Eftil® 145mg+333mg tableta sa produženim oslobađanjem

Terapija generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Terapija maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja kada je terapija litijumom kontraindikovan ili se teško podnosi. Nastavak terapije posle manične epizode se može razmotriti kod pacijenata kod kojih je terapija akutne manije Eftil tabletama bila uspešna.

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su namenjene za oralnu upotrebu.

Lek Eftil je formulacija sa produženim oslobađanjem sa kojom se postiže manja maksimalna koncentracija leka u plazmi i obezbeđuju stabilnije koncentracije tokom celog dana.

Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta dnevno. Eftil tablete sa produženim oslobađanjem se gutaju cele, bez drobljenja ili žvakanja.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta.

Pacijenti kod kojih se adekvatna kontrola napada postigla primenom Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na druge formulacije sa brzim ili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj dozi.

Devojčice i žene u reproduktivnom dobu

Lečenje lekom Eftil mora da započne i nadzire lekar specijalista sa iskustvom u lečenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Lečenje se sme zapoceti kod devojčica i žena u reproduktivnom periodu samo ako druge terapije nisu efikasne ili ako ih pacijentkinja ne podnosi (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Valproati se propisuju i izdaju u skladu sa Programom prevencije valproata u trudnoći (pogledati odeljke 4.3 i 4.4)

Lek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najnižoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze.

Manične epizode u sklopu bipolarnih poremećaja

Odrasle osobe

Dnevnu dozu određuje i kontroliše individualno ordinirajući lekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Dodatno, u kliničkim studijama početna doza od 20 mg valproata/kg telesne mase je takođe pokazala zadovoljavajući bezbednosni profil. Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem se može primenjivati jednom ili dva puta na dan. Dozu treba povećavati tako da bi se najbrže moguće postigla najniža terapijska doza koja daje željeni klinički efekat .Dnevnu dozu treba podešavati u zavisnosti od kliničkog odgovora, kako bi se odredila najniža efektivna doza individualno za svakog pacijenta.

Prosečna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata. Pacijente koji dobijaju dnevne doze veće od 45 mg/kg/dan treba pažljivo pratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi individualno svakom pacijentu primenom najniže efektivne doze.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Eftil tableta u terapiji maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja nije procenjivana kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Doziranje kod pacijenata sa epilepsijom

Uobičajeno doziranje je sledeće:

Odrasli pacijenti

Doziranje treba započeti primenom inicijalne dnevne doze koja iznosi 600 mg, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg telesne mase. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola, doza se može povećavati do 2500mg dnevno.

Deca

Za decu mlađu od 11 godina su pogodniji drugi farmaceutski oblici (kao što su sirup, oralni rastvor i granule).

Deca telesne mase veće od 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg telesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primena leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod dece telesne mase ispod 20 kg.

Kod dece telesne mase ispod 20 kg preporučuje se primena leka Eftil sirupa.

Stariji pacijenti

Iako je farmakokinetika valproata izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba odrediti na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije leka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka. Doza treba da se koriguje u skladu sa kliničkom slikom, jer praćenje koncentracije u plazmi može navesti na pogrešan zaključak, da pokaže lažnu sliku (videti odeljak 5.2.).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primene enzimskih induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat primenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doziranje barbiturata treba smanjiti.

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko merenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, merenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

Terapija epilepsije

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna terapija (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Terapija bipolarnog poremećaja

• tokom trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Sve indikacije:

• preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u odeljku 6.1)
• aktivna bolest jetre,
• lična ili porodična istorija teške disfunkcije jetre, posebno ukoliko je povezana sa primenom leka,
• porfirija.

Valproati su kontraindikovani za primenu kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju mitohondrijalne poremećaje, koji su izazvani mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher sindrom ili kod dece mlađe od 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (videti odeljak 4.4).

Pacijenti za koje je poznato da boluju od poremećaja u ciklusa uree (videti odeljak 4.4).

Program prevencije trudnoće

Valproat ima visok teratogeni potencijal i deca izložena valproatu in utero imaju visok rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja (videti odeljak 4.6).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

Terapija epilepsije

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji drugi odgovarajući način terapije (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Terapija bipolarnog poremećaja

• tokom trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• kod žena sa reproduktivnim potencijalom, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Uslovi Programa prevencije trudnoće:

Lekar koji propisuje lek mora da obezbedi da:

• su individualne okolnosti procenjene za svaki slučaj ponaosob, da je pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uverenje da je ona shvatila koliki je rizik i koje su mere potrebne za minimizaciju rizika
• se potencijal za nastanak trudnoće procenjuje kod svih pacijenatkinja
• je pacijentkinja razumela i prihvatila rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost rizika za decu izloženih valproatu in utero
• pacijentkinja razume zašto mora da prođe test na trudnoću pre početka terapije i tokom terapije, ukoliko je to potrebno
• je pacijentkinja konsultovana u vezi kontracepcije, i da je spremna da se pridržava primene efikasnih mera kontracepcije (za više detalja molimo pogledajte deo o kontracepciji u ovom uokvirenom upozorenju), bez prekida tokom celokupnog trajanja terapije valproatom.
• pacijentkinja shvata značaj potrebe povremenog ponovnog razmatranja terapije od strane lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene (makar na godišnjem nivou)
• pacijentkinja shvata značaj potrebe da se konsultuje sa svojim lekarom, kada bude planirala trudnoću, kako bi se obezbedilo pravovremeno razmatranje i prelazak na druge odgovarajuće načine lečenja pre začeća i pre nego što se kontracepcija prekine
• pacijentkinja shvata značaj potrebe za hitnom konsultacijom sa svojim lekarom u slučaju trudnoće
• je pacijentkinja dobila Vodič za pacijenta
• je pacijentkinja potvrdila da je razumela koji su rizici i neophodne mere predostrožnosti u vezi sa primenom valproata treba preduzeti (Godišnji obrazac procene rizika).

Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim u slučaju kada lekar koji propisuje lek smatra da postoje ubedljivi razlozi koji ukazuju da nema rizika za trudnoću.

Devojčice

• Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica razumeju da je potrebno da obaveste lekara specijalistu čim devojčica lečena valproatom dobije prvu menstruaciju
• Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica koje su dobile menstruaciju dobijaju sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost ovih rizika za decu koja su izložena valproatu in utero.
• Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, lekar specijalista koji propisuje lek mora na godišnjem nivou ponovo da procenjuje potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajuće načine i mogućnosti lečenja. Ako je valproat jedina pogodna terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Lekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se deca ženskog pola prebace na druge odgovarajuće načine lečenja pre nego što odrastu.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Trudnoća mora biti isključena pre početka lečenja valproatom. Terapija valproatom se ne sme započeti kod žena sa reproduktivnim potencijalom, bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna upotreba leka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene sa reproduktivnim potencijalom kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasne mere kontracepcije, tokom celokupnog trajanja terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode kontracepcije. Trebalo bi da se koristiti najmanje jedna efikasna metoda kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja, kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U svakom slučaju, treba proceniti individualne okolnosti prilikom izbora metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim merama. Za slučaj da je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savete o efikasnim merama kontracepcije.

Godišnja revizija terapije od strane lekara specijaliste

Lekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo razmotri opravdanost primene valproata kao najprikladnije terapije za pacijenta. Lekar treba da razgovara sa pacijentkinjom o uslovima iz Godišnjeg obrasca procene rizika, na samom početku terapije kao i tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uveri da pacijentkinja ima dovoljno saznanja o njegovom sadržaju.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni opravdanost primene terapije valproatom i razmotri druge načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.6). Ako prelazak nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o delovanju valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja i migrene, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukoliko je potrebno, preći na druge načine terapije pre začeća i pre nego što se prekine sa primenom kontracepcije.

U slučaju trudnoće

Ukoliko žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge načine lečenja. Pacijentkinja čija trudnoća moože biti ugrožena primenom valproata, kao i njihove partnere treba uputiti kod genetičara u centru za planiranje porodice na evaluaciju i savetovanje u vezi sa izloženom trudnoćom (videti odeljak 4.6).

Farmaceut mora da osigura sledeće

• da je pacijentkinja dobila Karticu za pacijentkinju uz svako izdavanje leka i da pacijentkinje razumeju njegov sadržaj.
• da je pacijentkinja dobila savet da ne prestaje sa primenom valproata i da se odmah obrati lekaru specijalisti ukoliko planira ili sumnja na trudnoću.

Edukativni materijali

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u izbegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za lek obezbedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na upozorenja i pruža smernica u vezi sa primenom valproata kod žena sa reproduktivnim potencijalom i podacima o programu prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje i Karticu za pacijente treba obezbediti svim ženama sa reproduktivnim potencijalom koje primenjuju valproat.

Potrebno je koristiti Godišnji obrazac procene rizika na početku terapije i tokom svakog godišnjeg revidiranja terapije valproatom od strane specijaliste.

Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato treba voditi računa pri donošenju odluke o obustavi leka.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primena karbapenema i valproata/valproinske kiseline (videti odeljak 4.5).

Posebna upozorenja

Disfunkcija jetre

Uslovi nastanka:

Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može imati smrtni ishod, je primećeno u pojedinačnim slučajevima.

Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata, posebno u slučajevima primene višestruke antikonvulzivne terapije, spadaju odojčad i deca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga i (ili) urođena metabolička ili degenerativna oboljenja koja su u vezi sa mentalnom retardacijom.

Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se značajno i progresivno smanjuje sa godinama.

U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom prvih 6 meseci terapije, pri čemu je period najvećeg rizika bio od 2. – 12. nedelje.

Znaci koji ukazuju na disfunkciju:

Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u obzir sledeća stanja, koja mogu da dovedu do žutice, i to posebno kod rizične grupe pacijenata (videti iznad “Uslovi nastanka“):

• nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, koji su ponekad udruženi sa povraćanjem koje se ponavlja i bolom u stomaku;
• kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih napada. Ovo su indikacije za trenutnu obustavu leka.

Pacijente (ili u slučaju dece, njihove porodice) treba informisati da odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom lekaru, ukoliko se pojave. Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumevaju kliničke preglede i laboratorijsku procenu funkcije jetre.

Otkrivanje:

Funkciju jetre treba proceniti pre započinjanja terapije, a zatim periodično pratiti tokom prvih 6 meseci primene, posebno kod pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju poremećaj funkcije jetre u istoriji bolesti..

Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji procenjuju sposobnost sinteze proteina, a

posebno određivanje protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena, posebno ako je praćeno i drugim biološkim poremećajima (značajno smanjenje vrednosti fibrinogena i faktora koagulacije; povišenim vrednostima bilirubina i transaminaza) zahteva prekid terapije.

U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primenjuju salicilati, treba prekinuti i sa njihovom primenom iz bezbednosnih razloga, jer koriste iste metaboličke puteve.

Pankreatitis

Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, je prijavljen veoma retko. Pacijenti koji osete akutni bol u abdomenu treba hitno da se jave lekaru. Kod dece postoji poseban rizik, koji se smanjuje s godinama. Jaki konvulzivni napadi i ozbiljna neurološka oštećenja u kombinaciji sa antikonvulzivnom terapijom mogu predstavljati faktore rizika. Insuficijencija jetre u kombinaciji sa pankreatitisom povećava rizik od smrtnog ishoda. U slučaju pankreatitisa, treba prekinuti terapiju lekom Eftil.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Stoga treba pratiti pacijente zbog moguće pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti primenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i osobe koje vode računa o njima) treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

Mere opreza

Pre početka terapije treba obaviti laboratorijske testove funkcije jetre (videti odeljak 4.3), a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 meseci, posebno u grupi rizičnih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Kao i kod većine antiepileptika, česta je pojava povećanih vrednosti enzima jetre, posebno na početku terapije, ali je ova pojava prolaznog karaktera.

Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja (kao što je protrombinsko vreme), a ukoliko je potrebno može se razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

Deca

Kod dece mlađe od 3 godine, lek Eftil se preporučuje kao monoterapija, ali prethodno treba proceniti odnos koristi terapije i rizika od oštećenja funkcije jetre ili pankreatitisa kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4).

Zbog rizika od pojave toksičnog oštećenja jetre, kod dece mlađe od 3 godine treba izbegavati istovremenu terapiju salicilatima.

Hematologija

Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući trombocite, vreme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti pre početka terapije, pre hirurškog zahvata kao i u slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (videti odeljak 4.8).

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje doze leka. Budući da praćenje koncentracija u plazmi nije u potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke slike pacijenta (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sistemski eritematozni lupus

Iako je pojava poremećaja imunskog sistema retko prijavljena tokom primene valproata, treba proceniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (videti odeljak 4.8).

Hiperamonemija

Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba sprovesti metabolička ispitivanja pre započinjanja terapije zbog potencijalnog rizika od hiperamonemije usled primene valproata.

Pacijenti sa dijabetesom

Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, delom u obliku ketonskih tela, što može dati lažno pozitivne rezultate kod laboratorijskih testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

Pacijente na početku terapije treba upozoriti na rizik od povećanja telesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mere da se ovaj rizik svede na minimum (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa poznatom mitohondrijalnom bolešću ili sumnjom na mitohondrijalnu bolest

Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znake osnovne mitohondrijalne bolesti, izazvane mutacijom mitohondrijalne DNK, kao i nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre izazvano valproatom i smrt izazvana otkazivanjem jetre su češće prijavljivani kod pacijenata sa naslednim neurometaboličkim sindromom, prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama (POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovim sindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenta sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa POLG-om, koji uključuju, ali nisu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanjem u razvoju, psihomotornom zaostalošću, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa oksipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procenu ovakvih poremećaja (videti odeljak 4.3).

Pogoršanje konvulzija

Kao i kod drugih antiepileptičnih lekova, kod nekih pacijenata umesto poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija i po frekvenciji i po težini (uključujući status epilepticus), ili nastanak novih vrsta konvulzija sa valproatom. U slučaju pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savetovati da odmah konsultuju svog lekara (videti odeljak 4.8).

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem sadrži natrijum

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži približno 46 mg natrijuma Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uticaj valproata na metabolizam drugih lekova

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može da pojača dejstvo drugih psihotropnih lekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; stoga se savetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnih lekova ukoliko je potrebno.

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin primenjen istovremeno sa valproatom u terapiji, može značajno povećati rizik nastanka određenih neželjenih dejstava udruženih sa primenom olanzapina.

Litijum

Valproat ne utiče na koncentraciju serumskog litijuma.

Fenobarbital

Lek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi (usled inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave sedacije, posebno kod dece. Stoga se preporučuje kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala i odredile koncentracije fenobarbitala u plazmi, ukoliko je potrebno.

Primidon

Valproat utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i pogoršanje njegovih neželjenih dejstava

(kao što je sedacija); ovi znaci se povlače pri dugotrajnom lečenju. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Fenitoin

Valproat utiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mesta vezivanja za proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Stoga se preporučuje kliničko praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi, treba proceniti koncentraciju slobodne frakcije fenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj primeni valproata i karbamazepina prijavljeni su klinički znaci toksičnosti, budući da valproat može da pojača toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Lamotrigin

Istovremena primena lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati rizik nastanka osipa, kada se lamotrigin doda terapiji valproinskom kiselinom. U tom slučaju može doći do smanjenja metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacije skoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada je to potrebno.

Zidovudin

Valproat može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što može dovesti do povećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina može da smanji klirens felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina može da smanji koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi. Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinske kiseline. Treba biti oprezan, naročito kod dece, jer se ovo dejstvo jače ispoljava u toj populaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećanih vrednosti propofola u krvi. Kada se primenjuju istovremeno, treba razmotriti redukciju doze propofola.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno primenjuju natrijum valproat i nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga je potrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije

Antikoagulansi antagonisti vitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovo pomeranje sa mesta vezivanja za proteine plazme. Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena.

Uticaj drugih lekova na metabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane primene ovih lekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom leka u plazmi.

Istovremena primena valproata sa felbamatom može da smanji klirens valproinske kiseline za 22% do 50% i posledično poveća koncentraciju valproinske kiseline u plazmi. Zbog toga treba kontrolisati doziranje leka.

Vrednosti valproinske kiseline u serumu mogu biti povećani u slučaju istovremene upotrebe sa fenitoinom ili fenobarbitalom. Zbog toga pacijente na terapiji sa ova dva leka treba pažljivo pratiti u smislu pojave znaka i simptoma hiperamoniemije.

Meflokin i hlorokin ubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog čega može doći do epileptičnih napada. Zbog toga se preporučuje korekcija doze valproata.

Kod istovremene primene leka Eftil sa lekovima koji imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme (kao što je acetilsalicilna kiselina), može doći do porasta slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Kod istovremene primene sa eritromicinom i cimetidinom može doći do porasta koncentracije valproinske kiseline u plazmi zbog smanjenog metabolizma u jetri.

Antibiotici iz grupe karbapenema kao što su imipenem, panipenem i meropenem. Kod istovremene primene sa imipenemom i meropenemom zabeleženo je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% u toku dva dana, što ponekad može biti praćeno konvulzijama. Zbog brzog nastanka i stepena sniženja, istovremenu primenu karbapenemskih antibiotika kod pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini treba izbegavati (videti odeljak 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena primena ovih lekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinske kiseline u plazmi.

Holestiramin može da dovede do sniženja nivoa valproata u plazmi kada se primenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin može smanjiti nivoe valproinske kiseline u krvi koji dovode do gubitka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze valproata može biti neophodno u slučaju istovremene primene sa rifampicinom.

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do smanjenja nivoa valproata u plazmi kada se primenjuju istovremeno.

Druge interakcije

Pri primeni leka Eftil sa novim antiepilepticima, čije farmakodinamičke osobine nisu potpuno ispitane, potrebna je posebna opreznost.

Istovremena primena valproata i topiramata ili acetazolamida, je bila povezana sa encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Kod pacijenata koji uzimaju ova dva leka, pažljivo praćenje znakova i simptoma se savetuje, posebno kod rizičnih pacijenata kao što su oni sa postojećom encefalopatijom.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata i kvetiapina može povećati rizik od pojave neutropenije/ leukopenije.

Lek Eftil obično ne indukuje enzime jetre uključene u metabolički sistem citohroma P 450, tako da efikasnost estrogen-progesteronskih preparata, uključujući oralne kontraceptive, nije umanjena pri njihovoj istovremenoj primeni.

Valproat je kontraindikovan kao terapija bipolarnog poremećaja tokom trudnoće.

Valproat je kontraindikovan kao terapija epilepsije tokom trudnoće osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi način terapije za lečenje epilepsije. Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnim potencijalom osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Rizik od izloženosti valproatu tokom trudnoće

I valproat u monoterapiji i valproat u politerapiji su povezani sa abnormalnim ishodom trudnoće. Dostupni podaci ukazuju da je antiepileptična politerapija koja uključuje valproat povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija od monoterapije valproatom.

Kongenitalne malformacije

Podaci dobijeni iz dve meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da 10,73% dece žena koje boluju od epilepsije a bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće boluju od urođenih malformacija (95% interval pouzdanosti: 8,16-13,29%). To predstavlja veći rizik od ozbiljnih malformacija u odnosu na opštu populaciju, za koje je rizik jednak otprilike 2-3%. Dostupni podaci pokazuju da je rizik zavisan od doze, ali se granična doza ispod koje ne postoji rizik,ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije neuralne cevi, dimorfizam lica, rascep usne i nepca, stenozu lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije udova (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije uključujući različite telesne sisteme.

Razvojni poremećaji

Izloženost valproatu in utero može imati štetne efekte na mentalni i fizički razvoj izložene dece. Čini se da je rizik zavisan od doze, ali granična doza ispod koje ne postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka. Tačan period gestacije rizika za te štetne efekte je nepouzdan i mogućnost rizika bez obzira na to kada se tokom trudnoće javlja, izloženost se ne može isključiti.

Studije kod predškolske dece pokazuju da do 30-40% dece prethodno izložene valproatu in utero doživljavaju zastoj u svom ranom razvoju kao što su kasnije pričanje i hodanje, niže intelektualne sposobnosti, slabe govorne veštine (govor i razumevanje) i problemi s pamćenjem.

Koeficijent inteligencije (IQ) meren kod dece školskog uzrasta (6 godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosečno 7-10 bodova niži nego kod dece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod dece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ-a.

Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima.

Dostupni podaci pokazuju da su deca prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra autističnih poremećaja (otprilike tri puta veći) i autizma u detinjstvu (otprilike pet puta veći) u poređenju sa opštom ispitivanom populacijom.

Ograničeni podaci navode da deca prethodno izložena valproatu in utero mogu biti sklonija da razviju simptome poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD).

Ukoliko žena planira trudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni terapiju valproatom i razmotri druge adekvatne načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.4). Ako prelazak na drugi način terapije nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o dejstvu valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja i migrene, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukoliko je potrebno, preći na drugi način terapije pre začeća i pre nego što se prekine sa primenom kontracepcije.

Žene u drugom stanju

Valproat kao terapija bipolarnog poremećaja i profilaksa napada migrene je kontraindikovana za upotrebu tokom trudnoće. Valproat kao terapija epilepsije je kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi način terapije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ako žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti kako bi se razmotrili drugi načini adekvatnog lečenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status epileptikus sa hipoksijom majke povlače poseban rizik od smrti i za majku i za nerođeno dete.

Ako, uprkos poznatim rizicima za primenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja drugih načina terapije, u izuzetnim okolnostima trudnica mora da primi valproat za terapiju epilepsije, preporučuje se:

• primena najnižih efektivnih doza i podela dnevne doze valproata u više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primena formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih terapijskih formulacija kako bi se sprečile visoke koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2).

Pacijentkinje čije trudnoće su izložene valproatu i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i savetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća. Specijalizovani

prenatalni monitoring treba da se sprovodi kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cevi ili drugih malformacija. Suplementaciju folatima treba započeti pre trudnoće u odgovarajućoj dozi jer to može smanjiti rizik defekta neuralne cevi, koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na to da se tako sprečava nastanak defekata u razvoju ili malformacija usled izloženosti valproatu.

Rizik kod novorođenčeta

• U veoma retkim slučajevima zabeležena je pojava hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majke primale valproat tokom trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Prijavljeni su i slučajevi afibrinogenemije koja može biti fatalna. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja vrednosti faktora vitamina K faktora usled primene fenobarbitala i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kod novorođenčadi treba odrediti vrednosti trombocita, fibrinogena, test koagulacije i faktore koagulacije.
• Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su majke uzimale valproat tokom trećeg trimestra trudnoće.
• Slučajevi hipotiroidizma su prijavljivani kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.
• Sindrom povlačenja (može biti udružen sa simptomima naročite agitacije, razdražljivosti, hiperekscitiranosti, drhtanjem, hiperkinezijom, poremećajima tonusa, tremorom, konvulzijama i poremećajima ishrane) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom poslednjeg trimestra trudnoće.

Dojenje

Valproat se u majčino mleko izlučuje u malim količinama, u koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod novorođenčadi/ odojčadi čije su majke na terapiji, primećeni su hematološki poremećaji (videti odeljak 4.8).

Mora se doneti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lekom Eftil, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Fertilitet

Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrednosti testosterona su prijavljivani kod žena na terapiji valproatom (videti odeljak 4.8). Primena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 4.8). Izveštaji ukazuju da su ove disfunkcije reverzibilne nakon obustave terapije.

Primena leka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mere da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u slučajevima primene antikonvulzivne politerapije ili udruženo sa benzodiazepinima (videti odeljak 4.5.).

Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Veoma česta (>1/10); Česta (>1/100 do <1/10); Povremena (>1/1000 do < 1/100); Retka (>1/10000 do

<1/1000); Veoma retka (<1/10000); Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Kongenitalni familijarni i genetski poremećaji (videti odeljake 4.4 i 4.6.). Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji desni (uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, bol u želucu, dijareja Sva tri gore navedena neželjena dejstva se najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon nekoliko dana bez prekida terapije. Ovi simptomi se mogu prevazići primenom leka Eftil u toku ili nakon obroka.

Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekad ima letalan ishod (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta: tremor

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije (napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov sindrom, ataksija, parestezija

Retko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaji

Sedacija je povremeno zabeležena, obično kada je lek u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na početku terapije u retkim prilikama i obično je prolazna.

* Retki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora, ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama bili su prijavljeni. Vrlo retko su primećene encefalopatija i koma. Ovi slučajevi su često bili povezani sa previsokom početnom dozom ili prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih antikonvulzanti, naročito fenobarbitala ili topiramata. Obično su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe zabeleženi.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje telesne mase*

*Povećana telesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma policističnih jajnika, treba je pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Retko: hiperamonemija* (videti odeljak 4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umerene hiperamonemije bez promene funkcije jetre mogu se javiti često i ne zahtevaju prekid terapije. Ipak se mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja svesti. Ukoliko se ovi simptomi jave tokom primene leka Eftil, treba obustaviti terapiju.

Takođe je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima (videti odeljak 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti dodatne analize.

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija i / ili povišene vrednosti androgena),

Retko: hipotiroidizam (videti odeljak 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (videti odeljak 4.4)

Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Krvna slika se vraća u normalu po prekidu terapije.

Retko:depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih zrnaca, agranulocitoza, anemija makrocita, makrocitoza.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili porast protrombinskog vremena su prijavljeni najčešće bez pratećih kliničkih znakova, a posebno pri primeni visokih doza (valproat ima inhibitorno dejstvo na drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja ili modrica je indikacija za povlačenje leka i obavljanje dodatnih ispitivanja (videti odeljak 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose, alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 meseci, iako kosa može biti drugačija nego ranije (biti jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta

Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Retko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem, sindrom osipa usled primene leka praćenog eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija i gustina kostiju, osteopenija, osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Eftil. Mehanizam kojim valrpoat utiče na metabolizam kostiju nije identifikovan.

Retko: sistemski eritemski lupus (videti odeljak 4.2), rabdomioliza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Često: dismenoreja,

Povremeno: amenoreja,

Retko: sterilitet kod muškaraca, policistični jajnici.

Veoma retko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (videti odeljke 4.4 i 4.6),

Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta:

Retko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta:

Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Retko: enureza, tubulointersticijalni neftitis, reverzibilni Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih renalnih tubula, koji može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj pažnje*,

Retko: ponašanje različito od normalnog*, psihomotorna hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*,

*Ova neželjena dejstva su prvenstveno primećena kod pedijatrijske populacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: pleuralna efuzija.

Ispitivanja:

Retko: smanjene vrednosi faktora koagulacije (najmanje jednog), poremećene vrednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su produženo protrombinsko vreme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, produženo trombinsko vreme, povećana INR vrednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Retko: mijelodisplastični sindrom. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi spontanog i namernog predoziranja valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih terapijskih koncentracija, malo je verovatno da će se javiti bilo koji simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do 20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šok.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je slučajeva smrti; ali se obično očekuje povoljan ishod.

Simptomi mogu biti različiti, a konvulzivni napadi su prijavljeni u prisustvu veoma visokih koncentracija u plazmi (videti odeljak 5.2.). Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezani sa cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u formulaciji sa valproatom može dovesti do hipernatremije, u slučaju predoziranja.

Bolničko lečenje predoziranja treba da bude simptomatsko: ispiranje želuca, praćenje kardio-respiratorne funkcije. Hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

Nalokson je takođe korišćen u nekoliko izolovanih slučajeva. U slučaju ozbiljnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

ATC šifra: N03AG01

Najverovatniji mehanizam dejstva valproata je potenciranje inhibitornog dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA) preko dejstva na dalju sintezu ili dalji metabolizam GABE.

U određenim in vitro ispitivanjima je pokazano da valproat može da stimuliše replikaciju HIV-a. Ovaj uticaj je umeren, promenljiv, nije povezan sa jačinom doze i nije potvrđen kod ljudi.

Poluvreme eliminacije valproata je 8 do 20 časova i obično je kraće kod dece.

Koncentracije valproinske kiseline koje su potrebne za terapijsku efikasnost najčešće su u širokom rasponu od 40 do 100 mg/L (278 - 694 mikromola/L). One zavise od vremena uzorkovanja i prisustva drugih lekova. Procenat slobodne frakcije je obično između 6 i 15% od ukupne koncentracije u plazmi. Rizik od pojave neželjenih efekata raste sa porastom koncentracije u plazmi iznad terapijski efektivnih.

Farmakološko (terapijsko) dejstvo preparata Eftil ne mora da bude u strogoj korelaciji sa ukupnom koncentracijom leka ili sa koncentracijom slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Eftil tablete sa produženim oslobađenjam su u farmakokinetičkim ispitivanjima pokazale manju fluktuaciju koncentracija u plazmi u poređenju sa drugim formulacijama (konvencionalnim ili modifikovanim oslobađanjem).

U slučajevima kada je merenje koncentracije leka u plazmi neophodno, farmakokinetičke karakteristike preparata Eftil, čine ovo merenje manje zavisnim od vremena uzorkovanja.

Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su bioekvivalentne drugim oblicima istog leka (gastrorezistentni i tečni oblik) u pogledu PIK (površina ispod krive). Farmakokinetički podaci ravnotežnih koncentracija pokazuju da su maksimalna koncentracija (Cmax) i minimalna koncentracija (Cmin) preparata Eftil u granicama terapijski efikasnih koncentracija dobijenih u farmakokinetičkim ispitivanjima gastrorezistentnog oblika leka

Nema značajnih pretkliničkih podataka o bezbednosti leka koji bi se mogli dodati informacijama koje su date u drugim poglavljima Sažetka karakteristika leka.

Jezgro tablete:

hipromeloza 4000;

etilceluloza (20 mPa.s);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; saharin-natrijum;

silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan.

Film (omotač) tablete:

hipromeloza (6 mPa.s);

makrogol 6000; talk;

titan-dioksid E 171 C.I. 77891;

disperzija poliakrilata 30%.

Nisu poznate inkompatibilije

3 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je beli kontejner za tablete od polipropilena, sa polietilenskim zatvaračem koji sadrži desikant (sredstvo za sušenje). Kontejner za tablete sadrži 30 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi beli kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Eftil sadrži aktivne supstance natrijum-valproat i valproinsku kiselinu, koje pripadaju grupi lekova pod nazivom antiepileptici. Antiepileptik je lek za lečenje epilepsije (padavice).

Lek Eftil je namenjen za:

• lečenje epilepsije (konvulzivnih napada) kod odraslih i dece,
• lečenje epizoda manije, u okviru bolesti pod nazivom „bipolarni poremećaj“, kada se osećate jako

uznemireno, uzbuđeno ili ste preterano hiperaktivni, optimistični. Upotrebljava se kada se u terapiji ne može koristiti litijum.

Lek je u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, što znači da se aktivna supstanca natrijum-valproat postepeno oslobađa iz tablete tokom određenog vremenskog perioda

Bipolarni poremećaj

• kod bipolarnog poremećaja ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni.
• kod bipolarnog poremećaja ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važne informacije za žene”).

Epilepsija

• kod epilepsije, ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas.
• kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važne informacije za žene”).
• imate ili ste ranije imali alergiju (preosetljivost) na natrijum-valproat ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Eftil (videti odeljak ”Šta sadrži lek Eftil”). Znaci alergijske reakcije su osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica grla ili jezika;
• imate ili ste imali ranije Vi ili neko od članova Vaše porodice neko oboljenje jetre;
• bolujete od retkog oboljenja pod imenom porfirija (teško oboljenje metabolizma-povezano sa povećanim stvaranjem crvenog krvnog pigmenta)
• imate genetsko oboljenje izazvano poremećajem na nivou mitohondrija (npr. Alpers-Huttenlocher sindrom)
• imate poremećaj metabolizma kao što je poremećaj ciklusa uree.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas nemojte uzimati lek. Ukoliko niste sigurni obratite se lekaru ili farmaceutu za savet.

Upozorenja i mere opreza

Kod malog broja ljudi koji se leče antiepilepticima, kao što je natrijum-valproat, mogu se javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se ovakve misli jave u bilo kom trenutku, odmah se obratite lekaru.

Deca i adolescenti starosti do 18 godina:

Lek Eftil ne treba primenjivati za lečenje manije kod ove grupe pacijenata.

Obratite se lekaru ili farmaceutu pre primene leka u slučaju da:

• imate dijabetes; ovaj lek može da utiče na rezultate testova urina,
• imate oboljenje bubrega; lekar Vam može propisati manju dozu leka Eftil,
• imate konvulzivne napade (epilepsiju), oboljenje mozga ili metabolički poremećaj koji utiče na mozak,
• imate urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, usled koga se u organizmu skuplja previše amonijaka,
• patite od oboljenja koje se naziva „sistemski eritematozni lupus (SLE)“ – oboljenje imunskog sistema koje pogađa kožu, kosti, zglobove i unutrašnje organe
• imate „nedostatak karnitin palmitoiltransferaze tip II“, koji povećava rizik od oštećenja mišića.
• ako u porodici imate genetski poremećaj koji izaziva mitohondrijalnu bolest.

Povećanje telesne mase:

Primena leka Eftil može da izazove povećanje telesne mase. Posavetujte se sa lekarom o tome kako to može uticati na Vas.

Testovi krvi:

Vaš lekar će možda odlučiti da odradi laboratorijske testove krvi pre započinjanja terapije lekom Eftil, kao i tokom same terapije.

Drugi lekovi i Eftil

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Lek Eftil može da utiče na dejstvo nekih lekova, ili drugi lekovi mogu da utiču na njegovo dejstvo.

Primenom sledećih lekova može se povećati mogućnost nastanka neželjenih dejstava, ukoliko se primenjuju zajedno sa lekom Eftil:

• neki lekovi za lečenje bola i zapaljenja (acetilsalicilna kiselina), kao što je aspirin;
• neki drugi lekovi za lečenje konvulzivnih napada (epilepsije). Ovo podrazumeva lekove kao što je fenobarbiton, primidon, fenitoin, karbamazepin, topiramat, acetazolamid, lamotrigin, rufinamid i felbamat (videti odeljak 3 „Pacijenti koji primenjuju druge lekove za lečenje konvulzivnih napada“),
• lekovi koji sadrže kvetiapin, koji se koristi u terapiji shizofrenije ili bipolarnog poremećaja.

Lek Eftil može da pojača dejstvo sledećih lekova:

• antikoagulanasa (kao što je varfarin),
• zidovudina koji se koristi za lečenje HIV infekcije,
• lekova za lečenje depresije,
• inhibitore monoamino oksidaze (MAOI), kao što su moklobemid, selegilin, linezolid,
• lekova za ublažavanje emocionalnih i mentalnih stanja, kao što su diazepam i olanzapin,
• propofol, lek koji se koristi za anesteziju,
• nimodipin.

Sledeći lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Eftil:

• lekovi za prevenciju i lečenje malarije, kao što su meflokin i hlorokin,
• cimetidin za lečenje čira želuca,
• holestiramin koji se koristi za snižavanje koncentracije masnoće u krvi (holesterola).
• neki od lekova za lečenje infekcija (antibiotici), kao što su rifampicin i eritromicin,
• lopinavir i ritonavir – koji se koriste za lečenje HIV infekcije,
• posebno naglasite lekaru ukoliko uzimate lekove iz grupe karbapenema (antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija). Treba izbegavati istovremenu primenu karbapenema i valproinske kiseline, jer oni mogu smanjiti dejstvo natrijum-valproata.

Uzimanje leka Eftil sa hranom i, pićima i alkoholom

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem treba progutati cele, bez drobljenja ili žvakanja, sa vodom i poželjno je tokom obroka ili nakon obroka.

Ne preporučuje se uzimanje alkoholnih pića za vreme terapije.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važni saveti za žene

Bipolarni poremećaj

• Kod bipolarnog poremećaja ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni
• Kod bipolarnog poremećaja ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite.

Epilepsija

• Kod epilepsije, ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas.
• Kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite.

Rizik kod primene valproata tokom trudnoće (nezavisno od bolesti u čijoj terapiji se koristi valproat)

• Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko planirate trudnoću ili ukoliko ste trudni.
• Valproat nosi rizik ukoliko se primenjuje tokom trudnoće. Što je veća doza to je veći rizik, iako svaka doza nosi određeni rizik. Uzimanje valproata može uzrokovati ozbiljne urođene mane tokom rasta i razvoja ploda i uticati na to kako se dete razvija.
• Prijavljene urođene mane uključuju spinu bifidu (anomaliju kičmene moždine, gde kosti nisu pravilno razvijene); deformitete glave i lica; malformacije srca, bubrega, mokraćnih puteva i polnih organa; oštećenja ekstremiteta.
• Kod žena koje uzimaju valproat tokom trudnoće postoji mnogo veći rizik od pojave anomalija kod deteta, koje treba lečiti, nego kod drugih žena. S obzirom na to da se valproat koristi već dugi niz godina, podaci ukazuju da će približno 10 dece na svakih 100 rođenih imati urođene mane. Kod žena koje nemaju epilepsiju, taj procenat iznosi 2-3 deteta na 100 rođenih.
• Procenjuje se da bi 30-40% dece predškolskog uzrasta, čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće, moglo imati poteškoća u ranom razvoju. Ta će deca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale dece, poteškoće sa govorom i pamćenjem.
• Postoji povećan rizik od spektra autističnih poremećaja kod dece izložene valproatu, a postoji i veća verovatnoća razvoja simptoma poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD).
• Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete zatrudneti, lekar Vam sme propisati valproat samo ako nijedna druga terapija ne deluje na Vas.
• Pre nego što propiše ovaj lek, lekar će Vam objasniti šta bi se moglo dogoditi Vašem detetu ako zatrudnite dok uzimate valproat. Ukoliko planirate trudnoću, nemojte prestati uzimati lek dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom i dok sa njim ne razmotrite plan za prelazak na neki drugi adekvatan način lečenja, ukoliko je to moguće.
• Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline, kada pokušavate da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od anomalije kičmene moždine i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa primenom valproata.

Izaberite i pročitajte situacije koje se odnose na vas iz situacija opisanih u nastavku:

• POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL
• UZIMAM LEK EFTIL I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU
• UZIMAM LEK EFTIL I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU
• UZIMAM LEK EFTIL I ZATRUDNELA SAM

POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL

Ako je ovo prvi put da vam je propisan lek Eftil Vaš lekar će Vam objasniti koji su rizici za još nerođeno dete ukoliko zatrudnite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete da zatrudnite, morate da primenjujete efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupne terapije lekom Eftil. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o efikasnim metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Trudnoća mora biti isključena pre početka lečenja lekom Eftil i potvrđena negativnim laboratorijskim testom za utvrđivanje trudnoće (test na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik.
• Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupne terapije lekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim efikasnim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas,.Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ako nastavite sa lečenjem lekom Eftil, ali ne planirate trudnoću morate da primenjujete efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupne terapije lekom Eftil. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupne terapije lekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim efikasnim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ako planirate porodicu, prvo zakažite pregled kod svog lekara.

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil ni metode kontracepcije, sve dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom. Vaš lekar će Vas savetovati za dalje korake koje treba preduzeti.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme. Lekar specijalista može sprovesti određene aktivnosti kako bi trudnoća prošla što lakše i kako bi rizik za Vas i Vašu bebu bio što manji.

Vaš lekar specijalista može da odluči da promeni dozu leka Eftil ili da pređite na drugi lek ili da prekinete terapiju lekom Eftil mnogo pre nego što zatrudnite – da bi bio siguran da je Vaše stanje stabilno.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća.

Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.
• Nemojte prestajati sa primenom metoda kontrole rađanja (kontracepcija) pre nego što razgovarate sa svojim

lekarom i radite zajedno na planu kako bi osigurali da Vaše stanje bude pod kontrolom i da rizici za Vašu bebu budu smanjeni.

• Prvo zakažite pregled kod svog lekara. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Vaš lekar će pokušati da Vas prebaci na drugu efikasnu metodu lečenja ili da prekine terapiju lekom Eftil mnogo pre nego što ostanete u drugom stanju.
• Zakažite hitni sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I ZATRUDNELA SAM

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to ne kaže lekar, jer se Vaše stanje može pogoršati. Zakažite hitan sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni. Vaš lekar će Vas savetovati za sve dalje korake.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lakaru specijalisti sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme. Bićete upućeni na lekara specijalistu sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se mogu proceniti drugi efikasni načini terapije.

U izuzetnim okolnostima kada je lek Eftil jedina dostupna opcija terapije tokom trudnoće, bićete pod strogim nadzorom lekara zbog praćenja Vaše osnovne bolesti i kako bi se držao pod kontrolom razvoj Vaše još nerođene bebe. Vi i Vaš partner možete ići na savetovanje i podršku u vezi sa trudnoćom tokom primene valproata.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća.

Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Zakažite hitan sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.
• Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to ne kaže lekar.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na lekara specijalistu sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se mogu proceniti drugi efikasni načini terapije.
• Morate se detaljno upoznati sa mogućim rizicima kod primene leka Eftil tokom trudnoće, uključujući oštećenje ploda i razvojne poremećaje kod dece.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave malformacija.

Obavezno pročitajte Vodič za pacijente koji ćete dobiti od svog lekara. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o Godišnjem obrascu procene rizika i zatražiti od Vas da ga potpišete i zadržite.

Dobićete i Karticu za pacijenta od svog farmaceuta kao podsetnik na rizik od primene valproata u trudnoći.

Dojenje

Lek Eftil se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Međutim, ipak potražite savet Vašeg lekara o tome da li smete da dojite dete ili ne. Lekar će odlučiti o tome da li ćete prekinuti dojenje ili obustaviti /ili privremeno prekinuti sa primenom terapije, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za majku.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne preporučuje se upravljanje vozilom i rukovanje mašinama tokom primene leka Eftil. Lek Eftil može da izazove pospanost, naročito ako istovremeno uzimate druge lekove za lečenje epilepsije ili lekove koji povećavaju pospanost.

Lek Eftil sadrži natrijum

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 46 mg natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Eftil uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uzimanje leka

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem, treba da progutate cele (bez drobljenja ili žvakanja) sa vodom, poželjno je tokom obroka ili nakon obroka. Na taj način se sprečava pojava mučnine koja se može javiti pri primeni leka.

Lek Eftil je u obliku tablete sa produženim oslobađanjem sa kojom se postiže manja maksimalna koncentracija leka u plazmi i obezbeđuju stabilnije koncentracije tokom dana.

Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta dnevno.

Koju dozu leka uzeti

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta.

Uobičajeno doziranje u terapiji maničnih epizoda je sledeće:

Odrasle osobe

Dnevnu dozu određuje i kontroliše individualno, ordinirajući lekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Formulacija sa produženim oslobađanjem se može davati jednom ili dva puta na dan.

Prosečna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi primenjujući najmanju efikasnu dozu na individualnoj osnovi.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost Efftil tableta u terapiji maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja nije procenjena kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Uobičajeno doziranje u terapiji epilepsije je sledeće:

Odrasle osobe

Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu 1000

- 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg. Ukoliko ove doze nisu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Deca telesne mase veće od 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) i da se u razmacima povećava sve dok se ne postigne odgovarajuća kontrola napada. Uobičajene doze su 20 - 30 mg/kg/dan. Ukoliko ove doze nisu dovoljne za uspostavljanje kontrole napada, doza može da se povećava do 35 mg/kg/dan.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primena Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod dece telesne mase ispod 20 kg.

Kod dece telesne mase ispod 20 kg preporučuje se primena Eftil sirupa.

Osobe starije životne dobi

Iako je farmakokinetika valproata izmenjena kod starijih osoba, ove promene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba da je usklađeno sa kontrolom napada. Volumen distribucije valproata je veći kod starijih osoba i zbog smanjenog vezivanja za serumski albumin dolazi do porasta koncentracije slobodne frakcije leka. Ovo može da utiče na kliničku interpretaciju vrednosti valproinske kiseline u plazmi.

Osobe sa bubrežnom insuficijencijom (bubrežna slabost)

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom može biti potrebno smanjenje doze leka. Doza treba da se koriguje u skladu sa kliničkom slikom.

Devojčice, adolescenti, žene u reproduktivnom periodu i trudnice

Primenu leka Eftil treba da inicira i nadzire lekar specijalista sa iskustvom u terapiji epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Terapiju treba započeti samo ako su drugi terapijski pristupi neefikasni ili se ne tolerišu a odnos koristi i rizika treba pažljivo razmatrati prilikom svake redovne kontrole. Treba dati prednost propisivanju leka Eftil kao monoterapije u najnižoj efikasnoj dozi i u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem, u

koliko postoji mogućnost. Dnevnu dozu treba podeliti u najmanje dve pojedinačne doze kada se lek primenjuje za vreme trajanja trudnoće.

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju enzime jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primene enzimskih induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat primenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doza barbiturata treba da se smanji.

Redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara je neophodno kod dece, kod koje su za kontrolu napada potrebne doze veće od 40 mg/kg/dan.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko merenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, merenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Eftil nego što treba

Predoziranje lekom Eftil može da bude opasno. Ukoliko mislite da ste uzeli veću dozu leka, ili je neko drugi slučajno uzeo veću dozu leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, mogu se javiti sledeći znaci: mučnina, povraćanje i vrtoglavica.

Ukoliko dođe do težeg predoziranja simptomi su: suženje zenica, slabost u mišićima ili slabi refleksi, otežano disanje, glavobolja, konvulzivni napadi, stanje konfuzije, gubitak pamćenja, promena u ponašanju i gubitak svesti. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva intrakranijalne hipertenzije usled cerebralnog (moždanog) edema.

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što je trebalo ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi

Ako ste zaboravili da uzmete lek Eftil

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu leka, uzmite je što je pre moguće. Međutim, ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu

Ako naglo prestanete da u uzimate lek Eftil

Čak i ako se dobro osećate, nemojte prestati da uzimate lek bez konsultacije sa lekarom. Važno je da se pridržavate uputstva koje Vam je dao Vaš lekar.

Vaš lekar će Vas savetovati kada da prestanete sa terapijom. Nikada ne prekidajte naglo primenu leka Eftil, jer može doći do ponovne pojave epileptičnih napada.

Testovi

Vodite računa da redovno dolazite na kontrole koje Vam je savetovao Vaš lekar. One su veoma značajne, jer Vam može biti neophodno prilagođavanje doze.

Tokom terapije lekom Eftil može doći do promene vrednosti enzima jetre u laboratorijskim testovima krvi, što može da ukazuje na izmenjenu funkciju jetre.

Ukoliko idete u bolnicu ili na pregled kod drugog lekara ili stomatologa, naglasite da uzimate lek Eftil.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja neželjenih dejstava prema učestalosti i klasi sistema organa:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Posavetujte se odmah sa Vašim lekarom ili farmaceutom u koliko osetite bilo koje od navedenih dejstava:

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite neki od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata - možda vam treba hitna medicinska pomoć ukoliko se jave:

• Alergijska reakcija. Znaci mogu uključivati: osip, bol u zglobovima, groznicu (sistemski eritematozni lupus), oticanje ili probleme sa disanjem, oticanje očnih kapaka, usana, lica, grla ili jezika. Ruke, stopala ili genitalije takođe mogu biti zahvaćeni. Ozbiljnije alergijske reakcije mogu dovesti do uvećanja limfnih žlezda kao i oštećenjem drugih organa.
• Tokom primene leka može doći do problema u smislu poremećaja funkcije jetre i pankreasa, mogu se pokazati kao iznenadna bolest koja može da se desi u prvih šest meseci lečenja. Ovo se dešava kod vrlo malog broja ljudi koji uzimaju Eftil. Simptomi ovog stanja česti osećaj mučnine i mučninu, bol u stomaku, uključujući vrlo jak bol u gornjem delu stomaka, opštu slabost, zamor, pospanost, žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača), gubitak apetita, otoke (naročito nogu i stopala, ali može uključivati i druge delove tela), pogoršanje vašeg opšteg zdravstvenog stanja. Vaš lekar Vam može reci da prestanete sa primenom leka Eftil odmah ako imate ove simptome.
• Problemi sa bubrezima. Znaci mogu uključivati gubitak apetita, osećaj mučnine i mučninu, gubitak svesti
• Kožni osip ili kružne promene na koži oivičene crvenim prstenom sa bledim centrom koji može biti ispunjen tečnošću ili može svrbeti. Osip može da se pojavi posebno na dlanovima ili donjem delu stopala. To bi mogli biti znaci ozbiljne alergije na lek koji se zove "eritema multiforme"
• Rasprostranjen osip sa plikovima i guljenjem kože, naročito oko usana, nosa, očiju, genitalija, praćeni simptomima poput gripa i groznice, upućuju da ovo može biti stanje koje se naziva "Stevens-Johnson –ov vsindrom"
• Ozbiljan rasprostranjen osip sa plikovima i guljenjem kože na većem delu tela sa pojavom velikih rana, praćen osećajem opšte slabosti, bolesti, groznicom, jezom i bolovima u mišićima. Ovo može biti stanje koje se naziva "Toksična epidermalna nekroliza"
• Retko su prijavljivani slučajevi poremećaja na kostima, npr. da kosti postaju krhke (osteopenija), smanjenje mase kostiju (osteoporoza) i prelomi kostiju (frakture). Posavetujte se sa Vašim lekarom ako ste na dugotrajnoj terapiji sa antiepileptičnim lekom, ako patite od osteoporoze ili uzimate kortikosteroide.
• Lakše dobijate modrice i češće imate infekcije nego obično. To bi moglo biti stanje koje se naziva "trombocitopenija". Ovo se takođe može dogoditi zbog pada broja belih krvnih ćelija, depresije koštane srži ili drugih stanja koja utiču na broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita (pancitopenija) ili zgrušavanje krvi
• Problemi sa koagulacijom krvi (krvarenje duže nego normalno), modrice ili krvarenje bez razloga
• Promene raspoloženja, gubitak pamćenja, stanje konfuzije, nedostatak koncentracije i dubok gubitak svesti (koma)
• Poremećena aktivnost štitaste žlezde, koja može izazvati umor ili povećanje telesne mase (hipotiroidizam)
• Otežano disanje i bol zbog zapaljenja pluća (pleuralni izliv)

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako imate neki od sledećih neželjenih efekata:

• Promene u ponašanju, uključujući i napetost, ponekad i agresiju, hiperaktivnost i neobično ili neprimereno ponašanje. Ovo je verovatnije ako se istovremeno koriste lekovi kao što su fenobarbital i topiramat ili ako je doza leka Eftil visoka ili je iznenada povećana
• Promene količine amonijaka u krvi. Simptomi ovog stanja su mučnina, problemi sa ravnotežom i koordinacijom pokreta, osećaj letargije ili smanjene budnosti
• Povremeno se može javiti gubitak sposobnosti kontrolisanja voljnih pokreta i nevoljno drhtanje tela (tremor), da ste usporeni ili nestabilni u uspravnom položaju
• Stanje konfuzije i letargije,koje prelazi ponekada u obamrlost, zbunjenost sa gubitkom svesti a može biti praćeno i halucinacijama ili bez njih
• Plikovi po koži koji se ljušte
• Brzo, nekontrolisano kretanje očiju
• Ako se osećate depresivno ili imate halucinacije, gubitak apetita, mučninu, imate osip oko očiju, nosa i usta. To bi mogli biti znaci nedostatka biotina

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana, ili ako primetite neželjene efekte koji nisu navedeni u ovom uputstvu:

• Mučnina, povraćanje, crvenilo, otok ili krvarenje desni, otok sluzokože usta ili usana, bol u stomaku ili dijareja, naročito na početku terapije. Primena leka uz obrok može umanjiti ove tegobe.
• Nesvestica
• Mučnina
• Sedacija
• Ekstrapiramidalni poremećaji
• Gubitak sluha
• Problemi sa kožom kao što je osip. To se retko dešava, ali češće kod ljudi koji takođe uzimaju i lamotrigin
• Gubitak kose koji je obično reverzibilan. Kada ponovo poraste kosa može biti kovrdžavija nego pre
• Promene na kosi (boja/ tekstura/ rast)
• Kožni osip izazvan suženjem ili blokadom krvnog suda usled zapaljenja (vaskulitis)
• Prijavljene su pojave gubitka ili poremećaja menstrualnog ciklusa, pojačan rast dlaka kod žena, akne ili preterano masna koža.
• Povećanje grudi kod muškaraca
• Neplodnost kod muškaraca
• Oticanje stopala i nogu (edem)
• Povećanje telesne mase - jer se apetit može povećati
• Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta
• Problemi sa bubrezima, nekontrolisano mokrenje u krevetu ili povećana potreba za uriniranjem
• Glavobolja
• Agresija, agitacija, poremećaj pažnje, abnormalno ponašanje, nemir, hiperaktivnost i poremećaj učenja
• Peckanje ili utrnutost ruku i stopala
• Bol u mišićima i tamna prebojenost urina (rabdomioliza)
• Osećaj hladnoće, hladnoća ili bleda koža, osećaj beskorisnosti i umor (hipertermija)

Testovi krvi

Lek Eftil može da utiče na promenu vrednosti enzima jetre, soli ili šećera u krvi ili urinu. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eftil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su:

Lek Eftil, tablete sa produženim oslobađanjem:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži:

Valproinsku kiselinu 145 mg Natrijum-valproat 333 mg

Pomoćne supstance su:

Eftil, tablete sa produženim oslobađanjem:

Jezgro tablete: hipromeloza 4000; etilceluloza (20 mPa.s); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; saharin- natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan.

Film (omotač) tablete: hipromeloza (6 mPa.s); makrogol 6000; talk; titan dioksid E 171 C.I. 77891; disperzija poliakrilata 30%.

Kako izgleda lek Eftil i sadržaj pakovanja

Eftil, tablete sa produženim oslobađanjem:

Tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne skoro bele, film tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane. Podeona linija nije namenjena za lomljenje tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je beli kontejner za tablete od polipropilena, sa polietilenskim zatvaračem koji sadrži desikant (sredstvo za sušenje). Kontejner za tablete sadrži 30 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi beli kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE CARBON BLANC

1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, Carbon Blanc, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

515-01-04788-17-002 od 18.09.2018.