ELEBER 60mg/1.5mL koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Lek ELEBER u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (videti odeljak 5.1).

Lek ELEBER se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (videti odeljak 4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene leka ELEBER i to intravenskom primenom sledećih lekova:

• antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent).
• kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent).
• H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent) (videti odeljak 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.

Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza leka ELEBER iznosi 25 mg/m2, primenjena kao jednočasovna intravenska infuzija na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:

Tabela 1 Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene leka ELEBER. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili AST > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša doza podnošljivosti bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme biti veća od 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bolesti

bubrega (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videti takođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Istovremena upotreba drugih lekova

Istovremenu upotrebu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka ELEBER u pedijatrijskoj populaciji.

Bezbednost i efikasnost kabazitaksela kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (videti odeljak 5.1).

Način primene

Lek ELEBER je namenjen za intravensku primenu (I.V.) Za uputstvo o pripremi i primeni leka videti odeljak 6.6.

Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.

Lek ELEBER se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

• Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.
• Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).
• Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).

Reakcije preosetljivosti

Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju lekom ELEBER (videti odeljak 4.3).

Supresija koštane srži

Može se javiti supresija koštane srži koja se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti „Rizik od neutropenije” i „Anemija”, u odeljku 4.4 u nastavku)

Rizik od neutropenije

Pacijenti koji se leče kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a („American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija).

Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa visoko rizičnim kliničkim stanjima (starost

>65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili neki drugi ozbiljni komorbiditeti) koja predisponiraju pacijenta za ozbiljne

komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (videti odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.

Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (videti odeljak 4.2).

Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na koncentraciju ≥ 1500 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentni zatvor, proliv, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidratacije

Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju protiv dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenata. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina ili starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju nivoa elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (videti odeljak 4.2). Ako se kod pacijenata javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti antiemeticima.

Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacija, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (videti odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i GI krvarenja.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (videti odeljak 4.2).

Anemija

Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina < 10 g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.

Rizik od insuficijencije bubrega

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.

Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti koncentraciju kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole krvne slike i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4.0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba pažljivo nadzirati, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselomdo postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (videti odeljak 4.8). Stariji pacijenti

Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lečenje lekom ELEBER je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke 4.3 i 5.2). Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje pacijenata kao i smanjenje doze kabazitaksela (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Pomoćne supstance

Rastvarač sadrži 96% etanol (13% v/v) (alkohol) tj. do 542,4 mg 100% etanola po dozi, što odgovara količini od 10 mL piva ili 4 mL vina.

Mala količina alkohola u ovom leku neće imati značajnih efekata.

In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel većinom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (videti odeljak 5.2).

CYP3A inhibitori

Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nema uticaja na klirens kabazitaksela.

CYP3A induktori

Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %.

Stoga, istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.

OATP1B1

In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.

Vakcinacija

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina. Međutim, odgovor na takve vakcine može biti oslabljen.

Trudnoća

Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.

Primena kabazitaksela se ne preporučuje u periodu trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče.

Kabazitaksel ne treba primenjivati u periodu dojenja.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (videti odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.

Zbog mogućeg efekta na muške gamete i moguću izloženost putem semene tečnosti, muškarci koji se leče kabazitakselom treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije sve vreme terapije i preporučuje se da nastave sa kontracepcijom do 6 meseci nakon zadnje doze kabazitaksela. Zbog moguće izloženosti putem semene tečnosti, muškarci lečeni kabazitakselom treba da spreče da druge osobe dolaze u kontakt sa ejakulatom za vreme trajanja lečenja. Muškarcima lečenim kabazitakselom preporučuje se da potraže savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.

Kabazitaksel može imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studije (TROPIC, PROSELICA i CARD) sa ukupno 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja lečenja pacijenata kabazitakselom je iznosila je 6 do 7 ciklusa.

Incidence iz objedinjene analize ova 3 ispitivanja prikazane su u nastavku u tabelarnom prikazu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije svih stepena bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se javile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja (4,7%).

Lečenje je prekinuto zbog razvoja neželjenih reakcija sa sličnim učestalostima u sve 3 studije (18,3% u studiji TROPIC, 19,5% u studiji PROSELICA i 19,8% u studiji CARD). Najčešće neželjene reakcije (˃1%) koje su uzrokovale prestanak terapije kabazitakselom bile su hematurija, umor i neutropenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalost neželjenih reakcija je prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4.0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2 Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)

a na osnovu laboratorijskih vrednosti

* videti detaljniji opis u nastavku Opis odabranih neželjenih dejstava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Incidenca netropenije stepena ≥3 prema laboratorijskim nalazima je varirala zavisno od primene G-CSF od 44,7% do 76,7% sa najnižom prijavljenom incidencom kada je korišćena profilaksa G-CSF. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥3 kretala se u opsegu od 3,2% do 8,6%. Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultovale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa sa G-CSF, i kod 12,8% pacijenata kada ona nije korišćena.

Srčani poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo aritmiju stepena ≥3. Incidenca tahikardije u grupi koja je primala kabazitaksel iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 1% bilo stepena ≥3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca bili su zabeleženi kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultovao smrtnim ishodom. Ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom prijavljena je kod jednog pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 32 pacijenta (0,5%). Nijedan slučaj, po mišljenju ispitivača, nije bio povezan sa primenom leka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena je bila 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Ometajući uzroci, poput progresije bolesti, manipulacije medicinskim instrumentima, infekcije ili terapije antikoagulansima/lekovima iz grupe NSAIL/acetilsalicilnom kiselinom (aspirin) identifikovani su kod gotovo polovine pacijenata.

Ostala odstupanja laboratorijskih vrednosti

U objedinjenoj analizi, na osnovu laboratorijskih rezultata, incidenca anemije stepena ≥3 iznosila je 12,0%, incidenca povećanih koncentracija AST 1,3%, incidenca povećanih koncentracija ALT 1,0%, a incidenca povećanih koncentracija bilirubina 0,5%.

Gastrointestinalni poremećaji

Zabeleženi su kolitis, enterokolitis, gastritis i neutropenijski enterokolitis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenje i perforacije, ileus i intestinalna opstrukcija (videti odeljak 4.4).

Poremećaji respiratornog sistema

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Povremeno se javlja cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija Videti odeljak 4.2

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 1092 pacijenta lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u studijama karcinoma prostate, 755 pacijenata bilo je starosti 65 godina ili više, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina. Sledeće nehematološke neželjene reakcije prijavljene su sa stopama ≥ 5% većim kod pacijenata od 65 godina i starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima: umor (33,5% prema 23,7%), astenija (23,7% prema 14,2%) konstipacija (20,4% prema 14,2%)

dispneja (10,3% prema 5,6%). Neutropenija (90,9% prema 81,2%) i trombocitopenija (48,8% prema 36,1%) bile su takođe 5% veće kod pacijenata starosti 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima.

Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su sa najvećim stopama razlike među obema starosnim grupama (14%, odnosno 4% više kod pacijenata starosti ≥65 godina, u poređenju sa pacijentima starosti ˂65 godina) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je moguće pre nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatne mere lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani

ATC šifra: L01CD04 Mehanizam delovanja

Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.

Farmakodinamski efekti

Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomiziranoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje.

Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [engl. Progression Free Survival, PFS; definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (sniženje nivoa PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).

Ukupno je randomizirano 755 pacijenata koji su primali ili kabazitaksel 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).

Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1 500/mm3, trombocita >100 000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x ULN, ukupni bilirubin <1 x ULN, vrednost AST i ALT <1,5 x ULN.

Pacijenti sa kongestivnim zastojem srca u istoriji bolesti, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.

Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala kabazitaksel, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.

Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.

Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (videti tabelu 3. i sliku 1).

Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabela 3 Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

kabazitaksel + prednizon

n=378

mitoksantron + prednizon

n=377

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svake tri nedelje.

Resorpcija

Nakon jednočasovne intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju jednočasovne infuzije (Tmax). Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV: 34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).

Vezivanje kabazitaksela na proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50 000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama.

Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.

Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem jednočasovne infuzije) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.

Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih CYP enzima (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Nakon jednočasovne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela, pri čemu su pacijenti primili dozu od 25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).

Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvreme od 95 sati.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starih iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efektivnost kabazitaksela nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.

U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN)

oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.

Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Kabazitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa normalnom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pasa nakon primene pojedinačne doze, 5-dnevne i nedeljne primene, pri stepenu izloženosti nižem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su arteriolarna/periarterolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih puteva i/ili hepatocelularna nekroza (videti odeljak 4.2).

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pacova tokom studija toksičnosti ponovljenih doza, pri stepenu izloženosti većem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su poremećaji oka koji se karakterišu oticanjem/ degeneracijom supkapsularnog tkiva sočiva. Ovi efekti su bili delimično reverzibilni nakon 8 nedelja.

Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa kabazitakselom.

Kabazitaksel nije indukovao mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Ames test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro testovima na humanim limfocitima (nije bilo indukcije strukturalnih hromozomskih aberacija, ali se povećao broj poliploidnih ćelija), a indukovao je povećanje mikronukleusa kod ispitivanja na pacovima in vivo. Međutim, nalazi genotoksičnosti inherentni su farmakološkoj aktivnosti supstance (inhibicija depolimerizacije tubulina) i zapaženi su kod lekova koji imaju istu farmakološku aktivnost.

Kabazitaksel nije uticao na sposobnost parenja ili plodnost tretiranih mužjaka pacova. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležena je degeneracija semenih vezikula i atrofija semenih tubula u testisima pacova i testikularna degeneracija (minimalno nekroza jedne epitelne ćelije u epididimisu) kod pasa. Izloženost leku kod životinja bila je slična ili niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je kod ženki pacova tretiranih intravenski jednom dnevno od 6. do 17. gestacionog dana indukovao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano sa toksičnošću za majku i uključivalo smrt fetusa i smanjenu prosečnu težinu fetusa povezanu sa odloženom osifikacijom skeleta. Izloženost leku kod životinja bila je niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru kod pacova.

Kod pacova, kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko u količini do 1,5% primenjene doze tokom 24 sata.

Procena rizika za okolinu

Rezultati studija procene rizika za okolinu pokazuju da primena kabazitaksela ne predstavlja značajan rizik za vode u okolini (za uklanjanje neiskorišćenog leka videti odeljak 6.6).

Koncentrat za rastvor za infuziju:

polisorbat 80, limunska kiselina

Rastvarač za rastvor za infuziju:

etanol 96%,

voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

3 godine.

Rok upotrebe nakon otvaranja:

Bočice sa koncentratom i rastvaračem za rastvor za infuziju moraju se upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon prvog razblaživanja koncentrata rastvaračem:

Potvrđena je fizičko-hemijska stabilnost leka nakon prvog razblaživanja koncentrata rastvaračem 30 minuta, kada se čuva na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka nakon prvog razblaživanja koncentrata rastvaračem su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon finalnog razblaživanja u infuzionoj kesi/boci

Potvrđena je fizičko-hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju 8 sati, kada se čuva na sobnoj temperaturi (uključujući u navedeno vreme i jednosatnu infuziju) i do 24 sati, kada se čuva u frižideru (uključujući u navedeno vreme i jednosatnu infuziju).

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, prvog i finalnog razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je:

• koncentrat: 1,5 mL koncentrata u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom) veličine 20 mm i aluminijumskim "flip-off" poklopcem od 20 mm.

Jedna bočica sadrži 60 mg kabazitaksela u 1,5 mL nominalnog volumena (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 mL. Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka ELEBER kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme početnog rastvora. Ova dodatna količina osigurava da se nakon razređivanja sa celokupnom količinom priloženog rastvarača za lek ELEBER iz bočice može izvući minimalni volumen od 6 mL pripremljenog rastvora koji sadrži 10 mg/mL leka ELEBER, što odgovara deklarisanoj količini leka od 60 mg po bočici.

• rastvarač: 4,5 mL rastvarača u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom) veličine 20 mm i aluminijumskim "flip-off" poklopcem od 20 mm.

Jedna bočica sadrži nominalni volumen od 4,5 mL (volumen punjenja: 5,67 mL). Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka i ta dodatna količina osigurava da se nakon dodavanja celokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem u sadržaj bočice sa koncentratom leka ELEBER (60 mg kabazitaksela) postigne koncentracija pripremljenog rastvora od 10 mg/mL leka ELEBER.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom, jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Lek ELEBER sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka ELEBER, uzimajući u obzir korišćenje zaštitnih uređaja, lične zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako lek ELEBER u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako lek dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah i detaljno oprati vodom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju

celokupnim priloženim rastvaračem.

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Lek ELEBER se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.

Napomena: Obe bočice leka ELEBER, i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja (“overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.

Korak 1: Prvo razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem

Korak 1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Koncentrat rastvora i rastvarač treba da budu bistri.

Korak 1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.

Korak 1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Korak 1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor, blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.

Korak 1.5

Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.

Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju

Korak 2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu leka ELEBER od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.

Korak 2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži ili 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između

0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.

Odgovarajuća količina smeše koncentrata i rastvarača

5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju

Korak 2.3

Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka ELEBER.

Lek ELEBER se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ovaj lek se zove ELEBER. Uobičajeni naziv je kabazitaksel. Pripada grupi lekova koji se nazivaju „taksani“, a koriste se za lečenje karcinoma (raka).

Lek ELEBER se koristi za lečenje karcinoma prostate koji je napredovao nakon što ste već primali drugu hemioterapiju. Deluje tako što zaustavlja rast ćelija i njihovo umnožavanje.

Kao deo terapije, takođe ćete svakog dana uzimati oralno kortikosteroidni lek (prednizon ili prednizolon). Pitajte svog lekara za informacije o ovim drugim lekovima koje ćete uzimati.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako imate nizak broj belih krvnih zrnaca (broj neutrofila manji ili jednak 1500/mm3),
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• ako ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu protiv žute groznice.

Lek ELEBER ne smete da primate ako se bilo šta od napred navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre primene leka ELEBER.

Upozorenja i mere opreza

Pre svake primene leka ELEBER, neophodno je uraditi analizu krvi kako bi se proverilo da li imate dovoljan broj krvnih zrnaca (ćelija) i odgovarajuću funkciju jetre i bubrega kako biste mogli da primite lek ELEBER.

Odmah obavestite svog lekara:

• ako imate povišenu telesnu temperaturu. Tokom terapije lekom ELEBER veća je verovatnoća da će Vam se smanjiti broj belih krvnih zrnaca. Lekar će Vam pratiti analize krvi i opšte zdravstveno stanje, zbog mogućih znakova infekcije. Može Vam dati druge lekove za održavanje broja krvnih zrnaca. Kod osoba sa malim brojem krvnih zrnaca mogu da se razviju po život opasne infekcije. Najraniji znak infekcije može biti povišena telesna temperatura i zato ukoliko je dobijete, odmah obavestite svog lekara.
• ako ste ikad imali bilo kakvu alergiju. Tokom terapije lekom ELEBER mogu se razviti teške alergijske reakcije.
• ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju, ako imate mučninu ili povraćanje. Bilo šta od navedenog može dovesti do teške dehidratacije. Lekar može zbog toga da Vam propiše određenu terapiju.
• ako imate osećaj utrnulosti, bockanja, peckanja ili smanjen osećaj u rukama ili stopalima.
• imate bilo kakav problem sa krvarenjem iz creva ili imate promene u boji stolice ili bol u želucu. Ukoliko su krvarenje ili bol ozbiljni, Vaš lekar će prekinuti lečenje lekom ELEBER. To je zato što ELEBER može da poveća rizik od krvarenja ili da doprinese razvoju perforacije (otvora) u zidu creva.
• ako imate problema sa bubrezima.
• ako primetite žutu prebojenost kože i očiju , tamnu boju mokraće, imate teške mučnine ili povraćanja, jer to mogu da budu znaci ili simptomi problema sa jetrom.
• ako dođe do bilo kakvog značajnog povećanja ili smanjenja dnevnog volumena urina.
• ako imate krv u urinu.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite lekara. Lekar će Vam možda smanjiti dozu leka ELEBER ili prekinuti lečenje.

Drugi lekovi i ELEBER

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta. To je zato što

neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka ELEBER ili lek ELEBER može da utiče na dejstvo drugih lekova. U ove lekove spadaju:

• ketokonazol, rifampicin (koriste se za lečenje infekcija);
• karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin (koriste se u terapiji epilepsije);
• kantarion (Hypericum perforatum) - biljni lek protiv depresije i drugih stanja;
• statini, kao što su simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin (koriste se u terapiji povišenog holestrola u krvi);
• valsartan (koristi se u terapiji hipertenzije);
• repaglinid (koristi se u terapiji šećerne bolesti).

Razgovarajte sa svojim lekarom pre vakcinacije, dok ste na terapiji lekom ELEBER.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek ELEBER ne treba primenjivati kod trudnica ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Lek ELEBER ne treba primenjivati u periodu dojenja.

Koristite prezervativ tokom polnog odnosa ako je Vaša partnerka trudna ili može zatrudneti. Aktivna supstanca leka ELEBER može biti prisutna u semenoj tečnosti i može uticati na fetus.

Savetuje se da ne planirate potomstvo tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka terapije i da potražite savet o čuvanju sperme pre lečenja, jer lek ELEBER može uticati na plodnost muškarca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se dogoditi da se osećate umorno ili da imate vrtoglavicu tokom lečenja ovim lekom. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati alatima ili mašinama dok se ne budete osećali bolje.

Lek ELEBER sadrži etanol

Lek ELEBER sadrži etanol (alkohol).

Ovaj lek sadrži 542,4 mg etanola (alkohola) u svakoj bočici rastvarača, što odgovara količini od 10 mL piva ili 4 mL vina.

Mala količina alkohola u ovom leku neće imati primetno dejstvo.

Pre primene leka ELEBER, dobićete lekove protiv alergije kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija.

• Lek ELEBER primeniće Vam lekar ili medicinska sestra.
• Lek ELEBER se mora pripremiti (razblažiti) pre primene. Praktične informacije o rukovanju i primeni leka ELEBER za lekare, medicinske sestre i farmaceute nalaze se u ovom uputstvu.
• Lek ELEBER ćete primiti u bolnici, putem infuzije u jednu od vena (intravenski), u trajanju od oko jedan sat.
• Kao deo terapije, takođe ćete svaki dan uzimati kortikosteroidni lek (prednizon ili prednizolon) oralno.

Koliko leka treba uzeti i koliko često

• Uobičajena doza zavisi od telesne površine pacijenta. Lekar će izračunati Vašu telesnu površinu u kvadratnim metrima (m2) i odrediti dozu koju treba da primite.
• Obično ćete primati infuziju jednom svake 3 nedelje.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom leka ELEBER obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako uočite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija:

• visoka telesna temperatura. Ovo neželjeno dejstvo je veoma često (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)
• znatan gubitak telesne tečnosti (dehidratacija). Ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek). Može se javiti ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju (proliv), ili visoku telesnu temperaturu ili povraćanje.
• jak bol u želucu ili bol u želucu koji ne prolazi. Ovo se može dogoditi ako imate otvor u zidu želuca, jednjaka, tankog ili debelog creva (gastrointestinalne perforacije). Ovo može dovesti do smrti.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite svom lekaru.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (koja su važna u borbi protiv infekcija)
• smanjenje broja trombocita (što uzrokuje povećani rizik od krvarenja)
• gubitak apetita (anoreksija)
• nelagodnost u želucu, uključujući mučninu, povraćanje, dijareju ili zatvor
• bol u leđima
• krv u mokraći
• osećaj umora, slabosti ili nedostatka energije

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• promena ukusa
• nedostatak vazduha
• kašalj
• bol u stomaku
• kratkotrajan gubitak kose (u većini slučajeva se vraća normalan rast kose)
• bol u zglobovima
• infekcija mokraćnih puteva
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca povezano sa visokom telesnom temperaturom i infekcijom
• osećaj utrnulosti, bockanja, peckanja ili smanjen osećaj u rukama i stopalima
• vrtoglavica
• glavobolja
• snižen ili povišen krvni pritisak
• osećaj nelagodnosti u želucu, gorušica ili podrigivanje
• bol u želucu
• hemoroidi
• spazam mišića
• bolno ili često mokrenje
• urinarna inkontinencija
• bolest bubrega ili problemi sa bubrezima
• ranice u ustima ili na usnama
• infekcije ili rizik od infekcija
• visoka vrednost šećera u krvi
• nesanica
• mentalna konfuzija
• osećaj anksioznosti
• neuobičajen osećaj ili gubitak osećaja ili bol u rukama i stopalima
• problemi sa ravnotežom
• ubrzan ili nepravilan rad srca
• krvni ugrušak u nozi ili u plućima
• osećaj vrućine ili crvenila na koži
• bol u ustima ili grlu
• rektalno krvarenje
• osećaj nelagodnosti, bola ili slabosti u mišićima
• oticanje stopala ili nogu
• jeza

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• niska vrednost kalijuma u krvi
• zujanje u ušima
• osećaj vrućine na koži
• crvenilo kože
• poremećaj noktiju (promena boje noktiju, moguće odvajanje noktiju)
• zapaljenje mokraćne bešike, koje se može javiti ukoliko ste prethodno bili izloženi terapiji zračenjem mokraćne bešike (cistitis usled zapaljenske reakcije u području koje je prethodno bilo podvrgnuto zračenju)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• intersticijalna bolest pluća (zapaljenje pluća koje uzrokuje kašalj i otežano disanje)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ELEBER posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Podaci o uslovima čuvanja i vremenu za koje treba upotrebiti lek ELEBER kada je razblažen i spreman za upotrebu opisani su u odeljku „ PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE O PRIPREMI, PRIMENI I RUKOVANJU LEKOM ELEBER"

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kabazitaksel. Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg kabazitaksela. Jedna bočica sa koncentratom sadrži 60 mg kabazitaksela.

Pomoćne supstance:

Koncentrat za rastvor za infuziju: polisorbat 80 i limunska kiselina.

Rastvarač za rastvor za infuziju: etanol 96% i voda za injekcije (videti u odeljku 2 „Lek ELEBER sadrži etanol”).

Napomena: obe bočice leka ELEBER i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja („overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Kako izgleda lek ELEBER i sadržaj pakovanja

Lek ELEBER je koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bistar, bezbojan do bledožut viskozni rastvor.

Rastvarač je bistar i bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je:

• bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena sivim gumenim čepom od hlorobutil gume (sa fluorotech oblogom) i aluminijumskim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju (nominalni volumen).
• bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena sivim gumenim čepom od hlorobutil gume (sa fluorotech oblogom) i aluminijumskim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača (nominalni volumen).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5v, 2 sprat, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.,

Malta , Paola, KW20A, Kordin Industrial Park

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01571-21-001 od 05.09.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE O PRIPREMI, PRIMENI I RUKOVANJU LEKOM ELEBER

Ove informacije dopunjavaju odeljke 3 i 5 koji su namenjeni korisniku.

Važno je da pročitate celokupni sadržaj ovog postupka pre pripreme rastvora za infuziju.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji se koriste za razblaživanje.

Rok upotrebe i posebne mere opreza pri čuvanju leka

Za neotvoren lek ELEBER, 60 mg, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju: Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon otvaranja

Bočice sa koncentratom i rastvaračem moraju se upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene su odgovornost korisnika. Sa mikrobiološkog stanovišta, postupak razblaživanja u dva koraka mora se sprovesti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima (videti "Mere opreza prilikom pripreme i primene leka").

Rok upotrebe nakon prvog razblaženja leka ELEBER, 60 mg, koncentrata sa celokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem: potvrđena je hemijska i fizička stabilnost leka u primeni tokom 30 minuta kada se čuva na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C).

Rok upotrebe nakon finalnog razblaživanja u infuzionoj kesi/boci

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju tokom 8 sati, kada se čuva na sobnoj temperaturi (15°C - 30°C), uključujući u to vreme i jednosatnu infuziju, i tokom 24 sati kada se čuva u frižideru, uključujući u to vreme i jednosatnu infuziju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Mere opreza prilikom pripreme i primene leka

Kao i kod svih drugih antineoplastičnih lekova, potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka ELEBER, uzimajući u obzir korišćenje zaštitnih uređaja, lične zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme.

Ako lek ELEBER u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako lek dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah i detaljno isprati vodom.

Lek ELEBER sme pripremati i primenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati ovim lekom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju

celokupnim priloženim rastvaračem.

Koraci za pripremu leka

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Lek ELEBER se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se uputstva za pripremu navedenog u nastavku.

Napomena: Obe bočice leka ELEBER, bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Ova dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja sa CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.

Korak 1: Prvo razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem

• Korak 1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Koncentrat rastvora i rastvarač treba da budu bistri.

Korak 1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.

Korak 1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Korak 1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor, blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.

Korak 1.5

Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.

Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju

Korak 2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite potrebnu zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača

(koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu leka ELEBER od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.

Korak 2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži ili 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između

0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.

Potrebna količina smeše koncentrata i rastvarača

5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju

Korak 2.3

Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju se mora primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima koji su prethodno navedeni u odeljku Rok upotrebe i posebne mere opreza pri čuvanju leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Način primene

Lek ELEBER se primenjuje kao jednosatna infuzija.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka ELEBER.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00154-2023-8- 003 od 30.10.2023.