Jevtana® 60mg/1.5mL koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Lek Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (pogledajte odeljak 5.1).

Jevtana se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (pogledajte odeljak 4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene leka Jevtana i to intravenskom primenom sledećih lekova:

• antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
• kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i
• H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent) (pogledajte odeljak 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.

Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza leka Jevtana iznosi 25 mg/m2, primenjena kao jednočasovna intravenska infuzija na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]):

Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15mg/m2 ili prekid primene leka Jevtana. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili vrednost aspartat aminotransferaze (AST) > 1,5 x GGN),potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (pogledajte odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (pogledajte takođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Istovremena upotreba drugih lekova

Istovremenu upotrebu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (pogledajte odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Jevtana u pedijatrijskoj populaciji.

Bezbednost primene i efikasnost leka Jevtana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (pogledati odeljak 5.1).

Način primene

Jevtana se primenjuje intravenski.

Za uputstvo o pripremi i primeni leka pogledajte odeljak 6.6.

Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.

Lek Jevtana se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u delu 6.6.

• Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.
• Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.
• Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).
• Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (pogledajte odeljak 4.5).

Reakcije preosetljivosti

Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (pogledajte odeljak 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju lekom Jevtana (pogledajte odeljak 4.3).

Supresija koštane srži

Supresija koštane srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti dodatne informacije vezano za anemiju i neutropeniju, u tekstu u nastavku)

Rizik od neutropenije

Pacijenti koji se leče kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a ("American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa visoko rizičnim kliničkim stanjima (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili neki drugi ozbiljni komorbiditeti) koja predisponiraju pacijenta za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (pogledajte odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.

Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (pogledajte odeljak 4.2).

Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 ćelija/mm3 (pogledajte odeljak 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentni zatvor, proliv, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidratacije

Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju protiv dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju nivoa elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (pogledajte odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti antiemeticima.

Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (pogledajte odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i krvarenja.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (pogledajte odeljak 4.2).

Anemija

Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina

<10g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.

Rizik od bubrežne insuficijencije

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanja i opstruktivne uropatije. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.

Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti nivo kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole broja krvnih ćelija i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba brižljivo nadzirati, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (pogledajte odeljak 4.8).

Stariji pacijenti

Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (pogledajte odeljak 4.8).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lečenje lekom Jevtana je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (pogledajte odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje pacijenata kao i smanjenje doze kabazitaksela (videti delove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dnevnoj dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola pristuna u ovom leku

neće imati nikakvo primetno dejstvo. Međutim, potrebno je preduzeti posebne mere opreza u visoko rizičnim grupama pacijenata, kao što su pacijenti s bolešću jetre, epilepsijom kao i pacijenti sa alkoholizmom u anamnezi.

Mere kontracepcije

Muškarci bi trebalo da koriste mere kontracepcije tokom lečenja i još 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom (videti deo 4.6).

In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel većinom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (pogledajte odeljak 5.2).

CYP3A inhibitori

Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nije imala uticaja na klirens kabazitaksela.

CYP3A induktori

Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %. Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (pogledajte delove 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.

OATP1B1

In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom,

repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.

Vakcinacija

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; odgovor na takve vakcine, međutim, može biti oslabljen.

Mere kontracepcije

Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (videti odeljak 5.3), muškarci bi trebali da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i još 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom.

Trudnoća

Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.

Kabazitaksel nije indikovan za primenu kod žena.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (pogledajte odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal aneugenim mehanizmom delovanja i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.

Muškarcima lečenim kabazitakselom preporučuje se da potraže savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.

Kabazitaksel ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene leka Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studije faze III (TROPIC, PROSELICA i CARD) kod 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja terapije lekom Jevtana iznosila je 6 do 7 ciklusa.

Incidencije iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod i u tabelarnom prikazu.

Najčešće neželjene reakcije svih stepena težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se pojavile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja

(4,7%).

Terapija je prekinuta zbog razvoja neželjenih reakcija sličnih učestalosti u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešća neželjena dejstva (> 1,0%) koja su uzrokovala prekid

lečenja kabazitakselom bila su hematurija, umor i neutropenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalost neželjenih reakcija je prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)

a na osnovu laboratorijskih vrednosti

* videti detaljniji opis u nastavku Opis izdvojenih neželjenih dejstava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i ozbiljnost neutropenije (pogledajte odeljak 4.2 i 4.4).

Incidencija neutropenije stepena ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se zavisno od primene G-CSF-a od 44,7% do 76,7% s najnižom prijavljenom incidencijom kada je korišćena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidencija febrilne neutropenije stepena ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2% do 8,6%.

Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korišćena kod 12,8% pacijenata.

Kardiološki poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidencija tahikardije kod pacijenata lečenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidencija atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca zabeleženi su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom. Fatalna ventrikularna fibrilacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Prema mišljenju ispitivača, ni jedan slučaj nije bio povezan sa primenom leka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena bila je 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Kada su zabeleženi ometajući uzroci, kao što su progresija bolesti, instrumentacija, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lekovima/acetilsalicilnom kiselinom, utvrđeni su u gotovo polovini slučajeva.

Ostala laboratorijska odstupanja

U objedinjenoj analizi, na osnovu odstupanja laboratorijskih vrednosti, incidencija anemije stepena ≥ 3 iznosila je 12,0%, incidencija povećanih vrednosti AST-a 1,3%, incidencija povećanih vrednosti ALT-a 1,0%, a incidencija povećanih vrednosti bilirubina 0,5%.

Gastrointestinalni poremećaji

Zabeleženi su kolitis (koji uključuje enterokolitis i neutropenijski enterokolitis), kao i gastritis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalne perforacije i ileus (intestinalna opstrukcija) (pogledajte odeljak 4.4).

Poremećaji respiratornog sistema

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije /pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Povremeno se javlja cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija Pogledajte odeljak 4.2

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 1092 pacijenata lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate, 755 pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina.

Sledeća nehematološka neželjena dejstva su prijavljena sa učestalošću koja je bila ≥ 5% veća kod pacijenata starosti od 65 ili više godina nego kod mlađih pacijenata: umor (33,5% u odnosu na 23,7%), astenija (23,7% u odnosu na 14,2%), konstipacija (20,4% u odnosu na 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%). Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su takođe 5% više kod pacijenata starosti od 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su s najvećim stopama razlike između obe starosne grupe (14% kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u poređenju sa 4% kod pacijenata starosti < 65 godina) (videti delove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je moguće pre nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatne mere lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani

ATC šifra: L01CD04

Mehanizam delovanja

Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.

Farmakodinamski efekti

Kabazitaksel je pokazao široki spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Efikasnost i bezbednost primene leka Jevtana u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomiziranoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje.

Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS; definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (sniženje nivoa PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).

Ukupno je randomizovano 755 pacijenata koji su primali ili lek Jevtana 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).

Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x GGN, ukupni bilirubin <1 x GGN, vrednost AST i ALT <1,5 x GGN.

Pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom u anamnezi, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.

Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između

terapijskih grupa. U grupi koja je primala lek Jevtana, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.

Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala lek Jevtana, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za lek Jevtana i 13,5% za drugu grupu.

Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala lek Jevtana u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (pogledajte tabelu 3. i sliku 1.).

Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u Jevtana grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabela 3. Efikasnost leka Jevtana u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

Ukupno preživljavanje

Jevtana + prednizon n=378

mitoksantron + prednizon n=377

Broj umrlih pacijenata (%) 234 (61,9%) 279 (74%)

Medijana preživljenja (meseci) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)

Hazard Ratio (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)

p-vrednost <0,0001

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svake tri nedelje.

Resorpcija

Nakon jednočasovne intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju jednočasovne infuzije (Tmax). Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV: 34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).

Vezivanje kabazitaksela za proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama.

Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL,

69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.

Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem jednočasovne infuzije) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.

Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih enzima CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u

koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (pogledaj odeljak 4.5).

Eliminacija

Nakon jednočasovne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela, pri čemu su pacijenti primili dozu od

25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).

Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvreme eliminacije od 95 sati.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starih iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Jevtana nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.

U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.

Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Lek Jevtana je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa normalnom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pasa nakon primene pojedinačne doze, 5-dnevne i nedeljne primene, pri stepenu izloženosti nižem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su arteriolarna/periarterolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih puteva i/ili hepatocelularna nekroza (pogledajte odeljak 4.2).

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pacova tokom studija toksičnosti ponovljenih doza, pri stepenu izloženosti većem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su poremećaji oka koji se karakterišu oticanjem/ degeneracijom supkapsularnog tkiva sočiva. Ovi efekti su bili delimično reverzibilni nakon 8 nedelja.

Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa kabazitakselom.

Kabazitaksel nije indukovao mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Ames test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro testovima na humanim limfocitima (nije bilo indukcije strukturalnih hromozomskih aberacija, ali se povećao broj poliploidnih ćelija), a indukovao je povećanje mikronukleusa kod ispitivanja na pacovima in vivo. Ti nalazi genotoksičnosti (aneugenim mehanizmom delovanja) inherentni su farmakološkoj aktivnosti supstance (inhibicija depolimerizacije tubulina).

Kabazitaksel nije uticao na sposobnost parenja ili plodnost tretiranih mužjaka pacova. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležena je degeneracija semenih vezikula i atrofija semenih tubula u testisima pacova i testikularna degeneracija (minimalno nekroza jedne epitelne ćelije u epididimisu) kod pasa. Izloženost leku kod životinja bila je slična ili niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je kod ženki pacova tretiranih intravenski jednom dnevno od 6. do 17. gestacionog dana indukovao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano sa toksičnošću za majku i uključivalo smrt fetusa i smanjenu prosečnu težinu fetusa povezanu sa odloženom osifikacijom skeleta. Izloženost leku kod životinja bila je niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru kod pacova.

Kod pacova, kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko u količini do 1,5% primenjene doze tokom 24 sata.

Procena rizika za okolinu

Rezultati studija procene rizika za okolinu pokazuju da primena leka Jevtana ne predstavlja značajan rizik za vode u okolini (za uklanjanje neiskorišćenog leka pogledajte odeljak 6.6).

Koncentrat za rastvor za infuziju:

polisorbat 80, limunska kiselina.

Rastvarač za rastvor za infuziju:

etanol 96%,

voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

3 godine.

Rok upotrebe nakon otvaranja:

Bočice sa koncentratom i rastvaračem za rastvor za infuziju moraju se upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem je 1 sat, na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja lekanakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon finalnog razblaživanja u infuzionoj kesi/boci

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, na sobnoj temperaturi (uključujući u to i jednosatnu infuziju) i do 48 sati, pri čuvanju u frižideru (uključujući u to i jednosatnu infuziju). Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smelo dabudu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne čuvati u frižideru.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je:

• koncentrat: 1,5 mL koncentrata u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom (hlorbutil guma), aluminijumskim prstenom i svetlo zelenim, plastičnim "flip- off" poklopcem.

Jedna bočica sadrži 60 mg kabazitaksela u 1,5 mL nominalnog volumena (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 mL. Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka Jevtana kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme početnog rastvora. Ova dodatna količina osigurava da se nakon razređivanja sa celokupnom količinom priloženog rastvarača za lek Jevtana iz bočice može izvući minimalni volumen od 6 mL pripremljenog rastvora koji sadrži 10 mg/mL leka Jevtana, što odgovara deklarisanoj količini leka od 60 mg po bočici.

• rastvarač: 4,5 mL rastvarača u bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorenoj sivim gumenim čepom (hlorbutil guma), aluminijumskim prstenom zlatne boje i bezbojnim, plastičnim "flip-off" poklopcem.

Jedna bočica sadrži nominalni volumen od 4,5 mL (volumen punjenja: 5,67 mL). Ovaj volumen punjenja utvrđen je tokom razvoja leka i ta dodatna količina osigurava da se nakon dodavanja celokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem u sadržaj bočice sa koncentratom leka Jevtana (60 mg kabazitaksela) postigne koncentracija pripremljenog rastvora od 10 mg/mL leka Jevtana.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Lek Jevtana sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka Jevtana, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako lek Jevtana u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lek Jevtana dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju

celokupnim priloženim rastvaračem.

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Lek Jevtana se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.

Napomena: Obe bočice leka Jevtana, i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja (“overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži

10 mg/mL kabazitaksela.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.

Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem Korak 1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Rastvor u bočici sa koncentratom i rastvarač treba da budu bistri.

Korak 1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.

Korak 1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Korak 1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor, blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.

Korak 1.5

Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.

Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju Korak 2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu leka Jevtana od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.

Korak 2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilne infuzione kontejnere bez PVC-a koji sadrže 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između

0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.

Odgovarajuća količina smeše koncentrata i rastvarača

5% rastvor glukoze ili 0,9%

(9 mg/mL) rastvor

natrijum-hlorida za infuziju

Korak 2.3

Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka Jevtana.

Lek Jevtana se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Jevtana sadrži aktivnu supstancu kabazitaksel, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju taksani, a koriste se za lečenje zloćudnih tumora.

Lek Jevtana se koristi za lečenje karcinoma prostate koji napreduje i nakon što ste već primali drugu hemioterapiju. Deluje tako što zaustavlja rast i razmnožavanje ćelija.

Kao deo terapije, takođe ćete svakog dana uzimati oralno kortikosteroidne lekove (prednizon ili prednizolon). Pitajte svog lekara za informacije o ovim drugim lekovima koje ćete uzimati.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kabazitaksel, druge taksane ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav leka, uključujući polisorbat 80 (videti odeljak 6),
• ako imate nizak broj belih krvnih zrnaca (broj neutrofila manji ili jednak 1500/mm3),
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• ako ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu protiv žute groznice.

Lek Jevtana ne smete da primate ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre primene leka Jevtana.

Upozorenja i mere opreza

Pre svake primene leka Jevtana, neophodno je uraditi analizu krvi kako bi se proverilo da li imate dovoljan broj krvnih zrnaca (ćelija) i odgovarajuću funkciju jetre i bubrega kako biste mogli da primite lek Jevtana.

Odmah obavestite svog lekara:

• ako imate povišenu telesnu temperaturu. Tokom terapije lekom Jevtana veća je verovatnoća da će Vam se smanjiti broj belih krvnih zrnaca. Lekar će Vam pratiti analize krvi i opšte zdravstveno stanje, zbog mogućih znakova infekcije. Može Vam dati druge lekove za održavanje broja krvnih zrnaca. Kod osoba sa malim brojem krvnih zrnaca mogu da se razviju po život opasne infekcije. Najraniji znak infekcije može biti povišena telesna temperatura i zato ukoliko je dobijete, odmah obavestite svog lekara.
• ako ste ikad imali bilo kakvu alergiju. Tokom terapije lekom Jevtana mogu se razviti teške alergijske reakcije.
• ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju, ako imate mučninu ili povraćanje. Bilo šta od navedenog može dovesti do teške dehidratacije. Lekar može zbog toga da Vam propiše određenu terapiju.
• ako imate osećaj utrnulosti, bockanja, peckanja ili smanjen osećaj u rukama ili stopalima,
• imate bilo kakav problem sa krvarenjem iz creva ili imate promene u boji stolice ili bol u želucu. Ukoliko su krvarenje ili bol ozbiljni, Vaš lekar će prekinuti lečenje lekom Jevtana. To je zato što Jevtana može da poveća rizik od krvarenja ili da doprinese razvoju perforacije (otvora) u zidu creva.
• ako imate problema sa bubrezima.
• ako imate pojavu žute boje kože i očiju, tamnog urina, teške mučnine ili povraćanja, obzirom da oni mogu biti znakovi ili simptomi problema sa jetrom.
• ako dođe do bilo kakvog značajnog povećanja ili smanjenja dnevnog volumena urina.
• imate krv u urinu.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite lekara. Lekar će Vam možda smanjiti dozu leka Jevtana ili prekinuti lečenje.

Drugi lekovi i lek Jevtana

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta. To je zato što

neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Jevtana ili lek Jevtana može da utiče na dejstvo drugih lekova. U ove lekove spadaju:

• ketokonazol, rifampicin (koriste se za lečenje infekcija);
• karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin (koriste se u terapiji epilepsije);
• kantarion (Hypericum perforatum) - biljni lek protiv depresije i drugih stanja;
• statini, kao što su simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin (koriste se u terapiji povišenog holestrola u krvi);
• valsartan (koristi se u terapiji hipertenzije);
• repaglinid (koristi se u terapiji šećerne bolesti).

Razgovarajte sa svojim lekarom pre vakcinacije, dok ste na terapiji lekom Jevtana.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Jevtana nije indikovan za primenu kod žena.

Koristite prezervativ tokom polnog odnosa ako je Vaša partnerka trudna ili može zatrudneti. Aktivna supstanca leka Jevtana može biti prisutna u semenoj tečnosti i može uticati na fetus.

Savetuje se da ne planirate potomstvo tokom lečenja i do 4 meseca nakon prestanka terapije i da potražite savet o konzervisanju sperme pre lečenja, jer lek Jevtana može uticati na plodnost muškarca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se dogoditi da se osećate umorno ili da imate vrtoglavicu tokom lečenja ovim lekom. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati alatima i mašinama dok se ne budete osećali bolje.

Lek Jevtana sadrži etanol

Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola u ovom leku neće imati nikakvo primetno dejstvo. Ako ste zavisnik od alkohola, imate bolest jetre ili epilepsiju, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego uzmete ovaj lek.

Pre primene leka Jevtana, dobićete lekove protiv alergije kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija.

• Lek Jevtana primeniće Vam lekar ili medicinska sestra.
• Lek Jevtana se mora pripremiti (razblažiti) pre primene. Praktične informacije o rukovanju i primeni leka Jevtana za lekare, medicinske sestre i farmaceute nalaze se u ovom uputstvu.
• Lek Jevtana ćete primiti u bolnici, putem infuzije u jednu od vena (intravenski), u trajanju od oko jedan sat.
• Kao deo terapije, takođe ćete svaki dan uzimati kortikosteroide (prednizon ili prednizolon) oralno.

Koliko leka treba uzeti i koliko često

• Uobičajena doza zavisi od telesne površine pacijenta. Lekar će izračunati telesnu površinu u kvadratnim metrima (m2) i odrediti dozu koju treba da primite.
• Obično ćete primati infuziju jedanput, svake tri nedelje.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom leka Jevtana obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako uočite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija:

• visoka telesna temperatura; ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• znatan gubitak telesne tečnosti (dehidratacija); ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); može se javiti ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju (proliv), ili visoku telesnu temperaturu ili povraćanje.
• jak bol u želucu ili bol u želucu koji ne prolazi. Ovo se može dogoditi ako imate otvor u zidu želuca, jednjaka, tankog ili debelog creva (gastrointestinalne perforacije). Ovo može dovesti do smrti.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite svom lekaru.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (koja su važna u borbi protiv infekcija)
• smanjenje broja trombocita (što uzrokuje povećani rizik od krvarenja)
• gubitak apetita (anoreksija)
• nelagodnost u želucu, uključujući mučninu, povraćanje, dijareju ili otežano pražnjenje creva
• bol u leđima
• krv u mokraći
• osećaj umora, slabost ili nedostatka energije

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene osećaja ukusa
• kratak dah
• kašalj
• bol u trbuhu
• kratkotrajni gubitak kose (u većini slučajeva trebalo bi da se vrati normalan rast kose)
• bolovi u zglobovima
• infekcija mokraćnih puteva
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca povezano sa visokom telesnom temperaturom i infekcijom
• osećaj utrnulosti, bockanja, peckanja ili smanjen osećaj u rukama i stopalima
• vrtoglavica
• glavobolja
• snižen ili povišen krvni pritisak
• osećaj nelagodnosti u želucu, gorušica ili podrigivanje
• bol u želucu
• hemoroidi
• spazam mišića
• bolno ili često mokrenje
• urinarna inkontinencija
• bubrežna bolest ili problemi sa bubrezima
• ranice u ustima ili na usnama
• infekcije ili rizik od infekcija
• visoka koncentracija šećera u krvi
• nesanica (insomnija)
• mentalna konfuzija
• osećaj anksioznosti
• neuobičajen osećaj ili gubitak osećaja ili bol u rukama i stopalima
• problemi sa ravnotežom
• ubrzan ili nepravilan rad srca
• krvni ugrušak u nozi ili plućima
• osećaj crvenila na koži
• bol u ustima ili grlu
• rektalno krvarenje
• osećaj nelagodnosti, stalni tupi bolovi, slabost ili povremeni jači bolovi u mišićima
• oticanje stopala ili nogu
• jeza
• poremećaj noktiju (promena boje noktiju; nokti se mogu odvojiti)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• snižene vrednosti kalijuma u krvi
• zujanje u ušima
• osećaj toplote na koži
• crvenilo kože
• zapaljenje bešike, koje se može javiti ukoliko ste prethodno bili izloženi terapiji zračenjem mokraćne bešike (cistitis usled zapaljenske reakcije u području koje je prethodno bilo podvrgnuto zračenju)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• intersticijalna bolest pluća (zapaljenje pluća koje uzrokuje kašalj i otežano disanje)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Jevtana posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne čuvati u frižideru.

Podaci o uslovima čuvanja i roku upotrebe leka nakon prvog otvaranja i početnog razblaživanja i finalnog razblaživanja, navedeni su u delu " SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA“

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kabazitaksel. Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg kabazitaksela. Jedna bočica sa koncentratom sadrži 60 mg kabazitaksela.

Pomoćne supstance:

Koncentrat za rastvor za infuziju: polisorbat 80 i limunska kiselina.

Rastvarač za rastvor za infuziju: 96% etanol i voda za injekcije (videti deo 2 “Lek Jevtana sadrži etanol”).

Napomena: obe bočice leka Jevtana, i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja („overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži

10 mg/mL kabazitaksela.

Kako izgleda lek Jevtana i sadržaj pakovanja

Izgled:

Lek Jevtana je koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bistar, žut do smeđežut uljani rastvor.

Rastvarač je bistar i bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je:

• bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa svetlo zelenim, plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju (nominalni volumen).
• bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom zlatne boje sa bezbojnim, plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača (nominalni volumen).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03256-22-001 od 08.06.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE O PRIPREMI, PRIMENI I RUKOVANJU LEKOM JEVTANA 60 mg KONCENTRAT I RASTVARAČ ZA RASTVOR ZA INFUZIJU

Ovi podaci zamenjuju delove 3 i 5 namenjene korisnicima leka.

Važno je da pročitate ceo sadržaj ovog postupka pre pripremanja rastvora za infuziju.

Inkompatibilnosti

Lek se ne sme mešati s drugim lekovima osim onih koji se koriste za razblaživanje.

Rok upotrebe i posebne mere pri čuvanju leka

Jevtana 60 mg koncentrat i rastvor Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u frižider.

Nakon otvaranja

Bočice sa koncentratom i rastvaračem treba da se upotrebe odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja leka su odgovornost korisnika. Sa mikrobiološkog stanovišta, postupak razblaživanja u dva koraka mora se sprovesti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. (videte deo "Posebne mere opreza pri pripremi i primeni leka").

Nakon početnog razblaživanja Jevtana 60 mg koncentrata sa celokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem, dokazana hemijska i fizička stabilnost leka je 1 sat, na sobnoj temperaturi.

Nakon konačnog razblaživanja u infuzionoj kesici/boci

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, na sobnoj temperaturi

(15°C - 30°C), uključujući u to i 1-satnu infuziju ili 48 sati ako se čuva u frižideru, uključujući u to i 1-satnu infuziju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri pripremi i primeni leka

Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka Jevtana, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme.

Ako lek Jevtana u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lek Jevtana dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.

Lek Jevtana sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smeju da rukuju ovim lekom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju

celokupnim priloženim rastvaračem.

Koraci za pripremu leka

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Lek Jevtana se pre primene mora DVA puta razblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.

Napomena: Obe bočice leka Jevtana, i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg

kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja (“overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži

10 mg/mL kabazitaksela.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.

Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem

Korak 1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Rastvor u bočici sa koncentratom i rastvarač treba da budu bistri.

Korak 1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećući bočicu.

Korak 1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničite pojavu pene koliko god je to moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratom i polako ubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Korak 1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor, blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To može potrajati oko 45 sekundi.

Korak 1.5

Ostavite rastvor da stoji oko 5 minuta, a zatim proverite da li je rastvor homogen i bistar.

Normalno je da pena ostane u rastvoru i nakon ovog vremenskog perioda.

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju

Korak 2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu leka Jevtana od 45 mg potrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmerite u sredinu rastvora prilikom izvlačenja.

Korak 2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilne infuzione kontejnere bez PVC-a koji sadrže 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između

0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.

Odgovarajuća količina smeše koncentrata i rastvarača

5% rastvor glukoze ili 0,9%

(9 mg/mL) rastvor

natrijum-hlorida za infuziju

Korak 2.3

Uklonite špric i promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u delu Rok upotrebe i posebne mere za čuvanje leka u tekstu iznad.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Način primene

Lek Jevtana se primenjuje u obliku infuzije u trajanju od 1 sata.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka Jevtana.

Lek Jevtana se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni.