Entyvio® 108mg/0.68mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Ulcerozni kolitis

Lek Entyvio je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili je odgovor postao neadekvatan bilo na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNF-alfa), kao i kod onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

Kronova bolest

Lek Entyvio je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili je odgovor postao neadekvatan bilo na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNF-alfa), kao i kod onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

Lečenje treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i lečenju ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti (videti odeljak 4.4). Pacijenti moraju dobiti Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Ulcerozni kolitis i Kronova bolest

Preporučeno doziranje kod primene supkutanog oblika vedolizumaba kao terapije održavanja, koja sledi nakon barem 2 intravenske infuzije, jest 108 mg putem supkutane injekcije jedanput svake 2 nedelje. Prvu supkutanu injekciju treba primeniti umesto sledeće zakazane intravenske doze, kao i svake 2 nedelje nakon toga.

1 od 21

Za intravensko doziranje videti odeljak 4.2 sažetka karakteristika leka za Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Dostupni podaci nisu dovoljni kako bi se utvrdilo hoće li pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora u terapiji održavanja supkutanim vedolizumabom imati koristi od povećanja učestalosti doziranja.

Nema podataka o prevođenju pacijenata sa supkutane primene vedolizumaba na intravensku primenu tokom terapije održavanja.

Kod pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor na lečenje vedolizumabom moguće je smanjiti i/ili prekinuti lečenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom terapijom.

Ponovno lečenje i propuštena(e) doza(e)

Ako je lečenje vedolizumabom za supkutanu primenu privremeno prekinuto ili je pacijent propustio dozu (doze) supkutano primenjenog vedolizumaba, pacijentu treba savetovati supkutanu primenu sledeće doze što je pre moguće, a zatim svake 2 nedelje nakon toga. Razdoblje privremenog prekida lečenja u kliničkim ispitivanjima trajalo je do 46 nedelja bez očitog povećanja neželjenih reakcija ili reakcija na mestu injekcije tokom ponovnog uvođenja lečenja vedolizumabomza supkutanu primenu (videti odeljak4.8).

Posebne grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Analize populacione farmakokinetike nisu pokazale uticaj starosne dobi (videti odeljak5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Primena vedolizumaba nije ispitivana u ovim grupama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost vedolizumaba koddece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Entyvio, rastvor za injekciju (u napunjenom injekcionom špricu) je namenjen isključivo za supkutanu primenu.

Nakon odgovarajuće obuke za ispravnu tehniku supkutane primene, pacijent ili negovatelj mogu supkutano primeniti vedolizumab ako doktor odluči da je to prikladno. Detaljna uputstva za primenu pomoću napunjenoginjekcionogšprica su date u Uputstvu za lek za špric.

Za dodatna uputstva o pripremi i posebnim merama opreza pri rukovanju videti odeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, citomegalovirusa, listerioze i oportunističkih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak4.4).

Sledljivost

2 od 21

Sa ciljem da se poboljša sledljivost biološkog leka, jasno treba evidentiratiime leka i broj serije primenjenog leka.

Reakcije preosetljivosti

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije preosetljivosti, koje su većinom bile blage do umerene (videti odeljak4.8).

Kod anafilaktičkih reakcija ili drugih ozbiljnih reakcija, primena vedolizumaba mora biti odmah prekinuta i započeto odgovarajuće lečenje (videti odeljak4.3).

Infekcije

Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za creva bez utvrđene sistemske imunosupresivne aktivnosti (videti odeljak5.1).

Lekari treba da imaju u vidu potencijalno povećan rizik od pojave oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su creva odbrambena barijera (videti odeljak 4.8). Lečenje vedolizumabom ne sme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim teškim infekcijama sve dok se infekcije ne stave pod kontrolu, a lekari treba da razmotre odlaganje lečenja kod pacijenata kod kojih se razvila ozbiljna infekcija dok su na hroničnoj terapiji vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra primena vedolizumaba kod pacijenata sa kontrolisanom teškom hroničnom infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Pre, tokom i nakon lečenja pacijenti moraju biti pod pažljivim nadzorom kako bi se uočile infekcije.

Vedolizumab je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Pre početka lečenja vedolizumabom pacijente je potrebno testirati na tuberkulozu u skladu sa zvaničnim smernicama. Ako je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, potrebno je pre početka lečenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno lečenje u skladu sa zvaničnim preporukama. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza tuberkuloze tokom lečenja vedolizumabom, primenu vedolizumaba treba prekinuti sve dok se ne izleči tuberkulozna infekcija.

Primene nekih antagonista integrina i nekih sistemskih imunosupresiva povezane su s pojavom progresivne multifokalne leukoencefalopatije(PML) koja je retka i često smrtonosna oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC). Vezivanjem na integrin alfa4beta7 izražen na limfocitima u crevima, vedolizumab postiže imunosupresivni efekat specifično na crevima. Iako nije uočen sistemski imunosupresivni efekat kod zdravih ispitanika, sistemski efekti na imunski sistem pacijenata sa zapaljenskom bolešću creva nisu poznati.

Zdravstveni radnici moraju kod pacijenata koji primaju vedolizumab pratiti pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova i simptoma kako je to opisano u edukativnim materijalima za lekare, i uputiti pacijenta neurologu ako se oni pojave. Pacijent mora dobiti Karticu s upozorenjima za pacijenta (videti odeljak 4.2). Ako se sumnja na PML, potrebno je privremeno prekinutilečenje vedolizumabom; u slučaju potvrde, lečenje se mora trajno obustaviti.

Maligne bolesti

Rizik malignih bolesti povećan je kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću. Imunomodulatorni lekovi mogu povećati rizik od malignih bolesti (videti odeljak4.8).

Prethodna i istovremena upotreba bioloških lekova

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primeni vedolizumaba kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom ili rituksimabom. Potreban je oprez kada se razmatra primena vedolizumaba kod ovih pacijenata.

3 od 21

Pacijenti prethodno izloženi natalizumabu trebalo bi da pričekaju najmanje 12 nedelja pre početka lečenja vedolizumabom, osim ako kliničko stanje pacijenta ne iziskuje drugačije.

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istovremenoj primeni vedolizumaba sa biološkim imunosupresivima. Stoga se upotreba vedolizumaba kod takvih pacijenata ne preporučuje.

Žive vakcine i vakcine koje se primenjuju peroralno

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stepen zaštitnog imunog odgovora na virus hepatitisa B kod ispitanika koji su vakcinisani intramuskularno sa 3 doze rekombinantnog površinskog antigena hepatitisa B. Kod ispitanika koji su izloženi vedolizumabu zabeležena je niža stopa serokonverzije nakon primanja mrtve, peroralne vakcine protiv kolere. Uticaj na druge peroralne i nazalne vakcine nije poznat. Preporučuje se da se svi pacijenti adekvatno vakcinišu u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre početka lečenja vedolizumabom. Pacijenti koji primaju vedolizumab mogu nastaviti da primaju nežive vakcine. Nema podataka o sekundarnom prenošenju infekcije putem živih vakcina kod pacijenata koji primaju vedolizumab. Vakcinu protiv gripa treba primeniti putem injekcije u skladu sa rutinskom kliničkom praksom. Druge žive vakcine mogu se davati istovremeno sa vedolizumabom samo ako korist jasno nadmašuje rizik.

Indukcija remisije Kronove bolesti

Indukcija remisije Kronove bolesti može kod nekih pacijenata da traje do 14 nedelja. Razlozi za to nisu potpuno poznati i verovatno su povezani sa mehanizmom delovanja. To se posebno mora uzeti u obzir kod pacijenata sa izrazito aktivnom bolešću na početku koja nije prethodno lečena TNF-alfa antagonistima. (videti takođe odeljak5.1).

Eksplorativne analize podgrupa iz kliničkih ispitivanja kod Kronove bolesti ukazuju da vedolizumab primenjen kod pacijenata bez istovremenog lečenja kortikosteroidima može biti manje efikasan u indukciji remisije Kronove bolesti u odnosu na pacijente koji već istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje imunomodulatora; videti odeljak 5.1).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Vedolizumab je ispitan kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću uz istovremenu primenu kortikosteroida, imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) kao i sa aminosalicilatima. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da istovremena primena takvih lekova nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku vedolizumaba. Dejstvo vedolizumaba na farmakokinetiku istovremeno primenjenih čestih lekova nije ispitan.

Vakcinacija

Žive vakcine, posebno žive peroralne vakcine, treba koristiti oprezno kod istovremene primene sa vedolizumabom(videti odeljak4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu izričito se preporučuje korišćenje efikasne kontracepcije kako bi se sprečila trudnoća tokom i najmanje 18 nedelja nakon poslednje primene leka Entyvio.

Trudnoća

4 od 21

Podaci o primeni vedolizumaba kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj što se tiče reproduktivne toksičnosti (videti odeljak5.3).

Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu vedolizumaba tokom trudnoće, osim kad korist jasno prevazilazibilo koji potencijalni rizik i za majku i za plod.

Dojenje

Zabeležena je prisutnost vedolizumaba u majčinom mleku. Efekat vedolizumaba na odojčad nije poznata. Prilikom primene vedolizumaba kod žena koje doje, potrebno je uzeti u obzir korist lečenja za ženu i potencijalni rizik po odojče.

Plodnost

Nema podataka o uticaju vedolizumaba na plodnost kod ljudi. Uticaji na plodnost mužjaka i ženki nisu formalno procenjeni u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak5.3)

Vedolizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa mašinama jer je kod malog broja pacijenata zapažena vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva, bronhitis, grip i sinusitis), glavobolja, mučnina, pireksija, umor, kašalj, artralgija.

Nisu uočene klinički značajne razlike u ukupnom bezbednosnom profilu i neželjenim reakcijama kod pacijenata koji su primali vedolizumab za supkutanu primenu u poređenju sa bezbednosnim profilom uočenim u kliničkim ispitivanjima vedolizumabom za intravensku primenu, uz izuzetak reakcija na mestu injekcije (kod supkutane primene).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1. prikazuje neželjena dejstva zabeležena u kliničkim ispitivanjima i post-marketinškom periodu i prikazana je prema sistemu organa gde su se ispoljila. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kriterijumima učestalosti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjena dejstva

5 od 21

*Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih ispitivanja sa intravenskom primenom, osim gde je označeno. #Samo supkutana primena.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene(uključujući bol, edem, eritem ili svrab) prijavljene su kod 5,1% pacijenata koji su supkutanoprimali vedolizumab (objedinjena analiza bezbednosti). Nijedan slučaj nije doveo do prekida lečenja u okviru ispitivanja ili promena u režimu doziranja. Većina reakcija na mestu primenepovukla se unutar 1-4 dana. Nije bilo prijavljenih slučajeva anafilakse nakon supkutaneprimene vedolizumaba.

Infekcije

U kontrolisanim ispitivanjima GEMINI 1 i 2, učestalost infekcija iznosila je 0,85 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabom za intravensku primenu, a 0,70 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primaliplacebo. Prvenstveno su se javljale sledeće infekcije: nazofaringitis, infekcije gornjih disajnih puteva, sinuzitis i infekcije urinarnog trakta. Većina pacijenata nastavila je lečenje vedolizumabom nakon povlačenja infekcije.

6 od 21

U kontrolisanim ispitivanjima GEMINI 1 i 2, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabomza intravensku primenu, a 0,06 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo. Tokom vremena nije bilo značajnog povećanja u učestalosti ozbiljnih infekcija.

U kontrolisanim, otvorenim ispitivanjima intravenske primene vedolizumaba kod odraslih prijavljene su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad sa smrtnim ishodom), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.

U kliničkim ispitivanjima supkutane primene vedolizumaba, učestalost infekcija bila je 0,26 po

pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabom. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg disajnog sistema, bronhitis i grip.

U kliničkim ispitivanjima supkutane primene vedolizumaba, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,02 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabomza supkutanu primenu.

U kliničkim ispitivanjima intravenske i supkutane primene vedolizumaba, učestalost infekcija kod pacijenata lečenih vedolizumabom čiji je BMI bio 30 kg/m2 ili više bila je veća nego kod pacijenata čiji je BMI iznosio manje od 30 kg/m2.

U kliničkim ispitivanjima intravenske i supkutane primene vedolizumaba, nešto veća incidenca ozbiljnih infekcija prijavljena je kod pacijenata lečenih vedolizumabom koji su prethodno bili izloženi lečenju antagonistima TNF-alfa u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa.

Maligne bolesti

Ukupno gledano, rezultati kliničkog programa za sada ne ukazuju na povećani rizik od pojave malignih bolesti uz lečenje vedolizumabom; međutim, broj malignih bolesti bio je mali, a dugoročna izloženost ograničena. Dugoročne procene bezbednosti su u toku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima primenjivane su doze do 10 mg/kg (približno 2,5 puta veće od preporučene doze). U kliničkim ispitivanjima nije primećena toksičnost koja bi zahtevala ograničenje doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA33

7 od 21

Mehanizam dejstva

Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za creva. To je humanizovano monoklonsko anitelo koje se specifično vezuje na integrin alfa4beta7 koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u crevima. Vezivanjem za alfa4beta7 na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski molekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski molekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutan na endotelnim ćelijama creva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezuje na integrine alfa4beta1 i alfaEbeta7 niti inhibira njihovu funkciju.

Integrin alfa4beta7 je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T helper limfocita koji pretežno migriraju u gastrointestinalni (GI) trakt i uzrokuju zapaljenje koje je karakteristično za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki posredovana stanja gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalno zapaljenje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću. Inhibirajući interakciju alfa4beta7 s MAdCAM-1 vedolizumab sprečava transmigraciju crevnih memorijskih T helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih ćelija u perifernoj krvi. Mišiji prekursor vedolizumaba ublažio je zapaljenjeu gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.

Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili pacijenata sa Kronovom bolešću vedolizumab ne dovodi do povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita, monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.

Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije uticao na imunološke odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima (videti odeljak 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao imunski odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak4.4).

Imunogenost

Tokom lečenja vedolizumabom mogu se razvitiantitela na vedolizumab, od kojih je većina neutrališuća. Stvaranje anti-vedolizumab antitela povezano je sa povećanim klirensom vedolizumaba i manjim učestalostima kliničke remisije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima vedolizumaba u dozama od 2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora α4β7 veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u imuni odgovor u crevima.

Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4+ i CD8+ limfocita u CNS-u što se ogleda u izostanku promene u odnosu CD4+ /CD8+ u cerebrospinalnoj tečnosti pre i nakon primene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca. Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije zabeležen uticaj na imuni odgovor centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ulcerozni kolitis –vedolizumab za intravensku primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za intravensku primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo ocena 6 do 12, endoskopski podrezultat ≥2) dokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kojem su ocenjeni parametri praćenja efikasnosti leka u 6. i 52. nedelji (GEMINI I). Uključeni pacijenti nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNF-alfa infliksimab

8 od 21

(uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Za procenu rezultata u 6. nedelji, 374 pacijenta su dvostruko-slepo randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba u nultoj i drugoj nedelji. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje ukupne Mayo ocene za ≥3 boda i ≥30% od početnih vrednosti sa dodatnim smanjenjem podrezultata rektalnog krvarenja od ≥1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤1 boda) u 6. nedelji. Tabela 2. prikazuje rezultateprocene primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI I u 6. nedelji

Parametar praćenja

Klinički odgovor

Klinička remisija§

Zalečenje sluzokože¶

*p<0,0001 †p≤0,001

‡p<0,05

Placebo N=149

26%

5%

25%

Vedolizumab N=225

47%*

17%†

41%‡

§Klinička remisija: Ukupna Mayo ocena ≤2 boda i bez individualnog podrezultata >1 boda ¶Zalečenje sluzokože: Mayo endoskopski podrezultat ≤1 boda

Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zalečenje sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nisu prethodno uzimali antagoniste TNF-alfa kao i kod onih sa neuspešnom prethodnom terapijom TNF-alfa antagonistima.

U ispitivanju GEMINI 1 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slepo randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno lečeni vedolizumabom u dozi od 300 mg. Za procenu efikasnosti u 52. nedelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji randomizovani su na dvostruko-slepi način (1:1:1) za jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake osme nedelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake četvrte nedelje ili placebo svake četvrte nedelje. Počevši od 6. nedelje, od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI I u 52. nedelji

Parametar praćenja

Klinička remisija

Trajni klinički odgovor¶

Zalečenje sluzokože

Trajna klinička remisija#

Placebo N = 126*

16%

24%

20%

9%

Vedolizumab i.v. svakih8 nedelja N = 122

42%†

57%†

52%†

20%§

Vedolizumab i.v.

svake 4 nedelje N = 125

45%†

52%†

56%†

24%‡

9 od 21

Klinička remisija bez kortikosteroida♠ 14% 31%§ 45%†

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. nedelji pa su bili randomizovani da primaju placebo od 6. do 52. nedelje.

†p<0,0001 ‡p<0,001 §p<0,05

¶Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u nedeljama 6.i 52. #Trajna klinička remisija: klinička remisija u nedeljama 6. i 52.

♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja koristili oralne kortikosteroide i počevši od 6. nedelje prekinuli njihovo uzimanje i bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata bio je n=72 za placebo, n= 70 za vedolizumab svake osme nedelje i n=73 za vedolizumab svake četvrte nedelje.

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na prethodno lečenje antagonistom TNFα. Od tih pacijenata, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 35% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Kod pacijenata koji prethodno nisu odgovorili na lečenje antagonistom TNF-alfa uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedelja, vedolizumab svakih 4 nedelje odnosno placebo svake 4 nedelje, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalečenju sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).

Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na lečenje u 6. nedelji nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedelje. Klinički odgovor na osnovu delimične Mayo ocene postignut je u 10. i 14. nedelji kod većeg procenta pacijenata lečenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno 21%).

Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor na vedolizumab primenjen na svakih 8 nedelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedelji i 52. nedelji.

Pacijenti kod kojih je zabeležen klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultoj i u drugoj nedelji, koji su potomrandomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedelje) i nakončega je došlo do izostanka odgovora na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 45% pacijenata u 28. nedelji i kod 36% u 52. nedelji.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist lečenja vedolizumabom procenjena prema delimičnoj Mayo oceni, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196. nedelje.

Kvalitet života povezan sa zdravljem (engl., Health-related quality of life, HRQOL) procenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj) bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju opštom merom. Eksplorativne analize pokazuju da su u 6. i 52. nedelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala IBDQ (simptomi na crevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su primale vedolizumab zabeležena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Ulcerozni kolitis -vedolizumab za supkutanu primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za supkutanu primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (prema Mayo ocena od 6 do 12 sa endoskopskim podrezultatom ≥ 2)

10 od 21

pokazale su se u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju za procenu parametara praćenja efikasnost u 52. nedelji (VISIBLE 1). U ispitivanju VISIBLE 1, uključeni pacijenti (n= 383) nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremenestabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor na otvoreno lečenje vedolizumabom za intravensku primenu u 6. nedelji mogli su se randomizovati. Za procenu mera ishoda u 52. nedelji, 216 (56,4%) pacijenata randomizovano je i lečeno, uz dvostruko slepi dizajn ispitivanja (2:1:1), jednim od sledećih režima: vedolizumabom za supkutanu primenu u dozi od 108 mg svake 2 nedelje, vedolizumabom za intravensku primenu u dozi od 300 mg svakih 8 nedelja ili placebom.

Osnovna demografija bila je slična kodpacijenata koji su primalivedolizumab i na placebu. Mayo rezultat sa početka ispitivanja bio je između 9 i12 (teški ulcerozni kolitis) u oko 62% i 6 do8 (umereni ulcerozni kolitis) u oko 38% ukupne populacije iz ispitivanja.

Ispitivanprimarniparametar praćenja kliničke remisije, definisanje kao ukupni Mayo rezultat ≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u 52 nedelje kod pacijenata s kliničkim odgovorom u 6. nedelji početnog lečenja intravenski primenjenim vedolizumabom. Klinički odgovor definisan je kao smanjenje ukupnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i≥ 30% u odnosu na početak ispitivanja, uz prateće smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje ≥ 1 boda ili apsolutnog podrezultata za rektalno krvarenje≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata >1 bod.

Tabela 4 prikazuje procenjenerezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela4. Rezultati efikasnosti u ispitivanju VISIBLE I u 52. nedelji Vedolizumab Vedolizumab

Parametar praćenjaa Pn= 56b s.svake2 g svakih 8 n= 106 nedelja

Procenac razlike lečenja (95% CI)

Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

P-vrednost

c

Klinička remisijad Zalečenjesluzokožee

Trajni klinički odgovorf

Trajna klinička remisijag

Remisija bez koritikosteroidah

14,3% 46,2% 21,4% 56,6%

28,6% 64,2%

5,4% 15,1%

8,3% 28,9%

42,6% 32,3 (19,7; 45,0) 53,7% 35,7 (22,1; 49,3)

72,2% 36,1 (21,2; 50,9)

16,7% 9,7 (-6,6; 25,7)

28,6% 20.6 (-4,5; 43,7)

p < 0,001 p < 0,001

p < 0,001

p = 0,076 (NS)

p = 0,067 (NZ)

aParametri praćenja predstavljeni su redosledom obavljanja testiranja u fiksnom redosledu za kontrolu greške tipa 1 od 5%

bPlacebo grupa uključuje ispitanike koji su primali intravenski vedolizumab u 0. i2. nedelji, i bili randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. tjedna.

cProcena razlike lečenja i p-vrijednost za sve parametre praćenja zasniva se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel dKlinička remisija: Ukupni Mayo rezultat od ≤2 boda bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u nedelji 52. eZalečenjesluzokože: Mayo endoskopski podrezultat od ≤ 1 bod

fTrajni klinički odgovor: Klinički odgovor u 6. i 52. nedelji

gTrajna klinička remisija: Klinička remisija u 6. i 52. nedelji

hKlinička remisija bez kortikosteroida: pacijentikoji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja, ali su ih prestali uzimati, i bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja je iznosio n= 24 za placebo, n= 45 za supkutano primenjeni vedolizumab i n= 21 za intravenski primenjeni vedolizumab

NZ= nije značajno (2-strana p-vrijednost> 0,05)

Primarni i sekundarni parametri praćenja lečenja analizirani su u podgrupa pacijenata koji su imali neuspjelu prethodnu terapiju antagonistima TNF-alfa (37%; n= 804) i pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (63%; n= 136). Rezultati za pacijente iz ispitivanja lečene placebom i supkutano primenjenimvedolizumabom u ovim podgrupama prikazani su u tabeli 5.

11 od 21

Tabela 5. Rezultati ispitivanja VISIBLE1 u 52. nedelji analizirani prema odgovoru na prethodno lečenje antagonistima TNF-alfa

Lečenjejednom svake2 nedelje

Neuspehprethodnog lečenjaantagonistima TNFα Klinička remisija

Zaceljivanjesluzokože Trajni klinički odgovor Trajna klinička remisija

Klinička remisija bez koritikosteroida

Bez prethodnog lečenja antagonistima TNF-alfa Klinička remisija

Zaceljivanjesluzokože Trajni klinički odgovor Trajna klinička remisija

Klinička remisija bez kortikosteroida

Placebo n= 19 5,3% 5,3% 15,8% 0% 8,3%

n= 37 18,9% 29,7% 35,1% 8,1%

8,3%

Vedolizumab s.c. 108mg n= 39

33,3% 46,2% 66,7% 2,6% 27,3%

n= 67 53,7% 62,7% 62,7% 22,4%

30,4%

a Broj pacijenata s neuspehom u prethodnom liječenju antagonistima TNF-alfa koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n= 12 za placebo grupu i n= 22 za grupu pacijenata koji su supkutano primalivedolizumab

b Broj pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNFα i koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n= 12 za placebo grupu i n = 23 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

Kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. Health related quality of life, HRQOL) procenjen je Upitnikom o zapaljenskoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, te upitnikom EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, uključujući EQ 5D VAS), koji je opšti instrument. Radna produktivnost procenjena je pomoću Upitnika za radnu produktivnost i smanjenje aktivnosti (engl. work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC). Pacijenti lečeni supkutano primenjenim vedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-UC u 52. nedeljiu većoj merinego pacijentikoji su primali placebo.

Pacijenti koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 1 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja za procenu dugoročne bezbednosti i efikasnosti lečenja vedolizumabom za supkutanu primenu kod pacijenata s ulceroznim kolitisom ili Kronovombolešću, koje je u toku.

Pacijenti u ispitivanju VISIBLE 1 koji nisu ostvarili klinički odgovor u 6. nedelji primili su treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. nedelji. Od pacijenata koji su primili treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. nedelji, 79,7% (114/143) postiglo je klinički odgovor u nedelji14. Pacijenti koji su postigli klinički odgovor u 14. nedelji bili su podobni za uključenje u otvoreni nastavak ispitivanja i supkutanoprimanje vedolizumaba u dozi od 108 mg svake2 nedelje. Kliničku remisiju procenjenu prema delomičnom Mayo rezultatu (standardizirana ocena koja uključuje 3 od 4 bodovane podskale ukupnog Mayo rezultata: učestalost stolice, rektalno krvarenje i opšta procena lekara) postiglo je 39,2% (40/102) ovih pacijenata u 40. nedelji nakon prelaska na supkutanu primenu vedolizumaba u otvorenom nastavku ispitivanja.

Pacijentirandomizovaniu grupu za lečenje vedolizumabom za intravensku primenu u ispitivanju VISIBLE 1 primali su vedolizumab u dozi od 300 mg intravenski u 0, 2. i 6. nedelji, te svakih 8 nedelja nakon toga, do 52. nedelje. U 52. nedelji ovi pacijenti su uključeni u otvoreni nastavak ispitivanja i supkutano primali 108 mg vedolizumaba svake 2 nedelje. Klinička remisija procenjena delimičnim Mayo rezultatom zadržala se u oko 77% pacijenata 24 nedelje nakon prevođenja na supkutanu primenu vedolizumaba u otvorenom nastavku ispitivanja.

Kronova bolest –vedolizumab za intravensku primenu

12 od 21

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za intravensku primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću (indeks aktivnosti Kronove bolesti [engl. Crohn’s disease index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3). Uključeni pacijenti nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.

Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje u cilju procene parametara praćenja u 6. i 52. nedelji. Pacijenti (n=368) su dvostruko slepo randomizovani (3:2) za primanje dve doze vedolizumaba od 300 mg ili placeba u nultoj i drugoj nedelji. Dva primarna parametra praćenja bila su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤150 bodova) u 6. nedelji i udeo pacijenata sa pojačanim kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje od ≥100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) u 6. nedelji (videti tabelu 6).

U ispitivanju GEMINI 2 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slepo randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300 mg u ispitivanju otvorenog tipa. Za procenu efikasnostiu 52. nedelji, 461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji (definisan kao smanjenje od ≥70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) dvostruko slepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svakih 8 nedelja, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4 nedelje ili placebo svake 4 nedelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i u 6. nedelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar praćenja bio je odnos pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji (videti tabelu 7).

Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocenu efikasnosti u 6. i 10. nedelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji nisu odgovorili na barem jedno standardno lečenje i na lečenje antagonistima TNF-alfa (uključujući pacijente koji nisu primarno reagovali na lečenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe uključivala pacijente koji nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju i pre nisu primali terapiju antagonistima TNF-alfa. Pacijenti (n=416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slepo randomizovani (1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u nultoj, drugoj i šestoj nedelji. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 6. nedelji u podgrupi pacijenata koji nisu reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3u 6. i 10. nedelji

Parametar praćenja ispitivanja

Ispitivanje GEMINI 2

Klinička remisija, 6. nedelja

Ukupno

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja

TNFalfa antagonistom (antagonistima)

Placebo

7% (n = 148)

4% (n = 70)

9% (n = 76)

Vedolizumab i.v.

15%* (n = 220)

11% (n = 105)

17% (n = 109)

13 od 21

Pojačani klinički odgovor, 6. nedelja

Ukupno

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja

26% (n = 148)

23% (n = 70)

30% (n = 76)

31%† (n = 220)

24% (n = 105)

42% (n = 109)

TNF-alfa antagonistom (antagonistima)

Promena vrednosti serumskog C- reaktivnog proteina u odnosu na vrednosti pre ispitivanja do 6. nedelje, medijana (mikrograma/mL)

Ukupno‡ -0.5 (n = 147) -0.9 (n = 220)

Ispitivanje GEMINI 3

Klinička remisija, 6. nedelja

Ukupno‡

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja TNF-alfa antagonistom (antagonistima)

Klinička remisija, 10. nedelja

Ukupno

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja TNF-alfa antagonistom (antagonistima)

Održana klinička remisija#¶

Ukupno

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja TNF-alfa Antagonistom (antagonistima)

12% (n = 207)

12% (n = 157)

12% (n = 50)

13% (n = 207)

12% (n = 157)

16% (n = 50)

8% (n = 207)

8% (n = 157)

8% (n = 50)

19% (n = 209)

15%§ (n = 158)

31% (n = 51)

29% (n = 209)

27% (n = 158)

35% (n = 51)

15% (n = 209)

12% (n = 158)

26% (n = 51)

Pojačani klinički odgovor, 6. nedelja

Ukupno^

Neuspeh lečenja antagonistom (antagonistima) TNF-alfa

Bez prethodnog lečenja TNF-alfa antagonistom (antagonistima) ^

23% (n = 207)

22% (n = 157)

24% (n = 50)

39% (n = 209)

39% (n = 158)

39% (n = 51)

14 od 21

*p<0,05

†nije statistički značajno

‡sekundarni parametar praćenja treba gledati kao eksplorativni putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja

§nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nisu statistički testirani ¶n=157 za placebo i n=158 za vedolizumab

#Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. nedelji ^Eksplorativni parametar praćenja

Tabela 7. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. nedelji

Vedolizumab i.v. Vedolizumab

Placebo

N=153*

Svakih 8 nedelja N=154

Svakih 4 nedelja N=154

Klinička remisija 22% 39%† 36%‡

Pojačani klinički odgovor 30% 44%‡ 45%‡

Klinička remisija bez kortikosteroida§ 16% 32%‡ 29%‡

Trajna klinička remisija¶ 14% 21% 16%

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji pa su randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. nedelje.

†p<0,001 ‡p<0,05

§Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja koristili oralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. nedelje prekinuli lečenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Brojevi pacijenata bili su n=82 za placebo, n=82 za vedolizumab svake osme nedelje i n=80 za vedolizumab svake četvrte nedelje

¶Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥80% studijskih poseta uključujući završnu posetu (nedelja 52)

Eksplorativne analize istražile su delovanje istovremene primene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno primenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji remisije u Kronovoj bolesti od vedolizumaba samog ili sa istovremeno primenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI 2 u 6. nedelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): -6, 10) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95%-tni interval pouzdanosti: -1, 29) uz istovremenu primenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedelji ispitivanja GEMINI 3 odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95%-tni interval pouzdanosti: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95%-tni interval pouzdanosti: - 3, 19) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95%-tni interval pouzdanosti: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95%-tni interval pouzdanosti: 12, 33) uz istovremenu primenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabeleženi bez obzira na to da li su se istovremeno primenjivali i imunomodulatori ili nisu.

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim podgrupama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNF-alfa. Od ovih pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 27% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Pojačani klinički odgovor postignut je u 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% pacijenata.

15 od 21

Pacijenti koji nisu postigli odgovor u 6. nedelji u ispitivanju GEMINI 2 zadržani su u ispitivanju pa su primali vedolizumab svake 4 nedelje. Pojačani klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedelji u većem udelu kod pacijenata lečenih vedolizumabom 16% odnosno 22%, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedelji kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u 6. nedelji, već su odgovor postigli u 10. ili 14. nedelji ukazuju da Pacijenti sa Kronovom bolešću koji ne odgovore na lečenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u 10. nedelji.

Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri primeni svakih 8 nedelja u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28. nedelji i kod 32% pacijenata u 52. nedelji.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultoj i drugoj nedelji i potom su randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedelje) i nakon toga izgubili odgovor na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedelje, kao i kod 41% pacijenata do 52. nedelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabeleženi su kod pacijenata do 196. nedelje.

Eksplorativne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primenjen svake 4 nedelje i svakih 8 nedelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedelje prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ podskalama za crevne simptome i sistemsku funkciju.

Crohnova bolest -vedolizumab za supkutanuprimenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za supkutanu primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [CDAI] od 220 do 450) pokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontroliranom ispitivanju za procenu prametara praćenja efikasnosti u 52. nedelji(VISIBLE 2). U ispitivanju VISIBLE 2, uključeni pacijenti (n= 644) imali su neadekvatan odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje pri jednom standardnom liječenju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/iliimunomodulatora.

Pogodni za randomizaciju bili su pacijenti koji su u 6. nedelji postigli klinički odgovor na otvoreno lečenje vedolizumabomza intravensku primenu. Za procenu parametara praćenja u 52. nedelji, 409 (64%) pacijenata je randomizovano i lečeno uz dvostruko slepi dizajn ispitivanja (2:1) i supkutano primanje vedolizumaba u dozi od 108 mg (n= 275) ili supkutanoprimanjeplaceba (n= 134) svake2 nedelje.

Osnovna demografija bila je slična kod pacijenata na vedolizumabu i na placebu. CDAI na početku ispitivanja iznosio je > 330 (teška Kronova bolest) u oko 41% i ≤ 330 (umereno teška Kronova bolest) u oko 59% ukupne populacije iz ispitivanja.

Početkom6. nedelje, od pacijenata koji su postigli klinički odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 70 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) i uzimali kortikosteroide tražilo se da počnu postepeno smanjivati dozu kortikosteroida. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa kliničkom remisijom (CDAI bodovi ≤ 150) u 52. nedelji. Sekundarni parametri praćenja bili su udeo pacijenata sa poboljšanim kliničkim odgovorom (smanjenje od ≥ 100 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) u 52. nedelji, udeo pacijenata sa remisijom bez kortikosteroida (pacijenti koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja, prekinuli uzimanje kortikosteroida i bili u kliničkoj remisiji) u 52. nedelji, odnosno udeo pacijenata bez prethodnog lečenja antagonistima TNF-alfa koji su postigli kliničku remisiju (CDAI ≤ 150) u 52. nedelji.

16 od 21

Tabela 8 prikazuje procenjene rezultate primarnihi sekundarnih parametara praćenja.

Tabela8. Rezultati efikasnosti u ispitivanju VISIBLE 2 u 52. nedelji Vedolizumab Procena‡ razlike

Parametar praćenja*

Klinička remisija§

Poboljšani klinički odgovor#

Remisija bez kortikosteroida**

Klinička remisija kod pacijenata koji prethodno nisu lečeniantagonistima TNF-alfa††

Placebo† n= 134

34,3%

44,8%

18,2%

42,9%

s.c. 108 mg svake2 nedelje n= 275

48,0%

52,0%

45,3%

48,6%

lečenja (95% CI)

Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

13,7 (3,8; 23,7)

7,3 (-3,0; 17,5)

27,1 (11,9; 42,3)

4,3 (-11,6; 20,3)

P-vrednost‡

P =0,008

P =0,167 (NZ)

P =0,002‡‡

P =0,591‡‡

*Parametri praćenja predstavljeni su redosledom obavljanja testiranja fiksnog redosleda za kontrolu greške tipa 1 od 5%

†Placebo grupa uključuje ispitanike koji su intravenski primali vedolizumab u 0. i2. nedelji, i bili randomizovani za primanje placeba od 6. do 52.nedelje

‡ Procena razlike lečenja i p-vrijednost za sve parametre praćenja zasniva se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel §Klinička remisija: rezultat CDAI ≤150 u 52. nedelji

# Poboljšani klinički odgovor: smanjenje od ≥100 bodova za rezultat CDAI u odnosu na početak ispitivanja (0. nedelja), u 52. nedelji **Remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku, ali su ih prestali uzimati, i bili u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku je iznosio n= 44 za placebo i n = 95 za supkutano primenjeni vedolizumab

†† Klinička remisija: (CDAI rezultat ≤150 u 52. nedelji) kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (n= 63 placebo; n= 107 supkutani vedolizumab)

‡‡ nominalna p-vrijednost

NZ= nije značajno (2-strana p-vrijednost> 0,05)

Primarni i sekundarni parametri praćenja analizirani su u podgrupama pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (42%; n= 170), pacijenata kod kojih je prethodna terapija antagonistima TNF-alfa bila neuspešna (51%; n= 210), i pacijenata koji su bili izloženi prethodnoj terapiji antagonistima TNF-alfa, ali nisu imali neuspeh terapije (7%; n= 29). Rezultati za ispitivane pacijente lečene placebom i vedolizumabomza supkutanu primenu u ovim podgrupama prikazani su u Tabelama 9 i10.

Tabela9. Rezultati efikasnosti u 52. nedeljiispitivanja VISIBLE2 kodpacijenata koji prethodno nisu

lečeni antagonistima TNF-alfa

Parametar praćenja Klinička remisija Poboljšani klinički odgovor

Remisija bez kortikosteroida**

Placebo n= 63

42,9% 47,6%

18,2%

Vedolizumab s.c. 108mg svake2 nedelje n= 107

48,6% 54,2%

41,0%

Razlika lečenja (95% CI)

Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

4,3 (-11,6; 20,3) 4,4 (-11,6; 20,3)

22,8 (-3,2; 46,8)

** Broj pacijenatakoji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 22 za placebo grupu i n = 39 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

17 od 21

Tabela10. Rezultati efikasnostiu 52. nedeljiispitivanja VISIBLE2 kodpacijenatasa neuspešnom terapijom antagonistima TNF-alfa

Parametar praćenja Klinička remisija Poboljšani klinički odgovor

Remisija bez kortikosteroida**

Placebo n= 59

28,8% 45,8%

15,0%

Vedolizumab s.c. 108mg svakih 8 nedelja

n= 151 46,4% 49,0%

46,2%

Razlika lečenja (95% CI) Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

17,6 (3,8;31,4) 3,2 (-11,8; 18,2)

31,2 (5,2; 54,5)

** Broj pacijenata s neuspehomu prethodnom lečenju antagonistima TNFα koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n= 20 za placebo grupu i n= 52 za grupu pacijenata koji su supkutano primalivedolizumab

Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQOL) procenjen je Upitnikom o zapaljenskoj bolesti creva (IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest i upitnikom EQ-5D (uključujući EQ-5D VAS), koji je opšte merilo. Radna produktivnost procenjena je pomoću upitnika WPAI-CD. Pacijenti lečeni supkutano primenjenimvedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-CD u 52. nedelji u većoj merinego pacijentikoji su primali placebo.

Pacijenti koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 2 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja, koji je u tokom, za procenu dugoročne bezbednosti i efikasnosti lečenja supkutano primenjenim vedolizumabom kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Kronovombolešću.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka vedolizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću (videti odeljak4.2. za informacije o primeni kod dece).

Farmakokinetički parametri pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su kod zdravih ispitanika kao i kod pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću.

Resorpcija

Kod pacijenata koji su intravenski primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu intravensku infuziju u nultoj i drugoj nedelji, srednja vrednost najniže koncentracije u serumu u 6. nedelji bila je 27,9 mikrograma/mL (SD± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/mL (SD ± 17,45) kod Kronove bolesti. U ispitivanju intravenske primene vedolizumaba, počevši od 6. nedelje, pacijenti su intravenski primali 300 mg vedolizumaba svakih 8 ili 4 nedelje. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u stanju ravnoteže bila je 11,2 mikrograma/mL (SD ± 7,24) odnosno 38,3 mikrograma/mL (SD ± 24,43). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u stanju ravnoteže bila je 13,0 mikrograma/mL (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/mL (SD ± 22,55).

U ispitivanjima kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću koji primaju supkutani vedolizumab, sa početkom u 6. nedelji, pacijentisu supkutanoprimali 108 mg vedolizumaba svake2 nedelje. Najmanje vrednosti srednjih vrednosti koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju iznosile su 35,8 mikrograma/mL (SD ± 15,2) kodpacijenata sa ulceroznim kolitisom i 31,4 mikrograma/mL (SD ± 14,7) kod pacijenata sa Kronovom bolešću. Bioraspoloživost vedolizumaba nakon primene jedne supkutane doze od 108 mg u odnosu na jednu intravensku dozu bila je oko 75%. Medijana vremena za dostizanje maksimalne koncentracije u serumu (tmax) bila je 7 dana (raspon od 3 do14 dana), a srednja maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) bila je 15,4 mikrograma/mL (SD ± 3,2).

18 od 21

Distribucija

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.

Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske primene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primenjen intravenski nije detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.

Eliminacija

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da vedolizumab ima ukupni klirens od približno 0,169 L/dan i poluvreme eliminacije u serumu od 24 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da, iako male vrednosti albumina, povećana telesna masa i prethodno lečenje lekovima protiv TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnom.

Linearnost

Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri koncentracijama u serumu većim od 1 mikrograma/mL.

Posebne grupe pacijenata

Starosna dob ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nisu sprovedena formalna ispitivanja procene uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.

Pretklinički podaci dobijeni iz konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala kao i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Dugoročna ispitivanja vedolizumaba na životinjama za procenu njegovog kancerogenog potencijala nisu sprovedena jer farmakološki modeli odgovora na monoklonska antitela ne postoje. Kod vrsta koje su farmakodinamski reagovale na lečenje (majmuni roda cynomolgus (makaki majmuni)) nije bilo dokaza ćelijske hiperplazije ili sistemske imunomodulacije koja bi mogla biti povezana sa onkogenezom u 13- i 26-nedeljnim toksikološkim ispitivanjima. Takođe, nisu otkriveni efekti vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost ćelijskih linija humanih tumora koje eksprimiraju integrin alfa4beta7 in vitro.

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti povezana sa vedolizumabom kod životinja. Konačan zaključak o uticaju na reproduktivne organe mužjaka kod ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima se ne može doneti. S obzirom na to da se vedolizumab ne vezuje za tkivo muških reproduktivnih organa kod majmuna i ljudi i obzirom na intaktnu plodnost uočenu kod mužjaka miševa sa deficitom beta7 integrina, uticaj vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.

Primena vedolizumaba kod gravidnih makaki majmuna tokom dužeg dela gestacije nije dokazala teratogeni uticaj, ni uticaj na prenatalni ili postnatalni razvoj kod mladunčadi starosti do 6 meseci. Male koncentracije (<300 mikrograma/L) vedolizumaba uočene su 28. dana nakon okota u mleku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svake druge nedelje primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne kod životinja koje su primale 10 mg/kg.

19 od 21

Limunska kiselina, monohidrat Natrijum-citrat, dihidrat

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid L-arginin-hidrohlorid Polisorbat 80

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

24 meseca

Čuvati u frižideru (2-8 °C). Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju rad zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Po potrebi se napunjeni injekcioni špric može ostaviti izvan frižidera u svom originalnom pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 7 dana. Nemojte koristiti napunjeni injekcioni špric koji stoji izvan frižidera duže od 7 dana.

Unutrašnje pakovanje je stakleni (staklo tip I) špric zapremine 1 mL koji sadrži 0,68 mL rastvora za injekciju, sa fiksno pričvršćenom iglom tankih zidova dužine 1,27 cm, od 27 G. Špric ima gumeni poklopac igle, umetnut u plastični okvir, kao igumeni čep.

Napunjeni injekcioni špric vedolizumaba za supkutanu primenu je jednodozni špric za jednokratnu primenu leka ručnim ubrizgavanjem. Svaki napunjeni špric opremljen je sigurnosnim sklopom koji seaktivira kako bi se zaštita izvukla i blokirala preko igle kad se završi ubrizgavanje.

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 108 mg/0,68 mL

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni špric (1 x 108 mg/0,68 mL) i Uputstvo za lek.

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 x 108 mg/0,68 mL

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje koje se sastoji od složive kartonske kutije u kojoj se nalazi 2 napunjena injekciona šprica (2 x 108 mg/0,68 mL) i Uputstvo za lek.

Uputstvoza upotrebu

Nakon sto napunjeni injekcioni špric izvadite ih frižidera, pričekajte 30 minuta pre primene injekcije kako bi rastvor dostigaosobnu temperaturu.

Nemojte napunjeni injekcioni špric izlagati direktnoj sunčevojsvetlosti.

Ne zamrzavati.

20 od 21

Pre primene vizuelno pregledajte rastvor kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica promenu boje. Rastvor treba da bude bezbojan do žut. Nemojte koristiti napunjeni injekcioni špric ako su vidljive čestice ili promena boje.

Svaki napunjeni injekcioni špric namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Šta je lek Entyvio

Lek Entyvio sadrži aktivnu supstancu vedolizumab. Vedolizumab pripada grupi bioloških lekova koji se nazivaju monoklonska antitela.

Kako deluje lek Entyvio

Lek Entyvio deluje tako što blokira protein na površini belih krvnih zrnaca koji uzrokuje zapaljenje kod ulceroznog kolitisa i Kronovebolesti. Na taj način smanjuje intenzitet zapaljenja.

Za šta se koristi lekEntyvio

Lek Entyvio se koristi kod odraslih pacijenata za lečenje znakova i simptoma: umereno do izrazito aktivnog ulceroznog kolitisa

umereno do izrazito aktivne Kronovebolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je bolest koja uzrokuje zapaljenje debelog creva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te lekove, lekar Vam može propisatilek Entyvio kako bi se smanjili znacii simptomi Vaše bolesti.

Kronova bolest

Kronova bolest je bolest koja uzrokuje zapaljenjesistema organa za varenje. Ako imate Kronovu bolest, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te lekove, lekar Vam može propisatilek Entyvio kako bi se smanjili znacii simptomi Vaše bolesti.

LekEntyvio ne smete primati:

ukolikoste alergični(preosetljivi) na vedolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6)

ukolikoimate aktivnu tešku infekciju, kao što je tuberkuloza (TB), trovanje krvi, težakproliv ili povraćanje (zapaljenje sluzokože želuca i creva – gastroenteritis), infekciju nervnog sistema

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutomili medicinskom sestrompre nego što primenite lek Entyvio.

Odmah obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru kada prvi put primenite ovaj lek, tokom lečenja i između doza:

ukoliko Vam se pojavi zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu hoda ili problem sa ravnotežom, dugotrajna utrnulost, smanjen osećaj ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili konfuzija. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i moguće sa smrtnim ishodom oštećenja mozgapoznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML);

ukoliko imate infekciju, ili mislite da imate infekciju, znaci uključuju jezu, drhtavicu, dugotrajnikašalj ili povišenu telesnu temperaturu. Neke infekcije mogu postati ozbiljne i moguće čak po život ugrožavajuće ako se ne leče;

ukoliko Vam se pojave znacialergijske reakcije poput zviždanja u grudima, otežanog disanja, koprivnjače, svraba, oticanja ili vrtoglavice. Za više pojedinosti pogledajte alergijske reakcije u odeljku 4.

ukoliko ćeteprimiti neku vakcinu ili ste nedavnovakcinisani. LekEntyvio može uticati na način kako reagujetena vakcinu;

ukoliko imate kancer (rak), recite svom lekaru. Vaš lekar mora da odluči da li smete da primate lek Entyvio;

ukoliko se ne osećatebolje, s obzirom da kod nekih pacijenata sa vrlo aktivnom Kronovom bolešću vedolizumab može da počne da deluje tek nakon 14 nedelja.

2 od 10

Deca i adolescenti

Lek Entyvio se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina) zbog nedostatka podataka o primeni ovog leka u toj uzrasnoj grupi.

Drugilekovii lek Entyvio

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove.

Lek Entyvio se ne sme primenjivatisa drugim biološkim lekovima koji sprečavaju funkcionisanje imunskogsistema, jer efekat u toj kombinaciji nije poznat.

Obavestitesvoglekara ako ste prethodno uzimali:

• natalizumab (lek za lečenje multipleskleroze) ili

• rituksimab (lek koji se koristi za lečenje određenihvrsta kancera (raka) i reumatoidnogartritisa). Vaš će lekar odlučitida lismete da primate lekEntyvio.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Uticaj leka Entyvio kod trudnica nije poznat. Iz tog razloga se primena ovog leka ne preporučuje tokom trudnoće. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li je korist od lečenja značajno prevazilazi potencijalni rizik za Vas i Vašu bebu.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savetuje se da izbegavate trudnoću tokom primene leka Entyvio. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokomlečenja i najmanje 4,5 meseca nakon poslednje primene leka.

Dojenje

Obratite se svom lekaru ako dojite ili nameravate da dojite. Lek Entyvio se izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka kakav efekat to može imati na Vaše odojče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje lekom Entyvio uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ovaj lek ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa alatima i mašinama. Mali broj pacijenata oseća vrtoglavicu nakon primene leka Entyvio. Ukoliko osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima, niti koristiti alate ili mašine.

Lek Entyvio, 108 mg, rastvor za injekciju sadrži natrijum

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek primenite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekaromili farmaceutom.

Vi ili Vaš negovateljćete dobiti obuku kako primeniti lekEntyvio injekciju pod kožu (supkutana primena).

Koliko ćete leka Entyvio primiti

Lečenje lekom Entyvio je isto kod pacijenata sa ulceroznimkolitisomi Kronovombolešću.

Preporučena doza iznosi 108 mg leka Entyvio primenjenosupkutano(potkožno) jedanput svake2 nedelje. Na početku lečenja će Vam lekar davati početne doze leka Entyvio intravenskom infuzijom (kap po

kap u venu na ruci) koja traje otprilike 30 minuta.

3 od 10

Nakon barem 2 intravenske infuzije, možete početi sa primanjem leka Entyvio supkutanom injekcijom. Prva supkutana injekcija daje se u vreme kada bi bila sledeća intravenska infuzija, a zatim svake2 nedelje.

Primena leka Entyvio

Supkutane injekcije možete primenjivati sami ili Vam ih može primeniti negovatelj, a nakon obuke za to. Instrukcije za primenu se nalaze na kraju ovogUputstva za lek.

Ako ste zaboravilidaprimenite lekEntyvio

Ako zaboravite ili propustite dozu, primenite sledeću dozu što je pre moguće, a zatim svake 2 nedelje nakon toga.

Ako naglo prestanete daprimenjujete lekEntyvio

Nemojte prestati primenjivati lek Entyvio bez savetovanja sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

alergijske reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) – znaci uključuju: zviždanjeu grudima ili teškoće pri disanju, koprivnjaču, svrab kože, pojavu otoka, mučninu, crvenilo kože,

infekcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) – znaci uključuju: jezu ili drhtavicu, povišenu telesnu temperaturu ili osip

Ostala neženjena dejstva

Obavestite svog lekara što pre je moguće ako primetite bilo šta od sledećeg:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): prehlada (kijavica),

bol u zglobovima glavobolja

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) groznica (povišena telesna temperatura)

infekcija organa za disanje umor

kašalj

grip (influenca) bol u leđima

bol u grlu

infekcija sinusa svrab

osip i crvenilo

bol u ekstremitetima (ruke i noge) grčevi mišića

slabost u mišićima infekcija grla

stomačni grip

infekcija u predelu anusa (čmara)

analna fisura (pucanje sluokože u predelu čmara)

4 od 10

tvrda stolica

nadutost u stomaku gasovi

visok krvni pritisak peckanje ili trnjenje gorušica

hemoroidi

zapušennos ekcem

noćnoznojenje akne (bubuljice)

reakcije na mestu primene(uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab)

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) crvenilo i osetljivost folikula dlake

gljivična infekcija grla i usne duplje vaginalna infekcija

herpes zoster

Veomaretka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) zapaljenjepluća (pneumonija)

zamućen vid (gubitak oštrine vida)

iznenadna, ozbiljna alergijska reakcija koja može dovesti dopoteškoća sa disanjem, oticanje, ubrzani radsrca, znojenje, pad krvnog pritiska, osećaj padanja u nesvest, gubitak svesti i kolaps (anafilaktička reakcija i anafilaktički šok)

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)

plućna bolest koja uzrokuje nedostatak vazduha (intersticijalna bolest plućna)

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Entyvio posleisteka roka upotrebe naznačenogna kutiji nakon oznake „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Entyvio je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Čuvati u frižideru (2-8 °C). Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Po potrebi se napunjeni injekcionišpric može ostaviti izvan frižidera u svom originalnom pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 7 dana. Nemojte koristiti ako je bioizvan frižidera duže od 7 dana.

Ne zamrzavati. Ne ostavljati na direktnojsunčevoj svetlosti.

5 od 10

Nemojte upotrebljavati ovaj lek ako pre primene uočite čestice u tečnosti ili promenu boje (treba biti bezbojna do žuta).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekEntyvio

Aktivna supstancaje vedolizumab.

Jedan napunjeni injekcionišpric sadrži 108 mg vedolizumaba.

Pomoćne supstance su:limunska kiselina, monohidrat; natrijum-citrat, dihidrat;L-histidin; L-histidin-hidrohlorid; L-arginin-hidrohlorid; polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgledalekEntyvio isadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Bistar ili opalescentan, bezbojan do žut rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je stakleni (staklo tip 1) špric zapremine 1 mL, koji sadrži 0,68 mL rastvora za injekciju, sa fiksno pričvršćenom iglom tankih zidova dužine 1,27 cm, od 27 G. Špric ima gumeni poklopac igle, umetnut u plastični okvir, kao i gumeni čep.

Napunjeni injekcioni špric vedolizumaba za supkutanu primenu je jednodozni špric za jednokratnu primenu leka ručnim ubrizgavanjem. Svaki napunjeni špric opremljen je sigurnosnim sklopom koji seaktivira kako bi se zaštita izvukla i blokirala preko igle kad se završi ubrizgavanje.

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 108 mg/0,68 mL

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni špric (1 x 108 mg/0,68 mL) i Uputstvo za lek.

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 x 108 mg/0,68 mL

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje koje se sastoji od složive kartonske kutije u kojoj se nalazi 2 napunjena injekciona šprica (2 x 108mg/0,68 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

TAKEDA GMBH PREDSTAVNIŠTVO KONSTANZ, NEMAČKA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD), Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

TAKEDA AUSTRIAGMBH

St. Peter Strasse 25, Linz, Austrija

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Februar, 2022.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

6 od 10

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 108 mg/0,68 mL: 515-01-03898-20-002 od 03.02.2022.

Entyvio, 108mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 x 108 mg/0,68 mL: 515-01-03899-20-002 od 03.02.2022.

7 od 10

Uputstvoza upotrebu:

Pre primene pročitajte i sledite ovouputstvo. Pre prvog korišćenja, Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut treba da Vam pokažu kako da koristiteEntyvio napunjeni injekcionišpric.

Vaš jednodozniEntyvio napunjeni injekcionišpric

Pre upotrebe

Zaštita igle Lek Igla

Ljubičasti klip Hvatište za prste Opruga Poklopac igle

Nakon upotrebe

Zaštita igle

Prekrivena igla

Svaki napunjeni injekcioni špric ima zaštitu igle. Ona će automatski prekriti iglu nakon što se klip pritisne do kraja (koliko je moguće), a zatim pusti.