Entyvio® 300mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Ulcerozni kolitis

Lek Entyvio je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije postignut odgovarajući terapijski odgovor ili su izgubili odgovor bilo na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNF-alfa), kao i kod onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

Kronova bolest

Lek Entyvio je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću kod kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor ili su izgubili odgovor bilo na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNF-alfa), kao i kod onih koji takvu terapiju nisu podnosili.

Lečenje treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i lečenju ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti (videti odeljak 4.4). Pacijenti moraju dobiti Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Doziranje

Ulcerozni kolitis

Preporučeni režim doziranja, za vedolizumab primenjen intravenski, je 300 mg primenjeno intravenskom infuzijom u 0, 2. i 6. nedelji, kao i svake 8. nedelje nakon toga.

Lečenje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom potrebno je prekinuti, ako se do 10. nedelje lečenja ne utvrdi korist terapije (videti odeljak 5.1).

Kod pojedinih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja terapijskog odgovora, može biti korisno povećanje učestalosti primene 300 mg vedolizumaba primenjenog intravenski na svake 4. nedelje.

Kod pacijenata kod kojih je postignut terapijski dgovor na lečenje vedolizumabom moguće je smanjiti i/ili prekinuti lečenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom terapijom.

Ponovno lečenje

Ako je lečenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne terapija vedolizumabom intravenskom primenom, može se razmotriti doziranje svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1). Period prekida lečenja u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo uspostavljena bez vidljivog povećanja neželjenih reakcija ili reakcija povezanih sa infuzijom tokom ponovnog lečenja vedolizumabom (videti odeljak 4.8).

Kronova bolest

Preporučeni režim doziranja, za vedolizumab primenjen intravenski je 300 mg primenjeno intravenskom infuzijom u 0, 2. i 6. nedelji, kao i svake 8. nedelje nakon toga.

Pacijenti sa Kronovom bolešću kod kojih nije zabeležen terapijski odgovor mogu imati koristi od doze intravenski primenjenog vedolizumaba u 10. nedelji (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata kod kojih je zabeležen odgovor, od 14. nedelje lečenje treba nastaviti primenom doze na svakih 8 nedelja. Terapiju kod pacijenata sa Kronovom bolešću, potrebno je prekinuti ako se do 14. nedelje lečenja ne utvrdi korist terapije (videti odeljak 5.1).

Kod pojedinih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja terapijskog odgovora može biti korisno povećanje učestalosti primene 300 mg vedolizumaba primenjenog intravenski na svake 4 nedelje.

Kod pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor na lečenje vedolizumabom, moguće je smanjiti i/ili prekinuti lečenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom terapijom.

Ponovno lečenje

Ako je lečenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne terapija vedolizumabom intravenskom primenom, može se razmotriti doziranje svake 4. nedelje (videti odeljak 5.1). Period prekida lečenja u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo uspostavljena bez vidljivog porasta neželjenih reakcija ili reakcija povezanih sa infuzijom tokom ponovnog lečenja vedolizumabom (videti odeljak 4.8).

Posebne populcije pacijenata

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale uticaj starosne dobi (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Vedolizumab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene vedolizumaba kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece.

Način primene

Lek Entyvio, 300 mg, prasak za koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen isključivo za intravensku primenu. Potrebno je da se rekonstituiše i dodatno razblaži pre intravenske primene.

Lek Entyvio, 300 mg, prasak za koncentrat za rastvor za infuziju se primenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta. Pacijenti moraju biti pod nadzorom tokom i nakon primene infuzije (videti odeljak 4.4).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, infekcije citomegalovirusom, listerioze i oportunističkih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4).

Vedolizumab primenjen intravenski treba primeniti u zdravstvenoj ustanovi koja je opremljena za zbrinjavanje pacijenta ukoliko se pojave akutne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksiju. Oprema za praćenje i primenu medicinskih suportivnih mera treba da bude dostupna kada se intravenski primenjuje vedolizumab. Sve pacijente je potrebno neprekidno nadgledati tokom svake primene infuzije. Prilikom prve dve primene infuzije, potrebno je nadgledati pacijente približno 2 sata nakon završetka primene radi uočavanja znakova i simptoma akutnih reakcija preosetljivosti. Tokom svih narednih primena infuzija, pacijente treba nadgledati približno 1 sat nakon završetka primene infuzije.

Sledjivost

Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških lekova, ime leka i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Reakcije povezane sa primenom infuzije i reakcije preosetljivosti

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane sa infuzijom (RPI) i reakcije preosetljivosti, koje su po težini u najvećem broju slučajeva bile blage do umerene (videti odeljak 4.8).

Ako se pojavi teška RPI, anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija, primena leka Entyvio mora biti odmah prekinuta i započeto odgovarajuće lečenje (npr. adrenalinom i antihistaminicima) (videti odeljak 4.3).

Ako se pojavi blaga do umerena RPI, brzina primene infuzije se može smanjiti ili privremeno prekinuti i započeti odgovarajuće lečenje. Nakon što se blage ili umerene reakcije povezane sa infuzijom ublaže, može se nastaviti sa primenom infuzije. Lekari treba da razmotre premedikaciju (npr. antihistaminicima, hidrokortizonom i/ili paracetamolom) pre sledeće infuzije kod pacijenata sa anamnezom blagih do umerenih RPI na vedolizumab kako bi se smanjili njihovi rizici (videti odeljak 4.8).

Infekcije

Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za creva bez utvrđene sistemske imunosupresivne aktivnosti (videti odeljak 5.1).

Lekari treba da imaju u vidu potencijalno povećan rizik od pojave oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su creva odbrambena barijera (videti odeljak 4.8). Lečenje vedolizumabom ne sme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim teškim infekcijama sve dok se infekcije ne stave pod kontrolu, a lekari treba da razmotre odlaganje lečenja kod pacijenata kod kojih se razvila ozbiljna infekcija dok su na hroničnoj terapiji vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra primena vedolizumaba kod pacijenata sa kontrolisanom teškom hroničnom infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Pre, tokom i nakon lečenja pacijenti moraju biti pod pažljivim nadzorom kako bi se uočile infekcije.

Vedolizumab je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Pre početka lečenja vedolizumabom pacijente je potrebno testirati na tuberkulozu u skladu sa zvaničnim smernicama. Ako je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, potrebno je pre početka lečenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno lečenje u skladu sa zvaničnim smernicama. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza tuberkuloze tokom lečenja vedolizumabom, primenu vedolizumaba treba privremeno prekinuti sve dok se ne izleči tuberkulozna infekcija.

Primene nekih antagonista integrina i nekih sistemskih imunosupresiva povezane su sa pojavom progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) što je retka oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC) i često sa smrtnim ishodom. Vezivanjem na integrin afa4beta7 izražen na limfocitima u crevima, vedolizumab postiže imunosupresivni efekat specifično na crevima. Iako nije uočen sistemski imunosupresivni efekat kod zdravih ispitanika, uticaj na sistemski imunski sistem pacijenata sa zapaljenskom bolešću creva nisu poznati.

Zdravstveni radnici moraju pratiti stanje pacijenata koji primaju vedolizumab radi uočavanja pojave ili pogoršanja neuroloških znakova i simptoma kako je to opisano u edukativnim materijalima za lekare, i uputiti pacijenta neurologu ako se oni pojave. Pacijent mora dobiti Karticu s upozorenjima za pacijenta (videti odeljak 4.2). Ako se sumnja na PML, potrebno je privremeno prekinuti lečenje vedolizumabom; u slučaju potvrde, lečenje se mora trajno obustaviti.

Maligne bolesti

Rizik od malignih bolesti povećan je kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću. Imunomodulatorni lekovi mogu povećati rizik od malignih bolesti (videti odeljak 4.8).

Prethodna i istovremena upotreba bioloških lekova

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primeni vedolizumaba kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom ili rituksimabom. Potreban je oprez kada se razmatra primena vedolizumaba kod ovih pacijenata.

Pacijenti prethodno izloženi natalizumabu trebalo bi da sačekaju najmanje 12 nedelja pre početka lečenja vedolizumabom, osim ako kliničko stanje pacijenta ne iziskuje drugačije.

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istovremenoj primeni vedolizumaba sa biološkim imunosupresivima. Stoga se upotreba vedolizumaba kod takvih pacijenata ne preporučuje.

Žive vakcine i vakcine koje se primenjuju peroralno

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stepen zaštitnog imunog odgovora na virus hepatitisa B kod ispitanika koji su vakcinisani intramuskularno sa 3 doze rekombinantnog površinskog antigena hepatitisa B. Kod ispitanika koji su izloženi vedolizumabu zabeležena je niža stopa serokonverzije nakon primanja mrtve, peroralne vakcine protiv kolere. Uticaj na druge peroralne i nazalne vakcine nije poznat. Preporučuje se da se svi

pacijenti adekvatno vakcinišu u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre početka lečenja vedolizumabom. Pacijenti koji primaju vedolizumab mogu nastaviti da primaju nežive vakcine. Nema podataka o sekundarnom prenošenju infekcije putem živih vakcina kod pacijenata koji primaju vedolizumab. Vakcinu protiv gripa treba primeniti putem injekcije u skladu sa rutinskom kliničkom praksom. Druge žive vakcine mogu se davati istovremeno sa vedolizumabom samo ako korist jasno nadmašuje rizik.

Indukcija remisije Kronove bolesti

Indukcija remisije Kronove bolesti može kod nekih pacijenata da traje do 14 nedelja. Razlozi za to nisu potpuno poznati i verovatno su povezani sa mehanizmom delovanja. To se posebno mora uzeti u obzir kod pacijenata sa izrazito aktivnom bolešću na početku koja nije prethodno lečena TNF-alfa antagonistima. (videti takođe odeljak 5.1).

Eksplorativne analize podgrupa iz kliničkih ispitivanja kod Kronove bolesti ukazuju da vedolizumab primenjen kod pacijenata bez istovremenog lečenja kortikosteroidima može biti manje efikasan u indukciji remisije Kronove bolesti u odnosu na pacijente koji već istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje imunomodulatora; videti odeljak 5.1).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Vedolizumab je ispitan kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću uz istovremenu primenu kortikosteroida, imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) kao i sa aminosalicilatima. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da istovremena primena takvih lekova nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vedolizumaba. Dejstvo vedolizumaba na farmakokinetiku istovremeno primenjenih čestih lekova nije ispitan.

Vakcinacije

Žive vakcine, posebno žive peroralne vakcine, treba koristiti oprezno kada se istovremeno primenjuju sa vedolizumabom (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne kontraceptivne mere kako bi se sprečila trudnoća tokom i najmanje 18 nedelja nakon poslednje primene.

Trudnoća

Podaci o primeni vedolizumaba kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj što se tiče reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, poželjno je izbegavati upotrebu vedolizumaba tokom trudnoće, osim ako koristi očigledno premašuju potencijalni rizik za majku i fetus.

Dojenje

Zabeležena je prisutnost vedolizumaba u majčinom mleku. Uticaj vedolizumaba na odojčad nije poznata. Prilikom primene vedolizumaba kod žena koje doje, potrebno je uzeti u obzir korist lečenja za ženu i potencijalni rizik po odojče.

Plodnost

Nema podataka o uticaju vedolizumaba na plodnost kod ljudi. Uticaj na plodnost mužjaka i ženki nisu formalno procenjeni u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3).

Vedolizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama jer je kod malog broja pacijenata zapažena vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjne reakcije su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, grip i sinuzitis), glavobolja, mučnina, povišena telesna temeratura, umor, kašalj, artralgija.

Reakcije povezane sa primenom infuzije (sa simptomima kao što su dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti crvenila, osip, povišen krvni pritisak i ubrzani srčani ritam) su takođe prijavljivani kod pacijenata lečenih vedolizumabom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli 1. su prikazana neželjena dejstva zabeležena u kliničkim ispitivanjima i periodu nakon stavljanja leka u promet i prikazana su prema klasama sistema organa gde su se ispoljila. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kriterijumima učestalosti:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):
• Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 1. Neželjena dejstva

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije povezane sa infuzijom

U kontrolisanim ispitivanjima GEMINI 1 i GEMINI 2, 4% pacijenata lečenih vedolizumabom primenjenim intravenski i 3% pacijenata lečenih placebom imali su neželjene reakcije koje su ispitivači definisali kao reakcije povezane sa infuzijom (RPI) (videti odeljak 4.4). Nijedan individualni standardni pojam prijavljen kao RPI nije se dogodio u stopi većoj od 1%. Većina RPI bilo je blagog do umerenog intenziteta, a <1% reakcija imalo je za rezultat prekid lečenja u studiji. Uočene RPI su se povukle bez intervencija ili uz minimalne intervencije nakon primene infuzije. Većina reakcija povezanih sa infuzijom dogodila se u toku prva 2 sata. Kod onih pacijenata koji su imali reakcije povezane sa infuzijom, oni koji su primili vedolizumab intravenski imali su više reakcija povezanih sa infuzijom unutar prva dva sata od primene leka u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Većina reakcija povezanih sa infuzijom nisu bile ozbiljne i dogodile su se tokom primene infuzije ili unutar prvog sata nakon završetka infuzije.

Jedna ozbiljna neželjena reakcija obeležena kao RPI prijavljena je kod pacijenta sa Kronovom bolešću tokom primene druge infuzije (prijavljeni simptomi bili su dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti crvenila, osip, povišen krvni pritisak i ubrzani srčani ritam) ovaj pacijent je uspešno izlečen uz prekid infuzije i lečenje antihistaminikom i hidrokortizonom primenjenim intravenski. Kod pacijenata koji su primali vedolizumab intravenski u 0. i 2. nedelji, nakon čega je primenjen placebo nije uočeno povećanje stope RPI nakon ponovnog lečenja vedolizumabom primenjenog intravenski nakon gubitka terapijskog odgovora.

Infekcije

U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primene vedolizumaba GEMINI 1 i 2, učestalost infekcija iznosila je 0,85 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabom, a 0,70 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih placebom. Prvenstveno su se javljale sledeće infekcije: nazofaringitis, infekcije gornjih disajnih puteva, sinuzitis i infekcije urinarnog trakta. Većina pacijenata nastavila je lečenje vedolizumabom nakon povlačenja infekcije.

U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primene vedolizumaba GEMINI 1 i 2, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih vedolizumabom, a 0,06 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih placebom. Tokom vremena nije bilo značajnog povećanja učestalosti ozbiljnih infekcija.

U kontrolisanim, otvorenim ispitivanjima intravenski primenjenog vedolizumaba kod odraslih prijavljene su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad sa smrtnim ishodom), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.

U kliničkim ispitivanjima intravenski primenjenog vedolizumaba, učestalost pojave infekcija kod pacijenata lečenih vedolizumabom sa indeksom telesne mase (engl. body mass index, BMI) od 30kg/m2 i većim je bila veća nego kod pacijenata sa BMI manjim od 30kg/m2.

U kliničkim ispitivanjima intravenski primenjenog vedolizumaba , prijavljena je nešto veća incidenca pojave ozbiljnih infekcija kod pacijenata lečenih vedolizumabom koji su prethodno bili na terapiji antagonistima TNF-alfa, u poređenju sa pacijentima koji nikada prethodno nisu bili na terapiji antagonistima TNF-alfa.

Maligne bolesti

Uopšteno, rezultati iz kliničkog programa za sada ne ukazuju na povećani rizik od pojave malignih bolesti izazvanih lečenjem vedolizumabom; međutim, broj malignih bolesti bio je mali, a dugoročna izloženost ograničena. Dugoročne procene bezbednosti su u toku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima intravenski su primenjivane doze do 10 mg/kg (približno 2,5 puta veće od preporučene doze). U kliničkim ispitivanjima nije uočena toksičnost koja bi zahtevala ograničenje doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA33 Mehanizam dejstva

Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za creva. To je humanizovano monoklonsko anitelo koje se specifično vezuje na integrin alfa4beta7 koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u crevima. Vezivanjem za alfa4beta7 na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski molekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski molekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutnan na endotelnim ćelijama creva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezujee na integrine alfa4beta1 i alfaEbeta7 niti inhibira njihovu funkciju.

Integrin alfa4beta7 je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T helper limfocita koji pretežno migriraju u gastronetstinalni (GI) trakt i uzrokuju upalu koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki posredovana stanja gastrontestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalnu upalu kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Chronovom bolešću. Inhibirajući interakciju alfa4beta7 s MAdCAM-1 vedolizumab sprečava transmigraciju crevnih memorijskih T helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih ćelija u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba

ublažio je upalu u gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.

Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili pacijenata sa Kronovom bolešću primena vedolizumab ne dovodi do povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita, monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.

Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije uticao na imunske odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima (videti odeljak 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao imunski odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Tokom lečenja vedolizumabom mogu se razviti antitela na vedolizumab, od kojih je većina neutrališuća. Stvaranje anti-vedolizumab antitela povezano je sa povećanim klirensom vedolizumaba i nižim stopama kliničke remisije.

Kod ispitanika sa anti-vedolizumab antitelima su nakon primljene infuzije vedolizumaba, prijavljene reakcije povezane sa primenom infuzije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima intravenski primenjenog vedolizumaba u dozama od 2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora alfa4beta7 veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u imuni odgovor u crevima.

Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4+ i CD8+ limfocita u CNS-u što se ogleda u izostanku promene u odnosu CD4+ /CD8+ u cerebrospinalnoj tečnosti pre i nakon primene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca. Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije zabeležen uticaj na imunski odgovor centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbednost intravenski primenjenog vedolizumaba u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12, endoskopski subskor ≥2) dokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kojem su ocenjeni parametri praćenja efikasnosti u 6. i 52. nedelji (GEMINI 1). Uključeni pacijenti nisu postigli terapijski odgovor na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNF-alfa infliksimab (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bila je dopuštena primena istovremenih stabilnih doza oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Za procenu rezultata u 6. nedelji, 374 pacijenta su dvostruko-slepo randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0. i 2. nedelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje ukupnog Mayo skora za ≥3 boda i ≥30% od početnih vrednosti praćeno dodatnim smanjenjem subskora rektalnog krvarenja od ≥1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤1 boda) u 6. nedelji. Tabela 2. prikazuje rezultate procene primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 6. nedelji

*p<0,0001

†p≤0,001

‡p<0,05

§Klinička remisija: Ukupni Mayo skor ≤2 boda i bez individualnog subskora >1 boda

¶Zalečenje sluzokože: Mayo endoskopski subskor ≤1 boda

Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zalečenje sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nisu prethodno primali antagoniste TNF-alfa kao i kod onih sa neuspešnom prethodnom terapijom TNF- alfa antagonistima.

U ispitivanju GEMINI 1 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u 0. i 2. nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slepo randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno lečeni vedolizumabom 300 mg. Za procenu efikasnosti u 52. nedelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji randomizovani su na dvostruko-slepi način (1:1:1) za jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake 8. nedelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedelje ili placebo svake 4. nedelje. Počevši od 6. nedelje, od pacijenata koji su primali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida.

Primarni parametar efikasnosti bio je broj pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 52. nedelji

Vedolizumab IV

Vedolizumab IV

Ishod

Placebo n = 126*

svakih 8 nedelja

n = 122

svake 4 nedelje

n = 125

Klinička remisija 16% 42%† 45%†

Trajni klinički odgovor¶ 24% 57%† 52%†

Zalečenje sluzokože 20% 52%† 56%†

Trajna klinička remisija# 9% 20%§ 24%‡

Klinička remisija bez kortikosteroida♠ 14% 31%§ 45%†

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. nedelji i bili su randomizovani da primaju placebo od 6. do 52. nedelje.

†p<0,0001

‡p<0,001

§p<0,05

¶Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u nedeljama 6. i 52. #Trajna klinička remisija: klinička remisija u nedeljama 6. i 52.

♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja koristili oralne kortikosteroide i počevši od

• nedelje prekinuli njihovo uzimanje i bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata bio je n=72 za placebo, n= 70 za vedolizumab svakih 8 nedelja i n=73 za vedolizumab svakih 4 nedelja.

Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na prethodno lečenje antagonistom TNF-alfa. Od tih pacijenata, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 35% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Kod pacijenata koji prethodno nisu postigli terapijski odgovor na lečenje antagonistom TNF-alfa uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedelja, vedolizumab svakih 4 nedelja odnosno placebo svakih 4 nedelja, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalečenju sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%,

3%) i kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).

Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na lečenje u 6. nedelji nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedelje. Klinički odgovor na osnovu delimične Mayo skora postignut je u 10. i 14. nedelji kod većeg udela pacijenata lečenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno 21%).

Pacijenti koji su izgubili terapijski odgovor na vedolizumab primenjen na svakih 8 nedelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedelji i 52. nedelji.

Pacijenti kod kojih je zabeležen klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i u 2. nedelji, koji su zatom randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedelje) i nekon čega su izgubili odgovora na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 45% pacijenata do 28. nedelje i kod 36% do 52. nedelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist lečenja vedolizumabom procenjena prema delimičnom Mayo skoru, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196. nedelje.

Kvalitet života povezan sa zdravljem (, engl. Health-related quality of life, HRQOL) procenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj) bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju opštom merom. Eksploratorne analize pokazuju da su u 6. i 52. nedelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala IBDQ (simptomi na crevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su primale vedolizumab zabeležena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Kronova bolest

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba primenjenog intravenski u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću (indeks aktivnosti Kronove bolesti [engl. Crohn’s disease index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3). Uključeni pacijenti nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.

Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje za procenu parametara praćenja efikasnosti u 6. i 52. nedelji. Pacijenti (n=368) su dvostruko slepo randomizovani (3:2) za primanje 2 doze vedolizumaba od 300 mg ili placeba u 0. i 2. nedelji. Dva primarna parametra bila su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤150 bodova) u 6. nedelji i udeo pacijenata

sa pojačanim kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje od ≥100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) u 6. nedelji (videti tabelu 4).

U ispitivanju GEMINI 2 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slepo randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300 mg u ispitivanju otvroenog tipa. Za procenu efikasnosti u 52. nedelji, 461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji (definisan kao smanjenje od ≥70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) dvostruko slepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake 8. nedelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedelje ili placebo svake 4. nedelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i u 6. nedelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar efikasnosti bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji (videti tabelu 5).

Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocenu efikasnosti u 6. i 10. nedelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji nisu odgovorili na barem jedno standardno lečenje i na lečenje antagonistima TN-Falfa (uključujući pacijente koji nisu primarno reagovali na lečenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe uključivala pacijente koji nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju i pre nisu primali terapiju antagonistima TNF-alfa. Pacijenti (n=416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slepo randomizovani (1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0, 2. i 6. nedjeli. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 6. nedelji u subpopulaciji pacijenata koji nisu reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3 u 6. i 10. nedelji

Promena nivoa serumskog C- reaktivnog proteina u odnosu na vrednosti pre ispitivanja do 6.

nedelje, medijana (mikrograma/mL)

‡sekundarni parametar praćenja treba gledati kao eksploratorni putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja

§nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nisu statistički testirani

¶n=157 za placebo i n=158 za vedolizumab

#Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. nedelji

^Eksploratorni ishod

Tabela 5. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. nedelji

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. nedelji pa su randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. nedelje.

†p<0,001

‡p<0,05

§Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili oralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. nedelje prekinuli lečenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Brojevi pacijenata bili su n=82 za placebo, n=82 za vedolizumab svake 8. nedelje i n=80 za vedolizumab svake 4. nedelje

¶Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥80% studijskih poseta uključujući završnu posetu (52. nedelja)

Eksploratorne analize istražile su delovanje istovremene primene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno primenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji remisije u Kronovoj bolesti od samog vedolizumaba ili sa istovremeno primenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI 2 u 6. nedelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval poverenja (engl. confidence interval, CI): -6, 10) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95% CI : -1, 29) uz istovremenu primenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedelji ispitivanja GEMINI 3 odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95% CI: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95% CI: - 3, 19) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95% CI: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95% CI: 12, 33) uz istovremenu primenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabeleženi bez obzira na to da li su se istovremeno primenjivali i imunomodulatori ili ne.

Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNF-alfa. Od ovih pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 27% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Pojačani klinički odgovor postignut je kod 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% pacijenata.

Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 6. nedelji u ispitivanju GEMINI II zadržani su u ispitivanju i primali su vedolizumab svake 4 nedelje. Pojačan klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedelji kod većeg udela kod pacijenata lečenih vedolizumabom 16% odnosno 22%, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedelji kod pacijenata koji nisu postigli odgovor na terapiju u 6. nedelji, već su odgovor postigli u 10. ili 14. nedelji ukazuju da bolesnici sa Kronovom bolešću koji ne odgovore na lečenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u 10. nedelji.

Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri lečenju svake 8. nedelje u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28. nedelji i kod 32% pacijenata u 52. nedelji.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i 2. nedelji i zatim su randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nejdelje) i nakon toga izgubili odgovor na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedelje, kao i kod 41% pacijenata do 52. nedelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabeleženi su kod pacijenata do

196. nedelje.

Eksploratorne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI I2 uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primenjen svake 4 nedelje i svakih 8 nedelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedelje prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ podskalama za crevne simptome i sistemsku funkciju.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka vedolizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod dece).

Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su kod zdravih dobrovoljaca kao i kod kod pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću.

Kod pacijenata koji su primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu intravensku infuziju u 0. i 2. nedelji, srednja vrednost najniže koncentracije u serumu u 6. nedelji bila je 27,9 mikrograma/mL (SD± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/mL (SD ± 17,45) kod Kronove bolesti. U ispitivanjima sa intravenski primenjenim vedolizumabom, počevši od 6. nedelje, pacijenti su primali 300 mg vedolizumaba intravenski svakih 8 ili 4 nedelje. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju bila je 11,2 mikrograma/mL (SD ± 7,24) odnosno 38,3 mikrograma/mL (SD ± 24,43). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju bila je 13,0 mikrograma/mL (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/mL (SD ± 22,55).

Distribucija

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.

Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske primene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primenjen intravenski nije detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da vedolizumab ima ukupni klirens od približno 0,169 L/dan i poluvreme eliminacije u serumu od 24 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da, iako male vrednosti albumina, povećana telesna masa i prethodno lečenje lekovima antagonistima TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnim.

Linearnost

Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim koncentracijama većim od 1 mikrograma/mL.

Posebne grupe pacijenata

Starosno doba ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nisu sprovedena formalna ispitivanja za procenu uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Dugotrajna ispitivanja na životinjama sa vedolizumabom za procenu njegovog karcinogenog potencijala nisu sprovedena jer farmakološki modeli odgovora na monoklonska antitela ne postoje. Kod vrsta koje su farmakološki reagovale na lečenje (majmuni roda cynomolgus (makaki majmuni)) nije bilo dokaza ćelijske hiperplazije ili sistemske imunomodulacije koja bi mogla biti povezana sa onkogenezom u 13- i 26- nedeljnim toksikološkim ispitivanjima. Takođe, nisu otkriveni efekti vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost ćelijskih linija humanih tumora koje eksprimiraju integrin alfa4beta7 in vitro.

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti kod životinja sa vedolizumabom. Konačan zaključak o uticaju na reproduktivne organe mužjaka kod ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima se ne može doneti. S obzirom na to da se vedolizumab ne vezuje za tkivo muških reproduktivnih organa kod majmuna i ljudi i obzirom na intaktnu plodnost uočenu kod mužjaka miševa sa deficitom beta7 integrina, uticaj vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.

Primena vedolizumaba kod gravidnih makaki majmuna tokom dužeg perioda gestacije nije dokazala teratogeni uticaj, ni uticaj na prenatalni ili postnatalni razvoj kod mladunčadi starosti do 6 meseci. Niske koncentracije (<300 mikrograma/L) vedolizumaba uočene su 28. dana nakon okota u mleku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svake 2. nedelje primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne kod životinja koje su primale 10 mg/kg.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid L-arginin-hidrohlorid Saharoza

Polisorbat 80

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Stabilnost rekonstituisanog rastvora u upotrebi u bočici dokazana je tokom 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Stabilnost razblaženog rastvora u upotrebi u 0,9% sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum hlorida (9 mg/mL) u kesi za infuziju dokazana je tokom 12 sati na temperaturi od 20 °C do 25 °C ili 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Kombinovana stabilnost vedolizumaba u upotrebi u bočici i infuzionoj kesi sa 0,9% sterilnim izotoničnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju iznosi ukupno 12 sati na temperaturi od 20 °C do 25 °C ili 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Vremenski interval od 24 sata može uključivati do 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C za rekonstituisani rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20 °C- do 5 °C za razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti smeštena u frižider (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) tokom preostalog vremenskog intervala od 24 sata.

Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor u bočici ili razblaženi rastvor u infuzionoj kesi.

1Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.

2Navedeno vreme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah razblažuje u 0,9%-tnom (9 mg/mL) rastvoru natrijum hlorida za injekciju i čuva samo u kesi za infuziju. Sve vreme u kojem se rekonstituisani rastvor čuva u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

3Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20 °C do 25 °C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2 °C – 8 °C). Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa 1 (20 mL) opremljena gumenim čepom i aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem u kojoj se nalazi prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 300 mg) i Uputstvo za lek.

Uputstvo za rekonstituciju i primenu infuzije

• Pri pripremi rastvora leka Entyvio za intravensku infuziju pridržavajte se aseptične tehnike.
• Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom. Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 mL sterilne vode za injekcije na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) upotrebom šprica sa iglom veličine 21G-25G.
• Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmerite mlaz tečnosti prema zidu bočice kako biste izbegli prekomerno stvaranje pene.
• Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti okretati.
• Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) kako bi se omogućila rekonstitucija i sleganje pene; bočicu za to vreme možete vrteti i proveravati rastvaranje. Ako se sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još dodatnih 10 minuta.
• Pre razblaživanja proverite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do svetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne sme se primeniti.
• Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
• Odmah izvucite 5 mL (300 mg) rekonstituisanog leka Entyvio upotrebom šprica sa iglom 21G-25G.
• Dodajte 5 mL (300 mg) rekonstituisanog leka Entyvio u 250 mL 0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/mL) i lagano promešajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 mL 0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/mL) iz kese za infuziju pre dodavanja leka Entyvio). Nemojte dodavati druge lekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primenite tokom 30 minuta (videti odeljak 4.2).

Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrebiti što je pre moguće. Neiskorišćeni deo rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.

Svaka bočica leka je namenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Entyvio

Lek Entyvio sadrži aktivnu supstancu vedolizumab. Vedolizumab pripada grupi bioloških lekova koji se nazivaju monoklonska antitela.

Kako lek Entyvio deluje

Vedolizumab deluje tako što blokira protein na površini belih krvnih zrnaca koji uzrokuje zapaljenje kod ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti. Ovo smanjuje intenzitet zapaljenja.

Za šta je namenjen lek Entyvio

Lek Entyvio se koristi kod odraslih pacijenata za lečenje znakova i simptoma:

• umereno do izrazito aktivnog ulceroznog kolitisa,
• umereno do izrazito aktivne Kronove bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je bolest koja uzrokuje zapaljenje debelog creva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te lekove, lekar Vam može dati lek Entyvio kako bi se smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti.

Kronova bolest

Kronova bolest je bolest koja uzrokuje zapaljenje sistema organa za varenje. Ako imate Kronovu bolest, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te lekove, lekar Vam može dati lek Entyvio kako bi se smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na vedolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate aktivnu tešku infekciju, kao što je tuberkuloza (TB), trovanje krvi, težak proliv i povraćanje (zapaljenje sluzokože želuca i creva - gastroentritis), infekciju nervnog sistema.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Entyvio.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru kad prvi put primate ovaj lek, u toku trajanja lečenja, i između doza:

• ukoliko Vam se pojavi zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu hoda ili problem sa ravnotežom, dugotrajna utrnulost, smanjen osećaj ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili konfuzija. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i moguće sa smrtnim ishodom oštećenja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML);
• ukoliko imate infekciju, ili mislite da imate infekciju, znaci uključuju jezu, drhtavicu, dugotrajni kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. Neke infekcije mogu postati ozbiljne i moguće čak po život ugrožavajuće ako se ne leče;
• ukoliko Vam se pojave znaci alergijske reakcije ili druge reakcije na infuziju poput zviždanja u grudima, teškoća pri disanju, koprivnjače (urtikarije), svraba, otoka ili vrtoglavice. Ovi znaci se mogu pojaviti u toku ili nakon primene infuzije. Za više detaljnih informacija pogledajte reakcije na infuziju i alergijske reakcije u odeljku 4;
• ukoliko treba da primate neku vakcinu ili ste nedavno primili vakcinu. Lek Entyvio može da utiče na način na koji ćete odreagovati na vakcinu;
• ukoliko imate kancer (rak), recite svom lekaru. Vaš lekar mora da odluči da li smete da primate lek Entyvio;
• ukoliko se ne osećate bolje, s obzirom da kod nekih pacijenata sa vrlo aktivnom Kronovom bolešću vedolizumab može da počne da deluje tek nakon 14 nedelja.

Deca i adolescenti

Lek Entyvio se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina) zbog nedostataka podataka o primeni ovog leka u toj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Entyvio

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate,donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Entyvio se ne sme primenjivati sa drugim biološkim lekovima koji sprečavaju funkcionisanje imunskog sistema, jer efekat u toj kombinaciji nije poznat.

Obavestite svog lekara ako ste prethodno uzimali:

• natalizumab (lek za lečenje multiple skleroze) ili
• rituksimab (lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta kancera (raka) i reumatoidnog artritisa). Vaš lekar će odlučiti da li smete da primate lek Entyvio.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Uticaj leka Entyvio kod trudnica nije poznat. Iz tog razloga se primena ovog leka ne preporučuje tokom trudnoće. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li korist od lečenja značajno prevazilazi potencijalni rizik za Vas i Vašu bebu.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savetuje se da izbegavate trudnoću tokom primene leka Entyvio. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje četiri i po meseca nakon poslednje primene leka.

Dojenje

Obratite se svom lekaru ako dojite ili nameravate da dojite. Lek Entyvio se izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka kakav efekat to može imati na Vaše odojče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje lekom Entyvio, uzimajući u obzir korist od dojenja za Vaše dete i korist od lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Entyvio ima neznatan efekat na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mali broj pacijenata oseća vrtoglavicu nakon primene leka Entyvio. Ukoliko osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lečenje lekom Entyvio je isto kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću. Preporučena doza iznosi 300 mg leka Entyvio primenjeno na sledeći način (videti tabelu u nastavku):

Vaš lekar može da odluči da promeni ovakav raspored lečenja u zavisnosti od toga kako lek Entyvio deluje na Vas.

• Infuziju kap po kap će Vam primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra, u jednu od vena u Vašoj ruci (intravenska infuzija - infuzija u venu) tokom približno 30 minuta.
• Kod prve dve primene infuzije, lekar ili medicinska sestra će Vas pažljivo nadzirati tokom primene infuzije i približno 2 sata nakon završene primene infuzije. Kod svih naknadnih primena infuzije (nakon prve dve) nadziraće Vas tokom primene infuzije i približno sat vremena nakon završetka primene infuzije.

Ako ste zaboravili da primite lek Entyvio

Ako zaboravite ili propustite da dođete da primite infuziju dogovorite drugi termin sa lekarom što je pre moguće.

Ako naglo prestanete da primate lek Entyvio

Nemojte da prestanete da primate Entyvio bez savetovanja sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

• alergijske reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) – znaci uključuju: zviždanje u plućima ili teškoće pri disanju, koprivnjaču, svrab kože, pojavu otoka, osećaj bolesti, bol na mestu primene infuzije, crvenilo kože
• infekcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) – znaci uključuju: jezu ili drhtavicu, povišenu telesnu temperaturu ili osip

Ostala neženjena dejstva

Obavestite svog lekara što pre je moguće ako primetite bilo šta od sledećeg:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• prehlada (kijavica),
• bol u zglobovima,
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica (povišena telesna temperatura),
• infekcija donjih disajnih puteva (pluća i bronhije),
• umor,
• kašalj,
• grip (influenca),
• bol u leđima,
• bol u grlu,
• infekcija sinusa,
• svrab,
• osip i crvenilo,
• bol u rukama i nogama,
• grčevi u mišićima,
• slabost u mišićima,
• infekcija grla,
• stomačni grip (gastroenteritis),
• analna infekcija,
• analna fisura,
• otežano pražnjenje creva,
• nadutost u stomaku,
• ispuštanje gasova,
• visok krvni pritisak,
• peckanje ili trnjenje,
• gorušica,
• hemoroidi,
• zapušen nos,
• ekcem,
• noćno znojenje,
• akne (bubuljice).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvenilo i osetljivost folikula dlake,
• gljivična infekcija grla i usne duplje,
• vaginalna infekcija,
• herpes zoster.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje pluća (pneumonija),
• zamućen vid (gubitak oštrine vida),
• iznenadna, ozbiljna alergijska reakcija koja može dovesti do poteškoća sa disanjem, oticanje, ubrzani rad srca, znojenje, pad krvnog pritiska, osećaj padanja u nesvest, gubitak svesti i kolaps (anafilaktička reakcija i anafilaktički šok).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristit lek Entyvio posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Entyvio primenjuju doktor ili medicinska sestra, pa pacijenti ne bi trebalo da čuvaju lek Entyvio niti rukuju njime.

Lek Entyvio je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice, pre rekonstitucije/razblaživanja: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2˚C do 8˚C). Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Upotrebiti odmah. Ako to nije moguće, rekonstituisani rastvor u bočici se može čuvati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Razblaženi rastvor u 0,9%-tnom sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida (9mg/mL) može se čuvati do 12 sati na sobnoj temperaturi ne višoj od 25 °C ili do 24 sata u frižideru (2 °C-8

°C) ili, kombinovano, do 12 sati na sobnoj temperaturi i u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) preostalo vreme do ukupno 24 sata. Vremenski interval od 24 sata može uključivati do 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C za rekonstituisan rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25 °C za razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti stavljena u frižider (na temperaturu od 2 °C do 8 °C) tokom preostalog vremenskog intervala vremena od 24 sata. Sve vreme u kojem se rekonstituisan rastvor čuva u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

Ne zamrzavati.

Nemojte upotrebljavati ovaj lek ako pre primene uočite čestice ili promenu boje rastvora (rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do blago žut).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je vedolizumab. Jedna bočica sadrži 300 mg vedolizumaba. Nakon rekonstitucije jedan mL sadrži 60 mg vedolizumaba.
• Pomoćne supstance: su L-histidin, L-histidin-hidrohlorid, L-argininh-hidrohlorid, saharoza i polisorbat 80.

Kako izgleda lek Entyvio i sadržaj pakovanja

Izgled praška za koncentrat za rastvor za infuziju: beli do skoro liofilizovani kolač ili prašak.

Izgled rastvora nakon rekonstitucije/razblaženja: bistar ili opalescentan, bezbojan do smeđe-žut rastvor, praktično bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa 1 (20 mL) opremljena gumenim čepom i aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem u kojoj se nalazi prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 300 mg) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

TAKEDA GMBH PREDSTAVNIŠTVO KONSTANZ, NEMAČKA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

TAKEDA AUSTRIA GMBH, St. Peter-Strasse 25, Linz, Austrija DELPHARM NOVARA S.R.L., Via Crosa, 86, Cerano (NO), Italija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

515-01-01926-20-002 od 14.04.2021.

< >

Sledjivost

Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških lekova, ime leka i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Uputstvo za rekonstituciju i primenu infuzije

• Pri pripremi rastvora leka Entyvio za intravensku infuziju pridržavajte se aseptične tehnike.
• Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom. Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 mL sterilne vode za injekcije na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) upotrebom šprica sa iglom veličine 21G-25G.
• Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmerite mlaz tečnosti prema zidu bočice kako biste izbegli prekomerno stvaranje pene.
• Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti okretati.
• Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) kako bi se omogućila rekonstitucija i sleganje pene; bočicu za to vreme možete vrteti i proveravati rastvaranje. Ako se sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još dodatnih 10 minuta.
• Pre razblaživanja proverite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do svetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne sme se primeniti.
• Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
• Odmah izvucite 5 mL (300 mg) rekonstituisanog leka Entyvio upotrebom šprica sa iglom 21G-25G.
• Dodajte 5 mL (300 mg) rekonstituisanog leka Entyvio u 250 mL 0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/mL) i lagano promešajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 mL 0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/mL) iz kese za infuziju pre dodavanja leka Entyvio). Nemojte dodavati druge lekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primenite tokom 30 minuta.

Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrebiti što je pre moguće.

1Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.

2Navedeno vreme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah razblažuje u 0,9%-tnom (9 mg/mL) rastvoru natrijum hlorida za injekciju i čuva samo u kesi za infuziju. Sve vreme u kojem se rekonstituisani rastvor čuva u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

3Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20 °C do 25 °C.

Ne zamrzavati. Neiskorišćeni deo rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.

Svaka bočica leka je namenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.