Esperoct® 500i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lečenje i profilaksa krvarenja kod pacijenata od 12 godina i starijih sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije. Prethodno nelečeni pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Esperoct kod prethodno nelečenih pacijenata još uvek nisu ustanovljene.

Praćenje terapije

Tokom lečenja, preporučuje se odgovarajuće određivanje nivoa aktivnosti faktora VIII, kako bi se, po potrebi, mogao prilagoditi režim doziranja leka Esperoct. Pojedinačni pacijenti mogu različito da odgovore na faktor VIII, pokazujući razlike u poluvremenima eliminacije i inkrementalnim oporavcima (engl. incremental recoveries). Može biti potrebno prilagođavanje doze zasnovane na telesnoj masi kod pacijenata sa premalom ili prekomernom telesnom masom. Naročito u slučaju većih hirurških intervencija, neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije faktora VIII merenjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Aktivnost faktora VIII leka Esperoct se može meriti pomoću konvencionalnog testa faktora VIII, hromogenog testa i jednostepenog testa.

Kada se za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi pacijenata koristi in vitro jednostepeni test koagulacije zasnovan na tromboplastinskom vremenu (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT), na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno uticati i tip aPTT reagensa i referentni standard koji su korišćeni u testu. Kada se koristi jednostepeni test koagulacije treba izbegavati neke reagente na bazi silicijum-dioksida, jer uzrokuju niži rezultat za nivo aktivnosti od stvarne. Takođe, mogu da postoje značajna odstupanja između rezultata testova koji su dobijeni jednostepenim testom koagulacije zasnovanog na aPTT-u i rezultata dobijenih hromogenim testom prema Evropskoj farmakopeji. Ovo je naročito važno prilikom promene laboratorije i/ili reagenasa koji se koriste u testu.

Doziranje

Doza, interval doziranja i trajanje supstitucione terapije zavise od ozbiljnosti nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja, ciljanog nivoa aktivnosti faktora VIII, kao i od kliničkog stanja pacijenta. Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su u skladu sa važećim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrat za lekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u procentima (u odnosu na normalan nivo u humanoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama po dL (u odnosu na trenutni međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom mL normalne humane plazme.

Terapija po potrebi i terapija epizoda krvarenja

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom saznanju da 1 internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dL.

Potrebna doza se određuje prema sledećoj formuli:

Potreban broj jedinica (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dL).

Količina koju treba primeniti i učestalost primene uvek treba da budu usklađeni sa kliničkom efikasnošću u svakom individualnom slučaju.

Uputstvo za doziranja leka Esperoct u terapiji po potrebi kao i u terapiji epizoda krvarenja je dato u Tabeli 1. Treba održavati nivoe aktivnosti faktora VIII u plazmi na ili iznad opisanih nivoa u plazmi (u i.j. po dL ili % normalnog nivoa). Za terapiju krvarenja može da se primeni maksimalna pojedinačna doza leka Esperoct od 75 i.j./kg i maksimalna ukupna doza od 200 i.j./kg/24 sata.

Tabela 1 Uputstvo za doziranje kod epizoda krvarenja sa lekom Esperoct

a Potrebna doza se određuje pomoću sledeće formule:

Potreban broj jedinica (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dL)

Perioperativna upotreba

Nivo doze i intervali doziranja za hiruršku intervenciju zavise od procedure i lokalne prakse. Može da se primeni maksimalna pojedinačna doza leka Esperoct od 75 i.j./kg i maksimalna ukupna doza od 200 i.j/kg/24 sata.

Učestalost doziranja i trajanje terapije treba uvek individualno prilagođavati na osnovu individualnog kliničkog odgovora.

Tabela 2 uključuje opšte preporuke za doziranja leka Esperoct kod perioperativne upotrebe. Potrebno je paziti da se aktivnost faktora VIII održava na ili iznad ciljanog opsega.

Tabela 2 Uputstvo za doziranje leka Esperoct radi periopertivne nege

a Potrebna doza se određuje pomoću sledeće formule:

Potreban broj jedinica (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dL)

Profilaksa

Preporučena doza je 50 i.j. leka Esperoct po kg telesne mase svaka 4 dana.

Prilagođavanje doza i intervala doziranja može se razmotriti na osnovu postignutih nivoa faktora VIII i individualne sklonosti krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Doza kod adolescenata (12 godina i više) je ista kao i kod odraslih. Kod dece mlađe od 12 godina dugoročna bezbednost nije ustanovljena.

Način primene

Lek Esperoct je namenjen za intravensku upotrebu.

Lek Esperoct treba primeniti intravenskom injekcijom (tokom približno 2 minuta) nakon rekonstitucije praška sa 4 mL priloženog rastvarača (natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju).

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

Praćenje

Kako bi se olakšalo praćenje bioloških lekova, treba jasno evidentirati ime i serijski broj primenjenog leka.

Preosetljivost

Prilikom primene leka Esperoct moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lek sadrži proteine hrčka u tragovima, koji kod nekih pacijenata mogu izazvati alergijske reakcije. Ako se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima se mora savetovati da odmah prestanu sa primenom leka i da se obrate svom lekaru. Pacijent mora biti upoznat sa ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, šištanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka potrebno je sprovesti standardno lečenje za šok. Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u lečenju osoba sa hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina određuje se u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme korišćenjem modifikovanog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je sa ozbiljnošću oboljenja, kao i izloženošću faktoru VIII, a rizik je najveći unutar prvih 50 dana izloženosti mada je rizik prisutan tokom života iako je pojava rizika tada ređa.

Klinički značaj razvoja inhibitora će zavisiti od titra inhibitora, pri čemu je u slučaju niskog titra rizik od nedovoljnog kliničkog odgovora manji nego u slučaju visokog titra inhibitora.

Generalno, sve pacijente lečene lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo pratiti odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima na razvoj inhibitora. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje ne može da se kontroliše primenom odgovarajuće doze, potrebno je izvršiti testiranje radi utvrđivanja prisustva inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa visokim nivoima inhibitora, lečenje faktorom VIII može biti neefikasno pa treba razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje ovih pacijenata treba da bude pod nadzorom lekara koji imaju iskustva sa lečenjem hemofilije uz inhibitore faktora VIII.

Kardiovaskularni događaj

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom VIII može da uveća kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom

Ako je potrebna primena medicinskog sredstva za centralni venski pristup, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim pristupom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu kateterizacije.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na adolescente (12-18 godina).

Napomena o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži 30,5 mg natrijuma po rekonstituisanoj bočici, što je ekvivalentno 1,5% maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma kod odraslih po preporuci SZO.

Nisu prijavljene interakcije lekova koagulacije humanog faktora VIII (rDNK) sa drugim lekovima.

Nisu sprovedene reproduktivne studije kod životinja sa faktorom VIII. Obzirom da se hemofilija A retko javlja kod žena, iskustva sa primenom faktora VIII tokom trudnoće i dojenja nisu dostupna. Iz tog razloga, faktor VIII se sme primenjivati tokom trudnoće i laktacije samo ako je to jasno indikovano.

Lek Esperoct ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mestu infuzije, osećaj hladnoće, crvenilo lica, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, utrnulost, povraćanje, šištanje pri disanju) primećene su retko, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok).

Veoma retko je primećen razvoj antitela na proteine hrčka i sa tim povezane reakcije preosetljivosti.

Kod pacijenata sa hemofilijom A mogu se razviti neutrališuća antitela (inhibitori) na faktor VIII, uključujući i na lek Esperoct. Ako se takvi inhibitori razviju, ovo stanje se manifestuje kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima je preporučeno da se kontaktira specijalizovani centar za lečenje hemofilije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija primećenih u 270 jedinstvenih ispitanika kroz pet prospektivnih, multicentričnih kliničkih studija kod prethodno lečenih pacijenata (engl. previously treated pacients- PTP) sa teškim oblikom hemofilije A (<1% aktivnosti endogenog faktora VIII) i bez istorije inhibitora su navedeni u tabeli 3. Kategorije neželjenih reakcija prikazane u tabeli 3 su u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučenim terminima).

Učestalost ispoljavanja definisana je u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3 Učestalost neželjenih reakcija u kliničkim studijama za prethodno lečene pacijente (PTP)*

*PTP: Prethodno lečeni pacijenti

**Učestalost je zasnovana na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koje su uključivale pacijente sa teškim oblikom hemofilije A.

***Preporučeni termini za reakcije na mestu primene injekcije: Reakcije na mestu primene injekcije, hematom na mestu uboda u krvnu venu, reakcija na mestu primene infuzije, eritem na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije, bol na mestu uboda u krvnu venu i oticanje na mestu primene injekcije.

Opis određenih neželjenih reakcija

Inhibitori faktora VIII

Jedan potvrđeni slučaj razvoja inhibitora faktora VIII se pojavio kod prethodno lečenog pacijenta uzrasta od 18 godina koji je bio na terapiji lekom Esperoct u profilaksi. Pacijent je na genu za faktor VIII imao inverziju introna 22 te je imao visoki rizik za razvoj inhibitora faktora VIII.

Ne postoje indikacije povećanog rizika razvoja inhibitora faktora VIII tokom terapije lekom Esperoct naspram drugih lekova koji sadrže faktor VIII.

Antitela na lek

Prijavljen je slučaj perzistentnih antitela na lek istovremeno sa potvrđenim slučajem inhibitora faktora VIII (pogledaje Inhibitori faktora VIII). Tri pacijenta su imala prolazno pozitivne rezultate na antitela na lek nakon primene leka Esperoct ali nije bilo moguće ustanoviti povezanost sa neželjenim događajem.

Anti-PEG antitela

Trideset i dva pacijenta su imala već postojeća anti-PEG antitela pre primene leka Esperoct. Dvadeset od trideset i dva pacijenta su bili negativni na anti-PEG antitela nakon primene leka Esperoct. Jedanaest pacijenata je razvilo prolazne anti-PEG antitela niskog titra. Nije bilo moguće ustanoviti povezanost sa neželjenim događajem.

Pedijatrijska populacija

Nije primećena razlika u bezbednosnom profilu između prethodno lečenih adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) i odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja rekombinantnim faktorom koagulacije VIII.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici; faktori koagulacije krvi

ATC šifra: B02BD02 Mehanizam dejstva

Turoktokog alfa pegol je prečišćeni rekombinantni humani faktor VIII (rFVIII) sa polietilen-glikolom (PEG) od 40 kDa konjugovanim na protein. PEG je vezan na O-vezani glikan u skraćenom B-domenu rFVIII (turoktokog alfa). Mehanizam dejstva turoktokog alfa pegola je zasnovan na zameni nedostajućeg ili nepostojećeg faktora VIII kod pacijenata sa hemofilijom A. Kada se turoktokog alfa pegol aktivira trombinom na mestu povrede, B-domen koji sadrži PEG grupu i a3 regija se cepaju, time stvarajući aktivirani rekombinantni faktor VIII (rFVIIIa) koji je po strukturi sličan prirodnom faktoru VIIIa. Kompleks faktor VIII/von Willebrand-ov faktor sastoji se od dva molekula (faktora VIII i von Willebrandov-og faktora) različitih fizioloških funkcija. Prilikom ubrizgavanja u pacijenta sa hemofilijom, faktor VIII se vezuje za von Willebrand-ov faktor u krvotoku pacijenta. Aktivirani faktor

VIII deluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX i na taj način ubrzava prevođenje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X prevodi protrombin u trombin. Trombin zatim vrši prevođenje fibrinogena u fibrin i tako je omogućeno stvaranje krvnog ugruška. Hemofilija A je polno povezan nasledni poremećaj koagulacije krvi usled smanjenih nivoa faktora VIII:C i uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutrašnje organe, koje može nastati spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške traume. Primenom supstitucione terapije povećava se nivo faktora VIII u plazmi, čime se omogućava privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti krvarenju.

Klinička efikasnost tokom profilakse i terapije epizoda krvarenja

Klinička efikasnost leka Esperoct u profilaksi i terapiji krvarenja je ispitivana u pet prospektivnih, multicentričnih kliničkih studija kod 270 prethodno lečenih pacijenata (PTP) sa teškim oblikom hemofilije A.

Profilaksa kod odraslih/adolescenata

Efikasnost leka Esperoct u profilaksi i terapiji krvarenja je procenjivana u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa teškim oblikom hemofilije A starosti 12 godina i više. Profilaktički efekat leka Esperoct je pokazan primenom doze od 50 i.j. po kg telesne mase svaka 4 dana ili svaka 3-4 dana (dva puta nedeljno) kod 175 pacijenata. Medijana godišnje stope krvarenja (engl. annualised bleeding rate, ABR) kod odraslh i adolescenata koji su primali lek Esperoct je iznosila 1,18 (interkvartalni opseg: 0,00; 4,25), dok je spontani ABR iznosila 0,00 (interkvartalni

opseg: 0,00; 1,82), traumatska ABR je iznosila 0,00 (interkvartalni opseg: 0,00; 1,74) i ABR za zglobove je iznosila 0,85 (interkvartalni opseg: 0,00; 2,84). Kada su uključene imputacije, (zamena nedostajućih podataka sa supstituiranom vrednošću za pacijente koji su povučeni iz studije) procenjena srednja ABR za sva krvarenja je iznosila 3,70 (95% CI: 2,94; 4,66). Od 175 odraslih/adolescenata na profilaksi, 70 (40%) nije imalo bilo kakvo krvarenje. Srednji godišnji unos za profilaksu je iznosio 4641 i.j./kg.

Potrebno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (ABR) nije komparabilna između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Odrasli/adolescenti koji su imali nisku stopu krvarenja od 0-2 epizoda krvarenja tokom poslednjih šest meseci i koji su primili najmanje 50 doza leka Esperoct su imali mogućnost da budu randomizovani na profilaktičku terapiju svakih 7 dana (75 i.j./kg svakih 7 dana) ili svaka 4 dana (50 i.j./kg svaka 4 dana). Ukupno 55 od 120 podobnih pacijenata je odabralo da budu randomizovani (17 je odabralo doziranje svaka 4 dana, a 38 je odabralo doziranje 75 i.j. svakih 7 dana). ABR za randomizovane pacijente je iznosila 1,77 (0,59; 5,32) za terapiju svaka 4 dana i 3,57 (2,13; 6,00) za profilaksu jednom nedeljno. Devet od ovih pacijenata se vratilo na profilaksu svaka 4 dana tokom randomizovane faze studije. Sveukupno, uključujući sve nastavke ispitivanja, 31 od 61 pacijenata na profilaksi svakih 7 dana se vratilo nazad na terapiju svaka 4 dana.

Profilaksa kod dece (mlađe od 12 godina)

Nije indikovana primena leka Esperoct kod dece mlađe od 12 godina (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Efikasnost i bezbednost leka Esperoct za profilaktičku terapiju krvarenja su procenjivane u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji sa jednom grupom od 68 dece mlađe od 12 godina sa teškim oblikom hemofilije A. Profilaktički efekat leka Esperoct je pokazan primenom doze od 60 i.j. po kg telesne mase (50-75 i.j./kg) dva puta nedeljno. Medijana i procenjena srednja vrednost godišnje stope krvarenja kod dece mlađe od 12 godina koja su primala lek Esperoct dva puta nedeljno su iznosile 1,95 odnosno 2,13 (95% CI: 1,48; 3,06), dok je spontana ABR iznosila 0,00 odnosno 0,58 (95% CI:

0,24; 1,40), traumatska ABR je iznosila 0,00 odnosno 1,52 (95% CI: 1,07; 2,17) i ABR za zglobove je

iznosila 0,00 odnosno 1,03 (95% CI: 0,59; 1,81). Od 68 dece mlađe od 12 godina na profilaksi, 29 (42,6%) nije imalo bilo kakvo krvarenje.

Srednji godišnji unos za profilaksu je iznosio 6475 i.j./kg.

Klinička efikasnost leka Esperoct u terapiji epizoda krvarenja i tokom terapije po potrebi

Efikasnost leka Esperoct u terapiji epizoda krvarenja je pokazana kod svih starosnih grupa. Velika većina krvarenja lečenih lekom Esperoct je bila blage/umerene težine.

Ukupna stopa uspešnosti terapije krvarenja je iznosila 87,7% i 94,4% svih krvarenja lečenih sa 1-2 injekcije.

Kod 12 pacijenata starijih od 18 godina, 1126 krvarenja je lečeno među pacijenatima koji su primali terapiju po potrebi sa prosečnom terapijskom dozom od 38,1 i.j./kg sa srednjim godišnjim unosom od 1457 i.j./kg. Od ukupno 1126 krvarenja, 86,9% je bilo efikasno lečeno sa jednom injekcijom, a 96,8% je bilo efikasno lečeno sa 1-2 injekcije leka Esperoct.

Klinička efikasnost leka Esperoct tokom većih hirurških zahvata

Lek Esperoct je bio efikasan u održavanju hemostaze tokom većih hirurških intervencija sa stopom uspešnosti od 95,6% kod svih izvršenih većih hirurških intervencija (43 od 45 su imali ocenjenu efikasnost kao ,,odlična“ ili „dobra“).

Sveukupno, procenjivano je 129 farmakokinetičkih (PK) profila sa pojedinačnom dozom leka Esperoct kod 86 pacijenata (uključujući i 24 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 0 do manje od 12 godina).

Sve farmakokinetičke studije sa lekom Esperoct su sprovedene kod prethodno lečenih pacijenata sa teškim oblikom hemofilije A (faktor VIII <1%). Pacijenti su primali pojedinačnu dozu od 50 i.j./kg, i uzorci krvi su prikupljeni pre doziranja i više puta u vremenskom razdoblju do 96 sati nakon doziranja.

Poluvreme eliminacije leka Esperoct je bilo 1,6 puta duže u poređenju sa nemodifikovanim lekovima koji sadrže faktor VIII kod odraslih.

Farmakokinetički parametri

Ukupno 108 farmakokinetičkih profila sa pojedinačnom dozom od 50 i.j./kg leka Esperoct je procenjivano kod 69 pacijenata. Farmakokinetički parametri pojedinačne doze su upoređivani između male dece (uzrasta od 0 do manje od 6 godina) i starije dece (uzrasta od 6 do manje od 12 godina), kao i između adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) i odraslih (starosti 18 godina i više).

Kako je i očekivano, inkrementalni oporavak je bio niži, dok je klirens prilagođen prema telesnoj masi bio viši kod dece u poređenju sa odraslima i adolescentima. Uopšteno, primećen je trend povećanja inkrementalnog oporavka i smanjenja klirensa (mL/h/kg) sa godinama. Ovo odgovara većem volumenu distribucije po kilogramu telesne mase kod dece u poređenju sa odraslima (Tabela 4).

Farmakokinetički parametri pojedinačne doze ustanovljeni nakon 28 nedelja profilaktičke terapije sa lekom Esperoct su bili u skladu sa inicijalnim farmakokinetičkim parametrima.

Farmakokinetički parametri pojedinačne doze leka Esperoct su navedeni u Tabeli 4. Nije indikovana primena leka Esperoct kod dece mlađe od 12 godina.

Tabela 4 Farmakokinetički parametri pojedinačne doze leka Esperoct od 50 i.j./kg kod dece, adolescenata i odraslih prema starosti, korišćenjem hromogenog testa (srednja vrednost [CV%])

Skraćenice: PIK=površina ispod krive vremenskog profila aktivnosti faktora VIII; t½= terminalno poluvreme eliminacije; MRT= srednje vreme zadržavanja (engl. mean residence time); CL= klirens; Vss= volumen distribucije u stanju ravnoteže.

aInkrementalni oporavak i faktor VIII su procenjivani 30 min. nakon doziranja za pacijente starosti 12 godina i više, a 60 min. nakon doziranja (prvi uzorak) za decu mlađu od 12 godina.

b Proračun je zasnovan na 67 profila.

Kod pacijenata starosti 12 godina i više, srednja vrednost najnižeg nivoa aktivnosti faktora VIII u plazmi u stanju ravnoteže tokom profilaktičke terapije lekom Esperoct dozom od 50 i.j./kg svaka 4 dana je iznosila 3,0 i.j./dL (95% CI: 2,6; 3,4).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza ne ukazuje na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Prašak:

Natrijum-hlorid L-histidin Saharoza Polisorbat 80

L-metionin

Kalcijum-hlorid, dihidrat

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti)

Rastvarač:

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima niti rekonstituisati sa drugim inkjekcionim rastvorima osim priloženog rastvarača na bazi natrijum-hlorida.

Rekonstituisani lek se ne sme primeniti u okviru istih cevčica ili kontejnera sa drugim lekovima.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja:

30 meseci, ukoliko se čuva u frižideru (od 2° C do 8° C).

Gotov lek se može u okviru navedenog roka upotrebe čuvati:

• na sobnoj temperaturi (najviše 30° C) jednokratno u trajanju do najviše 12 meseci ili
• na temperaturi višoj od sobne (od 30° C do 40° C) jednokratno u trajanju do najviše 3 meseca

Kada se jednom izvadi iz frižidera, lek se ne sme ponovno vraćati u frižider.

Zabeležite datum početka čuvanja leka van frižidera i temperaturu čuvanja na spoljašnjem pakovanju leka.

Nakon rekonstitucije:

Potvrđena je fizičko-hemijska stabilnost rekonstituisanog leka ako se čuva:

• 24 sata na temperaturi od 2° C do 8° C ili
• 4 sata na temperaturi do 30° C ili
• 1 sat na temperaturi od 30° C do 40° C, za lek koji se čuvao jednokratno najduže do 3 meseca na temperaturi većoj od sobne (od 30° C do 40° C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primeni odmah, uslovi i vreme čuvanja do primene leka su odgovornost korisnika i obično ne sme biti duže nego što je naznačeno, osim ako rekonstitucija nije izvršena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rekonstituisani rastvor treba čuvati u bočici.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2° C do 8° C. Ne zamrzavati.

Čuvati u orginalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi (do 30°C) ili do 40°C i uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Lek Esperoct je dostupan u pakovanjima koji sadrže 500, 1000 ili 2000 i.j. Prašak:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) sa gumenim zatvaračem od hlorbutila, i aluminijumski zatvarač sa plastičnom kapicom koja se skida u kojoj se nalazi prašak.

Rastvarač:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric sa graničnikom (polipropilen), gumenim klipom (bromobutil) i zatvaračem (bromobutil) sa kapicom na vrhu u kome se nalazi 4 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedna bočica sa praškom, jedan napunjen injekcioni špric sa 4 mL rastvarača, jedan sterilan adapter za bočicu za rekonstituciju, jedan potisni klip (polipropilen) i Uputstvo za lek.

Lek Esperoct se primenjuje intravenski nakon rekonstitucije praška sa rastvaračem koji se nalazi u špricu. Nakon rekonstitucije rastvor je bistra i bezbojna tečnost, bez vidljivih čestica. Rekonstituisani lek treba vizuelno pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili mutnu boju pre primene. Rastvor treba da bude bistar i bezbojan. Rastvor se ne sme upotrebljavati ako je mutan ili ako sadrži taloge.

Za uputstva o rekonstituisanju leka pre primene, pogledajte Uputstvo za lek.

Brzinu primene treba odrediti prema ugodnosti pacijenta u periodu tokom dve minute.

Potreban je i infuzioni set (cevčica i leptir igla), sterilni alkoholni tupferi, gaze i flasteri. Ova medicinska sredstva nisu uključena u pakovanje leka Esperoct.

Uvek treba primenjivati aseptičnu tehniku. Odlaganje

Nakon injekcije, uklonite na bezbedan način špric sa infuzionim setom i bočicu sa adapterom za bočicu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Esperoct

Lek Esperoct kao aktivnu supstancu sadrži turoktokog alfa pegol i on je dugodelujući rekombinantni faktor koagulacije VIII. Faktor VIII je protein koji se prirodno nalazi u krvi koji sprečava i zaustavlja krvarenje.

Čemu je namenjen lek Esperoct

Lek Esperoct se koristi za lečenje i sprečavanje epizoda krvarenja kod pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

Kod pacijenata sa hemofilijom A, faktor VIII nedostaje ili ne ostvaruje normalnu funkciju. Lek Esperoct zamenjuje taj faktor VIII koji ne deluje pravilno ili nedostaje i pomaže stvaranje krvnih ugrušaka na mestu krvarenja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na turoktokog alfa pegol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste alergični na proteine hrčka.

Lek Esperoct nemojte koristiti ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru pre primene ovog leka.

Upozorenja i mere opreza

Prethodno korišćenje lekova koji sadrže faktor VIII

Razgovarajte sa svojim lekarom ako ste ranije koristili lekove koje sadrže faktor VIII, naročito ukoliko ste razvili inhibitore (antitela) na ovakve lekove, pošto postoji rizik da se ovo stanje ponovi.

Alergijske reakcije

Postoji rizik da možete iskusiti tešku i iznenadnu alergijsku reakciju (npr. anafilaktičku reakciju) na lek Esperoct.

Ukoliko Vam se pojave rani znaci alergijske reakcije, prekinite injekciju i odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili hitnu službu. Ovi rani znaci mogu da uključuju osip, koprivnjaču, urtiku (površinski plik), generalizovan svrab, crvenilo i/ili oticanje usana, jezika, lica ili ruku, otežano gutanje ili disanje, šištanje pri disanju, stezanje u grudima, bledu i hladnu kožu, ubrzano lupanje srca, ili vrtoglavicu, glavobolju, osećaj mučnine i povraćanje.

Razvoj „FVIII inhibitora“ (antitela)

Inhibitori (antitela) se mogu razviti tokom terapije sa bilo kojim lekom koji sadrže faktor VIII

• Ovi inhibitori, naročito u velikim količinama, sprečavaju pravilnu delotvornost terapije
• Bićete pažljivo praćeni za slučaj razvoja ovih inhibitora
• Ukoliko Vaše krvarenje nije kontrolisano pomoću leka Esperoct, odmah obavestite Vašeg lekara
• Nemojte povećavati ukupnu dozu leka Esperoct radi kontrolisanja krvarenja ukoliko prethodno niste razgovarali sa Vašim lekarom.

Problemi vezani sa kateterom

Ukoliko imate kateter preko kojeg se lekovi mogu ubrizgati u Vaš krvotok (centralni venski pristup- engl. central venous access device), mogu se razviti infekcije ili krvni ugrušci na mestu postavljanja katetera.

Srčana oboljenja

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate srčano oboljenje ili imate rizik za razvoj srčanog oboljenja.

Deca

Lek Esperoct se ne sme primeniti kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Esperoct

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Esperoct ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Esperoct sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 30,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) po rekonstituisanoj bočici. Ovo je ekvivalentno 1,5% preporučenog maksimalnog unosa natrijuma u ishrani za odraslu osobu.

Lečenje lekom Esperoct će započeti lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom A.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, kako da primenite lek Esperoct.

Kako se primenjuje lek Esperoct

Lek Esperoct se primenjuje ubrizgavanjem u venu (intravenski). Za više informacija vidite odeljak “Uputstvo za primenu leka Esperoct”.

Koliko leka treba primeniti

Vaš lekar će Vam izračunati potrebnu dozu. Ovo zavisi od Vaše telesne mase i od toga da li se koristi za sprečavanje ili lečenje epizode krvarenja.

Sprečavanje krvarenja

Odrasli i adolescenti (od 12 godina i stariji): Preporučena doza je 50 i.j. leka Esperoct po kg telesne mase svaka 4 dana. Vaš lekar Vam može odrediti drugu dozu ili učestalost primene injekcija, u zavisnosti od Vaših potreba.

Lečenje krvarenja

Doza leka Esperoct se izračunava na osnovu Vaše telesne mase i nivoa faktora VIII koji se želi postići. Ciljani nivoi faktora VIII će zavisiti od ozbiljnosti i mesta krvarenja. Ukoliko budete smatrali da je efekat leka Esperoct nedovoljan, obratite se Vašem lekaru.

Primena kod dece i adolescenata

Adolescenti (od 12 godina i stariji) mogu da koriste istu dozu kao i odrasli.

Ako ste primenili više leka Esperoct nego što treba

Ako ste primenili više leka Esperoct nego što je trebalo, odmah obavestite svog lekara.

Ukoliko budete morali da značajno povećate primenu leka Esperoct kako biste zaustavili krvarenje, odmah obavestite Vašeg lekara. Za dalje informacije, vidite „Razvoj „FVIII inhibitora“ (antitela)“ u odeljku 2.

Ako ste zaboravili da primenite lek Esperoct

Ukoliko ste zaboravili da primenite jednu dozu, ubrizgajte propuštenu dozu čim se setite. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Primenite sledeću injekciju po rasporedu i nastavite po preporuci Vašeg lekara. Ukoliko ste u nedoumici, kontaktirajte Vašeg lekara.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Esperoct

Nemojte prekidati primenu leka Esperoct bez savetovanja sa Vašim lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Esperoct, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja ili trenutno krvarenje možda neće biti zaustavljeno. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije (preosetljivost)

Odmah prekinite primenu injekcije ukoliko Vam se pojave teške i iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije). Morate se odmah obratiti lekaru ili hitnoj službi ako se pojavi neki od sledećih simptoma alergijske reakcije:

• otežano gutanje ili disanje
• šištanje pri disanju
• stezanje u grudima
• crvenilo i/ili oticanje usana, jezika, lica ili ruku
• osip, koprivnjača, urtika (površinski plik) ili generalizovan svrab
• bleda i hladna koža, ubrzani otkucaji srca, ili vrtoglavica (nizak krvni pritisak)
• glavobolja, osećaj mučnine ili povraćanje

Razvoj „FVIII inhibitora“ (antitela)

Ukoliko ste prethodno bili lečeni faktorom VIII više od 150 dana, inhibitori (antitela) se mogu razviti (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata). Ukoliko se ovo dogodi, lekovi koje primenjujete mogu prestati pravilno delovati, pa se kod Vas može javiti krvarenje koje ne prestaje. U tom se slučaju morate odmah obratiti svom lekaru. Vidite „Razvoj „FVIII inhibitora“ (antitela)“ u odeljku 2.

Sledeća neželjena dejstva su primećena pri primeni leka Esperoct

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• reakcije na koži na mestu primene injekcije
• svrab (pruritus)
• crvenilo kože (eritema)
• osip

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijske reakcije (preosetljivost). One mogu da postanu ozbiljne i životno ugrožavajuće, vidite u prethodnom tekstu odeljak „Alergijske reakcije (preosetljivost)“ za dodatne informacije
• inhibitori (antitela) faktora VIII kod pacijenata prethodno lečenim sa faktorom VIII.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Esperoct posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, nalepnicama na bočici i napunjenom injekcionom špricu nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Pre rekonstitucije (pre nego što se prašak pomeša sa rastvaračem):

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2° C do 8° C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Esperoct se može čuvati:

• na sobnoj temperaturi (najviše 30° C) jednokratno u trajanju do najviše 12 meseci u okviru roka trajanja leka ili
• na temperaturi višoj od sobne (od 30° C do 40° C) jednokratno u trajanju do najviše 3 meseca u okviru roka trajanja leka.

Kada se jednom lek Esperoct izvadi iz frižidera, zabeležite datum i temperaturu čuvanja na spoljašnjem pakovanju leka. Kada se jednom izvadi iz frižidera, lek se ne sme ponovno vraćati u frižider.

Nakon rekonstitucije (nakon što se prašak pomeša sa rastvaračem):

Rekonstituisani lek Esperoct treba odmah primeniti.

Ako ne možete odmah da primenite rekonstituisan rastvor leka Esperoct, trebalo bi ga upotrebiti:

• u roku od 24 sata ako se čuva u frižideru (od 2° C do 8° C) ili
• u roku od 4 sata ako se čuva na temperaturi do 30° C ili
• u roku od 1 sata na temperaturi od 30° C do 40° C, za lek koji se čuvao najduže 3 meseca na temperaturi većoj od sobne (30° C do 40° C) pre rekonstitucije.

Prašak u bočici je bele do skoro bele boje. Nemojte primenjivati prašak ako je boja promenjena.

Rekonstituisani rastvor mora da bude bistar i bezbojan. Nemojte primeniti rekonstituisani rastvor ako primetite da je zamućen ili da sadrži vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je turoktokog alfa pegol (pegilovani humani faktor koagulacije VIII (rDNK)). Jedna bočica leka Esperoct nominalno sadrži 500, 1000 ili 2000 i.j. turoktokoga alfa pegola.
• Pomoćne supstance su:

Prašak: L-histidin; saharoza; polisorbat 80; natrijum-hlorid; L-metionin; kalcijum-hlorid, dihidrat; natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina.

Rastvarač: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju i voda za injekcije.

Nakon rekonstitucije sa rastvaračem koji dolazi uz pakovanje (natrijum-hlorid 9 mg/mL (0.9%) rastvor za injekciju), pripremljeni rastvor za injekciju sadrži 125, 250 ili 500 i.j. turoktokog alfa pegola po mL, u odnosu na jačinu turoktokog alfa pegola 500, 1000 ili 2000 i.j.

Kako izgleda lek Esperoct i sadržaj pakovanja

Lek Esperoct je dostupan u pakovanjima koji sadrže 500, 1000 ili 2000 i.j. Prašak:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) sa gumenim zatvaračem od hlorbutila, i

aluminijumski zatvarač sa plastičnom kapicom koja se skida u kojoj se nalazi prašak.

Rastvarač:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric sa graničnikom (polipropilen), gumenim klipom (bromobutil) i zatvaračem (bromobutil) sa kapicom na vrhu u kome se nalazi 4 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedna bočica sa praškom, jedan napunjen injekcioni špric sa 4 mL rastvarača, jedan sterilan adapter za bočicu za rekonstituciju, jedan potisni klip (polipropilen) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD,

Milutina Milankovića 9 b, Beograd

Proizvođač:

NOVO NORDISK A/S,

Novo Allé, Bagsvaerd, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Esperoct 500 i.j.

515-01-02670-20-001 od 14.06.2021.

Esperoct 1000 i.j.

515-01-02672-20-001 od 14.06.2021.

Esperoct 2000 i.j.

515-01-02673-20-001 od 14.06.2021.

Uputstvo za primenu leka Esperoct

Ova uputstva pažljivo pročitajte pre primene leka Esperoct.

Lek Esperoct je u obliku praška. Pre ubrizgavanja (primene) mora se rekonstituisati sa rastvaračem koji se nalazi u napunjenom injekcionom špricu. Rastvarač predstavlja 0,9%-ni rastvor za injekciju natrijum-hlorida (9 mg/mL). Rekonstituisani lek Esperoct se mora ubrizgati u venu (intravenska (i.v.) injekcija). Pribor u ovom pakovanju je namenjen za rekonstituciju i ubrizgavanje leka Esperoct.

Takođe će Vam biti potreban:

• infuzioni set (cevčica i leptir igla)
• sterilni alkoholni tupferi
• gaze i flasteri.

Ova medicinska sredstva se ne nalaze u pakovanju leka Esperoct.

Nemojte koristiti pribor ako niste adekvatno obučeni za primenu od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre.

Uvek operite ruke i pobrinite se da područje oko Vas bude čisto.

Kada pripremate i ubrizgavate lek direktno u venu, važno je koristiti čistu tehniku i bez prisustva mikroorganizama (aseptična tehnika). Nepravilnom tehnikom u krvotok se mogu uneti mikroorganizmi, koji mogu uzrokovati infekciju krvi.

Nemojte otvarati pribor dok niste spremni da ga primenite.

Nemojte koristiti pribor ako je ispušten ili oštećen. Umesto njega upotrebite novo pakovanje.

Nemojte koristiti pribor ako mu je istekao rok upotrebe. Umesto toga upotrebite novo pakovanje. Rok upotrebe je naznačen na spoljašnjem pakovanju, bočici, adapteru za bočicu i napunjenom injekcionom špricu.

Nemojte koristiti pribor ako sumnjate da je kontaminiran. Umesto njega upotrebite novo pakovanje.

Nemojte odbacivati nijedan predmet sve dok ne ubrizgate rekonstituisan rastvor. Pribor je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Sadržaj

Pakovanje sadrži:

• 1 bočicu sa Esperoct praškom
• 1 adapter za bočicu
• 1 napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem
• 1 potisni klip (smešten je ispod šprica)

Pregled
Napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem
Pripremite bočicu i špric

spoljašnjem pakovanju.
Uklonite plastični zatvarač sa bočice. Ako je plastični zatvarač labavo postavljen ili nedostaje, nemojte koristiti bočicu.
Pričvrstite adapter za bočicu
Stavite bočicu na ravnu i čvrstu površinu.

Lagano stisnite zaštitni omot palcem i kažiprstom kao što je prikazano.
Pričvrstite potisni klip na špric
Uklonite zatvarač šprica sa napunjenog injekcionog šprica savijajući ga na dole sve dok se perforirani deo ne odvoji.
Čvrsto zavrnite napunjeni injekcioni špric na adapter za bočicu sve dok ne osetite otpor.
Rekonstituišite prašak sa rastvaračem

Potisni klip držite pritisnut sve do kraja i lagano kružno okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori.
Preporučuje se primena leka Esperoct odmah nakon rekonstitucije.
Držite potisni klip pritisnut do kraja.

lupnite špric kako bi se mehurići vazduha sakupili na vrhu.
Odvijte adapter za bočicu zajedno sa bočicom.
Ubrizgajte rekonstituisani rastvor
Odlaganje otpada
Nemojte rastavljati pribor pre bacanja u otpad.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00023- 2023-8-004 od 22.02.2023.