ReFacto® AF 500i.j./4mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

Lek ReFacto AF je prikladan za upotrebu kod odraslih i dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad.

Lek ReFacto AF ne sadrži Von Willebrandov faktor i stoga nije indikovan za lečenje Von Willebrandove bolesti.

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije A. Praćenje terapije

Tokom terapije, preporučuje se određivanje nivoa faktora VIII na odgovarajući način, zbog određivanja doze koja će se primeniti i učestalosti primene infuzije. Odgovor na faktor VIII može se razlikovati kod individualnih pacijenata, pokazujući različito poluvreme eliminacije i recovery vrednosti. Doza koja se zasniva na telesnoj masi može zahtevati prilagođavanje kod pacijenata sa premalom ili prekomernom telesnom masom. U slučaju velikih hirurških intervencija neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću testa koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Kada se prate nivoi aktivnosti faktora VIII kod pacijenata tokom terapije lekom ReFacto AF, preporučuje se primena hromogenog testa. Kada se koristi in vitro jednostepeni test koagulacije, zasnovan na tromboplastinskom vremenu (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi pacijenta, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno uticati i tip reagensa za određivanje aPTT kao i referentni standard. Takođe, mogu postojati značajne razlike između rezultata koji se dobiju jednostepenim testom koagulacije zasnovanim na aPTT i hromogenim određivanjem. Rezultati jednostepenog testa koagulacije krvi obično su 20-50% manji od rezultata testa sa hromogenim supstratom. Laboratorijski standard leka ReFacto AF može se koristiti za korekciju te neusklađenosti (videti odeljak 5.2). Ovo je posebno značajno kada dolazi do promene laboratorije i/ili reagenasa koji se koriste.

Doziranje

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja kao i od kliničkog stanja pacijenta. Primenjene doze treba titrirati prema kliničkom odgovoru pacijenta. U prisustvu inhibitora mogu biti potrebne više doze ili odgovarajuća specifična terapija.

Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.) koje se odnose na trenutno važeći standard Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za lekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u procentima (u odnosu na normalan nivo u humanoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII ekvivalentna je količini faktora VIII u jednom mililitru normalne humane plazme.

Drugi lek koji sadrži moroktokog alfa odobren za primenu van Evrope ima različitu jačinu određenu primenom proizvodnog standarda jačine koji je kalibrisan prema međunarodnom standardu Svetske zdravstvene organizacije (SZO) uz primenu jednostepenog testa koagulacije krvi. Taj lek poznat je pod zaštićenim imenom XYNTHA. Zbog razlike u metodama korišćenim za određivanje jačine leka XYNTHA i leka ReFacto AF, 1 i.j. leka XYNTHA (kalibrisano jednostepenim testom) približno odgovara 1,38 i.j. leka ReFacto AF (kalibrisano hromogenim testom). Ako se pacijentu koji je uobičajeno na terapiji lekom XYNTHA propiše lek ReFacto AF, lekar može razmotriti prilagođavanje doze na osnovu recovery vrednosti faktora VIII.

Na osnovu trenutnog režima terapije, osobe sa hemofilijom A treba savetovati da na putovanje ponesu odgovarajuće zalihe leka sa faktorom VIII za predviđenu terapiju. Pacijente, takođe, treba savetovati da se pre putovanja konsultuju sa lekarom.

Terapija po potrebi

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom nalazu da jedna internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kilogramu (kg) telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dL. Potrebna doza određuje se prema sledećoj formuli:

Potreban broj jedinica (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (% ili i.j./dL) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dL), pri čemu 0,5 i.j./kg po i.j./dL predstavlja recipročnu recovery vrednost koja se generalno zapaža nakon infuzije faktorom VIII.

Količina koja će se primeniti i učestalost primene uvek treba da budu usklađene sa kliničkom efikasnošću u svakom pojedinačnom slučaju.

U slučaju pojave hemoragijskih događaja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme da bude manja od navedenih nivoa u plazmi (u % normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem periodu. Sledeća tabela može se koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i hirurških zahvata:

Stepen hemoragije/

Vrsta hirurške intervencije

Potreban nivo faktora VIII

Učestalost doziranja (sati)/ Trajanje terapije (dani)

(% ili i.j./dL)

Hemoragija

Rana hemartroza, krvarenje u mišićima ili krvarenje u usnoj duplji

Ekstenzivnija hemartroza, krvarenje u mišićima ili hematom

20-40 Ponavljati svakih 12 do 24 sata. Najmanje 1 dan, do prestanka epizode krvarenja na koju upućuje bol ili dok ne dođe do zaceljenja.

30-60 Ponavljati infuziju svakih 12-24 sata tokom 3-4 dana ili duže, do prestanka bola i akutne onesposobljenosti.

Hemoragije opasne po život 60-100 Ponavljati infuziju na 8-24 sata do prestanka opasnosti.

Hirurška intervencija

Manja hirurška intervencija, uključujući vađenje zuba

30-60 Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne zaceljenje.

Veća hirurška intervencija 80-100

(pre i nakon hirurške intervencije)

Ponavljati infuziju svakih 8-24 sata do adekvatnog zaceljenja rane, a potom nastaviti terapiju najmanje 7 dana kako bi se aktivnost faktora VIII održala između 30% do 60% (i.j./dL).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze iznose 20 do 40 i.j. faktora VIII po kilogramu (kg) telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih pacijenata, može biti neophodan kraći interval doziranja ili primena većih doza.

Pedijatrijska populacija

Kod terapije lekom ReFacto AF mlađe dece (ispod 6 godina) može se očekivati da će biti potrebna veća doza u odnosu na onu koja se primenjuje kod odraslih osoba i starije dece (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni ispitanici od 65 godina i stariji. Uopšteno, odabir doze kod starijih pacijenata zasniva se na individualnom pristupu.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitivana tokom kliničkih studija.

Način primene

Intravenska primena.

Lek ReFacto AF se primenjuje putem intravenske infuzije tokom nekoliko minuta, nakon rekonstitucije liofiliziranog praška za injekciju uz pomoć rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju koji se nalazi u pakovanju leka. Brzinu primene treba odrediti tako da odgovara pacijentu.

Odgovarajuća obuka se preporučuje za osobe koje nisu zdravstveni radnici, a primenjuju ovaj lek. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na proteine hrčka.

Sledljivost

Kako bi se pospešila sledljivost tokom primene bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati ime i broj serije primenjenog leka.

Pacijenti mogu da zalepe jednu od samolepljivih nalepnica koje se nalaze na bočici kako bi dokumentovali broj serije u dnevniku ili kako bi prijavili neželjene reakcije.

Preosetljivost

Pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa zabeležena je prilikom primene leka ReFacto AF. Lek sadrži tragove proteina hrčka. Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti, pacijente treba savetovati da odmah prekinu sa primenom leka i da se jave lekaru. Pacijente treba upoznati sa ranim znakovima reakcija preosetljivosti, uključujući osip, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, vizing, hipotenziju i anafilakse.

U slučaju šoka potrebno je pridržavati se važećih medicinskih procedura za lečenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u lečenju pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično imunoglobulini IgG koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a izražavaju se u Bethesda jedinicama (BU) po mililitru (mL) plazme uz primenu modifikovanog testa. Rizik od razvoja inhibitora povezan je sa stepenom težine bolesti, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je tokom prvih 50 dana izloženosti i nastavlja se i nakon toga iako je rizik povremen.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Manji rizik za nedovoljan klinički odgovor predstavljaju inhibitori sa malim titrom, nego inhibitori sa velikim titrom.

Generalno, kod svih pacijenata na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim praćenjem i laboratorijskim testovima. Ukoliko se ne postignu očekivani odgovarajući nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može zaustaviti odgovarajućom dozom, potrebno je uraditi test da bi se utvrdilo prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa velikim nivoom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefikasna i tada je potrebno razmotriti ostale mogućnosti lečenja. Lečenje takvih pacijenata treba da sprovode lekari sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom kod kojih su se razvili inhibitori faktora VIII.

Izveštaji o izostanku efekta

U kliničkim ispitivanjima je zabeležen izostanak efekta, pretežno kod pacijenata na profilaksi, kao i u postmarketinškom praćenju leka ReFacto. Prijavljeni izostanak efekta kod primene leka ReFacto opisan je kao krvarenje u ciljne zglobove, krvarenje u nove zglobove ili subjektivni osećaj pacijenta o novom početku krvarenja. Kod propisivanja leka ReFacto AF važno je pojedinačno titrirati i pratiti nivo faktora kod svakog pacijenta ponaosob da bi se osigurao odgovarajući terapijski odgovor (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom VIII može da poveća kardiovaskularni rizik.

Komplikacije u vezi sa procedurom kateterizacije

Ukoliko je neophodna primena centralnog venskog katetera, treba imati u vidu rizik od komplikacija u vezi sa primenom centralnog venskog katetera, kao što su lokalna infekcija, bakterijemija i tromboza na mestu primene katetera (videti odeljak 4.8).

Sadržaj natrijuma

Nakon rekonstitucije ovaj lek sadrži 1,27 mmol (29 mg) natrijuma po bočici, što odgovara 1,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle. U zavisnosti od telesne mase pacijenta i doziranja leka ReFacto AF, pacijenti mogu da prime više bočica ovog leka. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene leka kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Nisu zabeležene interakcije između rekombinantnog faktora koagulacije VIII i drugih lekova.

Primena faktora VIII nije ispitivana u reproduktivnim studijama na životinjama, pa iz tog razloga nema podataka o uticaju na plodnost. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, nema dovoljno saznanja o upotrebi faktora VIII tokom trudnoće i dojenja. Zbog toga tokom trudnoće i dojenja faktor VIII treba primenjivati isključivo ako je to jasno indikovano.

Lek ReFacto AF nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U retkim slučajevima su prilikom primene leka ReFacto zabeležene reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mestu primene infuzije, drhtavicu, nalete crvenila, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, uznemirenost, tahikardiju, stezanje u grudima, osećaj mravinjanja, povraćanje, vizing), a u nekim slučajevima mogu uznapredovati do teške anafilakse, uključujući i šok (videti odeljak 4.4).

U leku ReFacto AF mogu biti prisutni proteini hrčka u tragovima. Vrlo retko je primećen razvoj antitela na proteine hrčka, ali nije bilo kliničkih posledica. U ispitivanju leka ReFacto kod dvadeset od 113 (18%) prethodno lečenih pacijenata zabeležen je porast titra anti-CHO antitela bez vidljivog kliničkog efekta.

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) može se dogoditi kod pacijenata sa hemofilijom A, lečenih lekovima sa faktorom koagulacije krvi VIII, uključujući lek ReFacto AF. Ukoliko se takvi inhibitori pojave, stanje se može manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje pacijentima da se obrate specijalizovanom centru za lečenje hemofilije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela prikazana ispod je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Učestalost je procenjivana u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10) i povremeno (≥1/1000 do

<1/100). U tabeli su prikazane neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama sa lekovima ReFacto ili ReFacto AF. Učestalost je definisana na osnovu pojave neželjenih događaja bilo kog uzroka u objedinjenim kliničkim studijama u kojima je učestvovalo 765 pacijenata).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

* Frekvencija je bazirana na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koje su uključivale pacijente sa ozbiljnom hemofilijom A

Pedijatrijska populacija

Jedan slučaj ciste kod 11-godišnjeg pacijenta i jedan slučaj opisan kao konfuzija kod 13-godišnjeg pacijenta prijavljeni su kao moguće povezani sa terapijom lekom ReFacto AF.

Bezbednost leka ReFacto AF procenjena je u studijama koje su uključivale prethodno lečene odrasle pacijente i prethodno lečenu decu i adolescente (n=18, uzrasta 12-16 godina u kliničkoj studiji, i n=49, uzrasta 7-16 godina u pratećoj studiji) sa tendencijom veće učestalosti neželjenih reakcija kod dece uzrasta od 7-16 godina nego kod odraslih. Dodatno iskustvo o bezbednosti primene kod dece dobijeno je iz studija koje su obuhvatale prethodno lečene pacijente (n=18, uzrasta <6 godina i n=19, uzrasta 6 do <12 godina) i pacijente koji nisu prethodno lečeni (n=23, uzrasta <6 godina) što podržava sigurnosni profil sličan onom kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja proizvodima koji sadrže rekombinantni faktor koagulacije VIII.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici: faktor VIII koagulacije krvi

ATC šifra: B02BD02

Lek ReFacto AF sadrži rekombinantni faktor koagulacije VIII (moroktokog alfa) sa izbrisanim B domenom. To je glikoprotein sa približnom molekularnom masom od 170000 Da, koji se sastoji od 1438 aminokiselina. Lek ReFacto AF poseduje funkcionalne karakteristike koje se mogu uporediti sa onima koje poseduje endogeni faktor VIII. Aktivnost faktora VIII je u mnogome smanjena kod pacijenata sa hemofilijom A i stoga je potrebna supstituciona terapija.

Nakon primene putem infuzije kod pacijenata sa hemofilijom, faktor VIII vezuje se na Von Willebrandov faktor koji je prisutan u cirkulaciji pacijenta.

Aktivirani faktor VIII deluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin i tako nastaje ugrušak. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi vezan za pol koji nastaje zbog smanjenih nivoa faktora VIII:C i izaziva obilna krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutrašnjim organima, bilo spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške traume. Primenom supstitucione terapije povećavaju se nivoi faktora VIII u plazmi, čime se omogućuje privremeno korigovanje nedostatka faktora i korigovanje sklonosti ka krvarenju.

Klinička efikasnost

Podaci iz studija sa lekom ReFacto AF kod dece mlađe od 12 godina prikazani su u tabeli ispod i odnose se na prethodno lečene pacijente (engl. previously treated patients, PTPs) i pacijente koji prethodno nisu lečeni (engl. previously untreated patients, PUPs).

Podaci o upotrebi i efikasnosti u pedijatrijskoj populaciji

a Doza i učestalost doziranja leka ReFacto AF prepisivanog u toku studije su bili odluka israživača na osnovu lokalnog standardnog lečenja.

b Ispitanici u studiji pacijenata koji nisu prethodno lečeni nisu morali da se pridržavaju regularnog kontinuiranog profilaktičkog lečenja; ipak, osim jednog ispitanika (koji je lečen samo prema potrebi), većina ispitanika je redovno primala profilaktičke infuzije. Nekoliko njih je počelo sa infuzijama prema potrebi, ali su prešli na profilaktičko lečenje u toku učestvovanja u studiji, a neki su samo povremeno primali profilaktičke infuzije.

c Ispitanici u studiji pacijenata koji su prethodno lečeni prijavili su na početku modalitet svog lečenja faktorom VIII (profilaktičkog ili prema potrebi) i nisu morali da održavaju taj modalitet kao uslov za učestvovanje u studiji. Doza i učestalost doziranje leka ReFacto AF prepisivanog u toku studije su bili odluka israživača na osnovu lokalnog standardnog lečenja.

Skraćenice: ABR = godišnja stopa krvarenja (engl. annualised bleeding rate)

Važno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (ABR) nije uporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Indukcija imunske tolerancije

Podaci o indukciji imunske tolerancije (ITI) prikupljeni su od pacijenata sa hemofilijom A kod kojih su se razvili inhibitori na faktor VIII. U sklopu pivotalnog ispitivanja leka ReFacto kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni analizirani su podaci o indukciji imunske tolerancije kod 25 pacijenata (15 sa velikim titrom i 10 sa malim titrom). Od tih 25 pacijenata, kod 20 je zabeleženo smanjenje titra inhibitora na < 0,6 BU/mL, a od toga je na početku njih 11 od 15 imalo veliki titar (≥5 BU/mL) i 9 od 10 mali titar. Od 6 pacijenata kod kojih se razvio mali titar inhibitora, ali koji nisu primili ITI, 5 pacijenata je imalo slično smanjenje titra. Podaci o dugoročnom ishodu nisu dostupni.

Farmakokinetička svojstva leka ReFacto, izvedena iz unakrsnog ispitivanja ovog leka i koncentrata FVIII dobijenog iz plazme, uz primenu testa hromogenog supstrata (videti odeljak 4.2) kod 18 prethodno lečenih pacijenata, navedena su u tabeli u nastavku.

Skraćenice: PIKt = površina ispod krive odnosa koncentracije i vremena od nule do poslednje merljive koncentracije; t1/2 = poluvreme eliminacije; CL = klirens; FVIII:C = aktivnost faktora VIII, SVZ = srednje vreme zadržavanja.

U studiji u kojoj su ispitivane jačine lekova ReFacto AF, ReFacto i aktivnost FVIII u plazmi pacijenta i merene testom hromogenog supstrata, pokazalo se da je ReFacto AF bioekvivalentan leku ReFacto. Koeficijenti najmanjih kvadrata leka ReFacto AF u odnosu na ReFacto iznosili su 100,6% za recovery, 99,5% za PIKt i 98,1% za PIK∞ (površina ispod krive koncentracije plazme i vremena od nule do beskonačnosti). Odgovarajući intervali pouzdanosti od 90% za koeficijente geometrijskih sredina leka ReFacto AF u odnosu na ReFacto bili su u okviru vrednosti bioekvivalentnosti od 80% do 125%, što pokazuje bioekvivalentnost leka ReFacto AF u odnosu na ReFacto.

U unakrsnom farmakokinetičkom ispitivanju farmakokinetički parametri za lek ReFacto AF utvrđeni su na početku i praćeni kod 25 prethodno lečenih pacijenata (≥ 12 godina) nakon ponovljene primene leka ReFacto

AF tokom šest meseci. Koeficijenti najmanjih kvadrata farmakokinetičkih parametara nakon 6 meseci u odnosu na početak iznosili su 107% za recovery, 100% za PIKt i 104% za PIK. Odgovarajući intervali pouzdanosti od 90% koeficijenata gore spomenutih farmakokinetičkih parametara nakon 6 meseci u odnosu na početak bili su u okviru vrednosti bioekvivalentnosti od 80% do 125%. Ovo pokazuje da nema promena u farmakokinetičkim svojstvima leka ReFacto AF koji zavise od vremena.

U istoj studiji, u kojoj su jačina leka ReFacto AF i celog uporednog rekombinantnog faktora VIII (FLrFVIII) kao i aktivnost FVIII merena u uzorcima plazme pacijenata, bile određivane primenom istog jednofaznog testa koagulacije krvi u centralnoj laboratoriji, pokazalo se da je lek ReFacto AF farmakokinetički ekvivalentan FLrFVIII kod 30 prethodno lečenih pacijenata (≥ 12 godina) uz pomoć standardnog pristupa bioekvivalentnosti.

Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni farmakokinetički parametri leka ReFacto procenjeni su hromogenim testom. Ti pacijenti (n=59, prosečna starost 10 ± 8,3 meseci) su imali prosečno recovery povećanje u nultoj nedelji od 1,5 ± 0,6 i.j./dL po i.j./kg (raspon od 0,2 do 2,8 i.j./dL po i.j./kg), što je bilo manje od vrednosti dobijenih kod prethodno lečenih pacijenata koji su primali lek ReFacto u nultoj nedelji kod kojih je prosečan recovery iznosio 2,4 ± 0,4 i.j./dL po i.j./kg (raspon od 1,1 do 3,8 i.j./dL po i.j./kg). Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni prosečno recovery povećanje bilo je tokom vremena stabilno (5 poseta tokom 2-godišnjeg perioda) i kretalo se u rasponu od 1,5 do 1,8 i.j./dL po i.j./kg. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela primenjenog na podacima dobijenim kod 44 pacijenta koji nisu prethodno lečeni, procenjeno je prosečno poluvreme eliminacije od 8,0 ± 2,2 sata.

U studiji sa lekom ReFacto AF sprovedenoj na 19 pacijenata koji nisu prethodno lečeni recovery na početku je kod 17-oro dece starosti od 28 dana do manje od 2 godine bio 1,32 ± 0,65 i.j./dL po i.j./kg i kod dvoje dece starosti 2 do <6 godina bio 1,7 i 1,8 i.j./dL po i.j./kg. Osim u slučajevima kada su identifikovani inhibitori, srednja recovery vrednost je bila stabilna tokom vremena (6 poseta tokom dvogodišnjeg perioda) i individualne vrednosti opsega od 0 (u prisustvu inhibitora) do 2,7 i.j./dL po i.j./kg.

U studiji sa lekom ReFacto AF sprovedenoj na 37 prethodno lečenih pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri leka ReFacto AF koji su zabeleženi nakon doze od 50 i.j./kg su prikazani u narednoj tabeli.

a Geometrijska srednja vrednost (geometrijski CV%) za sve, osim za inkrementalni recovery i t½ gde je aritmetička srednja vrednost ± standardna devijacija.

b Samo pacijenti starosti 6 do <12 godina.

Skraćenice: Cmax = maksimalna zabeležena plazma koncentracija; CV = koeficijent varijacije; PIKinf = površina ispod krive plazma koncentracije – vremenski profil od nulte tačke ekstrapolisano do beskonačnog vremena; t½ = krajnje poluvreme; CL = klirens; Vss = volumen distribucije u stanju ravnoteže.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti.

Prašak Saharoza

Kalcijum-hlorid, dihidrat

L-histidin Polisorbat 80 Natrijum-hlorid

Rastvarač

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

S obzirom na to da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, kao ni sa drugim infuzionim rastvorima.

Preporučuje se upotreba samo priloženog infuzionog seta, jer može doći do neuspeha lečenja usled adsorpcije humanog faktora koagulacije VIII na unutrašnje površine pribora za infuziju.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: tri (3) godine.

Lek se može, u toku roka upotrebe, jednokratno izvaditi iz frižidera tokom najviše 3 meseca i čuvati na temperaturi do 25 °C. Na kraju tog perioda čuvanja pri sobnoj temperaturi lek se ne sme vraćati u frižider, već ga treba upotrebiti ili baciti. Tokom čuvanja, izbegavajte duže izlaganje proizvoda svetlosti.

Nakon rekonstitucije

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Pokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 3 sata na temperaturi do 25 °C.

Proizvod ne sadrži konzervanse, pa rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah ili u roku od najviše 3 sata nakon rekonstitucije. Drugačiji uslovi i vreme čuvanja su isključivo odgovornost korisnika.

Čuvati i transportovati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog rastvora, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje:

Bočica sa praškom:

Bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tipa I (10 mL) sa čepom od sive hlorobutil gume (silikonizovane) i aluminijumskom kapicom sa sigurnosnim plastičnim (polipropilenskim) poklopcem.

Napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem:

Napunjeni injekcioni špric od stakla hidrolitičke otpornosti tipa I (4 mL) sa čepom klipa od sive bromobutil gume i poklopcem za iglu od sive bromobutil gume.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi set za aplikaciju (jedna bočica sa praškom, rastvarač u napunjenom injekcionom špricu, sterilni adapter za bočicu koji služi za rekonstituciju, sterilni infuzioni set, dva alkoholna tupfera, flaster i gaza) i Uputstvo za lek.

Bočica sa liofiliziranim praškom za injekciju mora se rekonstituisati uz pomoć priloženog rastvarača [rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%)] koji se nalazi u napunjenom injekcionom špricu, uz pomoć sistema za rekonstituciju sa sterilnim adapterom za bočicu. Bočicu treba nežno okretati dok se sav prašak ne rastvori. Za uputstvo o rekonstituciji i primeni pogledati takođe i odeljak 3 Uputstva za lek.

Nakon rekonstitucije rastvor se ponovo uvlači u špric. Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan i bezbojan. Ukoliko primetite vidljiva onečišćenja ili promenu boje, rastvor treba baciti.

Nakon rekonstitucije, lek sadrži polisorbat 80, za koji je poznato da povećava brzinu izdvajanja di-(2- etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC). Ovo treba uzeti u obzir tokom pripreme i primene leka, kao i proteklo vreme čuvanja u PVC kontejneru nakon rastvaranja. Veoma je važno pažljivo se pridržavati preporuka iz odeljka 6.3.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek ReFacto AF sadrži aktivnu supstancu moroktokog alfa, humani faktor koagulacije VIII. Faktor VIII je važan za formiranje krvnih ugrušaka i zaustavljanje krvarenja. Pacijenti sa hemofilijom A (urođenim nedostatkom faktora VIII) nemaju dovoljnu količinu ovog faktora ili je njegova funkcija narušena.

Lek ReFacto AF se koristi za lečenje i prevenciju (profilaksu) krvarenja kod odraslih i dece svih uzrasta (uključujući novorođenčad) sa hemofilijom A.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na moroktokog alfa ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste alergični na proteine hrčka.

Ako niste sigurni u vezi sa alergijama, pitajte Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek ReFacto AF:

• ukoliko se pojave alergijske reakcije. Neki od znakova alergijskih reakcija su otežano disanje, zadihanost, pojava otoka, osip, svrab, stezanje u grudima, šištanje u grudima i nizak krvni pritisak. Anafilaksa je teška alergijska reakcija koja može izazvati poteškoće pri gutanju i/ili disanju, crvenilo ili otoke lica i/ili ruku. Ukoliko se pojavi bilo koji od ovih znakova, odmah obustavite infuziju i obratite se lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć. U slučaju teških alergijskih reakcija mora se razmotriti primena alternativne terapije;
• formiranje inhibitora (antitela) je poznata komplikacija koja se može javiti tokom terapije lekovima koji su inhibitori faktora VIII. Ovi inhibitori, posebno u većim nivoima, prekidaju normalno delovanje terapije i razvoj ovih inhibitora će pažljivo biti praćen kod Vas ili Vašeg deteta. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko Vam krvarenje ili krvarenje kod Vašeg deteta nije kontrolisano lekom ReFacto AF;
• ukoliko krvarenje ne prestane prema očekivanju, obratite se lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Drugi lekovi i lek ReFacto AF

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ReFacto AF nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek ReFacto AF sadrži natrijum

Nakon rekonstitucije, lek ReFacto AF sadrži 1,27 mmol (29 mg) natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici. Ovo odgovara 1,5% maksimalno preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle. U zavisnosti od Vaše telesne mase i doze leka ReFacto AF, možete primiti više bočica. Ovo treba uzeti u obzir, posebno ukoliko ste na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Terapiju lekom ReFacto AF treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hemofilijom A. Vaš lekar će odrediti dozu leka ReFacto AF koju ćete uzimati. Ta doza i trajanje terapije će zavisiti od Vaših individualnih potreba za supstitucionom terapijom faktorom VIII. Lek ReFacto AF se primenjuje putem injekcije u venu u trajanju od nekoliko minuta. Primenu leka ReFacto AF mogu obaviti pacijenti ili osobe koje se o njima brinu, ukoliko su prošli odgovarajuću obuku.

Tokom lečenja Vaš lekar može odlučiti da promeni dozu leka ReFacto AF koju primate.

Pre putovanja obratite se Vašem zdravstvenom radniku kako bi dobili neophodna uputstva. Na putovanje treba poneti dovoljnu količinu leka koji sadrži faktor VIII za predviđeno lečenje.

Preporučuje se da pri svakoj primeni leka ReFacto AF zabeležite ime na pakovanju i broj serije leka. Možete koristiti jednu od nalepnica sa bočice kako biste upisivali broj serije u svom dnevniku ili prijavili bilo kakve neželjene reakcije.

Rekonstitucija i primena

Dole je opisana procedura i date su smernice za rekonstituciju i primenu leka ReFacto AF. Pacijenti treba da se pridržavaju posebnih procedura za rekonstituciju i primenu koje im objasni lekar.

Koristite za rekonstituciju samo napunjene injekcione špriceve koji su dati u pakovanju. Drugi sterilni špricevi za jednokratnu upotrebu se mogu koristiti samo za primenu.

Lek ReFacto AF se primenjuje u vidu intravenske infuzije nakon rekonstitucije liofilizovanog praška za injekciju u datom rastvaraču (9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida) u napunjenom injekcionom špricu. Lek ReFacto AF ne treba mešati sa drugim infuzionim rastvorima.

Uvek operite ruke pre ove procedure. Tokom rekonstitucije treba koristiti aseptičnu tehniku (čisto i sterilno).

Rekonstitucija:

• Ostavite bočicu leka ReFacto AF u kojoj se nalazi liofilizovani prašak i napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem da dostignu sobnu temperaturu.
• Uklonite plastični poklopac sa bočice da biste otkrili centralni deo gumenog čepa.
• Obrišite vrh bočice alkoholnim tupferom koji se nalazi u pakovanju, ili nekim drugim aseptičnim rastvorom i ostavite da se osuši. Nakon što ste očistili gumeni čep ne dodirujte ga rukama i ne naslanjajte ga na druge predmete ili površine.
• Odvojite poklopac sa providnog plastičnog pakovanja u kome se nalazi adapter za bočicu. Nemojte vaditi adapter iz pakovanja.
• Stavite bočicu na radnu površinu. Vodeći računa da adapter ostane u pakovanju, pažljivo ga stavite na bočicu. Čvrsto gurnite adapter na dole dok se ne postavi na pravo mesto na vrhu bočice i dok vrh

adaptera ne probije gumeni čep na bočici.

• Uklonite pakovanje sa adaptera i bacite ga.
• Uzmite klip i zakačite ga na špric sa rastvaračem tako što ćete ga čvrsto gurnuti i okrenuti.
• Polomite plastični poklopac na vrhu šprica po naznačenoj perforaciji. Ovo ćete postići savijanjem poklopca na jednu i drugu stranu. Ne dodirujte unutrašnjost poklopca niti vrh šprica. Možda će biti potrebno da se zatvarač vrati na mesto (ukoliko se rekonstituisani lek ReFacto AF ne primenjuje odmah), pa ga stavite sa strane i okrenite na vrh.
• Postavite bočicu na ravnu površinu. Stavite špric na adapter za bočicu tako što ćete vrh šprica ubaciti u otvor na adapteru, gurnuti ga i okretati u smeru kazaljke na satu dok se ne učvrsti.
• Lagano gurnite klip šprica dok ne ubrizgate ceo rastvarač u bočicu leka ReFacto AF.
• Dok je špric još uvek u adapteru, lagano pomerajte bočicu dok se prašak ne rastvori.
• Dobijeni rastvor mora se pre primene vizuelno ispitati i proveriti da li postoje mehanička onečišćenja. Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan i bezbojan.

Napomena: Ukoliko koristite više od jedne bočice leka ReFacto AF po infuziji, svaku bočicu treba rekonstituisati po priloženom uputstvu. Špric sa rastvorom treba ukloniti, a adapter ostaviti u bočici pa uz pomoć velikog injekcionog luer lock šprica izvucite rekonstituisani rastvor iz svih bočica.

• Proverite da li je klip šprica gurnut do kraja i okrenite bočicu. Lagano povucite sav rastvor u špric.
• Izvucite špric iz adaptera laganim povlačenjem i okretanjem u smeru suprotnom od smera kazaljke na satu. Bočicu i adapter bacite.

Napomena: Ukoliko odmah ne iskoristite rastvor, pažljivo vratite poklopac na špric. Ne dodirujte vrh šprica niti unutrašnjost poklopca.

Lek ReFacto AF mora se primeniti odmah ili u roku od 3 sata nakon rekonstitucije. Rekonstituisani rastvor se može čuvati na sobnoj temperaturi pre primene.

Primena (intravenska injekcija):

Lek ReFacto AF mora se primeniti uz pomoć infuzionog seta datog u pakovanju i napunjenog injekcionog šprica sa rastvaračem ili plastičnog sterilnog luer lock šprica za jednokratnu upotrebu.

• Postavite špric na kraj infuzionog seta.
• Podvežite venu i dobro obrišite kožu priloženim tupferom natopljenim alkoholom da biste pripremili mesto primene leka.
• Ubodite iglu na kompletu za infuziju u venu prema uputstvima koje Vam je dao Vaš lekar i uklonite podvez za venu. Uklonite sav vazduh iz kompleta za infuziju povlačenjem šprica. Pripremljeni rastvor se ubrizgava intravenski u trajanju od nekoliko minuta. Vaš lekar može promeniti preporučenu brzinu infuzije da bi infuzija bila prijatnija.

Odložite sav neiskorišćen rastvor, praznu bočicu (prazne bočice) i korišćene igle i špriceve u odgovarajuće posude za odlaganje medicinskog otpada jer se nepravilnim rukovanjem otpadnim materijalom mogu naneti povrede.

Ako ste uzeli više leka ReFacto AF nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka od propisane, obavestite o tome lekara ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ReFacto AF

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ReFacto AF

Nemojte da prestanete da primenjujete lek ReFacto AF, pre nego što se posavetujete sa lekarom. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Ako dođe do ozbiljne, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktička reakcija), odmah obustaviti primenu infuzije. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bilo koji od ranih simptoma alergijske reakcije:

• osip, urtikarija, bubuljice, generalizovani svrab
• otečene usne i jezik
• otežano disanje, šištanje, stezanje u grudima
• uopšteni osećaj slabosti
• vrtoglavicu i gubitak svesti

Teški simptomi koji uključuju otežano disanje i (skoro) nesvesticu, zahtevaju hitnu medicinsku pomoć. Teške, iznenadne alergijske (anafilaktičke) reakcije se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Razvoj inhibitora

Kod dece koja prethodno nisu lečena lekovima koji sadrže faktor VIII inhibirajuća antitela (videti odeljak 2) mogu nastati veoma često (kod više od 1 na 10 pacijenata), međutim kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji lekom koji sadrži faktor VIII (koja je trajala više od 150 dana) rizik od razvoja inhibirajućih antitela je povremen (manje od 1 na 100 pacijenata). Ukoliko dođe do pojave inhibirajućih antitela može doći do prekida normalnog delovanja Vaše terapije ili terapije Vašeg deteta i razvoja dugotrajnog krvarenja. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se ovo desi.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• razvoj inhibitora kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekovima koji sadrže faktor VIII
• glavobolja
• kašalj
• bol u zglobovima
• povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• krvarenje
• vrtoglavica
• smanjen apetit, proliv, povraćanje, bolovi u želucu, mučnina
• koprivnjača, osip, svrab
• bolovi u mišićima
• drhtavica, reakcije na mestu kateterizacije
• određene analize krvi mogu pokazati povećanje antitela na faktor VIII

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• razvoj inhibitora kod prethodno lečenih pacijenata lekovima koji sadrže faktor VIII (manje od 1 na 100 pacijenata)
• teška alergijska reakcija
• utrnulost, pospanost, promenjen ukus
• bol u grudima, ubrzan puls, subjektivni osećaj lupanja srca
• nizak krvni pritisak, bol i crvenilo vena koje je povezano sa zgrušavanjem krvi, naleti crvenila
• nedostatak vazduha
• prekomerno znojenje
• slabost, reakcije na mestu primene injekcije uključujući bol
• blago povećanje vrednosti srčanih enzima
• povećane vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti bilirubina Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ReFacto AF posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati i transportovati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati da ne bi došlo do oštećenja napunjenog injekcionog šprica.

Lek se može, u toku roka upotrebe, jednokratno izvaditi iz frižidera tokom najviše 3 meseca i čuvati na temperaturi do 25 °C. Na kraju tog perioda čuvanja pri sobnoj temperaturi lek se ne sme vratiti u frižider, već ga treba upotrebiti ili baciti. Upišite na pakovanju datum kada je lek ReFacto AF izvađen iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi (do 25 °C). Čuvati proizvod u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nakon rekonstitucije

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Pokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 3 sata na temperaturi do 25 °C.

Proizvod ne sadrži konzervanse, pa rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah ili u roku od najviše 3 sata nakon rekonstitucije. Drugačiji uslovi i vreme čuvanja su isključivo odgovornost korisnika.

Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan i bezbojan. Ne upotrebljavati lek ReFacto AF ukoliko je rastvor zamućen ili sadrži vidljiva onečišćenja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je moroktokog alfa (rekombinantni faktor koagulacije VIII).

ReFacto AF, 250 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 250 i.j. moroktokog alfa.

ReFacto AF, 500 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 500 i.j. moroktokog alfa.

ReFacto AF, 1000 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 i.j. moroktokog alfa.

ReFacto AF, 2000 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 2000 i.j. moroktokog alfa.

Pomoćne supstance su: saharoza; kalcijum-hlorid, dihidrat; L-histidin; polisorbat 80; natrijum-hlorid (videti odeljak 2 deo „Lek ReFacto AF sadrži natrijum“). Rastvarač sadrži natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju.

Nakon rekonstitucije uz pomoć priloženog rastvarača [rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%)], jedan mililitar (mL) rastvora sadrži približno 62,5; 125; 250 ili 500 i.j. moroktokog alfa (na osnovu jačine moroktokog alfa od 250, 500, 1000 ili 2000 i.j.) po 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju.

Kako izgleda lek ReFacto AF i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju. Prašak: kolač bele do skoro bele boje.

Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor praktično bez čestica.

Unutrašnje pakovanje:

Bočica sa praškom:

Bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tipa I (10 mL) sa čepom od sive hlorobutil gume (silikonizovane) i aluminijumskom kapicom sa sigurnosnim plastičnim (polipropilenskim) poklopcem.

Napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem:

Napunjeni injekcioni špric od stakla hidrolitičke otpornosti tipa I (4 mL) sa čepom klipa od sive bromobutil gume i poklopcem za iglu od sive bromobutil gume.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi set za aplikaciju (jedna bočica sa praškom, rastvarač u napunjenom injekcionom špricu, sterilni adapter za bočicu koji služi za rekonstituciju, sterilni infuzioni set, dva alkoholna tupfera, flaster i gaza) i Uputstvo za lek.

Lek ReFacto AF je prašak za injekciju koji se pakuje u staklene bočice, a uz njega se dobija rastvarač u napunjenom injekcionom špricu.

Pakovanje sadrži:

• Jednu bočicu sa praškom moroktokog alfa 250 i.j., 500 i.j., 1000 i.j. ili 2000 i.j.
• Jedan napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, 4 mL sterilnog 0,9% natrijum-hlorid rastvora za injekciju za rekonstituciju i jedan klip za špric
• Jedan sterilni adapter za bočicu koji služi za rekonstituciju
• Jedan sterilan infuzioni set
• Dva alkoholna tupfera
• Jedan flaster
• Jedna gaza

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O., Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

WYETH FARMA S.A, Autovia del Norte A1, Km. 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, Madrid, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

ReFacto AF, 250 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-01965-20-001 od 10.05.2021. ReFacto AF, 500 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-01966-20-001 od 10.05.2021. ReFacto AF, 1000 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-01967-20-001 od 10.05.2021. ReFacto AF, 2000 i.j./4 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-01969-20-001 od 10.05.2021.