Exedral 25 25mg film tableta

Lek Exedral 25 je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu (adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke (engl. early breast carcinoma) sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, posle završetka inicijalne adjuvantne terapije tamoksifenom u teajanju od 2 do 3 godine.

Lek Exedral 25 je indikovan za lečenje uznapredovalog karcinoma dojke kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila indukovana, i kod kojih je bolest napredovala posle primene antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabeležena kod pacijentkinja sa negativnim nalazom estrogenih receptora.

Doziranje

Odrasle i starije pacijentkinje

Preporučena doza leka Exedral 25 je jedna tableta od 25 mg, koja se primenjuje jednom dnevno, najbolje posle obroka.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapiju lekom Exedral 25 bi trebalo nastaviti do završetka petogodišnje primene kombinovane sekvencijalne pomoćne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim Exedral 25) ili ranije u slučaju da dođe do pojave relapsa tumora.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, terapiju lekom Exedral 25 bi trebalo nastaviti do pojave evidentnog napredovanja tumorskog procesa.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kod dece.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Premenopauza, trudnoća ili dojenje.

Lek Exedral 25 ne treba primenjivati kod žena sa endokrinim statusom premenopauze. Stoga, kada god je to klinički opravdano, postojanje menopauze treba potvrditi određivanjem koncentracije LH, FSH i estradiola.

Lek Exedral 25 treba primenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Eksemestan drastično smanjuje koncentraciju estrogena, zbog čega su nakon njegove primene uočeni smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density – BMD) i povećana učestalost preloma kostiju (videti odeljak 5.1). Prilikom započinjanja adjuvatne terapije lekom Exedral 25, potrebno je da se kod žena sa osteoporozom, kao i kod onih sa rizikom od osteoporoze, izvrši procena gustine koštanog tkiva, a na osnovu važećih kliničkih smernica i prakse. Kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću, potrebno je individualno proceniti mineralnu gustinu kostiju (BMD) od slučaja do slučaja. Iako nisu dostupni adekvatni podaci koji pokazuju efekte terapije eksemestanom na smanjenje mineralne gustine kostiju, pacijentkinje na terapiji lekom Exedral 25 treba pažljivo pratiti, a kod pacijentkinja sa rizikom uvesti profilaksu ili terapiju osteoporoze.

Pre započinjanja terapije inhibitorom aromataze treba razmotriti rutinsku procenu nivoa 25-hidroksi vitamina D usled visoke učestalosti teškog deficita kod žena sa ranim karcinomom dojke. Ženama sa deficitom vitamina D treba propisati adekvatnu supstitucionu terapiju.

Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lek metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (videti odeljak 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.

U jednom ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450 primenjenog u dozi od 600 mg dnevno, i eksemestana primenjenog u jednokratnoj dozi od 25 mg, PIK (površina ispod krive) eksemestana bio je smanjen za 54%, a Cmax za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan, istovremena primena lekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi (npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji su svi poznati induktori CYP3A4, može redukovati efikasnost leka Exedral 25.

Istovremenu primenu leka Exedral 25 sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i imaju malu terapijsku širinu treba sprovoditi sa oprezom. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primenom leka Exedral 25 i drugih antitumorskih lekova.

Lek Exedral 25 ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima koji sadrže estrogen, jer bi se na taj način smanjilo njegovo farmakološko dejstvo.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primeni eksemestana kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Stoga je lek Exedral 25 kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se eksemestan izlučuje u majčino mleko. Lek Exedral 25 je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnom periodu

Sve dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (videti odeljke 4.3 i 4.4) žene koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od skora u postmenopauzi, treba uputiti na neophodnost sprovođenja adekvatnih mera kontracepcije.

Lek Exedral 25 ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su prijavljeni pri primeni eksemestana. Pacijentkinje treba uputiti da ukoliko do navedenih neželjenih dejstava dođe, njihove fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za rukovanje mašinama ili upravljanje vozilima, mogu biti smanjene.

Rezultati svih sprovedenih kliničkih studija pokazali su da se eksemestan u uobičajenoj dozi od 25 mg na dan generalno dobro podnosi, pri čemu su neželjeni efekti obično bili blagi do umereni.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao pomoćnu terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim eksemestan, stopa obustave primene leka usled pojave neželjenih dejstava iznosila je 7,4%. Najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su naleti vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).

U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke stopa obustave primene leka usled pojave neželjenih dejstava iznosila je 2,8%. Najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).

Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim farmakološkim posledicama smanjenja koncentracije estrogena (npr. naleti vrućine).

Neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja su navedena u nastavku, po klasi sistema organa i učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana sledećom konvencijom: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do

<1/10), povremena (≥ 1/1000 do <1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

(*) Obuhvata artralgiju, a ređe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.

(**) Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, retko su prijavljivane trombocitopenija i leukopenija. Kod oko 20% pacijentkinja na terapiji eksemestanom, a posebno kod onih sa već postojećom limfocitopenijom, uočeno je povremeno smanjenje broja limfocita. Međutim, srednje vrednosti broja limfocita se nisu značajno promenile tokom vremena kod ovih pacijentkinja, i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih infekcija. Ovi navedeni efekti nisu uočeni kod pacijentkinja u okviru studija sa karcinomom dojke u ranoj fazi.

(+) Učestalost preračunata na osnovu pravila 3/X.

U tabeli koja sledi prikazana je učestalost unapred definisanih neželjenih dejstava i oboljenja zabeleženih u ispitivanju na pacijentkinjama sa ranim karcinomom dojke (engl. Intergroup Exemestane Study - IES), i to bez obzira na uzrok, koja su se javljala kod pacijentkinja u toku primene terapije, kao i ona koja su prijavljena do 30 dana po obustavljanju terapije.

U IES ispitivanju učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupama koje su primale eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%, redom. Nije primećena značajna razlika za bilo koji pojedinačni

kardiovaskularni događaj uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema 0,2%) i

srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).

U IES ispitivanju, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema 2,1%).

U zasebnom, dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su lečene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 meseca, eksemestan je povezan sa prosečnim srednjim smanjenjem koncentracije HDL holesterola u plazmi od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabeleženo je smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein- a) je bio veoma sličan u obe ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

U IES ispitivanju primećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (0,7% prema < 0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca u eksemestan grupi primala je istovremenu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima i/ili su ranije primali ove lekove.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Klinička ispitivanja eksemestana sprovedena su primenom pojedinačne doze do 800 mg u grupi zdravih žena dobrovoljaca i do 600 mg na dan u grupi žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Ispitanice su dobro podnele primenu ovih doza. Nije poznata jednokratna doza eksemestana čija bi primena mogla da rezultuje pojavom životno ugrožavajućih simptoma. Kod pacova i pasa je zabeleženo da smrtni ishod nastupa posle oralne primene jednokratne doze veće 2000 (pacov), odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na dozu preporučenu kod ljudi, a koja je standardizovana na osnovu telesne površine (mg/m2). Ne postoji specifični antidot kod predoziranja, stoga se moraju primeniti simptomatske mere. Indikovana je primena opštih suportivnih mera, kao što su npr. učestalo merenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijentkinje.

Farmakoterapijska grupa: Hormonski antagonisti i srodni lekovi, Inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG06 Mehanizam dejstva

Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno sličan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi, estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene dejstvom enzima aromataze u perifernim tkivima. Smanjenje količine estrogena izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne terapije hormonski zavisnog karcinoma dojke

kod žena u postmenopauzi. Oralna primena eksemestana kod žena u postmenopauzi značajno je smanjila koncentraciju serumskog estrogena, počevši sa dozom od 5 mg, dok se maksimalna supresija (> 90%) dostiže pri primeni doze od 10-25 mg. Primena leka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne telesne aromataze za 98%.

Eksemestan uopšte ne ispoljava progestogenu niti estrogenu aktivnost. Blaga androgena aktivnost, verovatno izazvana 17-hidro derivatom, uočena je uglavnom pri primeni većih doza. U ispitivanjima višekratne primene u toku dana, nisu uočena bilo kakva dejstva eksemestana na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj žlezdi, merene pre ili posle stimulacije adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), čime je pokazana selektivnost dejstva eksemestana u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona.

Supstitucija glikokortikoidima ili mineralokortikoidima iz tog razloga nije potrebna. Blago povećanje koncentracija serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primenjene doze, uočeno je čak i posle primene malih doza. Međutim, ovaj efekat je očekivan u odnosu na farmakološku grupu kojoj lek pripada i verovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu, odnosno smanjenja koncentracije estrogena koji dalje stimuliše sekreciju gonadotropina iz hipofize i kod žena u postmenopauzi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke

U jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (IES) sprovedenoj na 4724 pacijentkinja u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznate etiologije, pacijentkinje kod kojih nije bilo znakova bolesti posle primene ađuvantne terapije tamoksifenom u toku 2-3 godine su randomizovane da primaju eksemestan (25 mg/dan) u toku 2-3 godine ili tamoksifen (20 ili 30 mg/dan) do završetka ukupnog petogodišnjeg perioda pod hormonskom terapijom.

Prosečno praćenje u periodu od 52 meseca u IES ispitivanju

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 52 meseca, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje ađuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primene tamoksifena. Analiza je pokazala da je u posmatranom periodu primena eksemestana smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,76; p = 0,00015). Povoljni efekti primene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlezda ili prethodnu hemioterapiju.

Eksemestan je takođe značajno redukovao rizik za pojavu kontralateralnog karcinoma dojke (odnos rizika 0,57; p = 0,04158).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabeležen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna ishoda) sa odnosom rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana. Zabeleženo je statistički značajno smanjenje od 23% u riziku od smrti (odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT (hormonska supstituciona terapija - engl. hormone replacement therapy) i primena bifosfonata).

Najvažniji pokazatelji efikasnosti u periodu od 52 meseca kod svih pacijentkinja (intention to treat

populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora

*Log-rank test; ER+ pacijentkinje = pacijentkinje sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora. aPreživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

bPreživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usled karcinoma dojke.

cPreživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usled karcinoma dojke.

dUkupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos rizika ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p=0,04250), odnosno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i klinički značajno.

Rezultati IES podstudije uticaja na kosti su pokazali da se kod žena lečenih eksemestanom, posle 2-3 godine terapije tamoksifenom, beleži umereno smanjenje mineralne gustine kostiju. Ukupno u toku studije, posle 30 meseci terapije, učestalost pojave fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale eksemestan od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p=0,038).

Rezultati IES podstudije uticaja leka na endometrijum ukazuju da posle dvogodišnje terapije prosečno smanjenje debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje su primale eksemestan iznosi 33% u odnosu na pacijentkinje koje su dobijale tamoksifen kod kojih nije bilo značajne promene debljine endometrijuma.

Proces zadebljavanja endometrijuma koji je zabeležen na početku ispitivanja, u toku trajanja studije se vratio na normalne vrednosti (< 5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su primale eksemestan.

Prosečno praćenje u periodu od 87 meseci u IES ispitivanju

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 87 meseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje ađuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti u odnosu na nastavak primene terapije tamoksifena. Rezultati su pokazali da je u posmatranom periodu ispitivanja primena eksemestana značajno smanjila rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 16% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,84; p=0,002).

Sveukupno, povoljan efekat primene eksemestana u odnosu na tamoksifen, sa aspekta DFS, bio je očigledan, bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hormonsku ili hemioterapiju. Statistički značaj se nije održao u nekoliko podgrupa sa malim brojem pacijentkinja. U ovim grupama pokazan je trend u korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova ili prethodnom CMF hemioterapijom (protokol sa ciklofosfamidom, metotreksatom i 5-fluorouracilom). Kod pacijentkinja sa nepoznatim nodalnim statusom, drugom prethodnom hemioterapijom, kao i nepoznatim/nedostajućim statusom prethodne hormonske terapije, uočen je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.

Pored toga, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez karcinoma dojke (odnos rizika 0,82; p=0,00263) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85; p=0,02425).

Eksemestan je takođe smanjio rizik od pojave kontralateralnog karcinoma dojke, iako ovaj efekat nije više bio statistički značajan u posmatranom periodu ispitivanja (odnos rizika 0,74; p=0,12983). U celokupnoj ispitivanoj populaciji, uočen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja sa eksemestanom (373 smrtna ishoda) u poređenju sa tamoksifenom (420 smrtnih ishoda) sa odnosom rizika 0,89 (log rank test: p=0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. U celokupnoj ispitivanoj populaciji zabeleženo je statistički značajno smanjenje smrtnog ishoda od 18% (odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p=0,0082) sa eksemestanom u poređenju sa tamoksifenom, nakon prilagođavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. status estrogenih receptora (ER), nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT i primena bifosfonata).

U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos rizika ukupnog preživljavanja je bio 0,86 (log-rank test: p=0,04262), što predstavlja statistički i klinički značajno smanjenje rizika od umiranja od 14%.

Rezultati jedne podstudije ispitivanja kostiju ukazuju na to da je terapija eksemestanom u trajanju od 2 do 3 godine, nakon lečenja tamoksifenom sprovedenog u trajanju 2 do 3 godine, dovela do povećanog gubitka koštane mase tokom terapije (srednji procenat promene BMD u 36. mesecu u odnosu na početne vrednosti: - 3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan u poređenju sa -1,29 [kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. meseca nakon završetka terapije, između ove dve grupe razlike u promeni BMD u odnosu na početne vrednosti bile su minimalne, pri čemu je grupa koja je primala tamoksifen imala blago veće finalno smanjenje BMD na svim mestima (srednji procenat promene BMD u

24. mesecu po završetku terapije u odnosu na početne vrednosti: -2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan u poređenju sa -3,44 [kičma], -4,15 [kuk ukupno] za tamoksifen).

Ukupan broj fraktura koji je prijavljen tokom terapije i perioda praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122 [5,2%]; p=0,004), ali nije bila uočena razlika u broju fraktura povezanih sa osteoporozom.

Finalno praćenje u periodu od 119 meseci u IES ispitivanju

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 119 meseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje ađuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti u odnosu na nastavak primene tamoksifena. Analiza je pokazala da je tokom posmatranog perioda ispitivanja primena eksemestana smanjila rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za

14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,86; p=0,00393). Povoljan efekat primene eksemestana u odnosu na tamoksifen, sa aspekta DFS, bio je očigledan, bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemioterapiju.

Eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez karcinoma dojke (odnos rizika 0,83; p<0,00152) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (odnos rizika 0,86; p=0,02213). Eksemestan je takođe smanjio rizik od kontralateralnog karcinoma dojke, međutim ovaj efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika 0,75; p=0,10707).

U celokupnoj ispitivanoj populaciji, nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između dve grupe, sa 467 smrtnih ishoda (19,9%) do kojih je došlo u grupi koja je primala eksemestan, u poređenju sa 510 smrtnih ishoda (21,5%) u grupi koja je primala tamoksifen (odnos rizika 0,91; p=0,15737, bez prilagođavanja za višestruka ispitivanja). U podgrupama pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos rizika ukupnog preživljavanja je bio 0,89 (log-rank test: p=0,07881), u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen.

U celokupnoj ispitivanoj populaciji zabeleženo je statistički značajno smanjenje od 14% u riziku od smrti (odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,86; Wald chi square test: p=0,0257) sa eksemestanom u poređenju sa tamoksifenom, nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. hormonski status - ER, nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT i primena bifosfonata).

Uočena je manja incidenca drugih primarnih karcinoma (izuzimajući karcinom dojke) u grupi pacijentkinja koje su primale eksemestan u odnosu na grupu koja je primala samo tamoksifen (9,9% u odnosu na 12,4%).

U glavnoj studiji, u kojoj je medijana vremena praćenja svih ispitanica bilo 119 meseci (0-163,94) i medijana trajanja terapije eksemestanom od 30 meseci (0-40,41), pojava fraktura kostiju zabeležena je kod 169 pacijentkinja (7,3%) u eksemestan grupi u poređenju sa 122 pacijentkinje (5,2%) u tamoksifen grupi (p=0,004).

Terapija uznapredovalog karcinoma dojke

U jednom randomizovanom i kontrolisanom, recenziranom kliničkom ispitivanju eksemestan primenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg pokazao je statistički značajno produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti (engl. Time to Progression – TTP) i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva leka (engl. Time to Treatment Failure – TTF) u odnosu na standardnu hormonsku terapiju sa megestrol-acetatom kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest napredovala posle, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li je on bio primenjen kao ađuvantna terapija ili terapija prve linije lečenja u uznapredovaloj fazi bolesti.

Resorpcija

Posle oralne primene eksemestan film tablete se brzo resorbuju. Frakcija primenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta je velika. Apsolutna biološka raspoloživost leka kod ljudi nije poznata, iako se očekuje da bude ograničena ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska kroz jetru. Sličan efekat je doveo do apsolutne biološke raspoloživosti leka kod pacova i pasa u iznosu od 5%. Nakon primene pojedinačne doze od 25 mg, maksimalna koncentracija leka u plazmi od 18 nanograma/mL postiže se posle dva sata. Istovremena primena leka sa hranom povećava biološku raspoloživost za 40%.

Distribucija

Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 20000 litara. Kinetika leka je linearnog karaktera, a ukupno poluvreme eliminacije iznosi 24 sata. Vezivanje eksemestana za proteine plazme je 90% i ne zavisi od njegove koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.

Posle primene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane akumulacije eksemestana.

Eliminacija

Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegove metilenske grupe na poziciji broj 6 preko CYP3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe dejstvom aldoketoreduktaze, posle čega sledi konjugacija. Klirens eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 500 L/sat.

Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj meri u odnosu na sam eksemestan.

Količina primenjene doze leka koja se u nepromenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija 14C- obeleženog eksemestana posle jedne nedelje podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).

Ostale posebne populacije

Starosno doba

Nije uočena značajna korelacija između sistemske izloženosti eksemestanu i starosti pacijentkinja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina CLcr < 30 mL/min) zabeležena je dvostruko veća sistemska izloženost eksemestanu u odnosu na zdrave ispitanice. Uzimajući u obzir bezbednosni profil eksemestana, prilagođavanje doze nije potrebno.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre izloženost eksemestanu je 2-3 puta veća u poređenju sa zdravim ispitanicima. Uzimajući u obzir bezbednosni profil eksemestana, prilagođavanje doze nije potrebno.

Toksikološka ispitivanja

Efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima se generalno mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru, bubreg ili centralni nervni sistem) su zabeleženi isključivo prilikom izlaganja leku za koji se smatra da u dovoljnoj meri prelazi maksimalnu ekspoziciju kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku upotrebu.

Mutagenost

Eksemestan nije pokazao genotoksičnost kod bakterija (Ames test), V79 ćelija kineskog hrčka, hepatocita pacova, kao ni u mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan kod limfocita pokazao klastogeni efekt, do ovog nalaza nije došlo u dve in vivo studije.

Reproduktivna toksičnost

Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića pri sistemskoj izloženosti koja je slična onoj zabeleženoj kod ljudi posle primene doze od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza o teratogenosti.

Karcinogenost

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod ženki pacova nije zabeležena pojava tumora koji su bili u vezi sa primenjenom terapijom. Kod mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedelji usled pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod miševa u oba pola je zabeležen porast učestalosti hepatičkih neoplazmi pri primeni srednjih i velikih doza (150 i 450 mg/kg/dan). Smatra se da je ovaj nalaz u vezi sa indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efektom koji je uočen kod miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Povećana učestalosti tubularnih adenoma bubrega je takođe zabeležen kod mužjaka miševa pri primeni velikih doza (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu i pol životinje, a javlja se pri primeni doze kojom se postiže 63 puta veća izloženost u odnosu na onu koja se javlja kod ljudi pri primeni terapijske doze. Ni jedno od ovih zabeleženih efekata se ne smatra klinički relevantnim u terapiji eksemestana kod pacijentkinja.

Jezgro tablete:

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon;

hipromeloza; magnezijum-stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; polisorbat 80;

natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete:

hipromeloza; makrogol 400; talk;

titan-dioksid (E171); makrogol 6000.

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC – aluminijumski blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Exedral 25 sadrži aktivnu supstancu eksemestan, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori aromataze. Ovi lekovi ometaju dejstvo enzima poznatog pod imenom aromataza, koji je neophodan za stvaranje ženskih polnih hormona (estrogena) i to posebno kod žena u postmenopauzi. Smanjenje količine estrogena u telu predstavlja način za lečenje karcinoma dojke zavisnog od hormona.

Lek Exedral 25 se kod žena u postmenopauzi koristi za lečenje:

• hormon zavisnog ranog karcinoma dojke, po završetku prethodnog lečenja tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine;
• hormon zavisnog uznapredovalog karcinoma dojke, kada druga hormonska terapija nije bila dovoljno uspešna.

• ste alergični (preosetljivi) na eksemestan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• još uvek niste prošli kroz "menopauzu", tj. ukoliko još uvek imate mesečni ciklus;
• ste trudni, postoji mogućnost da ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Exedral 25.

• Pre započinjanja terapije lekom Exedral 25, Vaš lekar će Vas možda uputiti na laboratorijske analize krvi da bi potvrdio da ste ušli u menopauzu;
• Usled velike učestalosti malih vrednosti vitamina D u ranim fazama karcinoma dojke, Vaš lekar će pre početka terapije naložiti rutinsku laboratorijsku analizu vrednosti ovog vitamina. Ukoliko je vrednost ispod normalnog opsega vrednosti, lekar će Vam propisati preparat vitamina D;
• Pre početka terapije lekom Exedral 25, recite Vašem lekaru ukoliko imate probleme sa jetrom ili bubrezima;
• Recite Vašem lekaru ukoliko ste ranije bolovali ili sada bolujete od bilo kog stanja koje utiče na čvrstinu kostiju, jer će možda biti potrebno utvrđivanje gustine kostiju pre i tokom terapije lekom Exedral 25. Ovo je iz razloga što lekovi iz grupe inhibitora aromataze smanjuju koncentraciju ženskih polnih hormona, što može dovesti do gubitka sadržaja minerala u kostima i smanjenja njihove čvrstine (usled čega može doći do preloma kostiju).

Drugi lekovi i Exedral 25

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Exedral 25 ne treba istovremeno primenjivati u isto vreme sa hormonskom supstitucionom terapijom (engl. hormone replacement therapy - HRT).

Sledeće lekove treba primenjivati sa oprezom ukoliko se istovremeno uzimaju sa lekom Exedral 25. Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove ili preparate kao što su:

• rifampicin (antibiotik-koristi se u lečenju bakterijskih infekcija);
• karbamazepin ili fenitoin (koriste se u lečenju epilepsije);
• biljne preparate na bazi kantariona (Hypericum perforatum) ili drugi preparati koji sadrže ovu biljku.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Exedral 25 ukoliko ste trudni ili dojite. Razgovarajte sa Vašim lekarom o efikasnim merama kontracepcije ukoliko postoji makar i mala mogućnost da ostanete u drugom stanju (npr. ukoliko ste u periodu predmenopauze).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko u toku primene leka Exedral 25 osetite pospanost, vrtoglavicu ili slabost, ne treba da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Odrasle i starije pacijentkinje

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Lek Exedral 25 uzimajte oralnim putem posle obroka, približno u isto vreme svakog dana. Vaš lekar će Vas uputiti kako i koliko dugo da uzimate ovaj lek. Preporučena doza je jedna tableta od 25 mg dnevno.

Ukoliko je neophodno da budete primljeni u bolnicu u toku primene leka Exedral 25, obavestite medicinsko osoblje da ste na terapiji ovim lekom.

Primena kod dece

Lek Exedral 25 nije pogodan za primenu kod dece.

Ako ste uzeli više leka Exedral 25 nego što treba

Ukoliko ste slučajno popili više tableta, odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se odmah uputite u najbližu službu hitne pomoći. Ponesite sa sobom Vašu kutiju leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Exedral 25

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu, popijte je čim se toga setite. Ipak, ukoliko je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, preskočite propuštenu dozu i popijte tabletu u za to uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Exedral 25

Nemojte prekidati terapiju čak iako se osećate dobro, osim ukoliko Vam to ne preporuči Vaš lekar. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mogu se javiti reakcije preosetljivosti, zapaljenje jetre (hepatitis) i zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žute prebojenosti kože (holestatski hepatitis). Simptomi uključuju osećaj opšte slabosti, mučninu, žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača), svrab, bol sa desne strane stomaka i gubitak apetita. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Lek Exedral 25 se obično dobro podnosi i navedena neželjena dejstva, koja su primećena kod pacijenata koji su lečeni eksemestanom, su uglavnom blaga do umerena. Većina neželjenih dejstava je povezana sa smanjenjem vrednosti estrogena (npr. naleti vrućine).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• depresija;
• nesanica;
• glavobolja;
• naleti vrućine;
• vrtoglavica;
• mučnina;
• pojačano znojenje;
• bolovi u mišićima i zglobovima (uključuje osteoartritis, bol u leđima, artritis i ukočenost zglobova);
• umor;
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca;
• bol u stomaku;
• povećane vrednosti enzima jetre;
• povećana koncentracija bilirubina u krvi-nastaje kao posledica razgradnje hemoglobina u krvi;
• povećane vrednosti alkalne fosfataze (enzima jetre) u krvi usled oštećenja funkcije jetre;
• bol.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita (anoreksija);
• sindrom karpalnog tunela (kombinacija osećaja bockanja, utrnulosti i bola u čitavoj šaci, osim u malom prstu) ili peckanje/svrab kože;
• povraćanje (mučnina), otežano pražnjenje creva, poremećaj varenja, proliv;
• gubitak kose;
• osip na koži, koprivnjača i svrab;
• gubitak mineralnog sadržaja kostiju, što dalje može da umanji njihovu čvrstinu (osteoporoza) i u nekim slučajevima dovede do naprsnuća ili preloma;
• oticanje šaka ili stopala;
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) u krvi;
• malaksalost, slabost, gubitak snage (astenija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• preosetljivost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• izbijanje i pucanje malih plikova na delovima kože koji su zahvaćeni osipom;
• pospanost;
• zapaljenje jetre;
• zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žute prebojenosti kože.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjen broj određene vrste belih krvnih zrnaca.

Takođe, mogu biti prisutne i promene u broju pojedinih ćelija krvi (limfocita) i trombocita koji cirkulišu u krvi, naročito kod pacijenata sa prethodno prisutnom limfocitopenijom (smanjenim brojem limfocita u krvi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Exedral 25 posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je eksemestan.

Jedna film tableta sadrži 25 mg eksemestana.

Pomoćne supstance

Jezgro tablete: silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon; hipromeloza; magnezijum-stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; polisorbat 80; natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 400; talk; titan-dioksid (E171); makrogol 6000.

Kako izgleda lek Exedral 25 i sadržaj pakovanja

Bele, okrugle, bikonveksne fim tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-aluminijumski blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač:

REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02382-19-001 od 13.08.2020.