Ezetrol® 10mg tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lek Ezetrol je, u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze (statinom), indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) koji nisu adekvatno kontrolisani monoterapijom statinom.

Monoterapija lekom Ezetrol indikovana je kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) kada se smatra da terapija statinom nije odgovarajuća ili je pacijent ne podnosi.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Ezetrol je indikovan za smanjene rizika od kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, kada je dodat postojećoj terapiji statinom ili se započinje primena istovremeno sa statinom.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Lek Ezetrol je, u kombinaciji sa statinom, indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Ovi pacijenti mogu da primaju i druge dodatne tretmane (na primer LDL aferezu).

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

Lek Ezetrol je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa familijarnom homozigotnom sitosterolemijom.

Doziranje

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i treba da nastavi sa ovom dijetom tokom lečenja lekom Ezetrol.

Način upotrebe je oralna upotreba. Preporučena doza je jedna Ezetrol tableta od 10 mg dnevno. Lek Ezetrol može da se uzima u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Kada se lek Ezetrol primenjuje zajedno sa statinom, treba primeniti uobičajenu indikovanu početnu dozu tog određenog statina ili nastaviti terapiju sa već utvrđenom većom dozom statina. U tom slučaju, treba da se slede uputstva za doziranje za dati statin.

Upotreba kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi

Za dodatno smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi, lek Ezetrol u dozi od 10 mg se može primeniti sa statinom koji ima dokazanu kardiovaskularnu korist.

Istovremena primena sa sekvestrantima žučnih kiselina

Lek Ezetrol treba da se daje ili  2 sata pre ili  4 sata nakon primene sekvestranata žučnih kiselina.

Stariji pacijenati

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje se mora započeti uz nadzor lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta  6: Bezbednost i efikasnost ezetimiba kod dece uzrasta od 6 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke za doziranje.

Kada se lek Ezetrol primenjuje sa statinom, treba da se slede uputstva za doziranje statina kod dece.

Deca uzrasta  6 godina: Bezbednost i efikasnost ezetimiba kod dece uzrasta  6 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Ne preporučuje se primena leka Ezetrol kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh skor  9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Kada se lek Ezetrol primenjuje u kombinaciji sa statinom pročitati Sažetak karakteristika leka za taj određeni lek.

Terapija leka Ezetrol u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je tokom trudnoće i dojenja.

Primena leka Ezetrol u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili sa trajno povećanim vrednostima transaminaza u serumu nepoznate etiologije.

Kada se lek Ezetrol uzima istovremeno u kombinaciji sa statinom pročitati Sažetak karakteristika leka za taj određeni lek.

Enzimi jetre

U kontrolisanim ispitivanjima u kojima su pacijenti istovremeno lečeni lekom Ezetrol i statinom uočene su povećane vrednosti transaminaza ( 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti). Kada se lek Ezetrol uzima istovremeno sa statinom, na početku terapije treba uraditi laboratorijske testove funkcije jetre, a u skladu sa preporukama za dati statin (videti odeljak 4.8).

U ispitivanju pod nazivom „Poboljšano smanjenje ishoda”: Internacionalna studija efikasnosti leka Vytorin (IMPROVE-IT) (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vitoryn Efficacy International Trial (IMPROVE- IT)), 18144 pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi, je bilo randomizovano da primi ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg dnevno (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg dnevno (n=9077). Tokom praćenja sa medijanom od 6,0 godina, incidenca uzastopnih povećanja vrednosti transaminaza (≥3xGGN) je bila 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.8).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju u kojoj je preko 9000 pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom bilo randomizovano da primi lek Ezetrol u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg na dan (n=4650), ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja bila je 4,9 godina), incidenca uzastopnih povećanih vrednosti transaminaza (>3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti) bila je 0,7% za lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom i 0,6% za placebo (videti odeljak 4.8).

Skeletni mišići

Nakon stavljanja leka Ezetrol u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata koji su razvili rabdomiolizu uzimali su statine istovremeno sa lekom Ezetrol. Međutim, rabdomioliza je prijavljena veoma retko kod pacijenata koji su uzimali lek Ezetrol kao monoterapiju ili kao dodatna terapija drugim lekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize. Ukoliko se sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je ona potvrđena na osnovu vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je odmah obustaviti uzimanje leka Ezetrol, ali i bilo kog statina kao i bilo kojom kombinacijom ovih lekova, mora se odmah obustaviti. Sve pacijente koji započinju terapiju lekom Ezetrol treba upozoriti na rizik od miopatije i reći im da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, osetljivosti ili slabosti (videti odeljak 4.8).

U ispitivanju IMPROVE-IT, 18144 pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi je bilo randomizovano da primi ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40mg dnevno (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg dnevno (n=9077). Tokom praćenja sa medijanom od 6,0 godina, incidenca miopatije je bila 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gde je miopatija bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske kreatin kinaze CK≥10 puta GGN ili CK≥5 i < 10 puta GGN na dva uzastopna merenja. Incidenca rabdomiolize je bila 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gde je rabdomioliza bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske CK≥10 puta GGN sa dokazom o postojanju oštećenja bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem bubrega ili CK≥10 000 i.j./L bez dokazanog oštećenja bubrega (videti odeljak 4.8). U kliničkom ispitivanju u kome je preko 9000 pacijenata sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega bilo randomizovano da primi lek Ezetrol u dozi 10 mg jednom dnevno u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg dnevno (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja bila je 4,9 godina), učestalost miopatije/rabdomiolize je bila 0,2% kod kombinovane primene leka Ezetrol sa simvastatinom i 0,1% kod placeba. (Videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Ezetrol se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, jer nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Ezetrol kod pacijenata uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom je procenjivana u 12-nedeljnoj placebo kontrolisanoj

kliničkoj studiji. Nije ispitivan efekat ezetimiba za period lečenja >12 nedelja u ovoj starosnoj grup (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Primena leka Ezetrol nije ispitana kod pacijenata mlađih od 6 godina (videti odeljke 4.2 i 4.8.).

Efikasnost i bezbednost leka Ezetrol primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, procenjena je u kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod dečaka u periodu adolescencije (stepen II ili viši, prema Tanner-u) i devojčica najmanje godinu dana posle menarhe.

U ovom ograničenom kontrolisanom ispitivanju, uglavnom nije bilo primetnog uticaja na rast i polno sazrevanje kod dečaka ili devojčica u adolescenciji, kao ni bilo kakvog uticaja na dužinu trajanja menstrualnog ciklusa kod devojčica. Međutim, nije ispitan uticaj ezetimiba na rast i polno sazrevanje prilikom lečenja koje traje duže od 33 nedelje (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Bezbednost i efikasnost leka Ezetrol primenjenog istovremeno u kombinaciji sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg na dan nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina.

Bezbednosti i efikasnost leka Ezetrol primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom nije ispitivna kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 10 godina (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Nije ispitan dugotrajni efekat terapije lekom Ezetrol kod pacijenata mlađih od 17 godina na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost leka Ezetrol primenjenog u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Ezetrol i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese i da se prekine sa terapijom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ciklosporin

Kod pacijenata koji primaju ciklosporin potreban je oprez kada se započinje terapija lekom Ezetrol. Kod pacijenata koji primaju lek Ezetrol i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Ezetrol dodaje terapiji varfarinom, ili nekim drugim kumarinskim antikoagulansima ili fluindiononu, treba pažljivo pratiti vrednosti Internacionalnog normalizovanog odnosa (International Normalized Ratio – INR) (videti odeljak 4.5).

Pomoćne supstance

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

U pretkliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova za koje se zna da se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaze.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, istovremena upotreba ezetimiba nije imala uticaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin nije imao efekat na bioraspoloživost ezetimiba, kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom.

Antacidi

Istovremena primena sa antacidima smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije ne smatra se za klinički značajno.

Holestiramin

Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do smanjenja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) za ukupni ezetimib (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Postepeno smanjenje holesterola u lipoproteinu niske gustine (LDL-C) usled dodavanja ezetimiba holestiraminu može biti umanjen ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Fibrati

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i lek Ezetrol lekari treba da budu svesni mogućeg rizika od razvoja holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Ezetrol i fenofibrat, indikovana su ispitivanja žučne kese, a ovu terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom dovela je do manjeg povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (oko 1,5, odnosno 1,7 puta).

Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene leka Ezetrol sa drugim fibratima.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč što dovodi do holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama ezetimib je ponekad doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ne kod svih ispitivanih vrsta (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene leka Ezetrol u terapijskim dozama.

Statini

Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada se ezetimib primenjivao istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Ciklosporin

U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplanatacije bubrega sa klirensom kreatinina  50 mL/min koji su primali stalnu dozu ciklosporina, jednokratna primena leka Ezetrol u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika koji su primali samo ezetimib (n=17), u drugom ispitivanju. U jednom drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod dvanaest zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina od 15% (raspon 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom 100 mg samog ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije lekom Ezetrol kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji uzimaju lek Ezetrol i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracija ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi

U ispitivanju koje je sprovedeno kod 12 zdravih odraslih osoba muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme.

Međutim, nakon stavljanja leka u promet bilo je izveštaja o produženim vrednostima Internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata kojima je lek Ezetrol dodat uz terapiju varfarina ili fluindiona. Ukoliko se lek Ezetrol doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je obezbediti odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedenač samo kod odraslih osoba.

Primena leka Ezetrol u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3). Pročitati Sažetak karakteristika leka za određeni statin koji je propisan.

Trudnoća

Lek Ezetrol se daje trudnicama samo ukoliko je to apsolutno neophodno. Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni leka Ezetrol kod trudnica. Ispitivanja primene ezetimiba u monoterapiji na životinjama nisu pokazala direktan ili indirektan štetni uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Lek Ezetrol se ne sme uzimati tokom dojenja. Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleku ženki pacova. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u humano majčino mleko.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi vrtoglavice.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (klinička ispitivanja i post-marketinško iskustvo)

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, lek Ezetrol u dozi od 10 mg dnevno, primenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, istovremeno sa statinom kod 11308 pacijenata ili istovremeno sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između grupa koje su primale lek Ezetrol i placebo. Takođe, između ovih grupa zabeležena je slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Lek Ezetrol kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom:

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene kod pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol (N=2396), i to sa većom učestalošću nego kod primene placeba (N=1159), ili kod pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol u kombinaciji sa statinom (N=11308), i sa većom učestalošću nego kod primene samo statina (N=9361). Postmarketinške neželjene reakcije su dobijene iz izveštaja koji uključuju primenu leka Ezetrol samog ili sa statinom.

Reakcije po učestalosti definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremene (od

≥1/1 000 do < 1/100), retke (od ≥1/10 000 do <1/1 000), veoma retke (<1/10 000) i nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ezetrol primenjen u kombinaciji sa fenofibratom Gastrointestinalni poremećaji: bol u abdomenu (često).

U multicentričnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa mešovitom hiperlipidemijom, 625 pacijenata je lečeno u trajanju do 12 nedelja, a 576 pacijenata u trajanju do jedne godine. U ovom ispitivanju 172 pacijenta koji su primali lek Ezetrol i fenofibrat završili su 12-nedeljnu terapiju, a 230 pacijenata koji su uzimali lek Ezetrol i fenofibrat (uključujući 109 pacijenata koji su prvih 12 nedelja primali samo lek Ezetrol) su završili 1-godišnju terapiju. Ovo ispitvanje nije bilo dizajnirano da između ispitivanih grupa uporedi događaje koji nisu bili česti. Učestalost (95% CI) klinički značajnog porasta vrednosti transaminaza u serumu ( 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) bila je 4,5% (1,9; 8,8) kod pacijenata koji su lečeni fenofibratom kao monoterapijom i 2,7% (1,2; 5,4) kod pacijenata koji su primali lek Ezetrol u kombinaciji sa fenofibratom, prilagođeno dužini trajanja terapije. Odgovarajuća učestalost holecistektomije bila je 0,6% (0,0; 3,1) kod pacijenata koji su primali fenofibrat kao monoterapiju i 1,7% (0,6; 4,0) kod pacijenata koji su primali lek Ezetrol u kombinaciji sa fenofibratom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% u placebo grupi. Nije bilo povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalih vrednosti). Nije prijavljen nijedan slučaj miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je sprovedeno kod adolescenata (uzrasta 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenata) koji su uzimali simvastatin/ezetimib u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; vrednosti kreatin fosfokinaze su bile povećane (≥ 10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti) kod 2% (2 pacijenta) u prvoj grupi i 0% u drugoj grupi. Nisu zabeleženi slučajevi miopatije.

Ova ispitivanja nisu bila dizajnirana za poređenje retkih neželjenih reakcija na lek, između ispitivanih grupa. Pacijenti sa koronarnom bolešću srca i događajem akutnog koronarnog sindroma u anamnezi

U ispitivanju IMPROVE-IT (videti odeljak 5.1) koje je uključivalo 18144 pacijenta kojima su primenjeni ili ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40mg (n=9067; od kojih je kod 6% doza ezetimiba/simvastatina povećana do 10/80mg) ili simvastatin u dozi od 40 mg (n=9077; od kojih je kod 27% doza simvastatina povećana do 80 mg), bezbednosni profili su bili slični tokom medijane perioda praćenja od 6,0 godina. Stope prekida lečenja zbog neželjenih događaja su bile 10,6% kod pacijenata lečenih ezetimibom/simvastatinom i 10,1% kod pacijenata lečenih simvastatinom. Učestalost miopatije je bila 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gde je miopatija definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske CK≥10 puta GGN ili CK≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja. Učestalost rabdomiolize je bila 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gde je rabdomioliza definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima kreatinin kinaze u serumu CK>10 puta GGN sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK≥10000 i.j./L bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega. Incidenca uzastopnih povećanja vrednosti transaminaza (≥3xGGN) je bila 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.4). Neželjeni efekti povezani sa žučnom kesom su bili prijavljeni kod 3,1% pacijenata koji su primenjivali ezetimib/simvastatin, u odnosu na 3,5% pacijenta koji su primenjivali simvastatin. Učestalost hospitalizacija zbog holecistektomije je bila 1,5% u obe grupe. Kancer (definisan kao bilo koji novi malignitet) je bio dijagnostikovan tokom studije kod 9,4% odnosno 9,5%.

Pacijenti sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega

U SHARP studiji (engl. Study of Heart and Renal Protection) (videti odeljak 5.1), koja je obuhvatala preko 9000 pacijenata lečenih fiksnom kombinacijom leka Ezetrol 10 mg sa simvastatinom 20 mg dnevno (n=4650) ili placebom (n=4620), imali su sprovedene bezbednosne profile tokom medijane perioda praćenja od 4,9 godina. U ovom ispitivanju zabeležene su samo ozbiljne neželjene reakcije i prekidi terapije zbog neželjenih reakcija. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija je bila komparabilna (10,4% kod pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom, 9,8% kod pacijenata koji su primali placebo). Incidenca miopatije/rabdomiolize iznosila je 0,2% kod pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom i 0,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Uzastopno povećane vrednosti transaminaza (>3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti) dogodio se kod 0,7% pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4). U ovom ispitivanju nije bilo statistički značajanog povećanja učestalnosti prethodno ustanovljenih neželjenih reakcija, uključujući kancer (9,4% za lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom, 9,5% za placebo), hepatitis, holecistektomiju, ili komplikacije sa kamenom u žuči ili pankreatitis.

Vrednosti laboratorijskih testova:

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, učestalost klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST  3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) bila je slična između leka Ezetrol (0,5%) i placeba (0,3%). U ispitivanjima kombinovane terapije, učestalost je bila 1,3%, kod pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol u kombinaciji sa statinom, i 0,4% kod pacijenata koji su lečeni samo statinom. Ova povećanja vrednosti su uglavnom bila bez simptoma i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početne vrednost nakon prekida lečenja ili nakon nastavka lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo Ezetrol u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su primali lek Ezetrol i statin u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležen porast pojave miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom leka Ezetrol u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili statin sam) (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno tokom 14 dana, ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno tokom 56 dana, uglavnom je bila dobra podnošljivost za ezetimib. Kod životinja nije zabeležen nikakav toksični efekat nakon davanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja lekom Ezetrol; većina nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. Zabeležene neželjene reakcije nisu bile ozbiljne. U slučaju predoziranja treba primeniti simptomatske i suporativne mere.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi koji snižavaju nivo lipida u krvi

ATC šifra: C10AX09 Mehanizam dejstva

Lek Ezetrol pripada novoj grupi lekova koji smanjuju nivo lipida tako što selektivno inhibiraju resorpciju

holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetrol je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju nivo holesterola (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Na molekularnom nivou ezetimib deluje na nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz creva.

Ezetimib inhibira resorpciju holesterola, vezujući se za resice tankog creva, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, ova dva različita mehanizma dejstva, dovode do komplementarnog smanjenja nivoa holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom lek Ezetrol je, u odnosu na placebo, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Farmakodinamska dejstva

Urađen je i niz pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka ispitivanja utvrdila su da su mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno proporcionalni nivoima ukupnog holesterola i holesterola u lipoproteinima male gustine i da su obrnuto proporcionalni nivou holesterola u lipoproteinima velike gustine. Primena leka Ezetrol sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, lek Ezetrol primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom, kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, doveo je do značajnog smanjenja nivoa ukupnog holesterola, holesterola u lipoproteinima male gustine (LDL-holesterol), apolipoproteina B i triglicerida i povećanja nivoa holesterola u lipoproteinima velike gustine (HDL-holesterol).

Primarna hiperholesterolemija

Dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 8 nedelja, uključivalo je 769 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su već primali statine kao monoterapiju, a nisu ostvarili ciljne vrednosti LDL- holesterola prema Nacionalnom programu za edukaciju o holesterolu (engl.National Cholesterol Education Program, NCEP) koje iznose 2,6 do 4,1 mmol/L 100 do 160 mg/dL, u zavisnosti od početnih vrednosti. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale ili lek Ezetrol u dozi od 10 mg ili placebo kao dodatak postojećoj terapiji statinom.

Među pacijentima lečenim statinom koji na početku ispitivanja nisu imali ciljne vrednosti LDL-holesterola (približno 82% pacijenata), na kraju ispitivanja je značajno više pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Ezetrol postiglo svoju ciljnu vrednost LDL-holesterola (72%) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani da primaju placebo (19%). Odgovarajuća smanjenja nivoa LDL-holesterola bila su značajno različita među ovim grupama (25% u grupi koja je primala lek Ezetrol u odnosu na 4% u grupi koja je

dobijala placebo). Pored toga, lek Ezetrol, kao dodatak postojećoj terapiji statinom, u poređenju sa placebom, doveo je do značajnog smanjenja nivoa ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida i povećanja nivoa HDL-holesterola. Kao dodatak terapiji statinom, lek Ezetrol je smanjio medijanu vrednosti C-reaktivnog proteina za 10%, a placebo za 0% u odnosu na početnu vrednost (0%).

U dva dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana ispitivanja u trajanju od 12 nedelja kod 1719 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, lek Ezetrol, dat u dozi od 10 mg, je u odnosu na placebo doveo do značajnog smanjenja nivoa ukupnog holesterola (13%), LDL-holesterola (19%), apolipoproteina B (14%) i triglicerida (8%) i povećanja nivoa HDL-holesterola (3%). Pored toga, lek Ezetrol nije uticao na koncentracije liposolubilnih vitamina A, D i E u plazmi, kao ni na protrombinsko vreme i nije, poput drugih lekova za smanjenje nivoa lipida u krvi, smanjio produkciju steroidnih hormona u kori nadbubrežne žlezde.

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju (ENHANCE), 720 pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je randomizovano da prima ili ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi 80 mg (n=357) ili simvastatin u dozi 80 mg (n=363) tokom 2 godine. Primarni cilj studije je bio da se efekat kombinovane primene ezetimiba i simvastatina na zadebljanje intime medie (engl. intima-media thickness, IMT) kod karotidne arterije u poređenju sa monoterapijom simvastatinom. Još uvek nije pokazan uticaj ovog surogat markera na morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih oboljenja.

Primarni parametar praćenja, promena u srednjoj vrednosti IMT kod svih šest segmenata karotide, nije se značajno razlikovao (p=0,29) između dve terapijske grupe, mereno ultrazvukom B-režima rada. Sa primenom ezetimiba u dozi 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi 80 mg ili primenom samo simvastatina u dozi od 80 mg, zadebljanje intime medie se povećalo za 0,0111 mm, odnosno 0,0058 mm, tokom 2-godišnjeg perioda ispitivanja (početna srednja vrednost IMT karotide bila je 0,68 mm, odnosno 0,69 mm).

Primena ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg smanjila je nivoe LDL-holesterola, ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida značajno više nego primena simvastatina u dozi od 80 mg. Procenat povećanja nivoa HDL-holesterola je bio sličan kod obe terapijske grupe. Neželjene reakcije prijavljene kod primene ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg su bile u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju, 138 pacijenata (59 dečaka i 79 devojčica) uzrasta od 6 do 10 godina (srednja vrednost životne dobi 8,3 godine) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom sa početnim nivoima LDL-holesterola između 3,74 i 9,92 mmol/L su randomizovani u grupe koje primaju lek Ezetrol u dozi od 10 mg ili placebo, tokom perioda od 12 nedelja.

U 12. nedelji, lek Ezetrol je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola (-21% u odnosu na 0%), LDL- holesterola (-28% u odnosu na -1%), apolipoproteina B (-22% u odnosu na -1%) i ne-HDL-holesterola (- 26% u odnosu na 0%) u poređenju sa placebom. Rezultati za ove dve terapijske grupe bili su slični za trigliceride i HDL-holesterol (-6% u odnosu na +8%, odnosno +2% u odnosu na +1%).

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju, 142 dečaka (Tanerova faza II i više) i 106 devojčica u postmenarhnom periodu, uzrasta od 10 do 17 godina (srednja vrednost životne dobi 14,2 godine) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (HeFH) sa početnim nivoima LDL- holesterola između 4,1 i 10,4 mmol/L su randomizovani u grupe koje su primale lek Ezetrol u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) ili samo simvastatin (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) tokom 6 nedelja, kombinaciju leka Ezetrol i 40 mg simvastatina ili samo 40 mg simvastatina tokom sledećih 27 nedelja i nakon toga u otvorenom delu ispitivanja kombinaciju leka Ezetrol i simvastatina (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) tokom 20 nedelja.

U 6. nedelji, primena leka Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom (sve doze) značajno je smanjila nivoe ukupnog holesterola (38% u odnosu na 26%), LDL-holesterola (49% u odnosu na 34%), apolipoproteina B

(39% u odnosu na 27%) i ne-HDL-holesterola (47% u odnosu na 33%) u poređenju sa primenom samo simvastatina (sve doze). Rezultati za ove dve terapijske grupe bili su slični za trigliceride i HDL-holesterol (-17% u odnosu na -12%, odnosno +7% u odnosu na +6%). U 33. nedelji, rezultati su bili u skladu sa rezultatima u 6. nedelji i značajno više pacijenata koji su primali lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 40 mg (62%) je postiglo idealne ciljne vrednosti prema NCEP (engl. National Cholesterol Education Program) i AAP (engl. American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) za LDL- holesterol u poređenju sa pacijentima koji su primali 40 mg simvastatina (25%). U 53. nedelji, na kraju otvorenog produžetka ispitivanja, efekat na lipidne parametre je održan.

Bezbednost i efikasnost primene leka Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji, u uzrastu 10 do 17 godina. Bezbednost i efikasnost leka Ezetrol primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 10 godina. Dugoročna efikasnost terapije lekom Ezetrol kod pacijenata mlađih od 17 godina u cilju smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom životnom dobu nije ispitivana.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Poboljšano smanjenje ishoda: Intenacionalna studija efikasnosti leka Vytorin (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT) je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa aktivnom kontrolom u kojoj je bilo uključeno 18144 pacijenta tokom 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS: ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Pacijenti su imali LDL-holesterol ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) u vreme prisustva AKS ukoliko nisu primenjivali terapiju za smanjenje nivoa lipida, ili ≤100 mg/dL (≤2,6mmol/L) ukoliko su primenjivali terapiju za smanjenje nivoa lipida. Svi pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg (n=9077) i praćeni tokom medijane od 6,0 godina.

Pacijenti su imali prosečno 63,6 godina; 76% su bili muškarci, 84% su bili belci i 27% je imalo dijabetes. Prosečna vrednost LDL-holesterola u vreme događaja, na osnovu kog je pacijent uključen u studiju, je bila 80 mg/dL (2,1 mmol/L) za pacijente na terapiji za smanjenje nivoa lipida (n=6390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) za pacijente koji predhodno nisu bili na terapiji za smanjenje nivoa lipida (n=11594). Pre hospitalizacije zbog AKS događaja, na osnovu kog su uključeni u ispitivanje, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinom. Nakon godinu dana, prosečna vrednost LDL-holesterola za pacijente koji su i dalje uzimali terapiju je bila 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) u grupi koja je dobijala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) u grupi koja je dobijala monoterapiju simvastatinom. Vrednosti lipida su uglavnom dobijene za pacijente koji su ostali na ispitivanoj terapiji.

Primarni parametar praćenja je bio kompozitan i sastojao se od kardiovaskularne smrti, ozbiljnih koronarnih događaja (engl. major coronary events, MCE: definisani kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentovana nestabilna angina koja je zahtevala hospitalizaciju ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije koji je sproveden najmanje 30 dana nakon randomizovane raspodele lečenja) i nefatalni moždani udar. Ispitivanje je pokazalo da lečenje ezetimibom kada se dodaje simvastatinu pruža dodatnu korist u smanjenju primarnog kompozitnog parametra praćenja kardiovaskularne smrti, ozbiljnih koronarnih događaja i nefatalnog moždanog udara, u poređenju sa monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p=0,016). Primarni parameter praćenja dogodio se kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u grupi koja je primala samo simvastatin (videti sliku 1 i tabelu 1). Očekuje se da će povećana korist biti slična onoj kod istovremene primene drugih statina za koje se pokazalo da su efikasni u smanjivanju rizika od kardiovaskularnih događaja. Ukupni mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi visokog rizika (videti tabelu 1).

Primećena je ukupna korist za sve moždane udare; međutim, u grupi lečenoj ezetimibom/simvastatinom u odnosu na monoterapiju statinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moždanog udara, koje nije bilo značajno (videti tabelu 1). Rizik od hemoragijskog moždanog udara kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa potentnim statinima nije procenjen u dugoročnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski efekat ezetimiba/simvastatina je generalno bio konzistentan sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući pol, starost, rasu, dijabetes melitus u anamnezi, početne vrednosti lipida, prethodnu terapiju statinom, prethodni moždani udar i hipertenziju.

Slika 1: Efekat ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni parameter praćenja koji uključuje kardiovaskularnu smrt, ozbiljni koronarni događaj ili nefatalni moždani udar

Tabela 1

Ozbiljni kardiovaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju IMPROVE-IT

Ishod Ezetimib/Simvasta tin 10/40 mga

(N=9067)

Simvastatin 40 mgb (N=9077)

Odnos rizika (engl. hazard ratio) (95%CI)

p- vrednost

Primarni kompozitni

n K-M % c n K-M %

C

a Kod 6% doza ezetimiba/simvastatina je bila povećana na 10/80 mg.

b Kod 27% doza simvastatina je bila povećana na 80 mg.

c Kaplain-Meirova procena nakon 7 godina.

d Uključuje ishemijski moždani udar ili moždani udar neodređenog tipa

Prevencija ozbiljnih vaskularnih događaja kod hronične bolesti bubrega (engl. Chronic Kidney Disease CKD)

Ispitivanje zaštite srca i bubrega (engl. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bilo je multinacionalno, randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slepo ispitivanje koje je sprovedeno kod 9438 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, od kojih je trećina na početku ispitivanja bila na dijalizi.

Ukupno 4650 pacijenata je bilo svrstano u grupu koja je primala fiksnu kombinaciju leka Ezetrol u dozi od 10 mg sa simvastatinom u dozi od 20 mg, a 4620 u grupu koja je primala placebo, i praćeni su sa medijanom od 4,9 godina. Prosečnu starost pacijenata je bila 62 godine i 63% su bili muškarci, 72% belci, 23% je imalo dijabetes, a kod onih koji nisu bili na dijalizi, srednja vrednost procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) je bila 26,5 mL/min/1,73 m2. Vrednost lipida nije bila među kriterijumima za uključivanje. Srednja vrednost LDL-holesterola na početku je bila 108 mg/dL. Nakon jedne godine, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivani lek, sam simvastatin u dozi od 20 mg smanjio je vrednost LDL-holesterola za 26% u odnosu na placebo, a lek Ezetrol u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg za 38%.

Primarno poređenje, određeno protokolom ispitivanja SHARP, bila je intention-to-treat analiza “ozbiljnih vaskularnih događaja” (engl. “major vascular events”, MVE; definisani kao nefatalni infarkt miokarda ili srčana smrt, moždani udar, ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo kod onih pacijenata koji su inicijalno randomizovani u grupu koja je primala lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom (n=4193) ili placebo (n=4191). Sekundarne analize uključile su istu kombinaciju analiziranu za celu randomizovanu kohortu (na početku ispitivanja ili nakon 1 godine) u grupi koja je primala Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom (n=4650) ili placebo (n=4620) kao i komponente od kojih se sastojala ta kombinacija.

Analiza primarnog parametra praćenja pokazala je da je lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom značajno smanjio rizik od ozbiljnih vaskularnih događaja (749 pacijenata sa događajima u placebo grupi u odnosu na 639 u grupi koja je primala Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom) uz smanjenje relativnog rizika za 16% (p=0,001).

Ipak, dizajn ovog ispitivanja nije omogućio procenu pojedinačnog doprinosa monokomponente ezetimib u efikasnosti da značajno smanji rizik od ozbiljnih vaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega.

Pojedine komponente ozbiljnih vaskularnih događaja kod svih randomizovanih pacijenata prikazane su u Tabeli 2. Lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom je značajno smanjio rizik od moždanog udara i bilo kakve revaskularizacije, ali nije bilo značajne brojčane razlike u korist leka Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom za nefatalni infarkt miokarda i srčanu smrt.

Tabela 2

Ozbiljni vaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju SHARPa

udar udar

Hemoragijski moždani

45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

MAE)b

a Intention-to-treat analiza svih pacijenata u ispitivanju SHARP randomizovanih u grupu koja je primala lek Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom ili grupu koja je primala placebo, bilo na početku ispitivanja ili nakon 1 godine

b MAE: definisano kao kombinacija nefatalnog infarkta miokarda, srčane smrti, nehemoragijskog moždanog udara ili bilo koje revaskularizacije

Apsolutno smanjenje vrednosti LDL-holesterola postignuto lekom Ezetrol u kombinaciji sa simvastatinom bilo je manje kod pacijenata sa manjim početnim vrednostima LDL-holesterola (<2,5mmol/L) i pacijenata koji su na početku ispitivanja bili na dijalizi nego kod drugih pacijenata, a odgovarajuće smanjenje rizika u te dve grupe je bilo slabije.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Dvostruko slepo, randomizovano 12-nedeljno ispitivanje sprovedeno je kod 50 pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH koji su već primali atorvastatin ili simvastatin (40 mg) sa ili bez LDL afereze. Lek Ezetrol primenjen u kombinaciji sa atorvastatinom (40 mg ili 80 mg) ili simvastatinom (40mg ili 80mg) značajno je smanjio nivo LDL-holesterola za 15% u odnosu na povećanje doze u monoterapiji simvastatinom ili atorvastatinom sa 40 na 80 mg.

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

U dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 8 nedelja, 37 pacijenata sa homozigotnom sitosterolemijom je randomizovano u grupe koje su primale ili lek Ezetrol u dozi od 10 mg (n=30) ili placebo (n=7). Neki pacijenti su primali i druge lekove (na primer statine, smole). U odnosu na početne vrednosti lek Ezetrol je značajno smanjio nivoe dva najvažnija biljna sterola – sitosterola za 21% i kampesterola za 24%. Nisu poznati efekti smanjenja nivoa sitosterola na mortalitet i morbiditet u ovoj populaciji.

Aortna stenoza

Ispitivanje o primeni simvastatina i ezetimiba u terapiji aortne stenoze (engl. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aorttic Stenosis, SEAS) je bilo multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa medijanom vremena trajanja od 4,4 godine, koje je sprovedeno kod 1873 pacijenta sa asimptomatskom aortnom stenozom (AS), koja je potvrđena vrednošću maksimalne brzine protoka kroz aortu u opsegu 2,5 do 4,0 m/s, mereno dopler metodom. U ispitivanje su bili uključeni samo pacijenti za koje se smatralo da ne moraju da primaju terapiju statinima u cilju smanjenja rizika od ateroskleroznog kardiovaskularnog oboljenja. Pacijenti su bili randomizovano 1:1 u grupe koje primaju placebo, odnosno ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 40 mg, dnevno.

Primarni parametar praćenja se sastojao od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u koje spadaju kardiovaskularna smrt, hirurška intervencija zamene srčanog zalistka (engl. aortic valve replacement, AVR), kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF) kao posledica progresije aortne stenoze (AS), nefatalni infarkt miokarda, hirurška intervencija premošćavanja koronarne arterije graftom (engl. coronary artery bypass grafting, CABG), perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizacija usled nestabilne angine i nehemoragijski moždani udar. Ključni sekundarni parametri praćenja su predstavljali kombinaciju podgrupa koje pripadaju kategorijama događaja primarnog parametra praćenja.

U poređenju sa placebom, primena ezetimiba/simvastatina u dozi od 10/40 mg nije dovela do značajnog smanjenja rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja. Primarni ishodi su se javili kod 333 pacijenta (35,3%) u ezetimib/simvastatin grupi i kod 355 pacijenata (38,2%) u placebo grupi (odnos rizika u ezetimib/simvastatin grupi, 0,96; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI), 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamena aortnog zalistka je izvedena kod 267 pacijenata (28,3%) u ezetimib/simvastatin grupi i kod 278 pacijenata (29,9%) u placebo grupi (odnos rizika, 1,00; 95% CI, 0,84 do 1,18; p=0,97). Manji broj pacijenata je imao ishemijske kardiovaskularne događaje u ezetimib/simvastatin grupi (n=148) nego u placebo grupi (n=187) (odnos rizika, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p=0,02), uglavnom zbog manjeg broja pacijenata koji su podvrgnuti operaciji premošćavanja koronarne arterije graftom.

Maligne neoplazme su se češće javljale u ezetimib/simvastatin grupi (105 u odnosu na 70, p=0,01). Klinički značaj ovog nalaza nije izvestan jer se u obimnijoj SHARP studiji ukupan broj pacijenata sa pojavom bilo koje vrste maligne neoplazme (438 u grupi lečenoj fiksnom kombinacijom leka Ezetrol i simvastatina u odnosu na 439 u grupi koja je primala placebo) nije razlikovao. Dodatno, u studiji IMPROVE-IT, ukupan broj pacijenata sa bilo kojim tipom novog maligniteta (853 u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin u odnosu na 863 pacijenata u grupi koja je primala simvastatin) nije se značajno razlikovao, pa se zaključak SEAS studije ne može potvrditi SHARP ili IMPROVE-IT studijom.

Resorpcija

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja najviša koncentracija ezetimib-glukuronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima pogodnim za injektovanje.

Istovremena primena sa hranom (bogatom mastima ili bez njih) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba nakon primene Ezetrol tableta od 10 mg. Lek Ezetrol može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija

99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi kod ljudi.

Biotransformacija

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom do glukuronida (reakcija II faze), a zatim se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija I faze). Najvažnije supstance koje potiču od leka, koje su detektovane u plazmi, su ezetimib i ezetimib- glukuronid. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminišu iz plazme sa dokazanom značajnom enterohepatičkom cirkulacijom. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija

Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, približno 78% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a približno 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba kod dece ≥ 6 godina i odraslih pacijenata je slična. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici leka kod dece <6 godina. Kliničko iskustvo kod dece i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom.

Stariji pacijenti

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi kod starijih pacijenata ( 65 godina)su oko 2 puta veće nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Ipak, smanjenje nivoa LDL-holesterola i bezbednosni profil uporedivi su između starijih i mlađih pacijenata koji su lečeni lekom Ezetrol. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) bila je približno 1,7 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa ponovljenim dozama ezetimiba (10 mg dnevno) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je približno 4 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim (Child-Pugh skor 9) oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se davanje leka Ezetrol ovim pacijentima (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina  30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib bila je približno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

U ovoj studiji, jedan naknadno uključen pacijent (nakon transplantacije bubrega, a koji je primao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Pol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Ipak, pri primeni leka Ezetrol, smanjenje nivoa LDL-holesterola i bezbednosni profil su uporedivi između muškaraca i žena. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka u odnosu na pol pacijenta.

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedelje (u dozi od  0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u žuči u cističnom kanalu porasla je za 2,5-3,5 puta. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem leka Ezetrol u terapijskim dozama.

U ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih tokom primene statina u monoterapiji. Ovo se objašnjava farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u kombinovanoj terapiji. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod pacova su se miopatije javljale samo nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (približno 20 puta veće od vrednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina nije ispoljio genotoksični potencijal. Dugoročni testovi karcinogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije ispoljio efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod gravidnih ženki pacova i kunića koje su primale ponovljene doze od 1000 mg/kg dnevno. Istovremena primena ezetimiba i statina nije ispoljila teratogeni efekat kod pacova. Kod gravidnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova). Istovremena primena ezetimiba sa lovastatinom dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.

Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Celuloza, mikrokristalna Povidon (K29-32) Natrijum-laurilsulfat

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/vinil/Al blister koji sadrži 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputsvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ezetrol je lek koji se koristi za smanjenje povišenog nivoa holesterola.

Lek Ezetrol se koristi za smanjenje nivoa ukupnog holesterola, „lošeg“ holesterola (LDL holesterola) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi, u krvi. Dodatno, lek Ezetrol povećava nivo „dobrog“ holesterola (HDL holesterola).

Ezetimib, aktivni sastojak leka Ezetrol, deluje tako što smanjuje apsorpciju holesterola u vašem digestivnom sistemu.

Lek Ezetrol pojačava efekat statina na snižavanje nivoa holesterola. Statini su grupa lekova koja snižava nivo holesterola koji vaše telo proizvodi.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva „loš“ holesterol jer može da se ugradi u zidove arterija i da formira plak. Na kraju ovo formiranje plaka može da dovede do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak, što može da dovede do srčanog udara ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobar“ holesterol jer sprečava da se „loš“ holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su drugi oblik masti u Vašoj krvi koje mogu da povećaju Vaš rizik za nastanak bolesti srca.

Ovaj lek se propisuje pacijentima koji ne mogu da kontrolišu nivoe holesterola samo pomoću dijete. Tokom uzimanja ovog leka i dalje treba da se pridržavate Vaše dijete za smanjenje nivoa holesterola.

Lek Ezetrol se koristi kao dodatak Vašoj dijetu za snižavanje holesterola, ukoliko imate:

• povišen nivo holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija [heterozigotna familijarna i nefamilijarna])
• u kombinaciji sa statinom kada statin ne može sam da kontrolišete nivo Vašeg holesterola
• sam, kada terapija statinom nije odgovarajuća ili kada se ne podnosi
• naslednu bolest (homozigotna familijarna hiperholesterolemija), koja povećava nivo holesterola u Vašoj krvi. Takođe, biće Vam biti propisan i statin, a možda ćete dobiti i neke druge lekove
• neku naslednu bolest (homozigotna sitosterolemija, takođe poznata kao fitosterolemija) koja povećava nivo biljnih sterola u Vašoj krvi.

Ukoliko imate bolest srca, lek Ezetrol u kombinaciji sa lekovima koji snižavaju nivo holesterola, a koji se nazivaju statini, smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, hirurških intervencija u cilju poboljšanja krvotoka ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lek Ezetrol ne pomaže u smanjenju telesne mase.

Ukoliko uzimate lek Ezetrol u kombinaciji sa nekim lekom iz grupe statina, molimo Vas da pročitate Uputstvo za lek za taj dati statin.

Lek Ezetrol ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije),

Ne smete da uzimate lek Ezetrol zajedno sa statinom:

• ukoliko trenutno imate neke probleme sa jetrom,
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ezetrol.

• Obavestite Vašeg lekara o svim zdravstvenim stanjima koje imate uključujući alergije.
• Vaš lekar će Vam savetovati da je potrebno uraditi laboratorijsku analizu krvi pre nego što počnete da uzimate lek Ezetrol sa statinom. Ovaj test se radi kako bi se proverilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.
• Vaš lekar će možda takođe želeti da uradite analizu krvi i nakon što počnete sa uzimanjem leka Ezetrol u kombinaciji sa statinom kako bi proverio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Lek Ezetrol se ne preporučuje ako imate umereno ili teško oboljenje jetre.

Bezbednost i efikasnost kombinovane primene leka Ezetrol i određenih lekova koji snižavanju nivo holesterola, fibrata, nije utvrđena.

Primena kod dece i adolescenata

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima (uzrasta od 6 do 17 godina) ukoliko im nije propisan od strane lekara specijaliste, zato što su dostupni podaci o bezbednosti i efikasnosti ograničeni.

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 6 godina jer nema informacija o primeni leka u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i Ezetrol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno je važno da kažete svom lekaru ukoliko uzimate lekove sa nekom od sledećih aktivnih supstanci:

• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata sa transplantiranim organima)
• lekove sa aktivnom supstancom za sprečavanje zgrušavanja krvi, kao što su to varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (antikoagulansi);
• holestiramin (lek koji se takođe koristi za snižavanje nivoa holesterola), zato što ovaj lek utiče na dejstvo leka Ezetrol;
• fibrate (lekovi koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ukoliko zatrudnite u periodu dok uzimate lek Ezetrol sa statinom, odmah prestanite sa uzimanjem oba leka i obratite se svom lekaru.

Ne postoji iskustvo o upotrebi leka Ezetrol bez statina, u periodu trudnoće. Ukoliko ste trudni, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Ezetrol.

Ne smete da uzimate lek Ezetrol u kombinaciji sa statinom ukoliko dojite, zato što nije poznato da li ovi lekovi prolaze u majčino mleko.

Ukoliko dojite ne smete da uzimate ni sam lek Ezetrol bez statina. Pitajte svog lekara za savet. Pre početka uzimanja bilo kog leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Ezetrol može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da kod nekih osoba može doći do vrtoglavice tokom uzimanja leka Ezetrol.

Lek Ezetrol sadrži laktozu

Lek Ezetrol sadrži šećer koji se zove laktoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Nastavite sa uzimanjem drugih lekova za smanjenje nivoa holesterola, osim ukoliko Vam lekar ne kaže da prestanete. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Pre početka terapije lekom Ezetrol treba da budete na dijeti za smanjenje nivoa holesterola.
• Treba da se pridržavate ove dijete za smanjenje nivoa holesterola i tokom uzimanja leka Ezetrol.

Preporučena doza leka Ezetrol je jedna tableta od 10 mg, oralno, jednom dnevno.

Lek Ezetrol možete da uzmete u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati sa hranom, ili bez nje.

Ako Vam je Vaš lekar propisao lek Ezetrol zajedno sa statinom možete da uzmete oba leka istovremeno. U ovom slučaju molimo Vas da pročitate uputstva za doziranje u Uputstvu za lek tog određenog leka.

Ako Vam je Vaš lekar propisao lek Ezetrol zajedno sa drugim lekom za smanjenje holesterola koji kao aktivnu supstancu sadrži holestiramin ili nekim drugim lekom koji sadrži sekvestrant žučnih kiselina, treba da uzmete lek Ezetrol najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako ste uzeli više leka Ezetrol nego što treba

Molimo Vas obavezno kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ezetrol

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ezetrol

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom jer nivo Vašeg holesterola u krvi, može ponovo da se poveća ukoliko samostalno prestanete da uzimate lek Ezetrol.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava označena je na sledeći način:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko osetite neobjašnjivi bol u mišićima, osetljivost ili slabost. Ovo je zbog toga što u retkim slučajevima, mišićni problemi, uključujući razgradnju mišića koja dovodi do oštećenja bubrega, mogu biti ozbiljni i potencijalno životno ugrožavajući.

Nakon puštanja leka u promet bile su prijavljene alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što može da izazove otežano disanje ili gutanje (što zahteva hitnu medicinsku intervenciju).

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali samo lek Ezetrol:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju: bol u trbuhu, proliv, gasove, osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju: povećane vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre (transaminaze) ili mišića (kreatin kinaze), kašalj, poremećaj varenja, gorušica, mučnina, bol u zglobovima, grčenje mišića, bol u vratu, smanjen apetit, bol, bol u grudima, naleti vrućine, visok krvni pritisak.

Dodatno, sledeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom upotrebe u kombinaciji sa statinom:

Česta dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju: povišene vrednosti laboratorijskih testova jetrene funkcije (transaminaze), glavobolja, bol u mišićima, osetljivost ili slabost

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju: trnjenje; suva usta; svrab; osip; koprivnjača, bol u leđima; slabost mišića; bol u rukama i nogama; neuobičajeni umor ili slabost; otok, naročito šaka i stopala.

Sledeće često neželjeno dejstvo je prijavljeno prilikom upotrebe leka Ezetrol u kombinaciji sa fenofibratom: bol u trbuhu.

Pored gore navedenih, prijavljena su sledeća neželjena dejstva tokom upotrebe leka Ezetrol nakon njegovog stavljanja u promet: vrtoglavica; bol u mišićima; problemi sa jetrom; alergijske reakcije uključujući osip i koprivnjaču; izdignuti crveni osip; ponekad sa lezijama u obliku mete (multiformni eritem); bol; osetljivost ili slabost u mišićima; razgradnja mišićnog tkiva; kamen u žučnoj kesi ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove bol u trbuhu, mučninu i povraćanje); zapaljenje pankreasa (pankreatitis) često praćeno jakim bolom u trbuhu; otežano pražnjenje creva; smanjen broj trombocita što može da izazove pojavu modrica/krvarenja (trombocitopenija); žmarci; depresija; neuobičajen umor ili slabost; otežano disanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Ezetrol posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem ili unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je ezetimib. Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba.
• Pomoćne supstance su:

laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K29-32); kroskarmeloza-natrijum; natrijum- laurilsulfat; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Ezetrol i sadržaj pakovanja

Ovalne, izdužene tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „414“ sa jedne strane. Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/vinil/Al blister u kome se nalazi 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28

tableta) i Uputsvo za lek

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

SCHERING-PLOUGH LABO NV,

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04344-19-001 od 28.07.2020.