Filival® 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Filival je indikovana kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod visoko aktivne relapsirajuće remitentne multiple skleroze za sledeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih:

ili

• Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz organizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsirajuća remitentna multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, ili jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MR snimku mozga, ili značajan porast broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Preporučena doza fingolimoda kod odraslih je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Preporučena dnevna doza kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom od 40 kg i manjom: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno
• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom većom od 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Tvrde kapsule od 0,5 mg nisu pogodne za pedijatrijske pacijente sa telesnom masom od 40 kg i manjom. Ostali lekovi koji sadrže fingolimod dostupni su u nižoj jačini (u obliku kapsula od 0,25 mg).

Pedijatrijske pacijente koji započnu sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dosegnu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg potrebno je prevesti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prelasku sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isto praćenje prve doze kao i na početku terapije.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dve nedelje terapije
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedelje terapije
• Duže od dve nedelje posle jednog meseca terapije

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Filival treba uz oprez koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Filival se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nisu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fingolimoda nije još utvrđena kod dece mlađe od 10 godina. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci kod dece uzrasta između 10 i 12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1). Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Filival može da se uzima sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule je potrebno uvek progutati cele, bez otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski napad (TIA), dekompenzovnu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili NYHA (engl. New York Heart Association ) razred III/IV srčanu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmijsko lečenje antiaritmicima grupe Ia ili grupe III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ako ne nose elektrostimulator srca (engl. pacemaker) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste delotvornu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenje srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od 1 sata i maksimalno opada u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i najčešće se smanjuje tokom narednih nedelja. Sa nastavkom uzimanja leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od 1 meseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost na kraju prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i nestajali su tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmeren krvni pritisak pre i 6 sati posle prve doze leka Filival. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska na jedan sat. Preporučuje se kontinuirani (real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Kod pacijenata koji se prebacuju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno preporučuju se iste mere predostrožnosti kao i za prvu dozu.

Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba primeniti prikladnu terapiju, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati lekove tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze leka Filival.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti bar još na 2 sata i dok srčana frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 i mlađih od 12 godina, ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahteva produženi nadzor (bar tokom cele noći).

Dejstvo na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje može iznova da se javi usled ponovnog uvođenja terapije fingolimodom, u zavisnosti od dužine trajanja prekida i vremena proteklog od početka terapije. Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Filival se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanom insuficijencijom u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (odrasli pacijenti ženskog pola), QTc >460 milisekundi (pedijatrijski pacijenti ženskog pola) ili > 450 milisekundi (odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola)), sa nekontrolisanom hipertenzijom ili sa teškom apneom u snu (takođe videti odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Filival treba razmatrati samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike, i ako se potraži savet od kardiologa pre započinjanja terapije da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

Primena fingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti takođe odeljak 4.8 Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lekom Filival ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Filival treba razmotriti samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Filival, treba potražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine primena terapije koja smanjuje frekvencu, treba potražiti savet kardiologa da bi se odredio nadzor posle prve doze, preporučuje se produženi nadzor bar tokom cele noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTcI sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala za povećanu incidencu vrednosti QTcI koje su izvan granica, bilo kao apsolutnih vrednosti ili u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabeležena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje da se lekovi koji mogu da produže QTc interval izbegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivno dejstvo

Lek Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje predisponira pacijente za rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da lekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar razmotri prekid terapije od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Filival, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, terapija treba da se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kada je apsolutni broj limfocita bio <0,2x109/L.

Započinjanje terapije lekom Filival treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izleči.

Efekti leka Filival na imunski sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procene pacijenata kod kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje lekaru koji je iskusan u lečenju infekcija. Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom lekaru odmah prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije lekom Filival i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i do dva meseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom ovog perioda. Pacijentima treba naložiti da prijave simptome infekcije i do 2 meseca po prekidu terapije fingolimodom.

Infekcija varicella zoster virusom

Pre početka terapije lekom Filival, potrebno je proveriti postojanje antitela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije fingolimodom. Pre početka terapije lekom Filival preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitela (videti odeljak 4.8). Početak terapije fingolimodom treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije) zabeleženi su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3 godine lečenja, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) treba odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom lečenja fingolimodom nakon registracije leka (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML su se događali približno nakon 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Mada se čini da procenjeni rizik raste sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni natalizumabom, koji ima veću poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije

JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Pre započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru tri meseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatskog PML-a bazirani na nalazima MR-a i pozitivnom nalazu DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Nakon stavljanja leka u promet prijavljene su infekcije HPV-om (humani papiloma virus), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om tokom lečenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske nege.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 meseci terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi, pre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lek Filival obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Funkcija jetre

Povišene koncentracije enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od ULN zabeleženo je kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, fingolimod je obustavljan ako su koncentracije bile više od petostruke vrednosti ULN. Ponovni skok koncentracije transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja koncentracije transaminaza su se javljala u različitim vremenima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 meseci. Vrednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije fingolimodom.

Primena fingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne sme da se koristi (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izleči.

Pre uvođenja terapije potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni pre manje od 6 meseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre treba određivati u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu ove terapije, i potom opet periodično. Ako vrednosti transaminaza jetre pređu petostruke vrednosti ULN, treba ih kontrolisati češće, uključujući vrednosti serumskog bilirubina i alkalne fosfataze (ALP). Ako se više puta potvrdi da su transaminaze jetre veće od petostruke vrednosti ULN, terapiju lekom Filival treba obustaviti i ponovo započeti kada se vrednosti transaminaza jetre normalizuju.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba proveriti koncentracije enzima jetre, i terapiju obustaviti ako se potvrdi značajnije oštećenje funkcije jetre (npr. koncentracije transaminaza jetre preko petostrukih vrednosti ULN i/ili povišeni bilirubin u serumu). Ponovno započinjanje terapije će zavisiti od toga da li je uzrok oštećenja funkcije jetre utvrđen, i od koristi koju bi pacijent imao od ponovne terapije u odnosu na rizik od recidiva disfunkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju fingolimod, treba biti oprezan sa primenom leka Filival kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama, i potrebna je posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju lek Filival imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije fingolimodom prvog meseca, ali su vrednosti potom bile stabilne. Lek Filival treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Filival treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivnim i imunomodulatornim terapijama

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil fumaratom ili alemtuzumabom na fingolimod. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Filival, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno

smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Filival da bi se osiguralo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Filival se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetil fumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije lekom Filival.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada se pacijenti prevode sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Filival.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Filival nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Kožne maligne bolesti

Kod pacijenata koji primenjuju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (videti odeljak 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, a zatim svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina kože, pacijente lečene fingolimodom treba upozoriti da se bez zaštite ne izlažu sunčevoj svetlosti. Ovi pacijenti ne smeju da primaju istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi limfoma kod pacijenata u toku kliničkih studija i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkinovi limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabeleženi su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabeležen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Ako se sumnja na limfom, terapiju treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika za fetus fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste delotvornu kontracepciju. Pre početka terapije žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa na trudnoću i moraju koristiti efikasnu

kontracepciju tokom terapije i tokom 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i informacije koje sadrži informativni paket za lekare).

Tumefaktivne lezije

Prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti MR snimak kako bi se isključile tumefaktivne lezije.

Lekar treba da razmotri prestanak terapije od slučaja do slučaja uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda

U periodu nakon stavljanja leka u promet retko su zabeležena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. To se generalno uočilo u toku 12 nedelja nakon prekida primene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedelja nakon prekida primene fingolimoda. Stoga je kod prekida primene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid lečenja fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izuzetno visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma i po potrebi započeti odgovarajuću terapiju (videti „Prekid terapije“ u nastavku teksta).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Filival, potreban je interval od 6 nedelja bez terapije, na osnovu vrednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalni raspon u toku 1-2 meseca po obustavi terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati puno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi leka Filival može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Takođe je potreban oprez prilikom prekida terapije fingolimodom zbog rizika od povratnog dejstva (videti

„Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda“ u prethodnom tekstu). Ako se prekid terapije lekom Filival smatra neophodnim, tokom tog vremena je potrebno pratiti kod pacijenta relevantne znakove mogućeg povratnog dejstva.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se proceni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lekom Filival. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih i stoga upozorenja i mere opreza za odrasle takođe važe i za pedijatrijske pacijente.

Posebno treba voditi računa o sledećem kad se lek Filival propisuje pedijatrijskim pacijentima:

• Potrebno je pridržavati se mera opreza kod primene prve doze (videti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Preporučuju se iste mere opreza kao za prvu dozu i pri prebacivanju pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 prijavljeni su slučajevi epileptičkih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom incidencom kod pacijenata lečenih

fingolimodom u poređenju sa pacijentima lečenih interferonom beta-1a. Potreban je oprez kod ove podgrupe populacije (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).

• Zabeležena su blaga, izolovana, povećanja vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti dovrše sve vakcinacije u skladu sa trenutnim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Filival (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).
• Dostupni su vrlo ograničeni podaci kod dece između 10 i 12 godina, mase manje od 40 kg ili stepena razvoja po Tanner-u <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih ispitivanja.
• Nisu dostupni podaci o bezbednosti dugoročne primene kod pedijatrijskih pacijenata.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tvrdoj, tj. suštinski je bez natrijuma.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se daje istovremeno sa fingolimodom zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Filival i do dva meseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može nositi rizik od infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabeleženo kod diltiazema. Terapiju lekom Filival ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Filival, treba potražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih lekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu

smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim lekovima

Malo je verovatno da će fingolimod imati interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste delotvornu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Stoga, pre započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, neophodno je imati negativan rezultat testa na trudnoću i moraju da se posavetuju o mogućem ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 meseca nakon prekida terapije lekom Filival, s obzirom na to da je potrebno približno dva meseca da se po obustavi terapije fingolimod eliminiše iz organizma (videti odeljak 4.4).

Specifične mere su takođe uključene i u informativni paket za lekare. Te mere se moraju primeniti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinjama i tokom terapije.

Kad se zbog planiranja trudnoće prekida terapija fingolimodom, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci nakon stavljanja leka u promet ukazuju na to da je fingolimod povezan sa dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kad se koristi tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su bile prijavljene sledeće veće malformacije:

• Urođena bolest srca kao što su atrijski i ventrikularni septalni defekti, Fallot - ova tetralogija
• Poremećaji funkcije bubrega
• Mišićno-koštani poremećaji

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na trudove i porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, poznato je da je jedan receptor na koji utiče fingolimod (sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posledično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti primenu fingolimoda 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni tokom

terapije, mora da se prekine primena fingolimoda. Potrebno je dati medicinski savet u vezi sa rizikom od štetnih dejstava na fetus koji su povezani sa terapijom i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleku tretiranih životinja tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih teških neželjenih reakcija kod odojčadi na fingolimod, žene koje primaju lek Filival ne smeju da doje.

Fertilitet

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi primena fingolimoda mogla da bude povezana sa povećanim rizikom od smanjenog fertiliteta (videti odeljak 5.3).

Fingolimod ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija. Kada se započinje terapija lekom Filival preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥10%) za dozu od 0,5 mg bile se glavobolja (24,5%), povišene vrednosti enzima jetre (15,2%), proliv (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u

leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i proizašle iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u razdoblju nakon stavljanja leka u promet prikazane su dole. Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet prijavljene su infekcije HPV-om (humani papiloma virus), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om tokom lečenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske nege.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi terapije. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi vs. 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Primena ingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minutu kod odraslih, a ispod 50 otkucaja u minutu kod pedijatrijskih pacijenata bila je retko uočena kod pacijenata koji su primali fingolimod 0,5 mg. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod odraslih i pedijatriskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni

blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze fingolimoda izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni i u kliničkim studijama i postmarketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije fingolimodom (videti takođe odeljak 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje koncentracije enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje ALT do vrednosti ≥3 puta više od ULN, a 1,8% je imalo ≥5 puta više od gornje ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrednosti su se normalizovale u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4 Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se retka neželjena dejstva nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Zableženi su slučajevi epileptičkih napada, uključujući status epilepticus, kod primene fingolimoda, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata lečenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije fingolimodom od prvog meseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (videti takođe odeljak 4.4., Respiratorna dejstva).

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obe kliničke studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost ne-Hodgkinovog limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi limfoma T-ćelija nakon stavljanja leka u promet, uključujući slučajeve kožnog limfoma T-ćelija (fungoidna mikoza) (videti takođe odeljak 4.4 Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 do ispod 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno ukupno je bio sličan onom kod odraslih pacijenata. Ipak, u ispitivanju je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkog ispitivanja.

U pedijatrijskom ispitivanju epileptički napadi su prijavljeni kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.

Zabeležena su blaga, izolovana, povećana vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze, i najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje leku Filival, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minutu kod odraslih, ili <55 otkucaja u minutu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja u minutu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do ispod 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27 Mehanizam delovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-infalamatorne ćelije Th17 u CNS, gde bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i ove su ćelije uglavnom zahvaćene fingolimodom. Približno 15-20% T limfocita ima efektorski memorijski fenotip, i to su ćelije koje su važne u praćenju perifernog imuniteta. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne deluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u toku mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne

dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 bi mogao delimično da doprinosi dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam delovanja bradikardije i vazokonstrikcije ispitivan je takođe in vitro kod zamoraca i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla da bude posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno- ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh / GIRK) i čini se da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa merljivim porastom vazdušnog otpora merenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda pokazana je u dve studije koje su procenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5.5. Treće ispitivanje koje je bilo usmereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijana vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slepu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno. Između 24. i 36. meseca, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na dozu fingolimoda 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj randomiziranoj, dvostruko-slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji faze III, ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309;FREEDOMS 2). Medijana vrednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrednost 2.5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijana vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u dvostruko- slepu produženu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5 mg, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stopa relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doze od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza izabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđene su kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta od 10 do <18 godina.

Ispitivanje D2311 (PARADIGMS) bilo je dvostruko slepo ispitivanje sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom, sa fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 mikrograma intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Medijane vrednosti za početne karakteristike bili su: uzrast od 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i skor EDSS 1,5. Većina pacijenata je bila sa stepenom razvoja po Tanner-u 2 ili višim i imali su >40 kg (95,3%). Sve ukupno, 180 (84%) pacijenata dovršilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Ispitivanje D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat. Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u toku 1 do 2 meseca posle oralne primene jednom dnevno, a koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja vrednost Cmax , niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno je povećana za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromenjena. Shodno tome, Filival se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod fosfat se manje preuzima u krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u telesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija kod četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno- obeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 muškaraca, pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primili 0,5 mg dnevno fingolimoda, prosečna količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom stanju, bila je približno 10000 puta niža nego kod oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno njihovim doprinosom vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioobeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboskilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju neizmenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način posle multiplih jednodnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i poremećaj funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.

Poremećaj funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabeležena promena u vrednosti Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, tim redom. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio znatnije izmenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim poremećajem

funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Lek Filival treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) koncentracije fingolimodfosfata povećavaju se očigledno proporcionalno dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimodfosfata u stanju dinamičke ravnoteže je približno 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) posle primene fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) u nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabeležena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u celini procenjen, ali je povećan embrio-fetalni mortalitet zabeležen sa dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija fetalnog rasta zabeleženi su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku u tim dozama kod kunića bila je slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku tretiranih ženki tokom laktacije u koncentracijama koje su 2 do 3 puta više od onih koje se mogu naći u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentalnu barijeru skotnih kunića.

Ispitivanja na juvenilnimživotinjama

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su slabo dejstvo na neurobihevioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su uporediva sa onima kod odraslih pacova kod sličnih nivoa doze, sa izuzetkom u promenama u mineralnoj gustini kostiju i neurobihevioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu prestrašenosti na zvučni podražaj, engl. auditory startle response) u dozi od 1,5 mg/kg i više na juvenilnim životinjama i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule:

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Hidroksipropilceluloza (E463); Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač kapsule:

Telo kapsule:

Želatin;

Titan-dioksid (E171). Kapa kapsule:

Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu:

Šelak (E904); Propilenglikol (E1520);

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Kalijum-hidroksid (E525); Rastvor amonijaka, koncentrovani;

Nije primenljivo.

Za PVC/PVDC-Alu blister

2 godine

Za PVC/PE/PVDC-Alu blister

2 godine

Za PVC/PVDC-Alu blister

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Za PVC/PE/PVDC-Alu blister

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Filival, kapsula, tvrda, 28 x (0,5mg)

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Alu blister ili PVC/PE/PVDC-Alu blister sa 14 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Filival, kapsula, tvrda, 98 x (0,5mg)

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Alu blister ili PVC/PE/PVDC-Alu blister sa 14 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 98 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.