Sobrimo® 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Sobrimo je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod veoma aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze za sledeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina istarijih:

- Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem režimu lečenja najmanje jednom terapijskom opcijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz orgaizma (engl. washout period) videtiodeljke4.4 i5.1).

ili - Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, koja se definiše pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, skorašnjimsnimkom magnetnomrezonancom.

Terapijutreba dazapočneida nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju multipleskleroze.

Doziranje

Kod odraslih preporučena doza leka Sobrimo je jedna kapsula od 0,5 mg, koja se uzima oralno, jednomdnevno.

1 od 27

Kodpedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10godina i starijih) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

Kodpedijatrijskih pacijenata telesne mase >40 kg, preporučena doza leka Sobrimo je jedna kapsula od 0,5 mg oralno, jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10godina i starijih, a telesne mase≤40 kg, preporučuju se manjejačine leka.

Preporučuje se isti način praćenja primene prve doze kao i na početku terapije, ako se terapija prekida na:

- 1iliviše dana tokomprve2 nedeljeterapije.

- višeod7 dana tokomtrećeičetvrtenedeljeterapije. - višeod2nedeljenakon mesecdana terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom kako jeplanirano(videtiodeljak4.4).

Posebnepopulacije

Starijipacijenti

Lek Sobrimo treba primenjivati oprezno kod pacijenata starih 65 godina ili više, usled nedovoljno podataka obezbednostiiefikasnosti(videti odeljak5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Primena leka Sobrimo nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenjefunkcije jetre

Lek Sobrimo se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, treba biti oprezan kada se terapija započinjekodtihpacijenata (videtiodeljke4.4 i 5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost leka Sobrimo kod dece mlađe od 10 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnihpodataka.

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni kod dece uzrasta 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8i5.1).

Načinprimene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

LekSobrimo se možeuzimatiuzobrokilinezavisnoodnjega (videti odeljak 5.2). Kapsuleuvektreba progutaticele, bezotvaranja.

- Sindromimunodeficijencije.

- Pacijenti sa povećanim rizikom od razvoja oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

2 od 27

- Teškeaktivneinfekcije,aktivne hroničneinfekcije(hepatitis,tuberkuloza). - Aktivne malignebolesti.

- Teškooštećenjefunkcije jetre(Child-Pughklasa C).

- Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju NYHA (engl. NewYork Heart Association) klaseIII/IV (videtiodeljak4.4).

- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmijsku terapiju antiaritmicima klaseIa ili klaseIII (videtiodeljak4.4).

- Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose pejsmejker (videtiodeljak4.4).

- Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥500 milisekundi (videti odeljak 4.4).

- Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videtiodeljke 4.4 i 4.6)

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udruženo i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano kompletno koriguje(videtiodeljke4.8 i5.1).

Nakon prve doze, smanjenje brzine srčanih otkucaja se javlja u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Takvo dejstvo nakon primene doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene prosečna brzina otkucaja srca se vraća ka početnoj vrednosti u roku od mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata brzina otkucaja srca se možda neće vratiti na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su tipično bili prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povlačili su se tokom prva 24 sata terapije. Ukoliko je potrebno, smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom može se lečiti parenteralnom primenomatropina iliizoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre primene prve doze i 6 sati nakon primene prve doze leka Sobrimo. Sve pacijente treba pratiti tokom prvih 6 sati radi uočavanja eventualnih znaka i simptoma bradikardije, uz merenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirano EKG praćenje (u stvarnom vremenu) tokomtog6-satnogperioda.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko lečenje i nastaviti praćenje dok se simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka intervencija tokom praćenja nakon prve doze, treba uvesti praćenje tokom noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje nakon prve doze treba ponoviti i nakondrugedoze leka Sobrimo.

Ako je brzina otkucaja srca nakon 6 sati najmanja od trenutka primene prve doze (što upućuje na to da se još nije manifestovalo maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce), praćenje treba produžiti za još najmanje 2 sata, odnosno dok se brzina otkucaja srca opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina do manje od 12 godina, ili ako EKG 3 od 27

pokazuje novo javljanje AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 milisekundi, treba sprovesti produženo praćenje (najmanje preko noći) i nastaviti sa praćenjem sve dok se nalaz ne koriguje. Javljanje AV bloka trećeg stepena u bilo kom momentu takođe treba da buderazlogza produženopraćenje(najmanjeprekonoći).

Dejstvo na srčani puls i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti nakon ponovnog uvođenja terapije fingolimodom, zavisno od trajanja privremenog prekida iperioda od započinjanja terapije. Nakon privremenog prekida terapije, preporučuje se praćenje nakon prvedoze na istinačinkaoikodzapočinjanja terapije(videtiodeljak4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa, lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema udruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučujese da sepotražisavet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja ritma ili značajne bradikardije, lek Sobrimo ne treba primenjivati kod pacijenata sa sinoatrijalnimsrčanimblokom, simptomatskombradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 milisekundi [odrasle pacijentkinje], QTc

>460 milisekundi [pedijatrijske pacijentkinje] ili >450 milisekundi [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), hipertenzijom koja nije pod kontrolom ili teškom apnejom u snu (videti odeljak 4.3). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Sobrimo treba razmotriti samo ukoliko očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike i ako se pre početka terapije potraži savet kardiologa kako bi se odredilo najadekvatnije praćenje. Za početak terapije preporučuje seproduženopraćenje, barpreko noći (videtiodeljak4.5).

Primena fingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Primena antiaritmika klase Ia i klase III je povezana sa slučajevima aritmije torsades de pointes kodpacijenata sa bradikardijom(videtiodeljak4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji dobijaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju brzinu otkucaja srca (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije fingolimodom takođe udruženo sa usporavanjem brzine otkucaja srca (videti odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena tih lekova tokom započinjanja terapije lekom Sobrimo može da bude udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na brzinu otkucaja srca, terapiju lekom Sobrimo ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Sobrimo treba razmotriti samo ako očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Sobrimo, treba potražiti savet kardiologa u vezi prevođenja pacijenta na lekove koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca pre započinjanja terapije. Ukoliko se primena leka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može prekinuti, obavezno treba zatražiti savet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tokom primene prve doze, pri čemu se preporučuje produženo praćenje bar preko noći (videti odeljak4.5).

QT interval

U jednom detaljnom ispitivanju QT intervala kod primene doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda još uvek bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI 13,0 milisekunde. Ne postoji povezanost primene fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izlaganje-odgovor. Nema konzistentnih indikatora koji bi ukazivali na povećanu učestalost odstupanja od raspona QTc

4 od 27

intervala, bilo apsolutnog ili promene u odnosu na početne vrednosti, udruženih sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U ispitivanjima multiple skleroze, nisu zabeležena klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu biliuključeniu kliničkestudije.

Najbolje je izbegavati lekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika, na primer hipokalemijomilikongenitalnimproduženjemQT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje povećava rizik od infekcije kod pacijenata, uključujući oportunističke infekcije koje mogu imati smrtni ishod i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kožnih. Lekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar od slučaja do slučaja razmotri prekid terapije (videti odeljak 4.4 „Infekcije" i „Kožne neoplazme" i odeljak 4.8„Limfomi").

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrednosti. Smanjenje je izazvano reverzibilnom sekvestracijomlimfocita u limfoidnimtkivima (videtiodeljak5.1).

Pre početka terapije lekom Sobrimotreba imati skorašnji nalaz kompletne krvneslike (KKS) (tj. nalaz dobijen tokomposlednjih6 meseci ili nakon prekida prethodneterapije). Periodične kontrole KKS se takođe preporučuju tokom terapije, posle 3 meseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, kao i ukoliko se jave znaci infekcije. Ako se potvrdi apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, terapiju treba prekinuti do oporavka, budući da je i u kliničkim studijama terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/L.

Početak terapije lekom Sobrimo treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dokseona nesanira.

Dejstva fingolimoda na imunski sistem mogu da povećaju rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba preduzeti efikasne dijagnostičke i terapijske mere. Pri proceni pacijenata kod kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje pacijenta lekaru koji ima iskustva u lečenju infekcija. Pacijente treba uputiti da za vreme terapije, odmahprijavesimptome infekcijesvom lekaru.

Treba razmotriti obustavu terapije lekom Sobrimo, ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija ipreponovnoguvođenja terapijetreba uzetiuobzir odnos koristiirizika.

Nakon prekida terapije, eliminacija fingolimoda može trajati i do dva meseca i tokom ovog perioda treba nastaviti predostrožnost prema infekcijama. Pacijente treba uputiti da obaveste o pojavisimptoma infekcijedodva meseca nakonprekida terapijefingolimodom.

Infekcijeherpesvirusima

Ozbiljni, životno ugrožavajući, ponekad i sa smrtnim ishodom slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa izazvani virusima Herpes simplex i Varicella zoster su se javljali pri primeni fingolimoda nezavisno od perioda lečenja. U slučaju pojave herpes encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa, primenu leka Sobrimo treba prekinuti i

5 od 27

primenititerapiju adekvatnu za datu infekciju.

Pre terapije lekom Sobrimo kod pacijenata treba proceniti imunitet na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da pacijenti za koje od strane zdravstvenog radnika nije potvrđeno u anamnezi da su preležali ovčije boginje ili za koje u kartonu o vakcinaciji nije dokumentovano da su primili sve vakcine protiv Varicella zoster virusa (VZV), pre nego što započnu terapiju lekom Sobrimo budu podvrgnuti ispitivanju na prisustvo antitela protiv Varicella zoster virusa (VZV). Za pacijentesa negativnimnalazom na antitela, preporučujese kompletna vakcinacija vakcinom protiv Varicella zoster pre započinjanja terapije lekom Sobrimo (videti odeljak 4.8). Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za mesec dana kakobiseomogućilopotpunodejstvovakcinacije.

Kriptokoknimeningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su tokom postmarketinškog perioda nakon približno 2-3 godine terapije, mada precizna veza sa dužinom trajanja terapije nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promene ličnosti) treba odmah podvrgnuti dijagnostičkoj proceni. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ukoliko je potrebno ponovnozapočinjanjeterapijefingolimodom.

Progresivnamultifokalnaleukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom terapije fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili imati za posledicu težak invaliditet. Slučajevi PML-a javljali su se nakon približno 2-3 godine monoterapije bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Iako se procenjeni rizik povećava sa kumulativnim izlaganjem tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se javljali kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, lekom za koji se već zna da je povezan sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako se sprovodi testiranje na JCV, treba imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela nije ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Pre početka terapije fingolimodom treba imati početni snimak magnetne rezonance (obično napravljen tokom prethodna 3 meseca) kao referentni. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama) lekari treba da obrate pažnju na lezije koje ukazuju na PML. Može se smatrati da je MR snimak deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatske PML bazirani na nalazima MR i pozitivan nalaz JCV DNA u cerebrospinalnoj tečnosti registrovani su kod pacijenata lečenih fingolomodom. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje magnetnom rezonancom u dijagnostičke svrhe, a terapiju fingolimodom treba prekinutidokseneisključiPML.

Infekcijehumanimpapilomavirusom

Tokom postmarketinškog perioda za vreme terapije fingolimodom, prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima nege.

Makularniedem

6 od 27

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje da se obavi oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave poremećaj vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba uraditipregledfundusa, uključujućimakulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećan rizik od makularnog edema (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi obave oftalmološki pregled pre početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolnepreglede za vreme dokprimaju terapiju.

Nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata sa makularnim edemom nije procenjivan. Preporučujeseprekidterapije lekomSobrimo, akose kodpacijenata razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovno započeti terapiju lekom Sobrimo ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakogpacijenata pojedinačno.

Oštećenjefunkcijejetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT), ali i gama glutamil transferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeleženi su kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih lekom fingolimod. Registrovani su neki slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre i klinički značajnog oštećenja jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući značajno povećanje koncentracije enzima jetre u serumu i povećane vrednosti ukupnog bilirubina, javljali su se već deset dana posle prve doze, a takođe su bili registrovani posle produžene primene. U kliničkim studijama je zabeleženo trostruko ili veće povećanje vrednosti ALT u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (GGN) kod 8,0% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Petostruko povećanje vrednosti u odnosu na GGN javilo se kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim studijama, terapija fingolimodom je prekinuta ako su vrednosti bile više od petostruke vrednosti GGN. Pri ponovnoj primeni leka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim studijama do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, mada se većina javila tokom prvih 12 meseci. Koncentracije transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrednosti u roku od približno 2 meseca nakonprestanka primenefingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa prethodno prisutnim teškim oštećenjem funkcije jetre(Child-Pugh klaseC)inetreba ga koristiti kodtih pacijenata (videtiodeljak4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnimvirusnimhepatitisomdokne dođedopovlačenja bolesti.

Pre početka terapije potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6 meseci) nalaz vrednosti transaminaza i bilirubina. U odsustvu kliničkih simptoma, transaminaze jetre ibilirubin u serumu treba kontrolisati u 1, 3, 6, 9. i 12. mesecu terapije i potom periodično do dva meseca nakon prekida terapije lekom Sobrimo. U odsustvu kliničkih simptoma, ako se vrednosti transaminaza jetre povećaju na vrednost više od 3 puta, ali manje od 5 puta veću od GGN, bez povećanja vrednosti bilirubina u serumu, potrebno je češće praćenje, koje će uključivati merenje bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu kako bi se odredilo da li se dešavaju dalja povećanja sa namerom da se utvrdi da li postoji druga etiologija hepatičke disfunkcije. Pošto se ponovo potvrdi da je vrednost transaminaza jetre najmanje 5 puta veća od GGN ili najmanje 3 puta veća i udružena sa povećanjem vrednosti bilirubina u serumu, terapiju lekom

7 od 27

Sobrimotreba prekinuti. Praćenje funkcije jetretraba da bude nastavljeno. Ako se vrednosti u serumu vrate na normalne (uključujući i ako je otkriven drugi uzrok hepatičke disfunkcije), terapija lekomSobrimo se može ponovo nastaviti tek pošto sepažljivoproceni odnos koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamne boje urina, bez odlaganja treba proveriti enzime jetre i bilirubin i prekinuti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja jetreiline.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od povećanih vrednosti testiranja funkcije jetre tokom primene leka Sobrimo, potreban je oprez pri upotrebi leka Sobrimo kod pacijenata sa značajnombolešću jetreu anamnezi.

Uticajna serološketestove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procenu stanja podgrupa limfocita kod pacijenata lečenih fingolimodom. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućihlimfocita.

Uticajna krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije bila regulisana lekovima bili su isključeni iz premarketinških kliničkih studija, pa je kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom indikovanposebanoprez ukolikose leče lekomSobrimo.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze (MS), pacijenti lečeni dozom od 0,5 mg fingolimoda imali su prosečno povećanje sistolnog pritisaka od približno 3 mmHg, a dijastolnog od približno 1 mmHg, što je prvi put uočeno otprilike mesec dana nakon početka terapije i nastavilo se tokom dalje terapije. U dvogodišnjoj placebom kontrolisanoj studiji, hipertenzija je bila prijavljena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata lečenih dozom od 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Stoga je potrebno redovno pratitikrvnipritisakza vremeterapijefingolimodom.

Respiratorna dejstva

Manje dozno zavisno smanjenje vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženo tokom terapije fingolimodom, javilo se posle mesec dana i nakon toga ostalo stabilno. Lek Sobrimo treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnombolešću pluća (videtiodeljak4.8).

Sindromposteriornereverzibilneencefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri primeni doze od 0,5 mg fingolimoda u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaj vida i konvulzije (epileptičke napade). Simptomi PRES-a su obično reverzibilni ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Zakasnela dijagnoza i terapija mogu da dovedu do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekomSobrimotreba prekinuti.

Prethodnaterapija imunosupresivima iliimunomodulatorima

Nisu sprovedene studije za procenu efikasnosti i bezbednosti primene fingolimoda kada se 8 od 27

pacijenti prevode sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Kada se pacijenti prevode sa neke druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Sobrimo, treba razmotriti poluvreme eliminacije i način delovanja te druge terapije da bi se izbeglo aditivno imunsko dejstvo i istovremeno rizik od ponovne aktivacije bolestisveo na minimum. Preporučuje se da se uradi analiza kompletne krvne slike (KKS)pre početka terapije lekom Sobrimo kako bi se proverilo da su se imunska dejstva prethodne terapije(tj. citopenija) povukla.

Lečenje lekom Sobrimo se generalno može započeti odmah nakon prekida primene interferona iliglatiramer acetata.

Za dimetilfumarat period eliminacije leka iz organizma (engl. wash-out period) mora biti dovoljanza oporavakKKS prenegošto sezapočnelečenje lekomSobrimo.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon prekida primene. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije kako je definisano u Sažetku karakteristika leka teriflunomid, u suprotnom period eliminacije leka iz organizma ne sme biti kraći od 3,5 meseca. Treba biti oprezan u vezi sa potencijalnim istovremenim imunskim dejstvom kada se pacijenti prevode sa terapije natalizumabom ili teriflunomidom na lek Sobrimo.

Alemtuzumab ima duboka i produžena imunosupresivna dejstva. Budući da je stvarno trajanje tih dejstava nepoznato, ne preporučuje se da se terapija lekom Sobrimo započinje posle alemtuzumaba, osimukoliko koristi odtakve terapije jasno nadmašuju rizike za pojedinačnog pacijenata.

Odluku o primeni produžene istovremene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivograzmatranja.

Istovremena primena sasnažniminduktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionomsenepreporučuje (videtiodeljak4.5).

Neoplazme

Kožne neoplazme

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-jev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pojavu kožnih lezija, pa se preporučuje da se pregled kože obavlja na početku terapije, a zatim na svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj oceni. Ako se otkriju sumnjivelezije, pacijenata treba uputitidermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente lečene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiji.

Limfomi

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju su registrovani slučajevi limfoma (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogene prirode, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B-ćelija i T-ćelija. Registrovani su slučajevi kutanog limfoma T-ćelija (mycosis fungoides). Takođe je registrovan slučaj Epstein-Barr virus (EBV) pozitivnog limfoma B-ćelija sasmrtnimishodom. Ukolikosesumnja na limfom,terapijutreba prekinuti.

9 od 27

Ženeureproduktivnomperiodu

Zbog postojanja rizika za plod, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom peridu moraju biti informisane o riziku za plod, moraju imati negativan test na trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima).

Tumefaktivnelezije

U postmarketinškom praćenju su registrovani retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, potrebno je uraditi snimanje MR kako bi se isključiletumefaktivne lezije.

Lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije za svaki pojedinačni slučaj na osnovu procene individualnekoristiirizika.

Reaktivacija bolesti(rebound) nakonprekida terapijefingolimodom

Tokom postmarketinškog perioda retko su beležena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. Ovo je generalno zapažano unutar 12 nedelja nakon prekida terapije fingolimodom, ali je takođe prijavljivano i do 24 nedelje nakon prekida terapije. Potreban je oprez pri prekidanju terapije. Ako se prekid smatra neophodnim, trebalo bi uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja bolesti izuzetno velike aktivnosti i kod pacijenata bi trebalo pratiti relevantne znake i simptome i započeti odgovarajuću terapiju ako jepotrebno(videtiu nastavku teksta „Prekidterapije“).

Prekidterapije

Ukoliko se donese odluka da se terapija lekom Sobrimoprekine, treba da prođe period od šest nedelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalan opseg u roku od 1 do 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može da traje znatno duže. Početak terapije nekim drugim lekom tokom ovog perioda će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Primena imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije fingolimodom može dovesti do aditivnog dejstva na imunskisistemizatoje potrebanoprez.

Kada se prekida terapija fingolimodom treba biti oprezan i zbog rizika od povratnog dejstva (u prethodnom tekstu videti „Reaktivacija bolesti (rebound) nakon prekida terapije fingolimodom). Ukoliko se smatra da je prekid terapije lekom Sobrimo neophodan, tokomtog perioda kodpacijenata treba pratiti relevantneznakemogućegpovratnog dejstva.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod odraslih i stoga se upozorenja i mereopreza za odrasletakođeodnoseina pedijatrijske pacijente.

Kad se lek Sobrimopropisuje pedijatrijskim pacijentima posebno treba napomenutisledeće: - Treba se pridržavati mera predostrožnosti pri primeni prve doze (videti odeljak

„Bradiaritmija" u prethodnom tekstu).

- U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi konvulzija (epileptičnih napada), anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni interferonom beta-1a. Treba biti oprezan kod ove podgrupe populacije (videti „Pedijatrijska populacija"uodeljku 4.8).

- Zabeležena su blaga izolovana povećanja koncentracije bilirubina kod pedijatrijskih

10 od27

pacijenata na terapijifingolimodom.

- Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Sobrimo(videti „Infekcije"uprehodnomtekstu).

- Dostupni su veoma ograničeni podaci kod dece uzrasta između 10 i 12 godina, telesne mase manje od40 kg ili stadijuma razvoja po Tanner-u <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog veoma ograničenih podataka iz kliničkih studija.

- Podaciobezbednostidugoročneprimenekodpedijatrijskihpacijenata nisudostupni.

Terapijaantineoplasticima,imunomodulatorima iliimunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima iliimunosupresivima ne treba primenjivati istovremenozbogrizika odaditivnogdejstva na imunskisistem(videtiodeljke4.3 i4.4).

Treba biti oprezan i kod prevođenja pacijenata sa dugodelujućih lekova sa imunskim dejstvom kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenomkortikosteroida nijebila povezana sa povećanomstopominfekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije i do dva meseca nakon terapije fingolimodom vakcinacija bi mogla da bude manje efikasna. Primena živih atenuiranih vakcina može da predstavlja rizik za razvoj infekcijepa je zbogtoga treba izbegavati (videtiodeljke4.4 i 4.8).

Lekovikojiizazivajubradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja broja otkucaja srca za 15% na početku terapije fingolimodom, a to dejstvo nije bilo zabeleženo sa diltiazemom. Terapiju fingolimodom ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge lekove koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih dejstava na brzinu otkucaja srca (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija fingolimodom, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prevođenjem na terapiju lekovima koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na početku terapije, pri čemu se preporučuje makar praćenje preko noći, ukoliko primena leka kojismanjujebrzinu otkucaja srca ne možeda seprekine.

Farmakokinetičkeinterakcije–uticajdrugih lekova nafingolimod

Fingolimod se metaboliše uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput CYP3A4 takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, posebno u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da potentni inhibitori transportnih proteina utiču na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena primena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti (preko vrednosti PIK) fingolimodu i fingolimod-fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolniantimikotici, nekimakrolidipoput klaritromicina ilitelitromicina).

Istovremena primena karbamazepina u dozi od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda u dozi od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu da smanje PIK fingolimoda i njegovog metabolita bar i istom obimu. Budući da bi to potencijalno moglo da naruši efikasnost, treba biti oprezan pri njihovoj istovremenoj primeni. Istovremena primena sa 11 od27

kantarionomse, međutim, nepreporučuje(videtiodeljak4.4).

Farmakokinetičkeinterakcije– uticajfingolimoda na drugelekove

Stupanje fingolimoda u interakcije sa lekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP450ilisa supstratima glavnihtransportnihproteina je maloverovatno.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovala bilo kakvu promenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne očekuje da fingolimod promeni farmakokinetiku lekova kojisu supstratiCYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije dovela do bilo kakve promene u izloženosti oralnom kontraceptivu. Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao da utiče na izloženost tim lekovima.

Ženeureproduktivnomperiodu/Kontracepcija kodžena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre početka terapije kod žena u reproduktivnom periodu, rezultat testa na trudnoću treba da bude negativan i treba obezbediti savetovanje vezano za mogućnost ozbiljnog rizika za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije lekom Sobrimo, jer je nakon prekida terapije potrebno oko 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (videtiodeljak4.4).

Posebne mere predostrožnosti su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima. Ove mere treba sprovesti pre propisivanja fingolimoda i tokomterapije kodžena.

Kada se terapija fingolimodom obustavlja zbog planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir mogućnost da dođe doponovnogaktiviranja bolesti(videtiodeljak4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva sa primenom kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko većim rizikom od većih kongenitalnih malformacija u poređenju sa učestalošću registrovanom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešćesuregistrovanesledećevećemalformacije:

- Kongenitalna srčana oboljenja kao što su atrijalni i ventrikularni defekti septuma, Fallot tetralogija;

- Poremećajfunkcijebubrega; - Muskuloskeletni poremećaji.

Nema podataka outicajufingolimoda na tokporođaja isamporođaj.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući gubitak ploda i oštećenja organa, posebno perzistentan truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, poznato je da receptor na koji fingolimod deluje (receptor za sfingozin1- fosfat)učestvujeu formiranjuvaskularnihstruktura tokomembriogeneze.

12 od27

Posledično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Primenu fingolimoda treba prekinuti 2 meseca pre planirane trudnoće (videti odeljak 4.4). Ukoliko žena ostane u drugom stanju dok prima fingolimod, terapija se mora prekinuti. Potrebno je dati savet o riziku od štetnih dejstava povezanih sa terapijom na plod i sprovesti ultrasonografskoispitivanje.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja koje su primale ovaj lek tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju lekSobrimonetreba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanimrizikomodsmanjeneplodnosti(videtiodeljak5.3).

Lek Sobrimo ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili pospanost kada se započinje terapija. Pri započinjanju terapije lekom Sobrimo preporučuje se da se pacijenti prate tokom perioda od 6 sati(videtiodeljak4.4, Bradiaritmija).

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) pri primeni doze od 0,5 mg bile su glavobolja (24,5%), povećane vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), influenca (11,4%), sinuzitis (10,9%) ibolu leđima (10,0%).

Tabelarna lista neželjenihreakcija

U nastavku teksta su prikazane neželjene reakcijeprijavljene u kliničkim ispitivanjima i dobijene iz postmarketinškog iskustva krozspontanoprijavljvanjeslučajeva ilislučajeva iz literature.

Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Unutar svakegrupeučestalosti,neželjenereakcijesuprikazanepoopadajućojozbiljnosti.

13 od27

14 od27

* Kategorija učestalosti zasnovana je na procenjenoj izloženosti fingolimodu kod približno 10000 pacijenata usvimkliničkimstudijama.

** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabeleženesu tokompostmarketinškogperioda (videtiodeljak4.4).

*** Neželjenereakcije na lekizspontanihizveštaja iliterature

**** Kategorija učestalosti i procena rizika zasnovani su na procenjenoj izloženosti fingolimodu udoziod 0,5 mgviše od24000 pacijenata usvimkliničkimstudijama.

Opisodabranihneželjenihreakcija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u grupi koja je primala placebo. Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, prvenstveno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija, bilesu češće kodpacijenata lečenihfingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čakipriprimenidoze od0,5mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim patogenima, kao što su virusi (npr. Varicella-zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JVC] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, Herpes simplex virus [HSV]), gljivice (npr. kriptokoke, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterije (npr. atipična mikobakterija), odkojihsu nekibilisa smrtnimishodom(videtiodeljak4.4).

Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV tokom terapije fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske nege.

Makularniedem

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze makularni edem se javljao kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva se javila u periodu prva 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi slučajevi su bili asimptomatski i dijagnostikovani pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se generalno poboljšao ili spontano povukao nakon prekida terapije. Rizik od recidiva posle ponovnog izlaganjeleku nijeprocenjivan.

Učestalost makularnog edema je povećana kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa uveitisom u anamnezi (17% kod onih koji su ranije imali uveitis, u odnosu na 0,6% kod onih koji nisu ranije imali uveitis). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, oboljenjem koje je udruženo sa povećanim rizikom od makularnog edema (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje su bili uključeni pacijenti oboleli od dijabetes melitusa, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do dvostrukogpovećanja učestalostimakularnogedema.

15 od27

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udružen i sa odlaganjem atrioventrikularnog sprovođenja. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca bilo je zabeleženo u toku 6 sati od početka terapije, uz smanjivanje srednje vrednosti brzine otkucaja srca od 12 do 13 otkucaja u minuti pri primeni fingolimoda u dozi od 0,5 mg. Brzina otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata bila je retko uočena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. Prosečna brzina otkucaja srca se vraćala ka početnoj vrednosti tokom mesec dana hronične terapije. Bradikardija je generalno bila asimptomatska, ali neki pacijenti su osetili blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i/ili palpitacije, koji su se povukli tokomprva 24 sata odpočetka terapije(videtiodeljke4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na elektrokardiogramu) bio je zabeležen nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim studijama sprovedenim kod odraslih to se dogodilo kod 4,7% pacijenata koji su primali fingolimod 0,5 mg, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena zabeležen je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. U postmarketinškom periodu, tokom 6-satnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda, zabeleženi su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji u sprovođenju zabeleženi kako u kliničkim studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se tokom prva 24 sata od početka terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin zbog asimptomatskogatrioventrikularnogbloka drugogstepena tipa MobitzI.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su se izolovani kasni događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremeno primenjenih lekova i/ili već postojeće bolesti. Povezanost tih događaja sa fingolimodom nije utvrđena.

Krvni pritisak

U kliničkim ispitivanjia multiple skleroze, primena fingolimoda u dozi od 0,5 mg bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog pritiska od približno 3 mmHg i dijastolnog pritiska od približno 1 mmHg, koje se javilo približno mesec dana nakon početka terapije. To povećanje je perzistiralo i u nastavku terapije. Hipertenzija je bila prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod od 0,5 mg i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Tokom postmarketinškog perioda, za vreme prvog meseca od početka terapije i prvog dana terapije, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije koji mogu zahtevati primenu antihipertenziva ili prekid primene fingolimoda (videti odeljak 4.4, Uticaj na krvnipritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od multiple skleroze lečenih fingolimodom. U kliničkim studijama se kod 8,0% odnosno 1,8% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg javilo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornja granica normalne vrednosti), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primene kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa lekom. U kliničkim studijama, do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, iako se većina javila tokom prvih 12 meseci terapije. Vrednosti ALT vratile su se na normalne u roku od približno 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na dozi od 1,25 mg i N=2 na dozi od 0,5 mg) kod kojih je došlo do povećanja ALT ≥5 x GGN i koji su nastavili terapiju fingolimodom, vrednosti ALT vratile su

16 od27

se na normalneu roku odpribližno5 meseci(videtiodeljak4.4, Funkcija jetre).

Poremećajinervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se retki događaji koji uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnomdiseminovanomencefalomijelitisu (ADEM).

Tokom primene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, zabeleženisu slučajevi konvulzija, uključujućistatusepilepticus.

Vaskularniporemećaji

Kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg), javili su se retki slučajevi perifernearterijskeokluzivnebolesti.

Respiratornisistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO) zabeležena su pri primeni fingolimoda u prvom mesecu terapije, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje procenta predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 2,7% za fingolimod u dozi od 0,5 mg i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod u dozi od 0,5 mg i 2,7% za placebo (videti odeljak 4.4, Respiratorna dejstva).

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda, uključujući i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Učestalost slučajeva non-Hodgkin limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim studijama od očekivane učestalosti u opštoj populaciji. Neki slučajevi limfoma T-ćelija takođe su zabeleženi i tokom postmarketinškog perioda, uključujući slučajeve T-ćelijskog limfoma kože (fungoidna mikoza) (videti odeljak 4.4, Neoplazme).

Hemofagocitnisindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom kod kojih je bila prisutna infekcija. HFS je retko stanje kojejeopisanou vezisa infekcijama,imunosupresijom iraznimautoimunskimbolestima.

Pedijatrijskapopulacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do manje od 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mgfingolimoda dnevno sveukupnojebiosličan profilu kod odraslihpacijenata. Ipakustudiji je zabeleženo više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Kod ove podgrupe treba biti oprezanzbog veoma ograničenihpodataka dostupnihiz kliničkestudije.

U pedijatrijskoj studiji slučajevi konvulzija su prijavljeni kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodomi kod0,9% pacijenata lečenih interferonombeta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju učestalije kod populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.

Zabeležena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji dobijaju fingolimod.

17 od27

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primeni doze od 40 mg, 5 od 6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osećaj nelagodnosti u grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju nakon započinjanja lečenja. Usporavanje brzine otkucaja srca obično započinje u roku od jednogsata od prve doze, i najintenzivnije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Bilo je izveštaja o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AVbloka kojisespontanopovukao(videti odeljke4.4 i4.8).

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijente kontinuiranim („u realnom vremenu") EKG-om i merenjima brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakogsata, najmanjetokom prvih6 sati (videtiodeljak4.4).

Dodatno, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do manje od 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥500 msec, praćenje treba produžiti bar preko noći i do povlačenja simptoma. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe je povod za produženo praćenje, uključujućiipraćenjeprekonoći.

Fingolimodsenemožeeliminisatiiz organizma nidijalizomniplazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa:imunosupresivnasredstva,selektivniimunosupresivi ATCšifra:L04AE01

18 od27

Mehanizamdejstva

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se pri malim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (engl. sphingosine 1-phosphate, S1P) receptor 1 lociran na limfocitima i lako prelazi krvno-moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 lociran u nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist receptora S1P na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove i tako dovodi do redistribucije, a ne do deplecije limfocita. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinflamatorne Th17 ćelije u CNS, gde bi one bile uključene u razvoj inflamacije nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije sprovedene na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod takođe može da deluje iputeminterakcijesa S1Preceptorima na nervnimćelijama

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4 do 6 sati posle primene prve doze fingolimoda od 0,5 mg, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrednosti u perifernoj krvi. U nastavku svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da se smanjuje tokom perioda od dve nedelje, dostižući minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% od početne vrednosti. Osamnaest posto pacijenata je bar jednom dostiglo minimalan broj od manje od 200 ćelija po mikrolitru. Mali broj limfocita se održava hroničnim dnevnim doziranjem. Većina T i B limfocita redovno se kreće kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunski nadzor. Budući da ta podgrupa limfocita obično ne dolazi u limfoidne organe, fingolimod na njih ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita postaje evidentno u roku od nekoliko dana nakon prestanka terapije fingolimodom i normalne vrednosti se obično dostižu u roku od jednog do dva meseca. Hronično doziranje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrednosti. Fingolimod ne utiče na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje brzine otkucaja srca i usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca vidi se u roku od 6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže prvog dana. S nastavkom primene brzina otkucaja srca se vraća na početnu vrednost u roku od mesec dana. Smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom se može lečiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalirani salmeterol ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Na početku terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih atrijalnih kontrakcija, ali nema povećane stope atrijalne fibrilacije/flatera, ventrikularnih aritmija ili ektopije. Terapija fingolimodom nije povezana sa smanjenjem minutnog volumena srca. Terapija fingolimodom ne utiče na autonomne odgovore srca, uključujući diurnalne varijacije brzine otkucaja srca i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može delimično da doprinese ovom dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam delovanja bradikardije i vazokonstrikcije je takođe ispitivan in vitro na zamorcima i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom obrnutih rektifikatora kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili obrnutim rektifikatorom K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+channel) (IKACh / GIRK) pa se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmomkojizavisi odkalcijuma.

Terapija fingolimodom jednom ili višekratnim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa detektabilnim povećanjem rezistentnosti disajnih puteva što je

19 od27

mereno kao FEV1 i brzinom forsiranog ekspiratornog protoka (FEF) 25-75. Međutim, jednokratne doze fingolimoda ≥5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezane su sa dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija fingolimodom višekratnim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije udružena sa poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonikom pri fizičkoj aktivnosti ili povećanjem reaktivnosti disajnih puteva na metaholin. Ispitanici koji primaju terapiju fingolimodom imaju normalan bronhodilatacioni odgovor na inhaliranebeta-agoniste.

Klinička efikasnostibezbednost

Efikasnost fingolimoda je dokazana u dve studije u kojima su procenjivane doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg pimenjivane jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). U obe studije su uključeni odrasli pacijenti koji su doživeli ≥2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥1 relapsa tokom prethodne godine. Skor na proširenoj skali onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Score, EDSS) iznosio je između 0 i 5,5. Treća studija koja je bila fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakonregistracijefingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija III faze sprovedena kod 1272 pacijenta (n=425 na dozi od 0,5 mg, 429 na dozi od 1,25 mg, 418 na placebu). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i EDSS 2,0. Rezultati ishoda su prikazani na Tabeli 1. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg koje su se ticalebilo kogparametra praćenja.

Tabela1 StudijaD2301(FREEDOMS):glavnirezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2301E1) i da primaju fingolimod. Uključeno je ukupno 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 289 koji su

20 od27

nastavili da primaju dozu od 1,25 mg, 155 koji su prevedeni sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 koji su prevedeni sa placeba na dozu od 1,25 mg). Posle 12 meseci (36. mesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvek uključeno. Između 24. i 36. meseca anualizovana stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i nastavili da primaju dozu od 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prevedeni sa placeba na 0,5 mg fingolimoda bila je 0,22 (0,42 u osnovnojstudiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u repliciranoj dvogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenta (n=358 na dozi od 0,5 mg, 370 na dozi od 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 41 godina, trajanjebolesti8,9 godina iEDSS2,5.

Tabela2 StudijaD2309(FREEDOMS2):Glavnirezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa studija faze III, sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na dozi od 0,5 mg, 420 na dozi od 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, intramuskularnom injekcijom u dozi od 30 mikrograma jednom nedeljno). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Nije bilo značajnih razlika između dozeod0,5mgidozeod1,25mg popitanju parametara praćenja studije.

Tabela3 StudijaD2302(TRANSFORMS):glavnirezultati

21 od27

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu studiju TRANSFORMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2302E1) i da primaju fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim, 3 od tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 330 koji su nastavili da primaju dozu od 1,25 mg, 167 koji su prevedeni sa interferona beta-1a na dozu od 0,5 mg i 174 koji su prevedeni sa interferona beta-1a na dozu od 1,25 mg). Posle 12 meseci (24. mesec), 882 pacijenta (86%) još uvek je bilo uključeno. Između 12. i 24. meseca, ARR za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prevedeni sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bila je0,33 (0,48u osnovnojstudiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa komparatorom kod podgrupa koje su definisane prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivoima onesposobljenostina početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentan uticaj terapije kod izrazito aktivnihpodgrupa pacijenata sarelapsno-remitentnommultiplomsklerozom.

Pedijatrijskapopulacija

Efikasnost i bezbednost doze fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg koja je primenjivana jednom dnevno (doza izabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slepa studija sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do <18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a intramuskularnominjekcijomu doziod30 mikrograma jednom nedeljno).

Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili viši (94,4%) i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata završilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultatiishoda prikazanisu uTabeli4.

Tabela4 StudijaD2311(PARADIGMS):glavnirezultati 22 od27

Farmakokinetički podaci dobijeni su kod zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranimbubregomiodraslihpacijenata sa multiplomsklerozom.

Farmakološki aktivan metabolit odgovoran za efikasnost je fingolimod-fosfat.

Resorpcija

Resorpcija fingolimoda je spora (tmax 12-16 sati) i ekstenzivna (≥85%). Prividna apsolutna ukupna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže dostižu se u roku od 1 ili 2 meseca pri primeni jednom dnevno, a koncentracija u stanju ravnotežepribližnoje10puta veća negoposleinicijalnedoze.

Unos hrane ne menja Cmax ili izloženost (vrednost PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfata bila je blago smanjena za 34%, ali vrednost PIK je bila nepromenjena. Stoga se fingolimod možeuzimatibez obzira na obroke(videtiodeljak4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u crvena krvna zrnca, sa frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod-fosfata u krvne ćelije je manje zastupljeno, iznosi <17%. Fingolimod ifingolimod-fosfat seu velikoj merivezuju za proteine(>99%).

Fingolimod se obimno distribuira u telesna tkiva, sa volumenom distribucije od približno 1200±260 litara. Jedna studija sprovedena kod četiri zdrava ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu radioaktivno obeleženog analoga fingolimoda pokazala je da fingolimod prodire u mozak. U studiji sprovedenoj kod 13 pacijenata muškog pola obolelih od multiple skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja količina 23 od27

fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu u stanju ravnoteže, bila je otprilike 10000 puta manja od oralnoprimenjene doze(0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnom onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je uočeno formiranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i možebitiiliCYP4F2 iliCYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primene [14C] fingolimoda, glavne komponente u krvi povezane sa fingolimodom, što je procenjeno na osnovu njihove vrednosti PIK do 34 dana nakon primene doze ukupnih radioaktivno obeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) iM30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/sat, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata u krvi se smanjuju paralelno uterminalnojfazi, štodovodidosličnog poluvremena eliminacijeza obekomponente.

Nakon oralne primene, približno 81% doze polako se izlučuje u urinu u obliku neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju nepromenjeni u urinu već su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana, izluči se 89% primenjenedoze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se proporcionalno sa visinom doze nakonvišestrukihdoza od0,5mgili1,25mg primenjenihjednomdnevno.

Karakteristike kodposebnihgrupa pacijenata

Pol, etničkoporekloioštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuju kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenjefunkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A, B, i C) nije primećena bilo kakva promena u Cmax fingolimoda, ali vrednost PIK fingolimoda bila je povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, a vrednost PIK nije bila znatno promenjena. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženoza oko50% kodpacijenata sa umerenim doteškimoštećenjemfunkcije jetre.

Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjemfunkcije jetre(videtiodeljak4.2).

Starijipacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 su ograničeni. 24 od27

Fingolimod treba koristiti oprezno kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijskapopulacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (10 godina i starijih) koncentracije fingolimod-fosfata povećavajusesrazmernoza dozomizmeđu 0,25mgi0,5mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (10 godina i starijih) nakon primene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mgjednomdnevno.

Nema dostupnihpodataka kodpedijatrijskihpacijenata mlađihod10godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je na miševima, pacovima, psima i majmunima. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronhoalveolarnom spoju) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povećanje krvnog pritiska, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatija) su bili zahvaćeni kod pacova samo pri dozama od 0,15 mg/kg i većim u jednoj dvogodišnjoj studiji, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kodljudipridnevnojdoziod0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju pacova, pri oralnoj primeni doze fingolimoda do maksimalne podnošljive doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedesetostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, povećana učestalost malignog limfoma bila je uočena pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnojdoziod0,5mg.

Fingolimodnijebiomutagen kaoniklastogenustudijama na životinjama.

Fingolimod nije imao uticaj na broj ili pokretljivost spermatozoida niti na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistentan truncus arteriosus i defekt ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao u potpunosti da se proceni, međutim, povećani mortalitet embriona i ploda bio je zabeležen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjenje broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta ploda bili su zabeleženi pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost leku u tim dozama je kod kunića bila slična kao i kodpacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu uzrokovale maternalnu toksičnost. Međutim, terapija fingolimodomnijeuticala na telesnu masu, razvoj, ponašanjeiplodnost F1generacije.

Fingolimod se kod životinja koje su ga primale tokom laktacije izlučivao u mleko u koncentracijama kojesu za 2 do3 puta veće od onih kojese mogu naći u plazmi. Fingolimod 25 od27

injegovi metaboliti prelazili su placentalnu barijeru kodskotnih kunića.

Ispitivanjejuvenilnihživotinja

Rezultati iz dve studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatan uticaj na neurobihevioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjen imunski odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su uporediva sa dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa izuzecima koji se odnose na promene u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) uočenim pri dozi od 1,5 mg/kg i većoj kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržajkapsule: kalcijum-fosfat stearinska kiselina

Sastavželatinskihkapsula: telo:

želatin

titan-dioksid (E171)

kapa: želatin

titan-dioksid (E171) gvožđe-oksid, žuti (E172)

Sastav mastilaza štampu: šelak

gvožđe-oksid, crni (E172)

Nijeprimenljivo.

2godine

Ovajleknezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanje jePVC/PE/PVDC aluminijumski blister, kojisadrži14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih(ukupno28 kapsula tvrdih) i Uputstvoza lek.

26 od27

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, uskladu sa važećimpropisima.

LekSobrimo se koristikododraslihi koddece iadolescenata (uzrasta 10godina istarijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze, (MS), odnosno kod pacijenata:

- kodkojihnijepostignutodgovor na terapijunekimlekomza lečenjemultipleskleroze, ili

- kodkojihseteška multipla skleroza brzorazvija.

LekSobrimo ne lečimultiplusklerozu, alipomažeda sesmanjibrojrelapsa ida seuspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje MS.

Štaje multiplaskleroza

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu.KodMS, zapaljenjeuništava zaštitniomotačokonerava ucentralnomnervnomsistemu(koji se naziva mijelin) i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsno-remitentnu multiplu sklerozu karakterišu ponovna javljanja (relapsi) simptoma vezanih za nervnisistemkojiodražavajuzapaljenjeunutarCNS-a.Simptomi moguda serazlikuju odpacijenta do pacijenta, ali običnouključuju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

KakodelujelekSobrimo

LekSobrimo pomažeuzaštiticentralnognervnogsistema odnapada imunskogsistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajući ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava

uzrokovanomultiplomsklerozom. LekSobrimo takođesmanjujenekeimunskereakcijeVašeg tela.

Lek Sobrimo ne smete uzimati:

- ukolikoimateoslabljeniimunskiodgovor(zbogsindroma imunodeficijencije,bolestiili lekova koji smanjuju aktivnost imunskog sistema);

- ukolikoimateteškuaktivnuinfekcijuiliaktivnuhroničnuinfekcijukaoštosuhepatitis (zapaljenje jetre) ili tuberkuloza;

- ukolikoimateaktivnikancer(rak);

- ukolikoimateteškeproblemesajetrom;

- ukolikostetokomproteklihšest meseciimalisrčaniudar, anginupektoris, moždaniudar ilisimptome kojiupozoravaju na moždaniudariliodređenetipovesrčaneinsuficijencije;

- ukoliko imate određene tipove nepravilnih ili neuobičajenih otkucaja srca (aritmija), uključujućionekodkojihelektrokardiogram(EKG)pokazujeproduženQTintervalprepočetka terapije lekom Sobrimo;

- ukoliko uzimate iliste nedavno uzimalilekzanepravilneotkucajesrcakaoštosu hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol;

- ukoliko stetrudnicailiženaureproduktivnomperioduineprimenjujeteefikasnu kontracepciju.

- ukolikostealergični(preosetljivi) na fingolimodilina bilokojuodpomoćnihsupstanciovog leka (navedene u odeljku 6.);

Akosebilošta odnavedenogodnosina Vas ilinistesigurni, recitetoVašemlekarupre negošto uzmete lek Sobrimo.

2 od13

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajtesa svojim lekaromprenegoštouzmetelekSobrimo:

- akoimateozbiljneproblemesadisanjemtokomspavanja(teškaapnejatokomspavanja); - akoVamjerečenodaimate izmenjen(neuobičajen) elektrokardiogram;

- akoimatesimptome usporenihotkucajasrca(npr. vrtoglavica, mučnina,palpitacije);

- ako uzimate ilistenedavno uzimali lekove kojismanjuju brzinuotkucajasrca(kaoštosu beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin);

- akosteuprošlostiiznenadaizgubilisvestiliimalinesvesticu(sinkopa); - akoplanirate dasevakcinišete;

- ako nikadanisteimaliovčijeboginje;

- Akoimateiliste imalismetnjesavidomilidrugeznakeotoka ucentralnomvidnompodručju (makuli) u zadnjem delu oka (stanje koje se naziva makularni edem, videti u nastavku teksta), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (koja može da izazove probleme sa očima);

- ako imateproblemesajetrom.

- Akoimatevisokkrvnipritisakkojise ne možeregulisatilekovima. - Akoimateteškeproblemesplućima ilipušačkikašalj.

Akosebiloštood navedenog odnosina Vas ili nistesigurni, obratite se svomlekarupre negošto uzmete lek Sobrimo.

Usporenradsrca(bradikardija)inepravilniotkucajisrca Napočetkulečenjailinakonuzimanjaprvedozeod0,5mgkadprelazitesadozeod0,25mgdnevno,lek Sobrimo izaziva usporavanje brzine rada srca.Kaorezultat toga možete da osetite vrtoglavicu iliumor, ilipočetisvesnoda osećateotkucajesrcailiVaškrvnipritisakmožepasti.Akosuovadejstva izražena obratitesesvomlekarujerćeVammoždaodmahbitipotrebnaterapija. LekSobrimo takođemože da izazoveinepravilne otkucajesrca, posebnonakonprvedoze. Nepravilniotkucaji srca obično se vraćaju na normalnevrednosti za manje od jednog dana. Usporena brzina otkucaja srca obično se vraća na normalne vrednosti u roku od mesec dana. U tom periodu se obično ne očekuju klinički značajni efekti promene srčanog rada.

VašlekarćetražitiodVasdaostaneteuordinacijiilinaklinicibar6sati,samerenjempulsaikrvnog pritiska na svakihsatvremena,nakonštouzmete VašuprvudozulekaSobrimo, kako bi mogle da se preduzmu odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava koja se javljaju na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram pre uzimanja prvedozeleka Sobrimo kaoiposleperioda praćenja od6sati. Vašlekar možepratiti Vašelektrokardiogramneprekidnotokomtogperioda.Ako poslešestočasovnogperiodapraćenjaimate veoma usporen puls ili puls koji se usporava, ili ako dođe do nepravilnosti na EKG nalazu, možda će biti potrebno praćenje tokom dužeg vremenskog perioda (još najmanje 2 sata, a moguće i preko noći), dokseporemećajinepovuku.Istosemožeodnositiina nastavakterapijelekomSobrimo posle privremenog prekida lečenja, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lek Sobrimo pre pauze.

Terapija lekomSobrimo možda nećebitiadekvatna za Vas ukoliko imateilikod Vas postoji rizik od nepravilnog ili neuobičajenog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ranije imali iznenadan gubitak svesti ili usporen puls, lek Sobrimo možda nije odgovarajućilek za Vas. Bićetepregledaniodstranekardiologa (lekar specijalista za srce) ibiće Vam objašnjeno kako da započnete terapiju lekom Sobrimo, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lek Sobrimo možda nije odgovarajućilekza Vas. Moraćeda Vas pregleda kardiolog, kojićeproveritida li možeteprećina drugu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lekom Sobrimo. Akoprelazakna drugu terapiju nijemoguć, kardiologćeVassavetovatikakoda započnete terapiju lekom Sobrimo, uključujući praćenje preko noći.

3 od13

Akonikada nisteimalivaričelu(ovčijeboginje)

Ako nikada nisteimali ovčijeboginje,Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa kojiih izaziva (virusvaričela zoster). Ako nistezaštićeni odovogvirusa, možda ćebitipotrebno da sevakcinišetepre nego što počnete da uzimate lek Sobrimo. Ako je tako, Vaš lekar će terapiju lekomSobrimo da odloži za mesec dana, kada se završi kompletan proces vakcinacije.

Infekcije

Fingolimod smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dokuzimatelek Sobrimo (ijoš dva meseca poštoprestaneteda ga uzimate), možete lakšeda dobijeteneku infekciju. Svaka infekcija kojuvećimatemožedasepogorša. Infekcijemogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećatesekaodaimategrip,imateherpesnakožiiliimateglavoboljupraćenuukočenošću vrata, osetljivošćuna svetlostimučninom, osip i/ilizbunjenostiliepileptičnenapade(konvulzije)(ovo mogu bitisimptomimeningitisa i/iliencefalitisa izazvanih gljivičnomilivirusnominfekcijom),odmah se obratite svom lekaru jer ovo može biti ozbiljno i životno ugrožavajuće.

AkomislitedaVamsemultiplaskleroza(MS)pogoršava(npr.slabostilipromenevida)iliakoprimetite bilo kakve nove simptome, obratitese Vašem lekaru što je pre moguće, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).PMLjeozbiljnooboljenjekojemožedadovededoteškeonesposobljenosti ilismrti.Vašlekarćerazmotritipotrebuzasnimanjemmagnetnomrezonancom(MRI)kakobiprocenio ovo stanje i odlučio da li je potrebno da prekinete da uzimate lek Sobrimo.

Infekcija humanimpapiloma virusom(HPV),uključujućipapilom,displaziju,bradaviceikancer kojije u vezi sa HPV, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni fingolimodom. Vaš lekar će razmotriti da li treba dasevakcinišeteprotivHPVprenegoštozapočneteterapiju. Ukolikosteženskogpola, Vašlekar će takođe preporučiti skrining za HPV.

Edemmakule

Pre nego što počnete da uzimate lek Sobrimo, ako imate ili ste imali poremećaj vida ili druge znake otokaucentralnomvidnompolju(makula)uzadnjemdeluVašegoka,zapaljenjeiliinfekcijuoka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju.

Vašlekar će možda želetida Vasuputina očnipregled3-4meseca poštozapočneteterapijulekom Sobrimo.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, bojeidetalje.LekSobrimo može da izazoveotokmakule, stanjekojesenaziva edemmakule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 meseca terapije lekom Sobrimo.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koje se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se otkrio edem makule.

Akosteimaliedemmakule, porazgovarajtesa Vašimlekaromprenegoštopočneteponovoda uzimate lek Sobrimo.

Edem makule može da izazove neke odistihsimptoma vezanih za vid kao inapad multipleskleroze (optičkineuritis). Na samompočetku, možda uopštenećeteimatiovakvihsimptoma. Svakakorecite Vašemlekaruakosepojavebilo kakvepromeneu vezi sa vidom. Vaš lekar ćeVas možda uputitida uradite pregled očiju, posebno ako:

- centarVašegvidnogpolja postanezamućenilisepojavesenke, - sepojavislepa mrlja ucentruvidnogpolja,

- imateproblema da viditebojeilifinedetalje.

4 od13

Testoviza proverufunkcijejetre

Ako imate teških problema sa jetrom ne treba da uzimate lek Sobrimo. Lek Sobrimo može da utiče na funkciju jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vamkoža ili beonjačedobijajužutuboju, iliakovamjeurinneuobičajenotamneboje(braonboje), bol u stomaku sa desne strane, umor, manji apetit od uobičajenog ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

AkoVamsebilokojiodovihsimptoma pojavipoštopočneteda uzimatelekSobrimo, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre, tokom inakonterapijeVašlekar ćetražitida seradelaboratorijskeanalizekrviradipraćenja funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati privremeno da prekinete terapiju lekom Sobrimo.

Visokkrvnipritisak

Budućida lekSobrimo izaziva blagopovećanjekrvnogpritiska,Vašlekar ćemožda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemisa plućima

LekSobrimo ima blaguticaj na funkcijupluća. Kodpacijenata sa teškimplućnimproblemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

ŽeljenodejstvoterapijelekomSobrimo jedasesmanjibrojbelihkrvnihćelijaukrvi.Ovajbroj se obično vraća na normalne vrednosti u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam serade analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Sobrimo. Ako to ne uradite, lekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Sobrimo, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolsati. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati privremeno da prekinete terapiju lekom Sobrimo.

Sindromposteriornereverzibilneencefalopatije(PRES)

Stanjekojisenaziva sindromposteriornereverzibilneencefalopatije(PRES)jeretkoprijavljivanokod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadno javljanjeteške glavobolje, zbunjenost, epileptičnenapadeiporemećaje vida. UkolikoVamsejavibilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Sobrimo, obratitese Vašem lekaru s obzirom da oni mogu da budu ozbiljni.

Rak

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji se leče fingolimodom prijavljen je rak kože. Odmah porazgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama (to mogu biti znaci karcinoma bazalnih ćelija). Simptomi raka kože mogu da uključuju neuobičajen rast ili promene na tkivu kože (npr. neuobičajene mladeže) koji tokom vremena menjaju boju, oblik ili veličinu. Pre nego što počnete sa primenomlekaSobrimo, treba obavitipregledkožekakobiseproveriloda liimatebilokakvih čvorića na koži. Lekar ćeVamtakođeredovnopregledatikožutokomterapijelekomSobrimo. Akosejave promenenakoži,lekarVasmožeuputitidermatologukojinakonkonsultacija možeodlučiti da je važno da idete na redovne kontrole.

Vrstaraka limfnogsistema (limfom)jeprijavljena kodpacijenata samultiplomsklerozomlečenih fingolimodom.

5 od13

Izlaganjesuncuizaštitaodsunca FingolimodslabiVašimunskisistem.

Topovećava rizikodrazvoja raka,naročitoraka kože. Treba da ograničite svoje izlaganje suncu i UV zracima tako što ćete:

nositiodgovarajućuzaštitnuodeću.

redovnonanositikremuza zaštitnuodsunca sa visokimzaštitnimfaktoromodUVzračenja.

Neuobičajena oštećenja mozgapovezana sarelapsommultipleskleroze

Registrovani su retki slučajevi neuobičajenih velikih oštećenja mozga povezanih sa relapsom MS kod pacijenatalečenihfingolimodom.Uslučajuteškihrelapsa,Vašlekarćerazmotritisnimanjemagnetnom rezonancom kako bi procenio Vaše stanje i odlučio da li je potrebno da prekinete sa uzimanjem leka Sobrimo.

Prelazak sa drugihterapija nalekSobrimo

VašlekarmožedaVasprebaci direktnosabetainterferona,glatirameracetatailidimetilfumaratanalek Sobrimo, ukolikonema znakova postojanjaporemećaja izazvanihVašimprethodnimlečenjem. Vaš lekar će možda morati da uradi laboratorijsku analizu krvi da bi isključio postojanje takvih poremećaja. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba, možda ćete morati da sačekate 2 – 3 meseca pre započinjanja terapije lekom Sobrimo. Za prelazak sa teriflunomida, Vaš lekar Vam može savetovati da sačekate određeno vreme ili da prođete proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste lečeni alemtuzumabom, potrebna jedetaljna procena idogovor sa Vašimlekaromradidonošenja odlukeda li je lek Sobrimo odgovarajući za Vas.

Ženeureproduktivnomperiodu

UkolikoselekSobrimo uzimautokutrudnoće, možedaoštetinerođenubebu.Prezapočinjanja terapije lekom Sobrimo, Vaš lekar će Vam objasniti rizike za Vas i zatražiti da uradite test na trudnoćukakobi biosiguranda nistetrudni. Vašlekar ćeVamdatiedukativnimaterijalkojiobjašnjava zašto ne treba da budete trudni za vreme dok uzimate lek Sobrimo. Takođe, objašnjava šta bi trebalo da radite da izbegnete trudnoću za vreme dok uzimate lek Sobrimo. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanjemultiplesklerozenakonprekida terapijelekomSobrimo

Nemojteprestatisa uzimanjemleka Sobrimo ili menjati dozu ukolikoprvonerazgovaratesa Vašim lekarom.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako mislite da se Vaše stanje pogoršava nakon što ste prestali sa uzimanjemleka Sobrimo. Ovomožebitiozbiljno(videti„Akonagloprestaneteda uzimatelek Sobrimo“ u odeljku 3 i takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Starijipacijenti

Iskustvosa upotrebomleka fingolimod kodstarijihpacijenata (iznad65godina)jeograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Decaiadolescenti

LekSobrimo nijenamenjenza upotrebukoddece mlađeod10 godina, jer nijeispitivanna pacijentima sa multiplom sklerozom ovog uzrasta.

Gorenavedenaupozorenjaimereoprezasetakođeodnosenadecuiadolescente.Sledećeinformacijesu posebno važne za decu i adolescente i njihove staratelje:

- Pre nego što počnete da uzimate lek Sobrimo, Vaš lekar će proveriti Vaš vakcinalni status. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih primite pre nego što počnete da uzimate lek Sobrimo.

- Kada prvi put uzmete lek Sobrimo, Vaš lekar ćepratitivašu brzinu otkucaja srca (videti „Usporen radsrca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca" u prethodnom tekstu).

- Akosteimalikonvulzijeiliepileptične napadepreilitokomuzimanja leka Sobrimo,

6 od13

obavestite o tome svog lekara.

- Akobolujeteoddepresijeilianksioznostiiliakopostanetedepresivniilianksiozni dokuzimate lek Sobrimo, obavestite o tome svog lekara. Možda će vam biti potrebno pažljivo praćenje.

DrugilekoviilekSobrimo

ObavestiteVašeglekara ilifarmaceuta ukolikouzimate, donedavnosteuzimaliilićetemožda uzimati bilo koje druge lekove.

ReciteVašemlekaruakouzimatebilokojiodsledećihlekova:

Lekove kojismanjujuilimenjajuaktivnostimunskogsistema, uključujućiidrugelekove koji se koriste za lečenje multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lek Sobrimo se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak“Lek Sobrimo ne smete uzimati“).

Kortikosteroide,zbogmogućegdodatnoguticajana imunskisistem.

Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savet od Vašeg lekara. TokomterapijelekomSobrimo idodva meseca posleprestanka terapije, nesmeteda primate određene vrste vakcina (žive oslabljene vakcine), jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inačetrebadaspreče.Drugevakcinemogudabudumanjeefikasnenegoinačeakosedaju tokom ovog perioda.

Lekove koji usporavaju brzinuotkucaja srca(npr. beta blokatori, kaošto je atenolol). Korišćenjeleka Sobrimo zajednosa ovimlekovima moglobida pojača uticajna otkucaje srca u prvim danima uzimanja leka Sobrimo.

Lekovezaterapijunepravilnihotkucajasrca,kaoštosuhinidin,dizopiramid,amiodaronili sotalol. Ako uzimate ove lekove, ne smete uzimati lek Sobrimo jer on može da pojača uticaj na nepravilne otkucaje srca. (videti odeljak„Lek Sobrimo ne smete uzimati“).

Drugelekove:

o inhibitoreproteaze, antiinfektivnelekovekaoštosuketokonazol,azolnilekoviza terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.

o karbamazepin,rifampicin,fenobarbital,fenitoin, efavirenzilikantarion(potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Sobrimo).

Trudnoćaidojenje

Ukolikostetrudniilidojite, mislitedastetrudniiliplaniratetrudnoću,obratiteseVašemlekaruzasavet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Sobrimo tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili akoste žena kojabi mogladazatrudniinekoristiteefikasnukontracepciju.UkolikoselekSobrimo uzimau tokutrudnoće, postojirizikodštetnogefekta na nerođenubebu. Učestalostkongenitalnihmalformacija zapaženih kod beba izloženih fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od učestalosti u opštoj populaciji (gde je učestalost kongenitalnih malformacija oko 2-3%)). Najčešćeprijavljenemalformacijeuključujusrčane,bubrežneikoštano-mišićnemalformacije.

Zbogtoga ,akostežena ureproduktivnomperiodu:

- Prezapočinjanja terapijelekomSobrimo, Vašlekar ćeVamobjasnitirizikezanerođenu bebu i zatražiti da uradite test na trudnoću kako bi utvrdio da niste trudni.

i

- Moratekoristitiefikasnu kontracepcijutokomuzimanja leka Sobrimo i2 meseca nakon prekida terapije da biste sprečili da zatrudnite. Posavetujte se sa Vašim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

VašlekarćeVamdatiedukativnimaterijalizkogaćetedobitiobjašnjenjezaštonetrebadazatrudniteza vreme dok uzimate lek Sobrimo.

7 od13

Ako zatrudnite dok uzimate lek Sobrimo odmah o tome obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar će odlučitida prekineterapiju(videti„Akoprestaneteda uzimatelekSobrimo“ uodeljku 3, i takođe odeljak 4, „Moguća neželjena dejstva“). Sprovešće se specijalističko prenatalno praćenje.

Dojenje

Dok uzimatelek Sobrimo netrebadadojite. LekSobrimo možeproćiu majčino mleko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući bicikl irukujetemašinama.NeočekujesedalekSobrimo imauticajnasposobnostupravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, pri započinjanju terapije morate ostati u lekarskoj ordinaciji ili na klinici još 6 sati posle uzimanjaprvedozelekaSobrimo.Vašasposobnostupravljanjavozilima irukovanjamašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

LečenjelekomSobrimo ćenadgledatilekarsaiskustvomulečenju multipleskleroze.

UvekuzimajteovajlektačnoonakokakoVamjetoobjasnioVašlekar.Ukolikonistesigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučenadoza je:

Odrasli:

Dozajejednakapsulaod0,5 mgnadan.

Decaiadolescenti(10godinaistarija): Doza zavisi od telesne mase:

Deca iadolescentisa telesnom mosomiznad40 kg:jedna kapsula od0,5 mgna dan.

Deca iadolescentiuzrasta 10godina i starijih, a telesne mase od 40 kg ili manje, preporučuju su manje jačine leka. Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za dostupnost fingolimoda druge jačine leka.

Nemojte prekoračivati preporučenu dozu.

LekSobrimo jeza oralnuupotrebu.

Lek Sobrimo uzimajte jednom dnevno sa čašom vode. Kapsule Sobrimo uvek treba progutati cele, bez otvaranja. Lek Sobrimo se možeuzimati uz obrokili nezavisno od njega. Uzimanjeleka Sobrimo uisto vremesvakoga dana ćeVam pomoćida sesetitekada treba da uzmete lek.

Akoimatepitanja otome kolikodugotreba uzimatilekSobrimo, razgovarajtesa svojim lekarom ili farmaceutom.

AkosteuzelivišelekaSobrimo negoštotreba Akosteuzeliprevišeleka Sobrimo, odmahseobratiteVašemlekaru.

AkostezaboravilidauzmetelekSobrimo

Ako steuzimali lek Sobrimo manje od mesec dana iakostezaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, javitesesvomlekaru prenegoštouzmetesledeću dozu. Vašlekar možeodlučiti da sprovede praćenje Vašeg stanja u vreme kada uzimate sledeću dozu.

8 od13

Ako uzimate lek Sobrimo najmanje mesec dana i zaboravili ste da uzmete lek duže od dve nedelje, javitesesvom lekaruprenegoštouzmetesledeću dozu. Vašlekar možeodlučitida sprovede praćenje Vašeg stanja u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju kraće od dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Neuzimajtedupludozuda bistenadoknadilipropuštenu dozu.

AkonagloprestanetedauzimatelekSobrimo

Nemojteprestajatida uzimatelekSobrimo, niti menjatidozuprenegoštose otome posavetujete sa Vašim lekarom.

Lek Sobrimo će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca nakon što prestanete da ga uzimate.Broj vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može takođe da ostane mali tokom ovog perioda, a neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu još uvek mogu da se jave.

Nakonštoprestaneteda uzimatelekSobrimo možda ćetemoratida sačekate6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za lečenje multiple skleroze.

Akotreba ponovodazapočneteterapijulekomSobrimo, aprošlojevišeod2nedeljeodprekida lečenja ovim lekom, može ponovo da se javi uticaj na brzinu otkucaja srca koji se obično javlja kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u ordinaciji ili na klinici prilikom ponovnog početka lečenja.Nesmeteponovozapočinjatiprimenu leka Sobrimo akolek nisteuzimaliduže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

VašlekarćeodlučitidaliinakojinačintrebadabudetepraćeninakonprekidaprimenelekaSobrimo. Odmahobavestite Vašeg lekara ako misliteda se multipla skleroza pogoršava nakonštosteprestalisa primenom leka Sobrimo. Ovo može biti ozbiljno.

Akoimatedodatnihpitanja oprimeni ovogleka, obratitesesvomlekaruilifarmaceutu.

Kaoisvilekovi, iovajlek možeda prouzrokujeneželjena dejstva, iakoona ne moraju da sejavekod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Nekaneželjena dejstvamogubitiilibimoglapostatiozbiljna

Čestaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek):

- kašaljsa iskašljavanjemsluzi, osećajnelagodnostiugrudnomkošu, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja pluća);

- infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povišena telesna temperatura islabosturanimstadijumima infekcijeposlečega slediutrnulost, svrabili pojava crvenih mrlja praćena jakim bolom;

- usporeniotkucajisrca (bradikardija),nepravilansrčaniritam;

- jednavrstarakakožekojisezovekarcinombazalnihćelijakojisečestojavljauoblikuperlastog čvorića, iako može biti i drugačijih oblika;

- poznatojeda sedepresija ianksioznostčešćejavljajukodpacijenata samultiplomsklerozoma takođe su zabeleženi i kod pedijatrijskih pacijenata koji se leče fingolimodom;

- gubitaktelesnemase.

Povremenaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 100pacijenata kojiuzimajulek): - zapaljenjepluća sasimptomima kaoštosu povišena telesna temperatura,kašalj, otežano

disanje;

- edemmakule(otokcentralnogvidnogpolja mrežnjačena zadnjemdeluoka)sa simptomima

9 od13

kao što su pojava senki ili slepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja;

- smanjenjebroja trombocita štopovećava rizikodkrvarenja ilistvaranja modrica;

- malignimelanom(vrstaraka kožekojiseobičnorazvija izneuobičajenogmladeža).Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji menjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Ti mladeži mogu da svrbe, krvare ili može da dođe do njihove ulceracije (gnojenja);

- konvulzije,epileptičninapadi(češćesejavljaju koddeceiadolescenata negokododraslih).

Retkaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 1000pacijenata kojiuzimajulek):

- stanjekojesenaziva sindromposteriornereverzibilneencefalopatije(PRES). Simptomimogu da uključuju iznenadu pojavu teške glavobolje, konfuziju (zbunjenost), epileptičnenapade i/ili poremećaje vida;

- Limfom(vrstarakakojizahvata limfnisistem);

- Karcinomskvamoznihćelija:vrstarakakožekojasemožejavitikaočvrstcrveničvor,ranicasa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Veomaretka neželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 10000pacijenatakojiuzimajulek): - nepravilan elektrokardiogram (inverzija T-talasa);

- tumor povezansa infekcijomhumanimherpesvirusom8(Kapošijevsarkom)

Nepoznataučestalost(nemožeseprocenitina osnovudostupnihpodataka):

- alergijske reakcije uključujući simptome kao što su osip ili koprivnjača praćena svrabom, oticanjeusana, jezika ililica, kojićeseverovatnijejavitina dankadpočnete lečenjelekom Sobrimo;

- znacibolestijetre(uključujućioslabljenu funkciju jetre)kaoštosužuta prebojenost Vašekože ili beonjača (žutica), mučnina i povraćanje, bol u stomaku sa desne strane, tamna mokraća (braon boje), osećaj gladi smanjen u odnosu na uobičajeni, umor i izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre. U veoma malom broju slučajeva, oslabljena funkcija jetre može voditi do transplantacije jetre;

- rizik od retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML mogu da budu slični simptomima relapsa multiple skleroze. Mogu se javitiisimptomikojihmožda nećetebitisvesni, kaoštosupromeneraspoloženja iliponašanja, gubitakpamćenja, teškoćeu govoru ikomunikaciji, kojeće Vaš lekar morati dodatno da ispita dabiisključioPML.Zbogtoga,akomislitedaVamsemultiplasklerozapogoršavailiakoViili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što pre porazgovarate sa Vašim lekarom;

- kriptokokne infekcije(vrsta gljivične infekcije), uključujućikriptokokni meningitis sa simptomima kaoštosu glavobolja praćena ukočenimvratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili konfuzijom (zbunjenost);

- karcinom Merkel-ovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkel-ovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvene boje, često na licu, glavi ili vratu. KarcinomMerkel-ovihćelijatakođesemožejavitikaočvrstibezbolničvorilimasa.Dugotrajna izloženostsuncu islabimunskisistemmoguuticatina rizikodrazvoja karcinoma Merkel-ovih ćelija;

- poprestankuterapijelekomSobrimo, simptomimultiplesklerozesemoguponovo javiti i mogu biti intenzivniji nego što su bili pre i za vreme terapije;

- autoimunskioblikanemije(smanjenibrojcrvenihkrvnihćelija) gdesu crvenekrvnećelije uništene (autoimunska hemolitička anemija).

AkosekodVasjavibilošta odnavedenog, odmahobavestiteVašeg lekara.

10 od13

Ostala neželjena dejstva

Veomačesta neželjenadejstva(moguda sejavekodvišeod1na 10pacijenata kojiuzimajulek):

- infekcija virusomgripa sa simptomima kaoštosuumor, jeza, bolugrlu, boluzglobovima ili mišićima, povišena telesna temperatura;

- osećajpritiska ilibola uobrazima ičelu(sinuzitis); - glavobolja;

- proliv;

- boluleđima;

- rezultatianaliza krvikojipokazujupovećanjevrednostienzima jetre; - kašalj.

Čestaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek): - tinea,gljivična infekcija kože(tineaversicolor);

- vrtoglavica;

- teškaglavobolja, čestopraćena mučninom,povraćanjemiosetljivošćuna svetlost(migrena); - malevrednostibelihkrvnihćelija (limfocita,leukocita);

- slabost;

- crveniosip kojisvrbiipecka (ekcem); - svrab;

- povećana koncentracija masnoća ukrvi(triglicerida); - gubitakkose;

- nedostatakvazduha; - depresija;

- zamućenvid(videtiodjeljakomakularnomedemupodnaslovom„Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“);

- hipertenzija(lekSobrimo možeizazvatiblagopovećanjekrvnogpritiska); - bolumišićima;

- bolu zglobovima.

Povremenaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 100pacijenata kojiuzimajulek): - malevrednostiodređenihbelihkrvnihćelija (neutrofila);

- depresivnoraspoloženje; - mučnina.

Retkaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 1000pacijenata kojiuzimajulek): - karcinomlimfnogsistema (limfom).

Nepoznataučestalost(nemožeseprocenitina osnovudostupnihpodataka): - periferniotok.

Akobilokojeodovihneželjenihdejstava postaneozbiljno, recitetoVašemlekaru.

Prijavljivanjeneželjenihdejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjemneželjenihreakcija možeteda pomogneteuprocenibezbednostiovogleka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

website:www.alims.gov.rs

e-mail:nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

11 od13

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sobrimo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanjunakon oznake"Važido:". Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja

Neupotrebljivilekovisepredajuapoteciu kojojjeistaknuto obaveštenje da seutojapoteciprikupljaju neupotrebljivilekovi odgrađana. Neupotrebljivilekovi senesmeju bacatiu kanalizaciju ilizajednosa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Sobrimo

- Aktivna supstanca jefingolimod.

Jednakapsula, tvrda sadrži0,5mgfingolimoda (uoblikufingolimod-hidrohlorida).

- Pomoćnesupstancesu: Sadržajkapsule:kalcijum-fosfat, stearinska kiselina.

Sastavželatinskih kapsula: Telo:želatin, titan-dioksid(E171),

Kapa: želatin, titan-dioksid(E171), gvožđe-oksid, žuti (E172). Sastavmastilazaštampu:šelak, gvožđe-oksid, crni (E172)

KakoizgledalekSobrimo isadržajpakovanja

Tvrde, želatinske kapsule br 3, dužine 15,9 ± 0,3 mm, belog neprovidnog tela i žute neprovidne kape, sa oznakom „0,5 mg“ odštampanom crnim mastilom na kapi kapsule, punjene belim do skoro belim praškom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC aluminijumski blister, kojisadrži14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno28 kapsula tvrdih) iUputstvoza lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač

Nosilac dozvole:

GOODWILL PHARMA DOO SUBOTICA Segedinski put 80, Subotica

Proizvođači:

1. GOODWILL PHARMA DOO SUBOTICA, Segedinski put 80, Subotica, Republika Srbija

2. PHARMATHEN INTERNATIONAL SA, Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, Grčka

3. PHARMATHEN SA, Dervenakion 6, Pallini, Attiki, Grčka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka,tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

12 od13

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Avgust, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Leksemožeupotrebljavatiustacionarnojzdravstvenojustanovi, izuzetnoleksemožeizdavatiiuz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Brojidatumdozvole:

000461909 2023 od 06.08.2024.

13 od13