Fluorouracil 50mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Fluorouracil 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citostaticima, indikovan je za primenu kod sledećih maligniteta i stanja:

• u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma,
• kao adjuvantna terapija kod raka kolona i rektuma,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma želuca,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma pankreasa,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma ezofagusa,
• u terapiji uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke,
• kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim invazivnim karcinomom dojke,
• u terapiji neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod prethodno nelečenih pacijenata,
• u terapiji lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Fluorouracil treba da se primenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa opsežnim iskustvom u hemioterapiji antineoplasticima.

Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizike i koristi za pojedinačne pacijente treba pažljivo razmotriti pre svake terapije.

Doziranje

Odrasli:

Odabir odgovarajuće doze i režima terapije zavisi od stanja pacijenta, vrste karcinoma koji treba lečiti i da li se fluorouracil primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

O broju ciklusa terapije treba da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica za lečenje, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije kod pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata:

• koji imaju kaheksiju;
• koji su u prethodnih 30 dana imali veliku hiruršku intervenciju;
• kod kojih je smanjena funkcija koštane srži;
• sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega;

Odrasle i starije pacijente koji primaju fluorouracil potrebno je pratiti pre svake doze kako bi se uočile hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti, i, ukoliko je potrebno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost podešavanja doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih dejstava na lek. Hematološke toksičnosti kao što su smanjen broj leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100000/mm³) mogu zahtevati prekid terapije. O nastavku terapije mora da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od kliničke slike.

Kolorektalni karcinom

Fluorouracil se koristi u terapiji karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima. Poželjna je upotreba fluorouracila zajedno sa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimi kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili oba irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200 do 600 mg/m² telesne površine. Doza takođe varira u zavisnosti od načina primene, putem intravenskog bolusa ili putem kontinuirane intravenske infuzije.

Raspored doziranja takođe varira u zavisnosti od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od primenjenog režima terapije i takođe zavisi od kliničke odluke zasnovane na uspešnosti i podnošljivosti terapije.

Karcinom želuca i karcinom gastroezofagealnog spoja

Za pacijente sa potencijalno izlečivim karcinomom želuca, trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspešnosti terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Za pacijente sa neizlečivom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom, sa ili bez epirubicina ili docetaksela.

Karcinom ezofagusa

Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Doza varira između 200 i 1000 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

Kod karcinoma koji uključuju donji deo jednjaka, preporučuje se perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje i ponovljena ciklično.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Karcinom pankreasa

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza varira između 200 i 500 mg/m² telesne površine dnevno kao intravenska bolusna injekcija ili intravenska infuzija, u zavisnosti od režima i ponovljena ciklično.

Karcinom dojke

Fluorouracil se obično koristi u režimima hemioterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili doksorubicinom, ciklofosfamidom (FAC). Uobičajeni opseg doze je 500 - 600 mg/m² telesne površine kao intravenozni bolus i ponavlja se svake 3-4 nedelje po potrebi. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, trajanje terapije se obično nastavlja u 6 ciklusa.

Karcinom glave i vrata

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza varira između 600 i 1200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Način primene

Fluorouracil se obično koristi intravenski, putem bolus injekcije, infuzije tokom nekoliko sati ili kontinuirane infuzije tokom dana ili nedelja. Veoma je važno striktno se pridržavati trajanja injekcije/infuzije odabranog terapijskog režima.

Preosetljivost na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Fluorouracil je kontraindikovan:

• kod ozbiljno oslabljenih pacijenata,
• u slučaju depresije koštane srži nakon radioterapije ili lečenja drugim antineoplastičnim lekovima,
• kod trudnica i dojilja,
• u terapiji nemalignih oboljenja,
• u slučaju teških infekcija (npr. herpes zoster, varičela),
• teškog oštećenja funkcije jetre,
• kod pacijenata sa poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4). Fluorouracil se ne sme koristiti u kombinaciji sa brivudinom, sorivudinom i hemijski srodnim analozima. Brivudin, sorivudin i analozi su snažni inhibitori dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), enzima koji metaboliše fluorouracil (videti odeljak 4.5).

Preporučeno je da se fluorouracil primenjuje pod strogim nadzorom lekara, koji ima iskustva sa primenom snažnih antimetabolita.

Sve pacijente trebalo bi hospitalizovati na početku terapije.

Odnos između efikasne i toksične doze je mali. Malo je verovatno da terapijski odgovor bude bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga, pažljivo treba vršiti izbor pacijenata i podešavanje doza. U slučaju teške toksičnosti terapiju treba prekinuti.

Takođe, terapiju treba prekinuti na prvi znak oralnih ulceracija ili ukoliko se pojave simptomi gastrointestinalnih neželjenih dejstava kao što su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mestu.

Fluorouracil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili kod pacijenata sa žuticom.

Produžena izloženost sunčevoj svetlosti nije preporučljiva zbog rizika od fotosenzibilnosti. Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili visoku dozu zračenja u području karlice.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil se moraju podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućnosti porasta koncentracije fenitoina u plazmi.

Hematotoksičnost

Terapija fluorouracilom je obično praćena leukopenijom, sa najnižom vrednošću broja belih krvnih zrnaca koja se obično uočava između 7-og i 14-og dana prvog ciklusa, a ponekad i nakon 20 dana.

Broj krvnih ćelija se obično normalizuje nakon 30-og dana. Preporučuje se dnevno praćenje broja trombocita i belih krvnih zrnaca. Terapiju bi trebalo prekinuti ukoliko broj trombocita padne ispod 100000 po mm3 ili broj belih krvnih zrnaca ispod 3500 po mm3. Ako je ukupan broj manji od 2000 po mm3, posebno ako je u pitanju granulocitopenija, preporučuje se izolovanje pacijenta u bolnici i preduzimanje adekvatnih mera u cilju prevencije sistemske infekcije.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom, i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i

veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ovi neželjeni događaji su češći kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila umesto bolusne injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za neželjene reakcije na srcu. Stoga treba voditi računa o lečenju pacijenata koji su imali bolove u grudima tokom ciklusa terapije ili pacijenata sa srčanim oboljenjima u istoriji bolesti. Srčanu funkciju treba redovno pratiti tokom terapije fluorouracilom. U slučaju teške kardiotoksičnosti terapiju treba prekinuti.

Encefalopatija

Slučajevi encefalopatije (uključujući hiperamonemičnu encefalopatiju, leukoencefalopatiju) povezani sa terapijom 5-fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Znaci ili simptomi encefalopatije su izmenjeni mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinuti terapiju i proveriti koncentraciju amonijaka u serumu.

U slučaju povećane koncentracije amonijaka u serumu, započeti terapiju smanjivanja koncentracije amonijaka. Potreban je oprez pri davanju fluorouracila pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu imati povećan rizik od hiperamonemije i hiperamonemične encefalopatije.

Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

U retkim slučajevima, neočekivana teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija i neurotoksičnost) povezana sa primenom 5-fluorouracila je pripisana nedostatku aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji je uključen u degradaciju fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, životno-ugrožavajućih ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom uzrokovanih fluorouracilom. Iako nedostatak DPD-a ne može biti precizno definisan, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD (npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu dovesti do potpunog ili skoro potpunog izostanka DPD enzimske aktivnosti (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od životno- ugrožavajuće ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i ne treba ih lečiti 5-fluorouracilom (videti odeljak 4.3). Nijedna doza se nije pokazala bezbedna za pacijente sa potpunim izostankom aktivnosti DPD-a.

Za pacijente sa određenim heterozigotnim varijantama DPYD gena (uključujući DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante) je pokazano da imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada se leče fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog DPYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata bele rase je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za varijante c.1236G>A/HapB3 i 0,07-0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih alela za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti u populacijama drugih rasa osim bele, su ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da i druge retke varijante mogu biti povezane sa povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Pacijente sa delimičnim nedostatkom DPD-a (kao što su oni sa heterozigotnim mutacijama u DPYD genu) i za koje se smatra da koristi od terapije 5-fluorouracilom nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost alternativnog hemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidine), treba lečiti uz naročit oprez i treba sprovoditi često praćenje sa prilagođavanjem doze prema toksičnosti. Smanjenje početne doze kod ovih pacijenata može se uzeti u obzir da bi se izbegla ozbiljna toksičnost. Ne postoje dovoljni podaci za preporuku specifične doze kod pacijenata sa delimičnom aktivnošću DPD-a koja se meri specifičnim testom. Prijavljeno je da varijante DPYD*2A, c.1679T>G dovode do većeg smanjenja enzimske aktivnosti u odnosu na druge varijante sa većim rizikom od neželjenih dejstava. Posledice koje smanjenje doze ima na efikasnost su trenutno neizvesne. Zbog toga, u odsustvu ozbiljne toksičnosti, doza se može povećati uz pažljivo praćenje pacijenta.

Pacijenti sa negativnim testom na gore navedene alele mogu i dalje biti u riziku od teških neželjenih događaja.

Kod pacijenata sa neprepoznatim nedostatkom DPD-a lečenih 5-fluorouracilom, kao i kod onih pacijenata sa negativnim testom na specifične varijacije DPYD gena, mogu se javiti životno- ugrožavajuće toksičnosti koje se manifestuju kao akutna predoziranja (videti odeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti stepena 2 - 4, terapija mora odmah biti prekinuta. Trajni prekid terapije treba uzeti u obzir na osnovu kliničke procene početka, trajanja i ozbiljnosti posmatranih toksičnosti.

Kombinacija 5-fluorouracil i folinske kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila može se poboljšati ili promeniti primenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može biti dozno ograničavajući faktor. Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5- fluorouracila mora biti smanjena u slučajevima toksičnosti u većoj meri nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnosti koje su primećene kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slični onima koji su primećeni kod pacijenata lečenih samo 5- fluorouracilom.

Gastrointestinalne toksičnosti su češće primećene i mogu biti teže ili čak životno-ugrožavajuće (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, treba prekinuti primenu 5-fluorouracila i folinske kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba savetovati da se odmah obrate ordinirajućem lekaru ako se javi stomatitis (blagi do umereni ulkusi) i/ili dijareja (vodene stolice) dva puta dnevno.

Ovaj lek sadrži natrijum. 1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 0,34 mmol (7,87 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Bilo je slučajeva da različiti lekovi biohemijski menjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila kao što su metotreksat, metronidazol, leukovorin, kao i alopurinol i cimetidin, koji utiču na raspoloživost aktivnog leka.

Folinska kiselina

Kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom može doći do povećanja i efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje. Životno-ugrožavajuće dijareje su primećene pri primeni 600 mg/m² 5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedeljno) zajedno sa folinskom kiselinom.

Citotoksični lekovi

5-fluorouracil poboljšava delovanje drugih citostatika i terapije zračenjem (videti odeljak 4.2). U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima, neophodno je podešavanje doze.

Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.

Zračenje

Istovremena ili prethodna terapija zračenjem može zahtevati smanjenje doze.

Varfarin

Zabeležen je porast protrombinskog vremena i INR prilikom početnog režima doziranja fluorouracila kod nekoliko pacijenata na stalnoj terapiji varfarinom.

Nukleozidni analozi

Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u degradaciji fluorouracila. Nukleozidni analozi kao što su brivudin i sorivudin mogu izazvati nagli porast 5-fluorouracila ili drugih fluoropirimidina u plazmi što je praćeno toksičnim reakcijama.

Iz tog razloga je neophodno da prođu četiri nedelje između uzimanja fluorouracila i brivudina, sorivudina i drugih hemijski srodnih analoga. Ukoliko je moguće, pre primene 5-fluorouracila određuje se aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). U slučaju slučajnog davanja brivudina pacijentima na terapiji fluorouracilom, potrebno je preduzeti efikasne mere za smanjivanje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Treba započeti sve mere kako bi se sprečile sistemske infekcije i dehidracija.

Cimetidin, metronidazol ili interferon

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Fenitoin

Kod istovremene primene fenitoina i fluorouracila zabeležen je porast koncentracije fenitoina u plazmi, što za posledicu ima pojavu simptoma intoksikacije fenitoinom (videti odeljak 4.4).

Klozapin

Treba izbegavati primenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.

Levamisol

Hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je primećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.

Tamoksifen

Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljena je da kombinovana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Žive vakcine

Vakcinaciju sa živom vakcinom treba izbegavati kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil zbog mogućnosti pojave teških ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno primile vakcinu protiv polio virusa.

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim, prijavljena su oštećenja

fetusa i spontani pobačaji pri primeni leka. Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije 5-fluorouracilom i do 6 meseci nakon terapije. Ako se lek koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji lekom, pacijentkinja treba da bude potpuno informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko savetovanje.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li 5-fluorouracil prelazi u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapiji 5-fluorouracilom.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji 5-fluorouracilom savetuju se da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme treba zatražiti pre lečenja zbog mogućnosti ireverzibnog steriliteta uzrokovanog terapijom 5-fluorouracilom.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lek su gastrointestinalni poremećaji kao što su dijareja, mučnina i mukozitis. Leukopenija je takođe veoma česta, tako da treba slediti gore opisane mere opreza.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Učestalost se definiše koristeći sledeću konvenciju: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiotoksični neželjeni događaji se najčešće javljaju tokom ili tokom nekoliko sati nakon prvog ciklusa lečenja. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci predoziranja fluorouracilom su kvalitativno slični neželjenim reakcijama na lek, ali su obično više izraženi; naročito, sledeće neželjene reakcije se mogu javiti: mučnina, povraćanje,

dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, supresija koštane srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu).

Terapija

Terapija obuhvata prekid primene fluorouracila i primenu suportivnih mera (videti odeljak 4.4). Najmanje četiri nedelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave abnormalnosti, potrebno je primentiti odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC02

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Veruje se da deluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u aktivan dezoksinukleotid, on ometa sintezu DNK blokadom pretvaranja deoksiuridilske kiseline u timidinsku kiselinu pomoću ćelijskog enzima timidilat sintetaze. Fluorouracil može, takođe, ometati sintezu RNK.

Nakon intravenske primene, fluorouracil se distribuira kroz telesne tečnosti i nestaje iz krvi unutar 3

sata. Fluorouracil se konvertuje u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tumori i tkiva koja se intenzivno dele. Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.

Biotransformacija

5-fluorouracil se katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u mnogo manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten čime se dobija 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfa- fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre može dovesti do sporijeg metabolizma fluorouracila i može zahtevati prilagođavanje doze. Intracelularno, fluorouracil se metaboliše serijom enzima u aktivne metabolite, fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluorouridin trifosfat (FUTP).

Eliminacija

Prosečno poluvreme eliminacije, nakon i.v. primene, iznosi oko 10-20 minuta i dozno je zavisno. Nakon jedne i.v. doze fluorouracila približno 15% doze se izluči u nepromenjenom obliku urinom u toku 6h. Od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se uglavnom metaboliše u jetri, uobičajenim putevima za uracil.

Pretklinički podaci nisu uključeni, s obzirom na to da je klinički profil toksičnosti fluorouracila utvrđen posle višegodišnje kliničke upotrebe.

Natrijum-hidroksid; Voda za injekcije.

Fluorouracil je inkompatibilan sa folinskom kiselinom, karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom, filgrastimom, galijum-nitratom, metotreksatom, metoklopramidom, morfinom, ondasetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i drugim antraciklinima.

Pripremljeni rastvori su baze, i s tim u vezi treba izbegavati mešanje sa kiselim lekovima.

2 godine.

Nakon otvaranja rastvor treba odmah upotrebiti.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum- hlorida potvrđena je za 24 h na sobnoj temperaturi. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, ne zamrzavati.

Ukoliko se usled izlaganja niskim temperaturama formira talog, rastvorite ga zagrevanjem do 40°C, uz intenzivno mućkanje. Pre upotrebe ohladiti zagrejan rastvor na telesnu temperaturu.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe sa 10 mL, 20mL ili 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem (crvene boje za bočicu 100 mL, zelene boje za bočicu 20 mL i narandžaste boje za bočicu 10 mL).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj kutiji se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Fluorouracil 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, treba da se primenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog lekara koji ima iskustvo u davanju hemioterapijskih antikancerogenih lekova.

Takođe, pripremu leka bi trebalo da izvodi profesionalac, osoba obučena za sigurnu upotrebu citostatika.

Pripremanje rastvora za primenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori ili u posebno izdvojenoj prostoriji za tu svrhu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i da ukloni prosut materijal nekim upijajućim materijalom u prostor određen za tu svrhu. Zatim, taj deo treba očistiti i sav kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante, i zapečatiti za insineraciju (spaljivanje).

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati sa većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Prolazno peckanje kože može se tretirati kremom za negu. Neophodno je potražiti medicinski savet ukoliko je došlo do oštećenja očiju ili ukoliko je došlo do inhalacije ili ingestije leka.

Preporuke za bezbedno rukovanje:

• Hemioterapijske lekove isključivo treba da priprema profesionalac obučen za sigurnu primenu ovih lekova.
• Operacije kao što su rekonstituisanje praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti pod aseptičnim uslovima i u prostorijama posebno namenjenim za ovu svrhu.
• Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće opreme (odeća, obuća, naočare).
• Za vreme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim lekovima.

Rastvarači:

Fluorouracil može biti razblažen 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za i.v. infuziju neposredno pre parenteralne primene. Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe. Pripremljeni rastvor ne treba koristiti kao višedozni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Fluorouracil je lek koji se primenjuje u terapiji malignih oboljenja.

Lek Fluorouracil se koristi u terapiji mnogih malignih oboljenja, posebno debelog creva, jednjaka, pankreasa, želuca, glave i vrata, i dojke. Može se koristiti i u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima i sa terapijom zračenjem.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili dojite,
• ukoliko ste ozbiljno oslabljeni zbog dugotrajne bolesti ili drugh terapija Vaše bolesti (uključujući radioterapiju),
• ako imate veoma smanjen broj belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica u krvi (leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija),
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• ukoliko imate poznat nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), enzima koji je uključen u metabolizam uracila i timina,
• ukoliko primate terapiju za ovčije boginje ili herpes (Herpes zoster) sa brivudinom, sorivudinom ili nekim sličnim lekom, ili ste primili takvu terapiju u poslednje četiri nedelje.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Fluorouracil:

• ukoliko imate bilo kakvih problema sa jetrom, uključujući žuticu (žutu prebojenost kože),
• ukoliko ste primili visoku dozu terapijskog zračenja u predelu karlice,
• ukoliko broj ćelija u Vašoj krvi postaje suviše nizak (imaćete analize krvi da bi se to proverilo),
• ukoliko imate problema sa srcem. Obavestite svog lekara ako imate bilo kakav bol u grudima u toku terapije i ako imate bolest srca u istoriji bolesti.
• ukoliko patite od simptoma moždanih oboljenja (encefalopatija) kao što su nestabilno kretanje, poremećaj govora, konfuzija, dezorijentacija ili slabost,
• ukoliko imate problema sa bubrezima,
• ukoliko imate smanjenu aktivnost/nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
• ukoliko imate gastrointestinalna neželjena dejstva (stomatitis, proliv, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) ili bilo kakvog krvarenje. Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi stomatitis (zapaljenje sluzokože usne duplje) i/ili proliv dva puta dnevno.

Drugi lekovi i Fluorouracil

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Poznato je da lek Fluorouracil stupa u interakciju sa sledećim lekovima:

• alopurinolom (koristi se u terapiji visokih koncentracija mokraćne kiseline)
• leukovorinom koji se još naziva kalcijum-folinat (koristi se da smanji štetne efekte antikancerskih lekova)
• cimetidinom (koristi se u terapiji gorušice i gastrointestinalnih ulkusa)
• klozapinom (koristi se u terapiji shizofrenije)
• levamisolom (koristi se za lečenje infekcija izazvanih parazitima ili u terapiji malignih oboljenja)
• metotreksatom (koristi se u terapiji malignih oboljenja ili autoimunih oboljenja)
• metronidazolom (koristi se u terapiji infekcija)
• fenitoinom (koristi se u terapiji epilepsije)
• sorivudinom (terapija virusnih infekcija) ili hemijski srodnim analozima (npr. brivudin)
• tamoksifenom (koristi se u terapiji malignih oboljenja)
• varfarinom (koristi se za sprečavanje zgrušavanja krvi)
• terapijom zračenjem i određenim lekovima koji se koriste u terapiji malignih oboljenja
• žive vakcine se moraju izbegavati.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite ili ste nedavno koristili neki od ovih lekova. Doktor će odlučiti da li ćete primati lek Fluorouracil u isto vreme sa ovim lekovima.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ne smete koristiti lek Fluorouracil ukoliko ste trudni. Ne smete zatrudneti tokom terapije ovim lekom i morate koristiti efikasan metod kontracepcije tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Ako tokom terapije dođe do trudnoće, morate odmah obavestiti svog lekara.

Ne smete dojiti dok se lečite lekom Fluorouracil.

Ako ste muškarac koji se leči lekom Fluorouracil, savetujemo Vam da ne ostvarujete potomstvo tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije i da potražite savete o čuvanju sperme pre lečenja, jer lek Fluorouracil može uticati na plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Fluorouracil sadrži natrijum.

1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 0,34 mmol (7,87 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Doza fluorouracila koju ćete dobijati zavisiće od Vašeg zdravstvenog stanja, telesne mase, da li ste imali u skorije vreme hiruršku intervenciju i kakva je funkcija Vaše jetre ili bubrega. Takođe će zavisiti od rezultata analiza krvi. Vaš prvi ciklus terapije se može primenjivati dnevno ili u nedeljnim intervalima. Dalji ciklusi terapije mogu se primenjivati u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju. Takođe možete primati terapiju u kombinaciji sa terapijom zračenjem.

Primena kod dece

Lek Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata lek Fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Lek je namenjen za intravensku upotrebu.

Ako ste primili više leka Fluorouracil nego što treba

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Malo je verovatno da ćete primiti previše ili premalo leka, međutim, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako imate bilo kakvih nedoumica.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se dogodi bilo šta od dole navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara:

• ako se kod Vas javi teška alergijska reakcija kao što su osip praćen svrabom, oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta i grla (što može izazvati otežano gutanje ili disanje), i možete imati osećaj da ćete se onesvestiti,
• krv u stolici ili crna stolica,
• suva usta ili ulceracije (ranice) u ustima
• ako imate bol u grudima,
• utrnulost, peckanje ili tremor u rukama ili nogama
• ubrzan rad srca i otežano disanje
• osećaj zbunjenosti ili nestabilnosti na nogama, problemi sa koordinacijom ruku i nogu, poteškoće pri mišljenju ili govoru, problemi sa vidom ili pamćenjem.

Ovo su ozbiljna neželjena dejstva. Možda će Vam biti potrebna hitna lekarska pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije,
• smanjena funkcija koštane srži (mijelosupresija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica,
• supresija imunskog sistema,
• promene na EKG-u,
• proliv (takođe vodeni proliv), mučnina, povraćanje, zapaljenje i bol usne duplje, zapaljenje gastrointestinalnog trakta (zapaljenje jednjaka (ezofagitis), ždrela (faringitis), probavnog sistema (gastroenteritis), tankog creva (enteritis), debelog creva (kolitis), sluznice rektuma (proktitis)), gubitak apetita (anoreksija)
• gubitak kose,
• „sindrom šaka-stopalo“ (pojava peckanja, trnjenja, bola, otoka i crvenila dlanova i stopala),
• umor,
• groznica,
• fizička i opšta slabost,
• odloženo zarastanje rana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca praćen simptomima povišene telesne temperature,
• konjuktivitis,
• osećaj stezanja i bola u grudima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške infekcije (sepsa),
• povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi,
• dehidratacija,
• nekontrolisani i ritmični pokreti očiju, glavobolja, vrtoglavica, simptomi Parkinsonove bolesti (npr. nestabilan hod, abnormalni pokreti), simptomi poremećaja nervnog sistema (piramidalni znaci), euforija i pospanost,
• prekomerno stvaranje suza, zamućen vid, smanjena oštrina vida, poremećaj pokreta očiju, osetljivost na svetlost (fotofobija), dupli vid, zapaljenje očiju (keratitis, blefaritis), poremećena pozicija donjeg očnog kapka (ektopija) zbog stvaranja ožiljka
• nepravilan srčani ritam, problemi sa srcem npr. zbog problema sa dotokom krvi u srce ili sa zapaljenjem srca, srčana slabost,
• nizak krvni pritisak,
• krvarenje iz nosa, nedostatak daha i poteškoće pri disanju zbog suženja respiratornih puteva,
• gastrointestinalne ulceracije (čirevi) i krvarenje,
• oštećenje ćelija jetre,
• zapaljenje, crvenilo i osip kože, promene na koži (npr. suva koža, fisure i erozije, osip, obezbojenje ili pojačana prebojenost kože),
• promene na noktima (npr. obezbojenje ili pojačano obojenje noktiju, odsustvo rasta nokta, osetljivost i zapaljenje nokatnog ležišta, odvajanje nokta)
• bol ili obezbojenje vene na mestu primene leka,
• recall fenomen na koži,
• reakcija kože na sunčevu svetlost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nedostatak granulocita (tipa belih krvnih zrnaca),
• povećanje vrednosti hormona štitne žlezde (T3 i T4),
• kortikalni poremećaji, optički neuritis, periferna neuropatija
• konfuzija,
• poremećaj srca (srčani udar, kardiogeni šok, oboljenje srčanog mišića (dilatativna kardiomiopatija)),
• poremećaji u cirkulaciji (bledilo prstiju na rukama ili nogama (Raynaud-ov sindrom), cerebralna, periferna i intestinalna ishemija), zapaljenje vena (vaskulitis, tromboflebitis/flebitis), krvni ugrušci u dubokim venama (tromboembolija),
• autoimunsko oboljenje kože (kutani lupus eritematozus).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje debelog creva,
• anafilaktičke reakcije i anafilaktički šok,
• simptomi oboljenja mozga (leukoencefalopatija) kao što su nestabilno kretanje, poremećaj govora, konfuzija, dezorijentacija, mišićna slabost, gubitak govora, konvulzije ili koma,
• srčani zastoj, iznenadna srčana smrt,
• nekroza jetre – slučajevi sa smrtnim ishodom), bilijarna skleroza, zapaljenje žučne kese (holecistitis).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaj funkcije mozga uzrokovan povišenim amonijakom (hiperamonemična encefalopatija),
• zapaljenje srčane kese (perikarditis). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Datum isteka roka upotrebe

Ne smete koristiti lek Fluorouracil posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, ne zamrzavati.

Vizuelno pregledati pre upotrebe i primeniti samo bistar rastvor bez čestica. Nakon otvaranja rastvor treba odmah upotrebiti.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum- hlorida potvrđena je za 24 h na sobnoj temperaturi. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fluorouracil

Aktivna supstanca je: fluorouracil.

1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila.

1 bočica sa 10 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 500 mg fluorouracila. 1 bočica sa 20 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 1000 mg fluorouracila.

1 bočica sa 100 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5000 mg fluorouracila.

Pomoćne supstance su:

Natrijum-hidroksid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fluorouracil i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe sa 10 mL, 20mL ili 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem (crvene boje za bočicu 100 mL, zelene boje za bočicu 20 mL i narandžaste boje za bočicu 10 mL).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj kutiji se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole za lek: QUATALIA D.O.O.,

Reljina 4/3, Beograd

Proizvođač:

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE M.B.H,

Theaterstraße 6, Wedel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Fluorouracil 50mg/mL, 10mL, rastvor za injekciju/infuziju:

515-01-00387-18-002 od 05.02.2019.

Fluorouracil 50mg/mL, 20mL, rastvor za injekciju/infuziju:

515-01-00388-18-002 od 05.02.2019.

Fluorouracil 50mg/mL, 100mL, rastvor za injekciju/infuziju:

515-01-00389-18-002 od 05.02.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Fluorouracil 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citostaticima, indikovan je za primenu kod sledećih maligniteta i stanja:

• u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma,
• kao adjuvantna terapija kod raka kolona i rektuma,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma želuca,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma pankreasa,
• u terapiji uznapredovalog karcinoma ezofagusa,
• u terapiji uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke,
• kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim invazivnim karcinomom dojke,
• u terapiji neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod prethodno nelečenih pacijenata,
• u terapiji lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje i način primene

Fluorouracil treba da se primenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa opsežnim iskustvom u hemioterapiji antineoplasticima.

Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizike i koristi za pojedinačne pacijente treba pažljivo razmotriti pre svake terapije.

Doziranje

Odrasli:

Odabir odgovarajuće doze i režima terapije zavisi od stanja pacijenta, vrste karcinoma koji treba lečiti i da li se fluorouracil primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

O broju ciklusa terapije treba da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica za lečenje, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije kod pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata:

• koji imaju kaheksiju;
• koji su u prethodnih 30 dana imali veliku hiruršku intervenciju;
• kod kojih je smanjena funkcija koštane srži;
• sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega;

Odrasle i starije pacijente koji primaju fluorouracil potrebno je pratiti pre svake doze kako bi se uočile hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti, i, ukoliko je potrebno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost podešavanja doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih dejstava na lek. Hematološke toksičnosti kao što su smanjen broj leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100000/mm³) mogu zahtevati prekid terapije. O nastavku terapije mora da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od kliničke slike.

Kolorektalni karcinom

Fluorouracil se koristi u terapiji karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima. Poželjna je upotreba fluorouracila zajedno sa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimi kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili oba irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200 do 600 mg/m² telesne površine. Doza takođe varira u zavisnosti od načina primene, putem intravenskog bolusa ili putem kontinuirane intravenske infuzije.

Raspored doziranja takođe varira u zavisnosti od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od primenjenog režima terapije i takođe zavisi od kliničke odluke zasnovane na uspešnosti i podnošljivosti terapije.

Karcinom želuca i karcinom gastroezofagealnog spoja

Za pacijente sa potencijalno izlečivim karcinomom želuca, trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspešnosti terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Za pacijente sa neizlečivom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom, sa ili bez epirubicina ili docetaksela.

Karcinom ezofagusa

Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Doza varira između 200 i 1000 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

Kod karcinoma koji uključuju donji deo jednjaka, preporučuje se perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje i ponovljena ciklično.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Karcinom pankreasa

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza varira između 200 i 500 mg/m² telesne površine dnevno kao intravenska bolusna injekcija ili intravenska infuzija, u zavisnosti od režima i ponovljena ciklično.

Karcinom dojke

Fluorouracil se obično koristi u režimima hemioterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili doksorubicinom, ciklofosfamidom (FAC). Uobičajeni opseg doze je 500 - 600 mg/m² telesne površine kao intravenozni bolus i ponavlja se svake 3-4 nedelje po potrebi. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, trajanje terapije se obično nastavlja u 6 ciklusa.

Karcinom glave i vrata

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza varira između 600 i 1200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Način primene

Fluorouracil se obično koristi intravenski, putem bolus injekcije, infuzije tokom nekoliko sati ili kontinuirane infuzije tokom dana ili nedelja. Veoma je važno striktno se pridržavati trajanja injekcije/infuzije odabranog terapijskog režima.

Kontraindikacije

Preosetljivost na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Fluorouracil je kontraindikovan:

• kod ozbiljno oslabljenih pacijenata,
• u slučaju depresije koštane srži nakon radioterapije ili lečenja drugim antineoplastičnim lekovima,
• kod trudnica i dojilja,
• u terapiji nemalignih oboljenja,
• u slučaju teških infekcija (npr. herpes zoster, varičela),
• teškog oštećenja funkcije jetre,
• kod pacijenata sa poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Fluorouracil se ne

sme koristiti u kombinaciji sa brivudinom, sorivudinom i hemijski srodnim analozima. Brivudin, sorivudin i analozi su snažni inhibitori dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), enzima koji metaboliše fluorouracil (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Preporučeno je da se fluorouracil primenjuje pod strogim nadzorom lekara, koji ima iskustva sa primenom snažnih antimetabolita.

Sve pacijente trebalo bi hospitalizovati na početku terapije.

Odnos između efikasne i toksične doze je mali. Malo je verovatno da terapijski odgovor bude bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga, pažljivo treba vršiti izbor pacijenata i podešavanje doza. U slučaju teške toksičnosti terapiju treba prekinuti.

Takođe, terapiju treba prekinuti na prvi znak oralnih ulceracija ili ukoliko se pojave simptomi gastrointestinalnih neželjenih dejstava kao što su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mestu.

Fluorouracil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili kod pacijenata sa žuticom.

Produžena izloženost sunčevoj svetlosti nije preporučljiva zbog rizika od fotosenzibilnosti. Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili visoku dozu zračenja u području karlice.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil se moraju podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućnosti porasta koncentracije fenitoina u plazmi.

Hematotoksičnost

Terapija fluorouracilom je obično praćena leukopenijom, sa najnižom vrednošću broja belih krvnih zrnaca koja se obično uočava između 7-og i 14-og dana prvog ciklusa, a ponekad i nakon 20 dana.

Broj krvnih ćelija se obično normalizuje nakon 30-og dana. Preporučuje se dnevno praćenje broja trombocita i belih krvnih zrnaca. Terapiju bi trebalo prekinuti ukoliko broj trombocita padne ispod 100000 po mm3 ili broj belih krvnih zrnaca ispod 3500 po mm3. Ako je ukupan broj manji od 2000 po mm3, posebno ako je u pitanju granulocitopenija, preporučuje se izolovanje pacijenta u bolnici i preduzimanje adekvatnih mera u cilju prevencije sistemske infekcije.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom, i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ovi neželjeni događaji su češći kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila umesto bolusne injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za neželjene reakcije na srcu. Stoga treba voditi računa o lečenju pacijenata koji su imali bolove u grudima tokom ciklusa terapije ili pacijenata sa srčanim oboljenjima u istoriji bolesti. Srčanu funkciju treba redovno pratiti tokom terapije fluorouracilom. U slučaju teške kardiotoksičnosti terapiju treba prekinuti.

Encefalopatija

Slučajevi encefalopatije (uključujući hiperamonemičnu encefalopatiju, leukoencefalopatiju) povezani sa terapijom 5-fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Znaci ili simptomi encefalopatije su izmenjeni mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinuti terapiju i proveriti koncentraciju amonijaka u serumu.

U slučaju povećane koncentracije amonijaka u serumu, započeti terapiju smanjivanja koncentracije amonijaka. Potreban je oprez pri davanju fluorouracila pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu imati povećan rizik od hiperamonemije i hiperamonemične encefalopatije.

Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

U retkim slučajevima, neočekivana teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija i neurotoksičnost) povezana sa primenom 5-fluorouracila je pripisana nedostatku aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji je uključen u degradaciju fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, životno-ugrožavajućih ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom uzrokovanih fluorouracilom. Iako nedostatak DPD-a ne može biti precizno definisan, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD (npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu dovesti do potpunog ili skoro potpunog izostanka DPD enzimske aktivnosti (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od životno- ugrožavajuće ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i ne treba ih lečiti 5-fluorouracilom (videti odeljak Kontraindikacije). Nijedna doza se nije pokazala bezbedna za pacijente sa potpunim izostankom aktivnosti DPD-a.

Za pacijente sa određenim heterozigotnim varijantama DPYD gena (uključujući DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante) je pokazano da imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada se leče fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog DPYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata bele rase je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za varijante c.1236G>A/HapB3 i 0,07-0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih alela za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti u populacijama drugih rasa osim bele, su ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da i druge retke varijante mogu biti povezane sa povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Pacijente sa delimičnim nedostatkom DPD-a (kao što su oni sa heterozigotnim mutacijama u DPYD genu) i za koje se smatra da koristi od terapije 5-fluorouracilom nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost alternativnog hemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidine), treba lečiti uz naročit oprez i treba sprovoditi često praćenje sa prilagođavanjem doze prema toksičnosti. Smanjenje početne doze kod ovih pacijenata može se uzeti u obzir da bi se izbegla ozbiljna toksičnost. Ne postoje dovoljni podaci za preporuku specifične doze kod pacijenata sa delimičnom aktivnošću DPD-a koja se meri specifičnim testom. Prijavljeno je da varijante DPYD*2A, c.1679T>G dovode do većeg smanjenja enzimske aktivnosti u odnosu na druge varijante sa većim rizikom od neželjenih dejstava. Posledice koje smanjenje doze ima na efikasnost su trenutno neizvesne. Zbog toga, u odsustvu ozbiljne toksičnosti, doza se može povećati uz pažljivo praćenje pacijenta.

Pacijenti sa negativnim testom na gore navedene alele mogu i dalje biti u riziku od teških neželjenih događaja.

Kod pacijenata sa neprepoznatim nedostatkom DPD-a lečenih 5-fluorouracilom, kao i kod onih pacijenata sa negativnim testom na specifične varijacije DPYD gena, mogu se javiti životno- ugrožavajuće toksičnosti koje se manifestuju kao akutna predoziranja (videti odeljak Predoziranje). U slučaju akutne toksičnosti stepena 2 - 4, terapija mora odmah biti prekinuta. Trajni prekid terapije treba uzeti u obzir na osnovu kliničke procene početka, trajanja i ozbiljnosti posmatranih toksičnosti.

Kombinacija 5-fluorouracil i folinske kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila može se poboljšati ili promeniti primenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može biti dozno ograničavajući faktor. Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5-

fluorouracila mora biti smanjena u slučajevima toksičnosti u većoj meri nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnosti koje su primećene kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slični onima koji su primećeni kod pacijenata lečenih samo 5- fluorouracilom.

Gastrointestinalne toksičnosti su češće primećene i mogu biti teže ili čak životno-ugrožavajuće (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, treba prekinuti primenu 5-fluorouracila i folinske kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba savetovati da se odmah obrate ordinirajućem lekaru ako se javi stomatitis (blagi do umereni ulkusi) i/ili dijareja (vodene stolice) dva puta dnevno.

Ovaj lek sadrži natrijum. 1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 0,34 mmol (7,87 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Bilo je slučajeva da različiti lekovi biohemijski menjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila kao što su metotreksat, metronidazol, leukovorin, kao i alopurinol i cimetidin, koji utiču na raspoloživost aktivnog leka.

Folinska kiselina

Kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom može doći do povećanja i efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje. Životno-ugrožavajuće dijareje su primećene pri primeni 600 mg/m² 5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedeljno) zajedno sa folinskom kiselinom.

Citotoksični lekovi

5-fluorouracil poboljšava delovanje drugih citostatika i terapije zračenjem (videti odeljak Doziranje i način primene). U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima, neophodno je podešavanje doze.

Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.

Zračenje

Istovremena ili prethodna terapija zračenjem može zahtevati smanjenje doze.

Varfarin

Zabeležen je porast protrombinskog vremena i INR prilikom početnog režima doziranja fluorouracila kod nekoliko pacijenata na stalnoj terapiji varfarinom.

Nukleozidni analozi

Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u degradaciji fluorouracila. Nukleozidni analozi kao što su brivudin i sorivudin mogu izazvati nagli porast 5-fluorouracila ili drugih fluoropirimidina u plazmi što je praćeno toksičnim reakcijama.

Iz tog razloga je neophodno da prođu četiri nedelje između uzimanja fluorouracila i brivudina, sorivudina i drugih hemijski srodnih analoga. Ukoliko je moguće, pre primene 5-fluorouracila određuje se aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). U slučaju slučajnog davanja brivudina pacijentima na terapiji fluorouracilom, potrebno je preduzeti efikasne mere za smanjivanje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Treba započeti sve mere kako bi se sprečile sistemske infekcije i dehidracija.

Cimetidin, metronidazol ili interferon

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Fenitoin

Kod istovremene primene fenitoina i fluorouracila zabeležen je porast koncentracije fenitoina u plazmi, što za posledicu ima pojavu simptoma intoksikacije fenitoinom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Klozapin

Treba izbegavati primenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.

Levamisol

Hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je primećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.

Tamoksifen

Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljena je da kombinovana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Žive vakcine

Vakcinaciju sa živom vakcinom treba izbegavati kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil zbog mogućnosti pojave teških ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno primile vakcinu protiv polio virusa.

Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim, prijavljena su oštećenja

fetusa i spontani pobačaji pri primeni leka. Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije 5-fluorouracilom i do 6 meseci nakon terapije. Ako se lek koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji lekom, pacijentkinja treba da bude potpuno informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko savetovanje.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li 5-fluorouracil prelazi u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapiji 5-fluorouracilom.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji 5-fluorouracilom savetuju se da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme treba zatražiti pre lečenja zbog mogućnosti ireverzibnog steriliteta uzrokovanog terapijom 5-fluorouracilom.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lek su gastrointestinalni poremećaji kao što su dijareja, mučnina i mukozitis. Leukopenija je takođe veoma česta, tako da treba slediti gore opisane mere opreza.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Učestalost se definiše koristeći sledeću konvenciju: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiotoksični neželjeni događaji se najčešće javljaju tokom ili tokom nekoliko sati nakon prvog ciklusa lečenja. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje Simptomi

Simptomi i znaci predoziranja fluorouracilom su kvalitativno slični neželjenim reakcijama na lek, ali su obično više izraženi; naročito, sledeće neželjene reakcije se mogu javiti: mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, supresija koštane srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu).

Terapija

Terapija obuhvata prekid primene fluorouracila i primenu suportivnih mera (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Najmanje četiri nedelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave abnormalnosti, potrebno je primentiti odgovarajuću terapiju.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hidroksid; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Fluorouracil je inkompatibilan sa folinskom kiselinom, karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom, filgrastimom, galijum-nitratom, metotreksatom, metoklopramidom, morfinom, ondasetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i drugim antraciklinima.

Pripremljeni rastvori su baze, i s tim u vezi treba izbegavati mešanje sa kiselim lekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Nakon otvaranja rastvor treba odmah upotrebiti.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum- hlorida potvrđena je za 24 h na sobnoj temperaturi. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, ne zamrzavati.

Ukoliko se usled izlaganja niskim temperaturama formira talog, rastvorite ga zagrevanjem do 40°C, uz intenzivno mućkanje. Pre upotrebe ohladiti zagrejan rastvor na telesnu temperaturu.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe sa 10 mL, 20mL ili 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem (crvene boje za bočicu 100 mL, zelene boje za bočicu 20 mL i narandžaste boje za bočicu 10 mL).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj kutiji se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Fluorouracil 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, treba da se primenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog lekara koji ima iskustvo u davanju hemioterapijskih antikancerogenih lekova.

Takođe, pripremu leka bi trebalo da izvodi profesionalac, osoba obučena za sigurnu upotrebu citostatika.

Pripremanje rastvora za primenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori ili u posebno izdvojenoj prostoriji za tu svrhu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i da ukloni prosut materijal nekim upijajućim materijalom u prostor određen za tu svrhu. Zatim, taj deo treba očistiti i sav kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante, i zapečatiti za insineraciju (spaljivanje).

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati sa većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Prolazno peckanje kože može se tretirati kremom za negu. Neophodno je potražiti medicinski savet ukoliko je došlo do oštećenja očiju ili ukoliko je došlo do inhalacije ili ingestije leka.

Preporuke za bezbedno rukovanje:

• Hemioterapijske lekove isključivo treba da priprema profesionalac obučen za sigurnu primenu ovih lekova.
• Operacije kao što su rekonstituisanje praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti pod aseptičnim uslovima i u prostorijama posebno namenjenim za ovu svrhu.
• Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće opreme (odeća, obuća, naočare).
• Za vreme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim lekovima.

Rastvarači:

Fluorouracil može biti razblažen 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za i.v. infuziju neposredno pre parenteralne primene. Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe. Pripremljeni rastvor ne treba koristiti kao višedozni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.