Forxiga® 10mg film tableta

Dijabetes melitus tip 2

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i više za terapiju nedovoljno dobro kontrolisanog dijabetes melitusa tipa 2, uz pravilnu ishranu i vežbanje

- kao monoterapija kada se primena metformina ne smatra prikladnom zbog intolerancije. - kao dodatna terapija drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa tipa 2.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primenu u kombinaciji sa drugim lekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.1.

Srčana insuficijencija

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije.

1 od 40

Hronična bolest bubrega

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične bolesti bubrega.

Doziranje

Dijabetes melitus tip 2

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videtiodeljke4.5. i 4.8).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega nije potrebno.

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 mL/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) < 45mL/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije će verovatno u potpunosti izostati. Stoga, ako vrednosti GFR padnu ispod 45 mL/min, treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje nivoa glukoze kod pacijenata sa dijabetes melitusomtip 2 u slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65godina)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno u lečenju dijabetes melitusa tip 2 kod dece uzrasta 10 godina i više (videti odeljke5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za decu mlađu od 10 godina.

Bezbednost i efikasnost dapagliflozina u lečenju srčane insuficijencije ili u lečenju hronične bolesti bubrega kod dece uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Forxiga se primenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Tablete treba progutati cele.

2 od 40

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte napomene

Dapagliflozin ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 (videti „Dijabetesna ketoacidoza” u odeljku 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 mL/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukozezavisi od funkcije bubrega i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će verovatno u potpunosti izostati(videti odeljke4.2, 5.1 i 5.2).

U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tipa 2 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min), većiudeo pacijenata lečenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu povećanja vrednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH) kao i hipotenzije u odnosu na pacijente kojisu primaliplacebo.

Oštećenje funkcije jetre

Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2 i 5.2).

Primena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine tečnosti i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma delovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do umerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1). Taj efekat može biti izraženiji kod pacijenata sa veoma velikimkoncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska izazvano dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.

Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do smanjenja volumena tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrednosti hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid terapije dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata lečenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), uključujući i dapagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. Kod određenog broja ovih slučajeva, manifestacija stanja je bila atipična, sa samo umereno povećanim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL).

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu, prekomerna žeđ, otežano disanje, stanje konfuzije, neuobičajen zamor ili pospanost, mora se razmotriti rizik

3 od 40

od dijabetesne ketoacidoze. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah proveriti da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u krvi.

Kod pacijenata gde postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje merenju koncentracije ketona u krvi u odnosu na urin. Lečenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se koncentracije ketona vrate na normalne vrednosti i stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka terapije dapagliflozinom, potrebno je razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ilipacijenti sa latentnim autoimunskim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili prekomernog konzumiranja alkohola. Kod ovih pacijenata inhibitore SGLT2 treba koristiti sa oprezom.

Ponovno uvođenje lečenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su doživeli DKA tokom lečenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razrešen drugi jasan precipitirajućifaktor.

U ispitivanjima dapagliflozina kod dijabetes melitusa tipa 1, prijavljen je veći broj događaja DKA sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne treba koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (videti odeljak 4.8). To je retko, ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje leka Forxiga i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcije urinarnog trakta. Zato kod lečenja pijelonefritisa ili urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i veća je verovatnoća da se leče diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećene funkcije bubrega i/ili lečenja antihipertenzivnim lekovima koji mogu da izmene funkciju bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja funkcije bubrega, za starije pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

4 od 40

Srčana insuficijencija

Iskustvosa primenom dapagliflozina pri NYHA klasi IVje ograničeno.

Infiltrativna kardiomiopatija

Pacijenti sa infiltrativnom kardiomiopatijom nisu ispitivani.

Hronična bolest bubrega

Nema iskustva sa primenom dapagliflozina u lečenju hronične bolesti bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju. Pacijenti sa albuminurijom mogu imati veću korist od lečenja dapagliflozinom.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primene SGLT2 inhibitora kod dijabetes melitusa tip 2, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savetovati pacijente sa dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog mehanizma delovanja leka, pacijenti koji uzimaju lek Forxiga imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.

Laktoza

Lek Forxiga sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne treba da uzimaju ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i sekretagoziinsulina

Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se navedeni lekovi primenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne konjugacije koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koje navedeni enzimi metabolišu.

5 od 40

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija sprovedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan ili simvastatin ne menjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), primećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekove

Dapagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo litijuma u krvi može biti snižen. Koncentraciju litijuma u serumu treba češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promena doze. Molimo Vas da uputite pacijenta lekaru koji je propisao litijum kako bi se pratila koncentracija litijuma u serumu.

U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, dapagliflozin nije izmenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni efekat varfarina meren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su merenja sa 1,5-AG nepouzdana za procenu regulacije glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primena alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi (videti odeljak 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Kada se utvrditrudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod dojenih mladunaca

6 od 40

(videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost kod ljudi. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

Lek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkim studijama kod dijabetesa tip 2, dapagliflozinom je lečeno više od 15000 pacijenata.

Primarna procena bezbednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu prethodno definisane analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 nedelje) placebom kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360 ispitanika lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina za lečenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, videti odeljak5.1) 8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569 primalo je placebo tokom medijane izloženosti od 48meseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije.

Srčana insuficijencija

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2368 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 18 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima je procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 mL/min/1,73 m2. U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom leve komore > 40% (DELIVER) 3126 pacijenata je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 3127 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima je eGFR bio ≥ 25 mL/min/1,73 m2.

Sveukupni bezbednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

Hronična bolest bubrega

U studiji bubrežnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA-CKD) 2149 pacijenata je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2149 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/min/1,73 m2 i albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (engl. urine albumin creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Lečenje se nastavljalo ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 mL/min/1,73 m2.

7 od 40

Sveukupni bezbednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije primećene su u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja leka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim kliničkim studijamaa i iskustvu nakon stavljanja leka u promet

8 od 40

a Tabela prikazuje podatke do 24 nedelje lečenja (kratkoročni podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije.

b Za dodatne informacije videti odgovarajući pododeljak u nastavku.

c Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. prethodno definisane preporučenetermine: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

d Infekcije urinarnog trakta uključuju sledeće preporučenetermine, navedene prema redosledu učestalosti: infekcija urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia, infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

e Deplecija volumena uključuje, npr. unapred određene preporučenetermine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.

f Poliurija uključuje preporučenetermine: polakiurija, poliurija, povećano izlučivanje urina.

g Srednja promena vrednosti hematokrita u odnosu na početnu vrednost bila je 2,30% pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na -0,33% kod primene placeba. Vrednosti hematokrita >55% prijavljene su kod 1.3% ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su primali placebo.

h Srednja promena procentualne vrednosti u odnosu na početnu vrednost kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na placebo, iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na -1,0%; trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.

i Videti odeljak 4.4.

j Neželjena reakcija primećena je tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet. Osip uključuje sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lekom i placebom (dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za dapagliflozin (1,4%) iza sve kontrole (1,4%).

k Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.

* Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primenjivali 10 mg dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod primene placeba.

** Prijavljeno od strane istraživača kao moguće povezano, verovatno povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su kod 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do umerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali prekinuti lečenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće

9 od 40

kod žena (kod 8,4% onih lečenih dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.

U DAPA-HF studiji, nijedan pacijent nije prijavio ozbiljan neželjeni događaj genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi, dok ga je prijavio jedan pacijent u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 7 (0,3%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. U DELIVER studiji, ozbiljan neželjeni događaj genitalne infekcije prijavio je po jedan (<0,1%) pacijent u svakoj terapijskoj grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalne infekcijei nijedan u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi i nijedan u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. Kod pacijenata bez dijabetes melitusa nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja genitalnih infekcija ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući dapagliflozin (videti odeljak 4.4).

U DECLARE studiji sprovedenoj kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti leku od 48 meseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi koja je lečena dapagliflozinomi pet slučajeva u grupi koji je primala placebo.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog lečenja koje se primenjivalo u kliničkim studijama kod dijabetes melitusa.

U studijama u kojima je dapagliflozin primenjen kao monoterapija, kao dodatak terapiji metforminom ili kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) u svim terapijskim grupama, uključujući i onu koja je primala placebo do 102 nedelje lečenja. U svim studijama ozbiljni događaji hipoglikemije su bili povremeni i uporedivi između grupa koje su primale dapagliflozin ili placebo. U studijama leka kao dodatka terapiji sulfonilureom, odnosno kao dodatak terapiji insulinom zabeležene su većestope hipoglikemije (videti odeljak 4.5).

U studiji leka kao dodatka glimepiridu u 24. i 48. nedelji, blaže epizode hipoglikemije češće su prijavljivane u grupi koja je primala dapagliflozina u dozi od 10 mg i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%) nego u grupi koja je primala placebo i glimepirid (2,1% odnosno 2,1%).

U studiji leka kao dodatka insulinu, kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg i insulinom su prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedelji i kod 1,0% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika lečenih placebom i insulinom epizode ozbiljne hipoglikemije su prijavljene kod 0,5% ispitanika u 24. i 104. nedelji. Kod ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. nedelji i kod 53,1% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika koji su primali placebo i insulin blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. nedelji i kod 41,6% ispitanika u 104. nedelji.

U studiji leka kao dodatka metforminu i sulfonilurei, u trajanju do 24 nedelje, nisu prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije. Blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primili placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom.

10 od 40

U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od ozbiljne hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 58 (0,7%) pacijenata lečenih dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.

U DAPA-HF studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 4 (0,2%) pacijenta i u dapagliflozin terapijskoj grupi i u placebo terapijskoj grupi. U DELIVER studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 6 (0,2%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 7 (0,2%) pacijenata u placebo grupi. Ozbiljni događaji hipoglikemijesu uočeni samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

U DAPA-CKD studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije prijavljeni su kod 14 (0,7%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 28 (1,3%) pacijenata u placebo grupi, a uočeni su samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Deplecija volumena

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, reakcije koje ukazuju na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije, hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su kod 1,1% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su primili placebo; ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i onih koji su primali placebo (videti odeljak4.4).

U DECLARE studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je ujednačen među terapijskim grupama: 213 (2,5%) u dapagliflozin grupi i 207 (2,4%) u placebo grupi. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%) pacijenta u dapagliflozin grupi i kod 70 (0,8%) pacijenata u placebo grupi. Među terapijskim grupama događaji su generalno bili ujednačeni u podgrupama prema uzrastu, primeni diuretika, krvnom pritisku i primeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitora)/blokatora angiotenzin II receptora tipa 1 (ARB). Među pacijentima koji su na početku ispitivanja imali eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 zabeleženo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivalina depleciju volumena u dapaglifozin grupi i 13 događaja u placebo grupi.

U DAPA-HF studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%) u placebo grupi. Bilo je manje pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena u dapagliflozin grupi (23 [1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38 [1,6%]). Rezultati su bili slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku studije i početnu eGFR vrednost. U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena bio je 35 (1,1%) u dapagliflozin grupi i 31 (1,0%) u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u dapagliflozin grupi i 84 (3,9%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena, dok ih je u placebo grupi bilo 15 (0,7%).

Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2

U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti leku iznosila 48 meseci, događaji DKA prijavljeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajem DKA u dapagliflozin grupi, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.4).

U DAPA-HF studiji, događaji DKA prijavljeni su kod 3 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u placebo grupi. U DELIVER studiji, događaji DKA prijavljeni su kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, događaji DKA nisu prijavljeni ni kod jednog pacijenta u dapagliflozin grupi, dok su u placebo grupi prijavljeni kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2.

11 od 40

Infekcije urinarnog trakta

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, infekcije urinarnog trakta češće su prijavljivane kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom (4,7% u odnosu na 3,5%; videti odeljak4.4). Infekcije su većinom bile blage do umerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali prekinuti lečenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće kod žena, dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U DECLARE studiji, ozbiljni događaji infekcija urinarnog trakta prijavljeni su ređe pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom: 79 (0,9%) događaja u odnosu na 109 (1,3%) događaja.

U DAPA-HF studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je 14 (0,6%) u dapagliflozin grupi i 17 (0,7%) u placebo grupi. I u dapagliflozin grupi i u placebo grupi je bilo po 5 (0,2%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta. U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je 41 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 37 (1,2%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 13 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta, dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 9 (0,3%).

U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 18 (0,8%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 8 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcije urinarnog trakta, dok ih je u placebo grupi bilo 3 (0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta je bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 4 [0,6%] u placebo grupi za ozbiljne neželjene događaje i 1 [0,1%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 0 u placebo grupi za neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja).

Povećane vrednosti kreatinina

Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrednostima kreatinina su grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrednost eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 1,3% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,8% pacijenata koji su primali placebo. Navedene reakcije su imale veću učestalost kod pacijenata sa početnom vrednošću eGFR ≥ 30 i < 60mL/min/1,73 m2 (18,5% onih koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg u odnosu na 9,3% onih koji su primali placebo).

Dalja procena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji povezani sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrednosti kreatinina u serumu promenile za ≤ 44 mikromola/L (≤ 0,5 mg/dL) u odnosu na početne vrednosti. Porast nivoa kreatinina je, generalno, bio prolazan tokom kontinuiranog lečenja ili reverzibilan nakon prekida lečenja.

U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 mL/min/1,73 m2), eGFR se u obe terapijske grupe smanjivala tokom vremena. Nakon godinu dana, srednja vrednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u dapagliflozin grupi u poređenju sa placebo grupom.

U DAPA-HF i DELIVER studijama, eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DAPA-HF studiji, početno smanjenje srednje vrednosti eGFR iznosilo je -4,3 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi odnosno -1,1 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. Promena vrednosti eGFR od početka ispitivanja do 20. meseca bila je slična u obe terapijske grupe: -5,3 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -4,5 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. U DELIVER studiji, smanjenje srednje vrednosti eGFR tokom jednog meseca iznosilo je -3,7 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -0,4 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

12 od 40

Promena vrednosti eGFR od početka ispitivanja do 24. meseca bila je slična u obe terapijske grupe: -4,2 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -3,2 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrednosti eGFR iznosilo je -4,0 mL/min/1.73 m2 u dapagliflozin grupi, odnosno -0,8 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. U 28. mesecu, promena u odnosu na početne vrednosti eGFR je iznosila -7,4 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -8,6 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil dapagliflozina uočen u kliničkoj studiji kod dece uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 5.1) bio je sličan onom uočenom u studijama kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri primeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg (10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primenjivane tokom 2 nedelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod ispitanika koji su primali placebo, i nisu primećene klinički značajne promene laboratorijskih parametara povezane sa dozom, uključujući vrednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere funkcijebubrega.

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivano.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2),

ATC šifra: A10BK01

Mehanizam dejstva

Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki:0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

13 od 40

Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, koje vodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom preopterećenju volumenom, sniženom krvnom pritisku, i nižem predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da deluje na remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze (glukozurično dejstvo) je vidljivo posle prve doze, traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa normalnom vrednosti glukoze u krvi, dapagliflozin ima nisku sklonost da dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta -cell).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamska dejstva

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su tokom 12 nedelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, u urin je izlučivano približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održivog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se 12 nedelja i iznosilo je približno 375 mL/dan. Povećanje volumena urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (od -0,87 do -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tip 2

Sastavne delove terapije dijabetes melitusa tip 2 čine poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta i mortaliteta.

Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbednost leka Forxiga, sprovedeno je četrnaest dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2; 4737 ispitanika u tim studijama lečenoje dapagliflozinom. U dvanaest studija lečenje je trajalo 24 nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednoj studiji lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedna studija trajala 52 nedelje sa dugoročnim

14 od 40

produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje studije 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51%) osoba muškog pola, 84% belaca, 8% azijatskog porekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) 27. Osim toga, dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tip 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena dapagliflozina u dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, radi procene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije lekom Forxiga, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 sprovedena je dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period produžetka studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (tabela 2).

U periodu produžetka studije, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61% kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg, odnosno -0,17% za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao

monoterapije

Nb

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc Razlika u odnosu na placeboc

(95% CI)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut: HbA1c<7%

Prilagođeno za početnu vrednost Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na placeboc

(95% CI)

Monoterapija Dapagliflozin

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte.

Geometrijske srednje vrednosti Cmax i PIKτ u stanju ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno, iznosile su 158 nanograma/mL, odnosno 628 nanograma h/mL. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je vrednost Cmax dapagliflozina do 50% i produžila Tmax za približno 1 sat, ali nije dovela do promene vrednosti PIK u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga se lek Forxiga može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Srednja vrednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže iznosila je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrednost ukupnog

36 od 40

sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primene iznosila je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmenjenom obliku. Nakon primene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg izlučeno je 96% leka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmenjenog leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika se nije menjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primenjivanih tokom perioda do 24 nedelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost procenjivan je u populacionom farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, PIK predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a srednja vrednost PIK do 36% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća, a srednja vrednost PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starosnom dobi. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod dece sa dijabetes mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su uočene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost PIKss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, izloženost leku kod pacijenata sa malom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

37 od 40

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i uticaja na plodnost, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, dapagliflozin ni u jednoj procenjivanoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

Kada je dapagliflozin u studiji juvenilne toksičnosti primenjivan direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su kod svih nivoa doze; izloženosti mladunaca pri najmanjoj testiranoj dozi bile su ≥ 15 puta veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Ovi nalazi su povezani sa porastom mase i makroskopskim povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacije bubrežne karlice i tubula uočene kod juvenilnih životinja nisu se potpuno povukle tokom perioda oporavka od približno mesec dana.

U zasebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja, majke pacovi su dobijale lek od 6. dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, pa su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procenile izloženosti dapagliflozinu u mleku i kod mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice uočena je kod odraslih mladunaca lečenih ženki, mada samo pri primeni najveće testirane doze (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje telesne mase mladunaca povezano sa dozom i ona je uočena samo pri primeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (povezana sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primeni najveće testirane doze i bila je ograničena na prolazno smanjenje telesne mase i unosa hrane pri primeni leka. Nivo pri kome nisu uočeni neželjeni efekti (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za razvojnu toksičnost, najmanja testirana doza, povezan je sa višestrukom sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića, dapagliflozin je primenjivan u intervalima koji su se podudarali sa glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije uočena ni toksičnost po majku ni razvojna toksičnost kod kunića pri primeni bilo koje testirane doze; najveća testirana doza povezana je sa višestrukom sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženostima koje su bile do 1441 put veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna (E460i) Laktoza

Krospovidon (E1202) Silicijum-dioksid (E551) Magnezijum-stearat (E470b)

38 od 40

Filmobloga tablete Opadry® II Yellow, sastava:

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan(E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Forxiga

Lek Forxiga sadrži aktivnu supstancu dapagliflozin. On pripada grupi lekova koji se nazivaju „inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)”. Ovi lekpvi deluju tako što blokiraju SGLT2 protein u Vašim bubrezima. Na taj način se iz Vašeg organizma urinom uklanjaju šećer (glukoza) u krvi, so (natrijum) i voda.

Čemu je namenjen lek Forxiga Lek Forxiga se primenjujeu lečenju:

Dijabetes melitusa (šećerne bolesti) tipa 2: - kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i više,

- ako se dijabetes melitus tipa 2 ne može kontrolisati pravilnom ishranom i fizičkom aktivnošću,

- lek Forxiga se može primenjivati samostalno ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa,

- važno je da nastavite da se pridržavate saveta o pravilnoj ishrani i fizičkoj aktivnosti koje su Vam dali Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Srčane slabosti (insuficijencije srca):

- kod odraslih (uzrasta 18 godina i više) kod kojih srce ne pumpa krv kao što bi trebalo.

Hronične bolesti bubrega:

- kod odraslih sa smanjenom funkcijom bubrega.

Šta je dijabetes melitus (šećerna bolest) tipa 2 i kako lek Forxiga pomaže?

• Kod dijabetes melitusa (šećerna bolest) tip 2 telo ne proizvodi dovoljno insulina ili ne može pravilno da iskoristi proizvedeni insulin. To dovodi do velike koncentracije šećera u krvi pacijenta, a što dalje može da dovede do ozbiljnih problema kao što su bolesti srca, bubrega, slepiloi slaba cirkulacija u rukama i nogama.

• Lek Forxiga deluje tako što iz Vašeg tela uklanja višak šećera. Takođe, on može da pomogne u sprečavanju nastanka oboljenja srca.

Šta je srčana slabost i kako lek Forxiga pomaže?

• Ova vrsta srčane slabostinastaje kada srce ne pumpa krvu pluća i ostatak tela kao što bi trebalo. To može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom negom.

• Najčešći simptom srčane slabosti je osećaj nedostatka daha, stalni osećaj umora ili teškog umora, oticanje gležnjeva.

• Lek Forxiga pomaže da sespreči dalje pogoršanje funkcije srca i ublaže simptomi. Lek može da umanji potrebu za odlaskom u bolnicu, a može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

Šta je hronična bolest bubrega i kako lek Forxiga pomaže?

• Kada imate hroničnu bolest bubrega, Vaši bubrezi mogu postepeno da gube svoju funkciju. To znači da oni neće biti sposobni da prečišćavaju i filtriraju Vašu krv onako kako bi to trebalo da rade. Gubitak funkcije bubrega može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom negom.

• Lek Forxiga pomaže zaštiti Vaših bubrega od gubitka funkcije. To može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

Lek Forxiga ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Odmah se obratite lekaru ili otiđite do najbliže bolnice.

2 od 8

Dijabetesna ketoacidoza:

• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) i osetite mučninu ili Vam se dogodi da povraćate, imate bol u stomaku, izraženu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili zamor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima, drugačiji miris mokraće ili znoja ili dođe do naglog gubitka telesne mase.

• Gore navedeni simptomi mogu da budu znak „dijabetesne ketoacidoze” – retkog aliozbiljnog, ponekad i po život ugrožavajućeg stanja kojese može javiti uz dijabetes melitus zbog povećanih vrednosti „ketonskih tela” u mokraći ili krvi, što je vidljivo u rezultatima laboratorijskihanaliza.

• Rizik od razvoja dijabetesne ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomernog konzumiranja alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.

• Tokom lečenja lekom Forxiga, dijabetesna ketoacidoza se može javiti čak i ako Vam je koncentracija šećera u krvi normalna.

Ako posumnjate da imate dejabetesnu ketoacidozu, odmah se obratite lekaru ili otiđite u najbližu bolnicu i prestanite da uzimate ovaj lek.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma:

• Odmah se obratite svom lekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, sa groznicom ili opštim lošim osećanjem. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Posavetujte se svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Forxiga:

• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) tip 1 – vrstu dijabetes melitusa koji se obično javlja u mladosti i kod koje telo uopšte ne proizvodi insulin. Lek Forxiga ne treba koristiti za lečenje ovog stanja;

• ukoliko imate dijabetes melitus i probleme sa bubrezima – Vaš lekar će možda tražiti da uzmete dodatni lek ili neki drugi lek kako biste kontrolisali koncentraciju šećera u krvi;

• ukoliko imate problema sa jetrom– Vaš lekar može započeti lečenje manjom dozom;

• ukoliko uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzive) i ukoliko ste ranije imali nizak krvni pritisak (hipotenziju). Više informacija možete pronaći u nastavku u odeljku „Drugi lekovi i lek Forxiga”;

• ukoliko imate veoma velike koncentracije šećera u krvi koje mogu dovesti do dehidratacije (prekomernog gubitka telesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije navedeni su u odeljku 4. Obavestite svog lekara pre nego što uzmete lekForxiga ukoliko imatebilo koji od navedenih znakova;

• ukoliko osetite mučninu, povraćate ili imate povišenu telesnu temperaturu ili ukoliko niste u stanju da jedete ili da pijete. Ta stanja mogu da izazovu dehidrataciju. Lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Forxiga dok se ne oporavite, kako bi se sprečila dehidratacija;

• ukoliko često imate infekcije mokraćnih puteva.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Forxiga.

Dijabetes melitus (šećerna bolest) i nega stopala

Ako imate dijabetes melitus, važno je da redovno pregledate svoja stopala i da se pridržavate svih drugih saveta o nezi stopala koje vam daje Vaš zdravstveni radnik.

Glukoza u mokraći

Zbog načina na koji lek Forxiga deluje, rezultati laboratorijskih analiza na šećer u mokraći će biti pozitivni dok uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Lek Forxiga se može koristiti kod dece uzrasta 10 godina i više u lečenju dijabetes melitusa tip 2. Nisu dostupni podaci kod dece mlađe od 10 godina.

3 od 8

Lek Forxiga se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina za lečenje srčane insuficijencije ili za lečenje hronične bolesti bubrega, jer nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i lek Forxiga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite svog lekara:

• ukoliko uzimate lek kojim se uklanja voda iz organizma (diuretik),

• ukoliko uzimate druge lekove koji smanjuju koncentraciju šećera u krvi, kao što su insulin ili „sulfonilurea”. Vaš lekar će možda želeti da smanji dozu tih drugih lekova kako bi sprečio da dođe do malih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije),

• ukoliko uzimate litijum zato što lek Forxiga može da smanji koncentraciju litijuma u krvi.

•

Trudnoća i dojenje

Ukolikoste trudni ili dojite, mislite da stetrudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ostanete u drugom stanju, tokomuzimanja ovog leka, trebalo bi da prestanete da uzimate ovaj lek jer se njegova primena ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Posavetujte se sa Vašim lekarom o tome koji je najbolji način za regulaciju šećera u krvi tokom trudnoće.

Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko želite da dojite ili već dojite pre nego što počnete da uzimate ovaj lek. Nemojte da uzimate lek Forxiga ukoliko dojite. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka sa drugim lekovima koji se zovu sulfoniluree ili sa insulinom može da dovede do suviše malih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije), što može da izazove simptome kao što su drhtanje, preznojavanje i promena vida, i tako može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ukoliko tokom upotrebe leka Forxiga osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom, ni rukovati alatima ili mašinama.

Lek Forxiga sadrži laktozu

Lek Forxiga sadrži laktozu. Uslučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Preporučena doza je jedna tableta od 10 mg svakog dana.

• Vaš lekar Vam može započeti terapiju dozom od 5 mg ukoliko imate bilo kakvih problema sa jetrom.

• Vaš lekar će propisati dozu leka koja Vama odgovara.

Kako se uzima ovaj lek

• Progutajte celu tabletu uz pola čaše vode.

• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.

• Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana. Međutim, pokušajte da je uzimate uvek u isto doba dana. To će Vam pomoći da se setiteda je uzmete.

4 od 8

Vaš lekar će možda propisati lek Forxiga zajedno sa nekim drugim lekovima. Ne zaboravite da uzmete te druge lekove tačno onako kako Vam je to propisao Vaš lekar. To će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate vezanoza Vaše zdravlje.

Pravilna ishrana i fizička aktivnost mogu pomoći Vašem telu da bolje koristi šećer u krvi. Ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest), važno je da se, dok uzimate lek Forxiga, pridržavate načina ishrane i fizičkeaktivnostikoje Vam je preporučio lekar.

Ako ste uzeli više leka Forxiga nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Forxiga nego što treba, odmah se obratite svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Forxiga

Šta treba uraditi ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu zavisi od toga koliko vremena je preostalo do Vaše sledeće doze.

• Ukoliko do sledeće doze imate 12 sati ili više, uzmite dozu leka Forxiga čim se setite. Zatim uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.

• Ukoliko je do Vaše sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Onda uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.

• Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Forxiga

Nemojte prestajati da uzimate lek Forxiga bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest), bez uzimanja ovog leka koncentracija šećera u krvi može da se poveća.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svomlekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se javite lekaru ili otiđite u najbližu bolnicu ako se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

angioedem, koji se javlja veoma retko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci angioedema:

- oticanje lica, jezika ili grla, - otežano gutanje,

- koprivnjača i otežano disanje.

dijabetesna ketoacidoza– javlja se retko kod pacijenata sa dijabetes melitusom (šećernom bolešću) tipa 2 (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe viditeodeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”): - povećane vrednosti„ketonskih tela” u mokraći ili krvi,

- mučnina ili povraćanje, - bol u stomaku,

- izražen osećaj žeđi,

- ubrzano i duboko disanje, - zbunjenost,

- neuobičajen osećaj pospanostiili zamora,

- zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja, - nagli gubitak telesne mase.

Navedeno se može javiti bez obzira na koncentraciju šećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine lečenje lekom Forxiga.

5 od 8

nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, što je veoma retka neželjena reakcija.

Prestanite da uzimate lek Forxiga i obratite se lekaru što je pre moguće ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

infekcija mokraćnih puteva koja se često javlja (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci teške infekcije mokraćnih puteva:

- povišena telesna temperatura i/ili groznica, - osećaj peckanja pri mokrenju,

- bol u leđima ili slabinama.

Iako se krv u mokraći javlja povremeno, ako je primetite, odmah obavestite lekara.

Što pre pozovite svog lekara ukoliko Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

male koncentracije šećera u krvi(hipoglikemija) – koja je veoma česta (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek) kod pacijenata sa dijabetes melitusom (šećernom bolešću) koji uzimaju ovaj lek sa sulfonilureomili insulinom.

Ovo su znaci malih koncentracija šećera u krvi:

- drhtanje, preznojavanje, izražen osećajanksioznosti, ubrzani otkucaji (lupanje) srca, - osećaj gladi, glavobolja, promena vida,

- promena raspoloženja ili osećaj zbunjenosti.

Lekar će Vam reći kako da postupate i na koji način ćete korigovati male koncentracije šećera u krvi i šta da radite ako se kod Vas javi bilo koji od prethodno navedenih znakova.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanjuleka Forxiga:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• genitalna infekcija (kandidijaza) penisa ili vagine (znaci mogu da obuhvate iritaciju, svrab, neuobičajeni sekret ili neprijatan miris),

• bol u leđima,

• povećanoizlučivanje mokraće od uobičajenogili češća potreba za mokrenjem,

• promene u količini holesterola ili masti u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama),

• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama),

• smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidljivo u laboratorijskim analizama) na početku lečenja,

• vrtoglavica,

• osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se javekod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• prekomerni gubitak tečnosti iz organizma (dehidratacija, čiji znaci mogu biti veoma suva ili lepljiva usta, smanjeno mokrenje ili potpuni prestanak mokrenja, ubrzani otkucaji (lupanje) srca)),

• žeđ,

• otežano pražnjenje creva (konstipacija),

• buđenje tokom noćiradi mokrenja,

• suva usta,

• smanjena telesna masa,

• povećana vrednost kreatinina (promene vidljiveu laboratorijskim analizama krvi) na početku lečenja,

• povećana vrednost uree (vidljivo u laboratorijskim analizama krvi).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje bubrega (tubulointersticijalni nefritis).

6 od 8

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Forxiga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Forxiga

Aktivna supstanca je dapagliflozin.

Jedna film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata). Jedna film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata).

Pomoćne supstancesu:

− jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460i); laktoza (vidite odeljak 2 „Lek Forxiga sadrži laktozu”); krospovidon (E1202); silicijum-dioksid (E551); magnezijum-stearat (E470b).

− film obloga tablete: Opadry® II Yellow, čiji je sastav: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Forxiga i sadržaj pakovanja

Lek Forxiga, 5 mg, film tablete: žute, bikonveksne, okrugle film tablete, prečnika 0,7 cm na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka „5”, a sa druge strane je utisnuta oznaka „1427”.

Lek Forxiga, 10mg, film tablete:žute, bikonveksne, film tablete oblika dijamanta, po dijagonali približno 1,1 x0,8 cm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka „10”,a sa druge straneje utisnuta oznaka „1428”.

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1) i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

7 od 8

Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD Milutina Milankovića 1i, Beograd- Novi Beograd

Proizvođač ASTRAZENECA GMBH, Tinsdaler Weg 183, Wedel, Nemačka

ASTRAZENECA AB, Gärtunavägen, Södertälje, Švedska

Napomena:

štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg): 515-01-01757-19-001 od 30.01.2020. Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg): 515-01-00783-21-001 od 06.12.2021. Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg): 515-01-01758-19-001 od 30.01.2020.

8 od 8