Forxiga® 5mg film tableta

Dijabetes melitus tip 2

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i više za terapiju nedovoljno dobro kontrolisanog dijabetes melitusa tipa 2, uz pravilnu ishranu i vežbanje

• kao monoterapija kada se primena metformina ne smatra prikladnom zbog intolerancije.
• kao dodatna terapija drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa tipa 2.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primenu u kombinaciji sa drugim lekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.1.

Srčana insuficijencija

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije.

Hronična bolest bubrega

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične bolesti bubrega.

Doziranje

Dijabetes melitus tip 2

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina, jednom dnevno.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega nije potrebno.

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 mL/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) < 45 mL/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije će verovatno u potpunosti izostati. Stoga, ako vrednosti GFR padnu ispod 45 mL/min, treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje nivoa glukoze kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 u slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno u lečenju dijabetes melitusa tip 2 kod dece uzrasta 10 godina i više (videti odeljke 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za decu mlađu od 10 godina.

Bezbednost i efikasnost dapagliflozina u lečenju srčane insuficijencije ili u lečenju hronične bolesti bubrega kod dece uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Forxiga se primenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Tablete treba progutati cele.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte napomene

Dapagliflozin ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 (videti „Dijabetesna ketoacidoza” u odeljku 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 mL/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije bubrega i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će verovatno u potpunosti izostati (videti odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tipa 2 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min), veći udeo pacijenata lečenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu povećanja vrednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH) kao i hipotenzije u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Oštećenje funkcije jetre

Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Primena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine tečnosti i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma delovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do umerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1). Taj efekat može biti izraženiji kod pacijenata sa veoma velikim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska izazvano dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.

Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do smanjenja volumena tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrednosti hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid terapije dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata lečenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co- transporter 2, SGLT2), uključujući i dapagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. Kod određenog broja ovih slučajeva, manifestacija stanja je bila atipična, sa samo umereno povećanim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL).

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu, prekomerna žeđ, otežano disanje, stanje konfuzije, neuobičajen zamor ili pospanost, mora se razmotriti rizik

od dijabetesne ketoacidoze. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah proveriti da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u krvi.

Kod pacijenata gde postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje merenju koncentracije ketona u krvi u odnosu na urin. Lečenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se koncentracije ketona vrate na normalne vrednosti i stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka terapije dapagliflozinom, potrebno je razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta- ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunskim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili prekomernog konzumiranja alkohola. Kod ovih pacijenata inhibitore SGLT2 treba koristiti sa oprezom.

Ponovno uvođenje lečenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su doživeli DKA tokom lečenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razrešen drugi jasan precipitirajući faktor.

U ispitivanjima dapagliflozina kod dijabetes melitusa tipa 1, prijavljen je veći broj događaja DKA sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne treba koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (videti odeljak 4.8). To je retko, ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje leka Forxiga i hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcije urinarnog trakta. Zato kod lečenja pijelonefritisa ili urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i veća je verovatnoća da se leče diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećene funkcije bubrega i/ili lečenja antihipertenzivnim lekovima koji mogu da izmene funkciju bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja funkcije bubrega, za starije pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Srčana insuficijencija

Iskustvo sa primenom dapagliflozina pri NYHA klasi IV je ograničeno. Infiltrativna kardiomiopatija

Pacijenti sa infiltrativnom kardiomiopatijom nisu ispitivani. Hronična bolest bubrega

Nema iskustva sa primenom dapagliflozina u lečenju hronične bolesti bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju. Pacijenti sa albuminurijom mogu imati veću korist od lečenja dapagliflozinom.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primene SGLT2 inhibitora kod dijabetes melitusa tip 2, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savetovati pacijente sa dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog mehanizma delovanja leka, pacijenti koji uzimaju lek Forxiga imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.

Laktoza

Lek Forxiga sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne treba da uzimaju ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i sekretagozi insulina

Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se navedeni lekovi primenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne konjugacije koja je posredovana UDP- glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koje navedeni enzimi metabolišu.

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija sprovedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan ili simvastatin ne menjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), primećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekove

Dapagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo litijuma u krvi može biti snižen. Koncentraciju litijuma u serumu treba češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promena doze. Molimo Vas da uputite pacijenta lekaru koji je propisao litijum kako bi se pratila koncentracija litijuma u serumu.

U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, dapagliflozin nije izmenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni efekat varfarina meren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su merenja sa 1,5-AG nepouzdana za procenu regulacije glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primena alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi (videti odeljak 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti. Dojenje

Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod dojenih mladunaca

(videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost kod ljudi. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

Lek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkim studijama kod dijabetesa tip 2, dapagliflozinom je lečeno više od 15000 pacijenata.

Primarna procena bezbednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu prethodno definisane analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 nedelje) placebom kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360 ispitanika lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina za lečenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, videti odeljak 5.1) 8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569 primalo je placebo tokom medijane izloženosti od 48 meseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije.

Srčana insuficijencija

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2368 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 18 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima je procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 mL/min/1,73 m2. U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom leve komore > 40% (DELIVER) 3126 pacijenata je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 3127 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima je eGFR bio ≥ 25 mL/min/1,73 m2.

Sveukupni bezbednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

Hronična bolest bubrega

U studiji bubrežnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA-CKD) 2149 pacijenata je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2149 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/min/1,73 m2 i albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (engl. urine albumin creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i

≤ 5000 mg/g). Lečenje se nastavljalo ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 mL/min/1,73 m2.

Sveukupni bezbednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije primećene su u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja leka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim kliničkim studijamaa i iskustvu nakon stavljanja leka u promet

a Tabela prikazuje podatke do 24 nedelje lečenja (kratkoročni podaci) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije.

b Za dodatne informacije videti odgovarajući pododeljak u nastavku.

c Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. prethodno definisane preporučene termine: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

d Infekcije urinarnog trakta uključuju sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti: infekcija urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia, infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

e Deplecija volumena uključuje, npr. unapred određene preporučene termine: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.

f Poliurija uključuje preporučene termine: polakiurija, poliurija, povećano izlučivanje urina.

g Srednja promena vrednosti hematokrita u odnosu na početnu vrednost bila je 2,30% pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na -0,33% kod primene placeba. Vrednosti hematokrita

>55% prijavljene su kod 1.3% ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su primali placebo.

h Srednja promena procentualne vrednosti u odnosu na početnu vrednost kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na placebo, iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na -1,0%; trigliceridi -2,7% u

odnosu na -0,7%.

i Videti odeljak 4.4.

j Neželjena reakcija primećena je tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet. Osip uključuje sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lekom i placebom (dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za dapagliflozin (1,4%) i za sve kontrole (1,4%).

k Prijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.

* Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika koji su primenjivali 10 mg dapagliflozina i ≥ 1% češće i kod najmanje 3 ispitanika više nego kod primene placeba.

** Prijavljeno od strane istraživača kao moguće povezano, verovatno povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljeno kod ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su kod 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do umerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali prekinuti lečenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće

kod žena (kod 8,4% onih lečenih dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.

U DAPA-HF studiji, nijedan pacijent nije prijavio ozbiljan neželjeni događaj genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi, dok ga je prijavio jedan pacijent u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 7 (0,3%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. U DELIVER studiji, ozbiljan neželjeni događaj genitalne infekcije prijavio je po jedan (<0,1%) pacijent u svakoj terapijskoj grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalne infekcije i nijedan u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, bilo je 3 (0,1%) pacijenta sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija u dapagliflozin grupi i nijedan u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (0,1%) pacijenta sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi. Kod pacijenata bez dijabetes melitusa nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja genitalnih infekcija ili neželjenih događaja koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući dapagliflozin (videti odeljak 4.4).

U DECLARE studiji sprovedenoj kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa medijanom izloženosti leku od 48 meseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Furnierove gangrene, jedan slučaj u grupi koja je lečena dapagliflozinom i pet slučajeva u grupi koji je primala placebo.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog lečenja koje se primenjivalo u kliničkim studijama kod dijabetes melitusa.

U studijama u kojima je dapagliflozin primenjen kao monoterapija, kao dodatak terapiji metforminom ili kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) u svim terapijskim grupama, uključujući i onu koja je primala placebo do 102 nedelje lečenja. U svim studijama ozbiljni događaji hipoglikemije su bili povremeni i uporedivi između grupa koje su primale dapagliflozin ili placebo. U studijama leka kao dodatka terapiji sulfonilureom, odnosno kao dodatak terapiji insulinom zabeležene su veće stope hipoglikemije (videti odeljak 4.5).

U studiji leka kao dodatka glimepiridu u 24. i 48. nedelji, blaže epizode hipoglikemije češće su prijavljivane u grupi koja je primala dapagliflozina u dozi od 10 mg i glimepirid (6,0% odnosno 7,9%) nego u grupi koja je primala placebo i glimepirid (2,1% odnosno 2,1%).

U studiji leka kao dodatka insulinu, kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg i insulinom su prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedelji i kod 1,0% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika lečenih placebom i insulinom epizode ozbiljne hipoglikemije su prijavljene kod 0,5% ispitanika u 24. i 104. nedelji. Kod ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. nedelji i kod 53,1% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika koji su primali placebo i insulin blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. nedelji i kod 41,6% ispitanika u 104. nedelji.

U studiji leka kao dodatka metforminu i sulfonilurei, u trajanju do 24 nedelje, nisu prijavljene epizode ozbiljne hipoglikemije. Blaže epizode hipoglikemije su prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primili placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom.

U DECLARE studiji nije zapažen povećan rizik od ozbiljne hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 58 (0,7%) pacijenata lečenih dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.

U DAPA-HF studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 4 (0,2%) pacijenta i u dapagliflozin terapijskoj grupi i u placebo terapijskoj grupi. U DELIVER studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 6 (0,2%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 7 (0,2%) pacijenata u placebo grupi. Ozbiljni događaji hipoglikemije su uočeni samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

U DAPA-CKD studiji, ozbiljni događaji hipoglikemije prijavljeni su kod 14 (0,7%) pacijenata u dapagliflozin grupi i kod 28 (1,3%) pacijenata u placebo grupi, a uočeni su samo kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Deplecija volumena

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, reakcije koje ukazuju na depleciju volumena (uključujući prijave dehidratacije, hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su kod 1,1% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su primili placebo; ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i onih koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U DECLARE studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je ujednačen među terapijskim grupama: 213 (2,5%) u dapagliflozin grupi i 207 (2,4%) u placebo grupi. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%) pacijenta u dapagliflozin grupi i kod 70 (0,8%) pacijenata u placebo grupi. Među terapijskim grupama događaji su generalno bili ujednačeni u podgrupama prema uzrastu, primeni diuretika, krvnom pritisku i primeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitora)/blokatora angiotenzin II receptora tipa 1 (ARB). Među pacijentima koji su na početku ispitivanja imali eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 zabeleženo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivali na depleciju volumena u dapaglifozin grupi i 13 događaja u placebo grupi.

U DAPA-HF studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u dapagliflozin grupi i 153 (6,5%) u placebo grupi. Bilo je manje pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena u dapagliflozin grupi (23 [1,0%]) u poređenju sa placebo grupom (38 [1,6%]). Rezultati su bili slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku studije i početnu eGFR vrednost. U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena bio je 35 (1,1%) u dapagliflozin grupi i 31 (1,0%) u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa događajima koji ukazuju na depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u dapagliflozin grupi i 84 (3,9%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 16 (0,7%) pacijenata sa ozbiljnim događajima simptoma koji ukazuju na depleciju volumena, dok ih je u placebo grupi bilo 15 (0,7%).

Dijabetesna ketoacidoza kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2

U DECLARE studiji, u kojoj je medijana izloženosti leku iznosila 48 meseci, događaji DKA prijavljeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od

27 pacijenata sa događajem DKA u dapagliflozin grupi, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.4).

U DAPA-HF studiji, događaji DKA prijavljeni su kod 3 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u placebo grupi. U DELIVER studiji, događaji DKA prijavljeni su kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, događaji DKA nisu prijavljeni ni kod jednog pacijenta u dapagliflozin grupi, dok su u placebo grupi prijavljeni kod 2 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2.

Infekcije urinarnog trakta

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, infekcije urinarnog trakta češće su prijavljivane kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom (4,7% u odnosu na 3,5%; videti odeljak 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umerene, ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali prekinuti lečenje dapagliflozinom. Navedene infekcije su bile češće kod žena, dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U DECLARE studiji, ozbiljni događaji infekcija urinarnog trakta prijavljeni su ređe pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom: 79 (0,9%) događaja u odnosu na 109 (1,3%) događaja.

U DAPA-HF studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je 14 (0,6%) u dapagliflozin grupi i 17 (0,7%) u placebo grupi. I u dapagliflozin grupi i u placebo grupi je bilo po 5 (0,2%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta. U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je 41 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 37 (1,2%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 13 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta, dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 9 (0,3%).

U DAPA-CKD studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima infekcija urinarnog trakta bio je

29 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 18 (0,8%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 8 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcije urinarnog trakta, dok ih je u placebo grupi bilo 3 (0,1%). Broj pacijenata bez dijabetesa koji su prijavili ozbiljne neželjene događaje infekcija urinarnog trakta ili neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta je bio sličan između terapijskih grupa (6 [0,9%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 4 [0,6%] u placebo grupi za ozbiljne neželjene događaje i 1 [0,1%] u dapagliflozin grupi u odnosu na 0 u placebo grupi za neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja).

Povećane vrednosti kreatinina

Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrednostima kreatinina su grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). Prema objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrednost eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2), ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 1,3% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i kod 0,8% pacijenata koji su primali placebo. Navedene reakcije su imale veću učestalost kod pacijenata sa početnom vrednošću eGFR ≥ 30 i < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% onih koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg u odnosu na 9,3% onih koji su primali placebo).

Dalja procena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji povezani sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrednosti kreatinina u serumu promenile za ≤ 44 mikromola/L (≤ 0,5 mg/dL) u odnosu na početne vrednosti. Porast nivoa kreatinina je, generalno, bio prolazan tokom kontinuiranog lečenja ili reverzibilan nakon prekida lečenja.

U DECLARE studiji, koje je uključivala starije pacijente i pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 mL/min/1,73 m2), eGFR se u obe terapijske grupe smanjivala tokom vremena. Nakon godinu dana, srednja vrednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u dapagliflozin grupi u poređenju sa placebo grupom.

U DAPA-HF i DELIVER studijama, eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. U DAPA-HF studiji, početno smanjenje srednje vrednosti eGFR iznosilo je -4,3 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi odnosno -1,1 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. Promena vrednosti eGFR od početka ispitivanja do 20. meseca bila je slična u obe terapijske grupe: -5,3 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i - 4,5 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. U DELIVER studiji, smanjenje srednje vrednosti eGFR tokom jednog meseca iznosilo je -3,7 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -0,4 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

Promena vrednosti eGFR od početka ispitivanja do 24. meseca bila je slična u obe terapijske grupe: -4,2 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -3,2 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

U DAPA-CKD studiji, eGFR se smanjivala tokom vremena i u dapagliflozin grupi i u placebo grupi. Početno (14. dan) smanjenje srednje vrednosti eGFR iznosilo je -4,0 mL/min/1.73 m2 u dapagliflozin grupi, odnosno -0,8 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. U 28. mesecu, promena u odnosu na početne vrednosti eGFR je iznosila -7,4 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -8,6 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil dapagliflozina uočen u kliničkoj studiji kod dece uzrasta 10 godina i više sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 5.1) bio je sličan onom uočenom u studijama kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri primeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg (10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primenjivane tokom 2 nedelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod ispitanika koji su primali placebo, i nisu primećene klinički značajne promene laboratorijskih parametara povezane sa dozom, uključujući vrednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere funkcije bubrega.

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivano.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori natrijum- glukoznog kotransportera 2 (SGLT2),

ATC šifra: A10BK01 Mehanizam dejstva

Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, koje vodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom preopterećenju volumenom, sniženom krvnom pritisku, i nižem predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da deluje na remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze (glukozurično dejstvo) je vidljivo posle prve doze, traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa normalnom vrednosti glukoze u krvi, dapagliflozin ima nisku sklonost da dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta -cell).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamska dejstva

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su tokom 12 nedelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, u urin je izlučivano približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održivog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se 12 nedelja i iznosilo je približno 375 mL/dan. Povećanje volumena urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (od -0,87 do -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tip 2

Sastavne delove terapije dijabetes melitusa tip 2 čine poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta i mortaliteta.

Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbednost leka Forxiga, sprovedeno je četrnaest dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2; 4737 ispitanika u tim studijama lečeno je dapagliflozinom. U dvanaest studija lečenje je trajalo 24 nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednoj studiji lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedna studija trajala 52 nedelje sa dugoročnim

produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje studije 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51%) osoba muškog pola, 84% belaca, 8% azijatskog porekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI)  27. Osim toga, dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tip 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena dapagliflozina u dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, radi procene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije lekom Forxiga, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 sprovedena je dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period produžetka studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (tabela 2).

U periodu produžetka studije, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61% kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg, odnosno -0,17% za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao monoterapije

Monoterapija

Ispitanici (%) kod kojih je postignut:

HbA1c < 7%

Prilagođeno za početnu vrednost 50,8§ 31,6

Telesna masa (kg)

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost <0,0001 u odnosu na placebo

§Nije procenjeno u pogledu statističke značajnosti zbog postupka sekvencijalnog testiranja za sekundarne parametre praćenja

Dodatak terapiji (kombinovana terapija)

U aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52 nedelje (sa produžecima od 52 i 104 nedelje), lek Forxiga je procenjivan kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatka terapiji metforminu, kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih vrednosti do 52. nedelje u poređenju sa glipizidom, na taj način pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedelji prilagođena srednja promena

HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,32% za dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. nedelji, prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,10% za dapagliflozin i 0,20% za glipizid. U 52., 104. i 208. nedelji, značajno manji udeo ispitanika u grupi lečenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%, odnosno 5,0%) je imao najmanje jedan događaj hipoglikemije u poređenju sa grupom lečenom glipizidom (40,8%, 47,0%, odnosno 50,0%). U 104. i 208. nedelji, udeo ispitanika koji je ostao u studiji bio je 56,2%, odnosno 39,7% u grupi lečenoj dapagliflozinom i 50,0%, odnosno 34,6% u grupi lečenoj glipizidom.

Tabela 3. Rezultati u 52. nedelji (LOCFa) u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatak lečenju metforminom

Parametar

Dapagliflozin

+ metformin

Glipizid

+ metformin

Nb 400 401

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti bRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

dNeinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

*p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u 24. nedelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; tabele 4, 5 i 6).

Smanjenja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održala su se u studijama leka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom) tokom 48 nedelja (glimepirid) i 104 nedelje (insulin). Kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 48. nedelji prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost bila je -0,30% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,38% za placebo. U studiji leka kao dodatka terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,78% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,02% za placebo). U 104. nedelji za insulin (sa dodatnim oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze ili bez njih), smanjenje HbA1c, kao prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost, iznosilo je - 0,71% za primenu dapagliflozina u dozi od 10 mg odnosno -0,06% za placebo. Kod ispitanika lečenih primenom dapagliflozinom u dozi od 10 mg u 48. i 104. nedelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom vrednošću, uz prosečnu dozu od 76 i.j./dan. U grupi koja je primala placebo, u 48. nedelji zabeleženo je srednje povećanje od 10,5 i.j./dan u poređenju sa početnom vrednošću (srednja vrednost prosečne doze 84 i.j./dan), a u 104. nedelji zabeleženo je srednje povećanje od 18,3 i.j./dan u poređenju sa početnom vrednošću (srednja vrednost prosečne doze 92 i.j./dan). Udeo ispitanika koji je ostao u studiji u

104. nedelji bio je 72,4% u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.

Tabela 4. Rezultati 24-nedeljne (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom lečenju metforminom ili sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega)

Dodatak u kombinovanoj terapiji Metformin1 Inhibitor DPP-4

(sitagliptin2) ± metformin1

Telesna masa (kg)

1Metformin ≥ 1500 mg dnevno

2Sitagliptin 100 mg dnevno

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 5. Rezultati 24-nedeljne placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom

Dodatak u kombinovanoj terapiji

Sulfonilurea (glimepirid1)

Sulfonilurea

+ metformin2

Ispitanici (%) kod kojih je postignut:

HbA1c < 7% (LOCF)d

Prilagođeno za početnu vrednost

31,7* 13,0 31,8* 11,1

1Glimepirid 4 mg/dan

2Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree, koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u periodu od najmanje 8 nedelja pre uključivanja

aRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

bKolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (videti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (videti fusnotu e)

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

dLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

eLRM (engl. Longitudinal Repeated Measures): Longitudinalna analiza ponovljenih merenja

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

Tabela 6. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa oralnim lekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)

Parametar

Dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze2

Placebo

+ insulin

± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze2

Nb 194 193

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre ili na dan prvog povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnog leka za smanjivanje koncentracije glukoze

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

1Povećanje doze insulina (uključujući kratkodelujući, srednjedugodelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za glukozu u plazmi natašte.

2Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna leka za smanjivanje koncentracije glukoze: u poslednje navedenoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% dobijalo je metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne lekove za smanjivanje koncentracije glukoze.

U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni

Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%), koji prethodno nisu lečeni učestvovalo je u dve aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje, u cilju procene efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina (5 mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.

Terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (do 2000 mg dnevno) pružilo je značajna poboljšanja HbA1c u poređenju sa pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) (u poređenju sa individualnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 7. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) u aktivno kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni

Parametar

Dapagliflozin 10 mg

+

metformin

Dapagliflozin 10 mg Metformin

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije ispitanika kod kojih je ista primenjena).

bSvi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

*p-vrednost < 0,0001.

Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem

U dvostruko slepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u trajanju od 28 nedelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije kod lečenja samo metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrednosti. Kombinovano lečenje u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).

Tabela 8. Rezultati 28-nedeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (intent to treat pacijenti)

Srednja razlika u promeni u odnosu na početnu vrednost između kombinacije i jednog leka (95% CI)

-0,59*

(-0,84; -0,34)

-0,38**

(-0,63; -0,13)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut HbA1c <7%

Telesna masa (kg)

44,7 19,1 26,9

Početna vrednost (srednja) 92,13 90,87 89,12

Promena u odnosu na početnu vrednosta

Srednja razlika u promeni u

-3,55 -2,22 -1,56

odnosu na početnu vrednost između kombinacije i jednog leka (95% CI)

N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti.

-1,33*

(-2,12; -0,55)

-2,00*

(-2,79; -1,20)

aPrilagođena srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika između terapijskih grupa u promeni od početnih vrednosti u 28. nedelji dobijene su primenom mešovitog modela sa ponovljenim merenjima (engl. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući lečenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedelju i interakciju lečenja po nedeljama kao fiksne faktore i početnu vrednost kao kovarijantu.

*p < 0,001; **p < 0,01.

P-vrednosti su sve p-vrednosti prilagođene za multiplicitet.

Analize isključuju merenja nakon primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primene ispitivanog leka.

Glukoza u plazmi natašte

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao monoterapije ili kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte, FPG (-1,90 do -1,20 mmol/L [ -34,2 do -21,7 mg/dL]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/L [-6,0 do 3,8 mg/dL]). Ovaj efekat je uočen u prvoj nedelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u plazmi natašte, FPG u 28. nedelji: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), u poređenju sa -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) za samo dapagliflozin (p<0,001) i -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) za samo eksenatid (p < 0,001).

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje FPG u 24. nedelji: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL), u poređenju sa -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) za placebo (p = 0,001).

Postprandijalne koncentracije glukoze

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji glimepiridom, u 24. nedelji je dovela do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do 48. nedelje.

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 24. nedelji je dovela do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do

48. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedelji u poređenju sa bilo kojim od dva leka kada se primenjuju zasebno.

Telesna masa

Primena dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase u 24. nedelji (p < 0,0001, tabele 4 i 5). Navedena dejstva održana su u dugoročnim studijama. U 48. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa metforminom ili bez njega) u poređenju sa placebom bila je -2,22 kg. U 102. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti, primena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom dovela do statistički značajnog smanjenja telesne mase od -4,65 kg u 52. nedelji (p < 0,0001; tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg) i 208 nedelja (-4,38 kg).

Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja telesne mase u poređenju sa bilo kojim od dva leka kada se primenjuju zasebno (tabela 8).

U 24-nedeljnoj studiji sprovedenoj kod 182 ispitanika sa dijabetesom, čiji je telesni sastav procenjen dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DXA), pokazalo se da kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u poređenju sa placebom i metforminom dolazi do smanjenja telesne mase i mase masnog tkiva izmerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji u kojoj je primenjeno snimanje magnetnom rezonancom, terapija lekom Forxiga i metforminom dovela je do smanjenja brojčane vrednosti visceralnog masnog tkiva u odnosu na lečenje placebom i metforminom.

Krvni pritisak

U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontrolisanih studija, u 24. nedelji je terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od -3,7 mmHg u odnosu na početnu vrednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja primećena su do 104 nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog krvnog pritiska u 28. nedelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa samo dapagliflozinom (-1,8 mmHg; p < 0,05) i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (-1,2 mmHg; p < 0,01).

U dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije su ukupno 1062 ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili ARB u jednoj studiji, i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugoj studiji) primala dapagliflozin u dozi od 10 mg ili placebo. U 12. nedelji u obe studije, primena dapagliflozina u dozi od 10 mg i uobičajene antidijabetesne terapije dovela je do poboljšanja HbA1c u proseku za 3,1 i smanjila placebom korigovan sistolni krvni pritisak u proseku za 4,3 mmHg.

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju u 24. nedelji:

-4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Kontrola glikemije kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2)

Efikasnost dapagliflozina procenjivana je u posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2 i neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene zdravstvene nege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 9).

Tabela 9. Rezultati u 24. nedelji placebom kontrolisane studije dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2

Dapagliflozina 10 mg

Placeboa

Razlika u procentualnoj promeni u odnosu na placeboc

(95% CI)

-1,43*

(-2,15; -0,69)

aMetformin ili metformin-hidrohlorid bili su deo uobičajene zdravstvene nege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.

bSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

cIzvedeno iz srednje vrednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrednost.

*p < 0,001.

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%

U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji, kao monoterapija (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -2,04% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak metforminu (prilagođena srednja promene u odnosu na početnu vrednost: -1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

DECLARE (engl. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju utvrđivanja dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode, kada se primenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena, i jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.

Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana da primaju dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 da primaju placebo, i praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.

Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 63,9 godina, a 37,4% pacijenata je bilo je ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrednost BMI 32,1 kg/m2.

Na početku studije, 10,0% pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi. Srednja vrednost eGFR bila je 85,2 mL/min/1,73 m2, 7,4% pacijenata imalo je eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, a 30,3% pacijenata imalo je mikro ili makroalbuminuriju (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300 mg/g).

Većina pacijenata (98%) je na početku studije koristila jedan ili više antidijabetika, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i sulfonilureu (43%).

Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) koga čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar i vreme do prve pojave događaja koga čine hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu događaja koji se sastojao od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u prevenciji događaja koji se sastojao od hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 2).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije i bez nje, i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.

Slika 1: Vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda. HR (engl. Hazard Ratio), CI = interval pouzdanosti.

Rezultati za primarne i sekundarne parametre praćenja prikazani su na slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p = 0,172). Stoga se renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka nisu testirali u sklopu postupka potvrdnog testiranja.

Slika 2: Dejstva terapije za primarne kompozitne parametre praćenja i njihove komponente i sekundarne parametre praćenja i komponente

Renalni kompozitni parametar praćenja definisan je kao: održivo potvrđeno smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 i/ili završni stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, održivi potvrđeni eGFR

< 15 mL/min/1,73 m2) i/ili smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

p-vrednosti su dvostrane. p-vrednosti za sekundarne parametre praćenja i za pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja u kompozitnom parametru praćenja.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozitnog parametra praćenja koji je obuhvatao potvrđeno održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja renalnih komponenti: održivog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog bubrežnog uzroka (slika 2).

Hazard Ratio (HR) za vreme do nefropatije (održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka) bio je 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.

Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održive albuminurije (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.

Srčana insuficijencija

DAPA-HF studija: srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom (LVEF ≤ 40%)

DAPA-HF (engl. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association [NYHA] funkcionalne klase II – IV) sa smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se doda na

postojeću standardnu terapiju, na incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 4744 pacijenata, 2373 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 2371 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 18 meseci. Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 66 godina, a 77% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 31,6% klasu III i 0,9% klasu IV, medijana vrednosti LVEF je bila 32%; 56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36% neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi, a dodatnih 3% pacijenata u svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju dijabetes melitus tip 2 na osnovu vrednosti HbA1c ≥ 6,5% i prilikom uključivanja u studiju i prilikom randomizacije. Pacijenti su bili na standardnoj terapiji; 94% pacijenata je lečeno ACE-inhibitorima, ARB, ili inhibitorima angiotenzinskog receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta blokatorima, 71% antagonistima mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), 93% diureticima, a 26% je imalo implantabilno medicinsko sredstvo (sa funkcijom defibrilatora).

U studiju su uključeni pacijenti kojima je eGFR u trenutku uključivanja iznosila ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Srednja vrednost eGFR je bila 66 mL/min/1,73 m2, 41% pacijenata je imalo eGFR < 60mL/min/1,73 m2, a 15% je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m2.

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje srčane insuficijencije

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p<0,0001). Efekat je uočen rano i održao se tokom trajanja studije (slika 3).

Slika 3: Vreme do prve pojave kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su pojedinačno doprinosile efektu lečenja (slika 4). Broj hitnih poseta zbog srčane insuficijencije je bio mali.

Slika 4: Efekti lečenja za primarni kompozitni parametar praćenja, njegove komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Karakteristike HR (95% CI) Ispitanici sa događajem (stopa događaja)

Odnos rizika (95% CI)

P-vrednost

Dapagliflozin Placebo

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja. p-vrednosti za pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka su nominalne.

Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi u odnosu na 742 događaja u placebo grupi (odnos stopa (engl. Rate Ratio) 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Terapijska korist dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni parametar praćenja učestalosti smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne podgrupe, uključujući istovremeno primenjivanu terapiju za srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Efekti lečenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su procenjivani ukupnim skorom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji Kanzas Sitija (engl. Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) koji kvantifikuje učestalost i težinu simptoma srčane

insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni edem, dispneu i ortopneu. Skor je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći skor predstavlja bolji zdravstveni status.

Lečenje dapagliflozinom je dovelo do statistički i klinički značajne koristi u odnosu na placebo, kod simptoma srčane insuficijencije, što je mereno promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane insuficijencije i u prevenciji pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.

U analizama pacijenata sa odgovorom, udeo pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem u KCCQ-TSS (definisano kao 5 ili više poena) u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio veći u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Udeo pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem (definisano kao 5 ili više poena) je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Koristi uočene sa dapagliflozinom su se zadržale i kod primene konzervativnijih graničnih vrednosti koje podrazumevaju veću razliku za klinički značaj (tabela 10).

Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem i pogoršanjem u KCCQ-TSS u 8. mesecu

a Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli pre 8. meseca.

b Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se broje u pacijente bez poboljšanja.

c Za poboljšanje, Odds ratio > 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

d Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se broje u pacijente sa pogoršanjem.

e Za pogoršanje, Odds ratio < 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

f p-vrednosti su nominalne.

Nefropatija

Bilo je nekoliko događaja renalnog kompozitnog parametra praćenja (potvrđeno održivo sniženje eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidenca je bila 1,2% u dapagliflozin grupi i 1,6% u placebo grupi.

DELIVER studija: srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom leve komore > 40%

DELIVER (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase

II – IV) sa LVEF > 40% i dokazom strukturne bolesti srca, sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom na incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 6263 pacijenta, 3131 je randomizovan da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 3132 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28 meseci. Studija je obuhvatila 654 (10%) pacijenta sa subakutnom srčanom insuficijencijom (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili u roku od 30 dana nakon otpuštanja). Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 72 godine, a 56% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 24% klasu III i 0,3% klasu IV. Medijana vrednosti LVEF je bila 54%, 34% pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata je imalo LVEF 50-59%, a 30% pacijenata je imalo LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi, 45% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi. Osnovna terapija je uključivala ACE-inhibitore/ARB/ARNI (77%), beta- blokatore (83%), diuretike (98%) i MRA (43%).

Srednja vrednost eGFR je bila 61 mL/min/1,73 m2, 49% pacijenata je imalo eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, 23% pacijenata je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, a 3% pacijenata je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m2.

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju incidence primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (slika 5).

Slika 5: Vreme do prve pojave kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Placebo

Dapagliflozin

Dapagliflozin u odnosu na placebo

HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) P-vrednost: 0,0008

Meseci od randomizacije

Pacijenati pod rizikom

Dapagliflozin:

Placebo:

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja efektu lečenja.

Slika 6: Efekti lečenja za primarni kompozitni parametar praćenja i njegove komponente

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, ovde prikazana kao komponenta primarnog parametra praćenja, je takođe testirana kao sekundarni parametar praćenja uz formalnu kontrolu greške tipa 1.

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i ponovljena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 815 događaja u dapagliflozin grupi u odnosu na 1057 događaja u placebo grupi (Rate ratio 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja uočena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama kategorisanim prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou N-terminalnog pro-B tipa natriuretskog peptida (NT-proBNP), subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tip 2.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Lečenje dapagliflozinom je dovelo do statistički značajne koristi u odnosu na placebo kod simptoma srčane insuficijencije, što je mereno promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p=0,0086). Rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima.

U analizama pacijenata sa odgovorom, udeo pacijenata koji su imali umereno (≥ 5 poena) ili veliko (≥ 14 poena) pogoršanje KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu u odnosu na 29,1% pacijenata na placebu imalo je umereno pogoršanje (Odds Ratio 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu u odnosu na 18,4% pacijenata na placebu je iskusilo veliko pogoršanje (Odds Ratio 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Udeo pacijenata sa malim do umerenim poboljšanjem (≥ 13 poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između terapijskih grupa.

Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama

U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER studija, HR za dapagliflozin u odnosu na placebo za kompozitni parametar praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane

insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije bio je 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Efekat lečenja je bio konzistentan u celom rasponu vrednosti LVEF, bez slabljenja efekta od strane LVEF.

U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka na nivou pojedinačnih ispitanika iz DAPA-HF i DELIVER studija, dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio rizik od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p=0,0115). Obe studije su doprinele efektu.

Hronična bolest bubrega

Studija za procenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i mortalitet zbog kardiovaskularnog uzroka kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. Chronic Kidney Disease, CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do

≤ 75 mL/min/1,73 m2 i albuminuriju (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega (definisan kao održiva eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, hronična dijaliza ili transplantacija bubrega) i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.

Od 4304 pacijenata, 2152 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 2152 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28,5 meseci. Lečenje se nastavljalo ako je tokom studije eGFR pala na nivoe ispod 25 mL/min/1,73 m2 i moglo se nastaviti u slučajevima kada je bila potrebna dijaliza.

Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 61,8 godina, a 66,9% pacijenata je bilo muškog pola. Srednja vrednost eGFR na početku studije iznosila je 43,1 mL/min/1,73 m2, a medijana vrednosti UACR 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 mL/min/1,73 m2, a njih 14,5% eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. 67,5% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2. Pacijeni su lečeni standardnom terapijom (engl. standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je lečeno inhibitorom angiotenzin- konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili blokatorima receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).

Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka, studija je zbog efikasnosti prekinuta pre planirane analize. Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove krive za vreme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja, efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. meseca i održao se do kraja studije (slika 7).

Slika 7: vreme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja eGFR

≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka

Placebo

Dapagliflozin

HR (95% CI): 0,61 (0,51; 0,72) P-vrednost: < 0,0001

Meseci od randomizacije

Pacijenti pod rizikom

Dapagliflozin:

Placebo:

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su pojedinačno doprinele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog bubrežnog uzroka kao i kompozitnog parametara praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Lečenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (slika 8).

Slika 8: terapijski efekti na primarni i sekundarne kompozitne parametre praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Procene odnosa rizika nisu navedene za podgrupe sa manje od ukupno 15 događaja u obe studijske grupe zajedno.

Terapijska korist dapagliflozina je bila konzistentna kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega sa dijabetes melitusom tip 2 i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni parametar praćenja održivog smanjenje vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, a u pogledu primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne podgrupe, uključujući podgrupe prema vrednosti eGFR, starosti, polu i regionu.

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 24 godine sa dijabetes melitusom tip 2, 39 pacijenata bilo je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta da prima placebo, kao dodatak terapiji metforminom, insulinom ili kombinacijom metformina i insulina. U trenutku randomizacije, 74% pacijenata bilo je uzrasta < 18 godina. Prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početne vrednosti do 24. nedelje, iznosila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U uzrasnoj grupi < 18 godina, prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). U uzrasnoj grupi ≥18 godina, srednja promena vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost iznosila je -1,52% u grupi koja je primala dapagliflozin (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n=6). Efikasnost i bezbednost bile su slične onima uočenim kod odrasle populacije koja je primala dapagliflozin. Bezbednost i podnošljivost dodatno su potvrđene u 28- nedeljnom produžetku studije radi praćenja bezbednosti.

Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata studija sa dapagliflozinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i terapiji hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte.

Geometrijske srednje vrednosti Cmax i PIKτ u stanju ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno, iznosile su 158 nanograma/mL, odnosno 628 nanograma h/mL. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je vrednost Cmax dapagliflozina do 50% i produžila Tmax za približno 1 sat, ali nije dovela do promene vrednosti PIK u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga se lek Forxiga može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Srednja vrednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže iznosila je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrednost ukupnog

sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primene iznosila je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmenjenom obliku. Nakon primene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg izlučeno je 96% leka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmenjenog leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika se nije menjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primenjivanih tokom perioda do 24 nedelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost procenjivan je u populacionom farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, PIK predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a srednja vrednost PIK do 36% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća, a srednja vrednost PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starosnom dobi. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod dece sa dijabetes mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su uočene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost PIKss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, izloženost leku kod pacijenata sa malom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i uticaja na plodnost, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, dapagliflozin ni u jednoj procenjivanoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

Kada je dapagliflozin u studiji juvenilne toksičnosti primenjivan direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su kod svih nivoa doze; izloženosti mladunaca pri najmanjoj testiranoj dozi bile su ≥ 15 puta veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Ovi nalazi su povezani sa porastom mase i makroskopskim povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacije bubrežne karlice i tubula uočene kod juvenilnih životinja nisu se potpuno povukle tokom perioda oporavka od približno mesec dana.

U zasebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja, majke pacovi su dobijale lek od 6. dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, pa su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procenile izloženosti dapagliflozinu u mleku i kod mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice uočena je kod odraslih mladunaca lečenih ženki, mada samo pri primeni najveće testirane doze (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje telesne mase mladunaca povezano sa dozom i ona je uočena samo pri primeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (povezana sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primeni najveće testirane doze i bila je ograničena na prolazno smanjenje telesne mase i unosa hrane pri primeni leka. Nivo pri kome nisu uočeni neželjeni efekti (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za razvojnu toksičnost, najmanja testirana doza, povezan je sa višestrukom sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze za ljude.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića, dapagliflozin je primenjivan u intervalima koji su se podudarali sa glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije uočena ni toksičnost po majku ni razvojna toksičnost kod kunića pri primeni bilo koje testirane doze; najveća testirana doza povezana je sa višestrukom sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženostima koje su bile do 1441 put veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna (E460i) Laktoza

Krospovidon (E1202) Silicijum-dioksid (E551) Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga tablete

Opadry® II Yellow, sastava:

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Forxiga

Lek Forxiga sadrži aktivnu supstancu dapagliflozin. On pripada grupi lekova koji se nazivaju „inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)” . Ovi lekpvi deluju tako što blokiraju SGLT2 protein u Vašim bubrezima. Na taj način se iz Vašeg organizma urinom uklanjaju šećer (glukoza) u krvi, so (natrijum) i voda.

Čemu je namenjen lek Forxiga

Lek Forxiga se primenjujeu lečenju:

• Dijabetes melitusa (šećerne bolesti) tipa 2:
• kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i više,
• ako se dijabetes melitus tipa 2 ne može kontrolisati pravilnom ishranom i fizičkom aktivnošću,
• lek Forxiga se može primenjivati samostalno ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa,
• važno je da nastavite da se pridržavate saveta o pravilnoj ishrani i fizičkoj aktivnosti koje su Vam dali Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra.
• Srčane slabosti (insuficijencije srca):
• kod odraslih (uzrasta 18 godina i više) kod kojih srce ne pumpa krv kao što bi trebalo.
• Hronične bolesti bubrega:
• kod odraslih sa smanjenom funkcijom bubrega.

Šta je dijabetes melitus (šećerna bolest) tipa 2 i kako lek Forxiga pomaže?

• Kod dijabetes melitusa (šećerna bolest) tip 2 telo ne proizvodi dovoljno insulina ili ne može pravilno da iskoristi proizvedeni insulin. To dovodi do velike koncentracije šećera u krvi pacijenta, a što dalje može da dovede do ozbiljnih problema kao što su bolesti srca, bubrega, slepilo i slaba cirkulacija u rukama i nogama.
• Lek Forxiga deluje tako što iz Vašeg tela uklanja višak šećera. Takođe, on može da pomogne u sprečavanju nastanka oboljenja srca.

Šta je srčana slabost i kako lek Forxiga pomaže?

• Ova vrsta srčane slabosti nastaje kada srce ne pumpa krv u pluća i ostatak tela kao što bi trebalo. To može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom negom.
• Najčešći simptom srčane slabosti je osećaj nedostatka daha, stalni osećaj umora ili teškog umora, oticanje gležnjeva.
• Lek Forxiga pomaže da se spreči dalje pogoršanje funkcije srca i ublaže simptomi. Lek može da umanji potrebu za odlaskom u bolnicu, a može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

Šta je hronična bolest bubrega i kako lek Forxiga pomaže?

• Kada imate hroničnu bolest bubrega, Vaši bubrezi mogu postepeno da gube svoju funkciju. To znači da oni neće biti sposobni da prečišćavaju i filtriraju Vašu krv onako kako bi to trebalo da rade. Gubitak funkcije bubrega može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom negom.
• Lek Forxiga pomaže zaštiti Vaših bubrega od gubitka funkcije. To može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Odmah se obratite lekaru ili otiđite do najbliže bolnice.

Dijabetesna ketoacidoza:

• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) i osetite mučninu ili Vam se dogodi da povraćate, imate bol u stomaku, izraženu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili zamor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima, drugačiji miris mokraće ili znoja ili dođe do naglog gubitka telesne mase.
• Gore navedeni simptomi mogu da budu znak „dijabetesne ketoacidoze” – retkog ali ozbiljnog, ponekad i po život ugrožavajućeg stanja koje se može javiti uz dijabetes melitus zbog povećanih vrednosti

„ketonskih tela” u mokraći ili krvi, što je vidljivo u rezultatima laboratorijskih analiza.

• Rizik od razvoja dijabetesne ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomernog konzumiranja alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.
• Tokom lečenja lekom Forxiga, dijabetesna ketoacidoza se može javiti čak i ako Vam je koncentracija šećera u krvi normalna.

Ako posumnjate da imate dejabetesnu ketoacidozu, odmah se obratite lekaru ili otiđite u najbližu bolnicu i prestanite da uzimate ovaj lek.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma:

• Odmah se obratite svom lekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, sa groznicom ili opštim lošim osećanjem. Ti simptomi mogu biti znak retke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah lečiti.

Posavetujte se svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Forxiga:

• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) tip 1 – vrstu dijabetes melitusa koji se obično javlja u mladosti i kod koje telo uopšte ne proizvodi insulin. Lek Forxiga ne treba koristiti za lečenje ovog stanja;
• ukoliko imate dijabetes melitus i probleme sa bubrezima – Vaš lekar će možda tražiti da uzmete dodatni lek ili neki drugi lek kako biste kontrolisali koncentraciju šećera u krvi;
• ukoliko imate problema sa jetrom – Vaš lekar može započeti lečenje manjom dozom;
• ukoliko uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzive) i ukoliko ste ranije imali nizak krvni pritisak (hipotenziju). Više informacija možete pronaći u nastavku u odeljku „Drugi lekovi i lek Forxiga”;
• ukoliko imate veoma velike koncentracije šećera u krvi koje mogu dovesti do dehidratacije (prekomernog gubitka telesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije navedeni su u odeljku 4. Obavestite svog lekara pre nego što uzmete lek Forxiga ukoliko imate bilo koji od navedenih znakova;
• ukoliko osetite mučninu, povraćate ili imate povišenu telesnu temperaturu ili ukoliko niste u stanju da jedete ili da pijete. Ta stanja mogu da izazovu dehidrataciju. Lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Forxiga dok se ne oporavite, kako bi se sprečila dehidratacija;
• ukoliko često imate infekcije mokraćnih puteva.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Forxiga.

Dijabetes melitus (šećerna bolest) i nega stopala

Ako imate dijabetes melitus, važno je da redovno pregledate svoja stopala i da se pridržavate svih drugih saveta o nezi stopala koje vam daje Vaš zdravstveni radnik.

Glukoza u mokraći

Zbog načina na koji lek Forxiga deluje, rezultati laboratorijskih analiza na šećer u mokraći će biti pozitivni dok uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Lek Forxiga se može koristiti kod dece uzrasta 10 godina i više u lečenju dijabetes melitusa tip 2. Nisu dostupni podaci kod dece mlađe od 10 godina.

Lek Forxiga se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina za lečenje srčane insuficijencije ili za lečenje hronične bolesti bubrega, jer nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Drugi lekovi i lek Forxiga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite svog lekara:

• ukoliko uzimate lek kojim se uklanja voda iz organizma (diuretik),
• ukoliko uzimate druge lekove koji smanjuju koncentraciju šećera u krvi, kao što su insulin ili

„sulfonilurea”. Vaš lekar će možda želeti da smanji dozu tih drugih lekova kako bi sprečio da dođe do malih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije),

• ukoliko uzimate litijum zato što lek Forxiga može da smanji koncentraciju litijuma u krvi.
• ​

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ostanete u drugom stanju, tokom uzimanja ovog leka, trebalo bi da prestanete da uzimate ovaj lek jer se njegova primena ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Posavetujte se sa Vašim lekarom o tome koji je najbolji način za regulaciju šećera u krvi tokom trudnoće.

Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko želite da dojite ili već dojite pre nego što počnete da uzimate ovaj lek. Nemojte da uzimate lek Forxiga ukoliko dojite. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Forxiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog leka sa drugim lekovima koji se zovu sulfoniluree ili sa insulinom može da dovede do suviše malih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije), što može da izazove simptome kao što su drhtanje, preznojavanje i promena vida, i tako može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ukoliko tokom upotrebe leka Forxiga osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom, ni rukovati alatima ili mašinama.

Lek Forxiga sadrži laktozu

Lek Forxiga sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Preporučena doza je jedna tableta od 10 mg svakog dana.
• Vaš lekar Vam može započeti terapiju dozom od 5 mg ukoliko imate bilo kakvih problema sa jetrom.
• Vaš lekar će propisati dozu leka koja Vama odgovara.

Kako se uzima ovaj lek

• Progutajte celu tabletu uz pola čaše vode.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana. Međutim, pokušajte da je uzimate uvek u isto doba dana. To će Vam pomoći da se setite da je uzmete.

Vaš lekar će možda propisati lek Forxiga zajedno sa nekim drugim lekovima. Ne zaboravite da uzmete te druge lekove tačno onako kako Vam je to propisao Vaš lekar. To će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate vezano za Vaše zdravlje.

Pravilna ishrana i fizička aktivnost mogu pomoći Vašem telu da bolje koristi šećer u krvi. Ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest), važno je da se, dok uzimate lek Forxiga, pridržavate načina ishrane i fizičke aktivnosti koje Vam je preporučio lekar.

Ako ste uzeli više leka Forxiga nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Forxiga nego što treba, odmah se obratite svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Forxiga

Šta treba uraditi ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu zavisi od toga koliko vremena je preostalo do Vaše sledeće doze.

• Ukoliko do sledeće doze imate 12 sati ili više, uzmite dozu leka Forxiga čim se setite. Zatim uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ukoliko je do Vaše sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Onda uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Forxiga

Nemojte prestajati da uzimate lek Forxiga bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest), bez uzimanja ovog leka koncentracija šećera u krvi može da se poveća.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se javite lekaru ili otiđite u najbližu bolnicu ako se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• angioedem, koji se javlja veoma retko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci angioedema:

• oticanje lica, jezika ili grla,
• otežano gutanje,
• koprivnjača i otežano disanje.
• dijabetesna ketoacidoza – javlja se retko kod pacijenata sa dijabetes melitusom (šećernom bolešću) tipa 2 (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe vidite odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”):

• povećane vrednosti „ketonskih tela” u mokraći ili krvi,
• mučnina ili povraćanje,
• bol u stomaku,
• izražen osećaj žeđi,
• ubrzano i duboko disanje,
• zbunjenost,
• neuobičajen osećaj pospanosti ili zamora,
• zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja,
• nagli gubitak telesne mase.

Navedeno se može javiti bez obzira na koncentraciju šećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine lečenje lekom Forxiga.

• nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, što je veoma retka neželjena reakcija.

Prestanite da uzimate lek Forxiga i obratite se lekaru što je pre moguće ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• infekcija mokraćnih puteva koja se često javlja (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci teške infekcije mokraćnih puteva:

• povišena telesna temperatura i/ili groznica,
• osećaj peckanja pri mokrenju,
• bol u leđima ili slabinama.

Iako se krv u mokraći javlja povremeno, ako je primetite, odmah obavestite lekara.

Što pre pozovite svog lekara ukoliko Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• male koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija) – koja je veoma česta (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) kod pacijenata sa dijabetes melitusom (šećernom bolešću) koji uzimaju ovaj lek sa sulfonilureom ili insulinom.

Ovo su znaci malih koncentracija šećera u krvi:

• drhtanje, preznojavanje, izražen osećaj anksioznosti, ubrzani otkucaji (lupanje) srca,
• osećaj gladi, glavobolja, promena vida,
• promena raspoloženja ili osećaj zbunjenosti.

Lekar će Vam reći kako da postupate i na koji način ćete korigovati male koncentracije šećera u krvi i šta da radite ako se kod Vas javi bilo koji od prethodno navedenih znakova.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanju leka Forxiga:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• genitalna infekcija (kandidijaza) penisa ili vagine (znaci mogu da obuhvate iritaciju, svrab, neuobičajeni sekret ili neprijatan miris),
• bol u leđima,
• povećano izlučivanje mokraće od uobičajenog ili češća potreba za mokrenjem,
• promene u količini holesterola ili masti u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama),
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama),
• smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidljivo u laboratorijskim analizama) na početku lečenja,
• vrtoglavica,
• osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• prekomerni gubitak tečnosti iz organizma (dehidratacija, čiji znaci mogu biti veoma suva ili lepljiva usta, smanjeno mokrenje ili potpuni prestanak mokrenja, ubrzani otkucaji (lupanje) srca)),
• žeđ,
• otežano pražnjenje creva (konstipacija),
• buđenje tokom noći radi mokrenja,
• suva usta,
• smanjena telesna masa,
• povećana vrednost kreatinina (promene vidljive u laboratorijskim analizama krvi) na početku lečenja,
• povećana vrednost uree (vidljivo u laboratorijskim analizama krvi).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje bubrega (tubulointersticijalni nefritis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Forxiga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dapagliflozin.

Jedna film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata). Jedna film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata).

• Pomoćne supstance su:

− jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460i); laktoza (vidite odeljak 2 „Lek Forxiga sadrži laktozu”); krospovidon (E1202); silicijum-dioksid (E551); magnezijum-stearat (E470b).

− film obloga tablete: Opadry® II Yellow, čiji je sastav: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Forxiga i sadržaj pakovanja

Lek Forxiga, 5 mg, film tablete: žute, bikonveksne, okrugle film tablete, prečnika 0,7 cm na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka „5”, a sa druge strane je utisnuta oznaka „1427”.

Lek Forxiga, 10 mg, film tablete: žute, bikonveksne, film tablete oblika dijamanta, po dijagonali približno 1,1 x 0,8 cm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka „10”, a sa druge strane je utisnuta oznaka „1428”.

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1) i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lek.

Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje je perforirani Al/Al blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ASTRAZENECA GMBH,

Tinsdaler Weg 183, Wedel, Nemačka

ASTRAZENECA AB,

Gärtunavägen, Södertälje, Švedska

Napomena:

štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Forxiga, film tablete, 30 x (5 mg): 515-01-01757-19-001 od 30.01.2020.

Forxiga, film tablete, 28 x (10 mg): 515-01-00783-21-001 od 06.12.2021.

Forxiga, film tablete, 30 x (10 mg): 515-01-01758-19-001 od 30.01.2020.