Gilestra® 245mg film tableta

Infekcija HIV-1 virusom

Lek Gilestra je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom.

Korist leka Gilestra kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom zasniva se na rezultatima jedne studije na pacijenatima koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (engl. treatment naive patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa (>100000 kopija/mL) i rezultatima studija u kojima je lek Gilestra bio dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod pacijenata prethodno lečenih antiretrovirusnim lekovima čiji je rani virološki odgovor bio neuspešan (<10000 kopija/mL, pri čemu je većina pacijenata imala <5000 kopija/mL).

Lek Gilestra je takođe indikovan za lečenje HIV-1 infekcije kod adolescenata od 12 do <18 godina koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili kod toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije.

Izbor leka Gilestra za lečenje pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji su već bili lečeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta i/ili razmatranju ranije primenjivane antiretrovirusne terapije kod pacijenata.

Infekcija hepatitis B virusom

Lek Gilestra je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa i trajno povećanim vrednostima serumske alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu ili histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze (videti odeljak 5.1).
• dokazanim prisustvom virusa hepatitis B koji je rezistentan na lamivudin (videti odeljke 4.8 i 5.1).
• dekompenzovanim obeljenjem jetre (videti odeljke 4.4, 4.8. i 5.1).

Lek Gilestra je takođe indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj. aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu ili sa histološkim nalazima umerene do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i hronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase ≥ 35 kg:

Preporučena doza za lečenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput dnevno, uzeta oralno sa hranom.

Lek Gilestra je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.

Odluka o lečenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta i treba uzeti u obzir važeće smernice za lečenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući početnu vrednost histološki značajnih parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom terapijom mora da se proceni u odnosu na rizik od produžene terapije, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (videti odeljak 4.4).

Vrednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom najmanje 6 meseci pre terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usled HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B, odnosno najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAg negativnim oboljenjem.

Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B

Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:

• Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti- HBe u najmanje dva uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od najmanje 3-6 meseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili gubitak efikasnosti (videti odeljak 4.4). Treba redovno pratiti vrednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza izostanka efikasnosti terapije.

Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se nakon prekida terapije redovno prate vrednosti ALT i HBV DNK u serumu kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući.

Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.

Pedijatrijska populacija

Redukovane doze tenofovirdizoproksila se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lek Gilestra, 245mg, film tablete, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila kod dece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka Gilestra unutar 12 časova od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lek Gilestra sa hranom što je pre moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu leka Gilestra duže od 12 časova, a već je blizu vreme za njegovu sledeću dozu, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako pacijent povrati u roku 1 časa od uzimanja leka, trebalo bi da uzme još jednu tabletu. Ako pacijent povrati nakon više od 1 časa od uzimanja leka, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min), a bezbednost dugotrajne primene nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike.

Za primenu redukovanih doza tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranja 245 mg tenofovir dizoproksila jedanput dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)

Ukoliko primena manjih doza tenofovirdizoproksila nije moguća, može se primeniti lek Gilestra, film tablete, 245 mg, saproduženim intervalom doziranja. Primena 245 mg tenofovir dizoproksila svakih 48 sati se preporučuje na osnovu modelovanja farmakokinetskih podataka za jednu dozu kod ispitanika koji nisu inficirani virusom HIV niti virusom HBV sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno oboljenje terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije proverena u kliničkim ispitivanjima.

Zbog toga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi

Ukoliko primena manjih doza tenofovirdizoproksila nije moguća i nema druge dostupne terapije, mogu se primeniti film tablete leka Gilestra, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja, na sledeći način:

• Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva put nedeljno)
• Pacijenti na hemodijalizi: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*

Navedena prilagođavanja intervala primene doze nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza leka Gilestra, film tablet od 245 mg nije optimalan i da može dovesti do povećane toksičnosti i moguće neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

*Generalno, doziranje jednom nedeljno uz pretpostavljene tri terapije hemodijalize nedeljno, svaka u trajanju od po 4 časa, ili nakon 12 časova hemodijalize kumulativno.

Ne mogu se pružiti preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min, koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija

Upotreba tenofovirdizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Ukoliko se pacijentima sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez HIV koinfekcije, prekine terapija lekom Gilestra, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Način primene

Film tablete leka Gilestra treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa hranom.

Kod pacijenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.

Pod izuzetnim okolnostima, kod pacijenata koji otežano gutaju, lek Gilestra, 245 mg, film tablete, se može primeniti nakon usitnjavanja film tablete i mešanja u najmanje 100 mL vode, soka od pomorandže ili grožđa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih su u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Svim pacijentima zaraženim HBV-om treba ponuditi testiranje na HIV antitela pre početka terapije tenofovirdizoproksilom (videti u daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).

HIV-1

Iako je dokazano da adekvatnom supresijom koncentracije virusa primenom antiretrovirusne terapije, može značajno da se smanji rizik prenosa seksualnim putem, rizik ne može da se zanemari u potpunosti. Potrebno je preduzeti adekvatne mere predostrožnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama.

Hepatitis B

Pacijenti se moraju savetovati da nije dokazano da je tenofovirdizoproksil adekvatna prevencija od rizika prenošenja HBV-a drugim osobama preko seksualnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se nastaviti sa primenom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Istovremena primena sa drugim lekovima:

• Lek Gilestra ne treba primenjivati sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
• Lek Gilestra takođe ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
• Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina nije preporučljiva (videti odeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom po režimu jedanput dnevno.

Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrednost kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) su prijavljivani prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksilom, kao i da se funkcija bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dve do četiri nedelje, nakon tri meseca lečenja, a potom na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovir dizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik od toksičnosti po bubrege

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.

Kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksilom, a koji imaju rizik od razvoja bubrežne disfunkcije, prijavljivani su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije pri primeni visokih doza ili kombinovanja nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL). U slučaju istovremene primene tenofovirdizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju tenofovirdizoproksil sa ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom, povećan je rizik od smanjenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od smanjenja bubrežne funkcije.

Tenofovir dizoproksil nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove, koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lekovi). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih farmaceutskih proizvoda koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost po bubrege sa tenofovirdizoproksilom je ispitivana samo u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (CLCR <80 mL/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi:

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog ovoga, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Uticaj na kosti

Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu retko da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primenom tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144 nedelje, kojim su poređeni tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme. Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji.

Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupisve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelja u ovim ispitivanjima.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama preseka), najizrazitije smanjenje BMD je primećeno kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom kao delom režima koji je sadržao pojačani inhibitor proteaze.

Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju povezane sa primenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o uticaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od preloma treba razmotriti alternativne režime

lečenja.

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.

Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege. Štaviše, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može sa sigurnošću da se potvrdi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procenio odnos koristi i rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom lečenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mera.

Uticaj na bubrege

U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivani su neželjeni efekti na bubrege koji odgovaraju proksimalnoj tubulopatiji kod dece uzrasta 2 do <12 godina, inficirane virusom HIV-1 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfati u serumu) bi trebalo proceniti pre lečenja i proveravati tokom lečenja, isto kao i kod odraslih (videti tekst iznad).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko je koncentracija fosfata u serumu <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog deteta pedijatrijske populacije koje je na terpaiji tenofovirdizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije.

Prekid terapije tenofovirdizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog drugog uzroka.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti tekst iznad). Oštećenje funkcije bubrega

Primena tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kodpedijatrijske populacije sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Lečenje tenofovirdizoproksilom ne treba započinjati kod

pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti davanje pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom lečenja tenofovirdizoproksilom.

Uticaj na kosti

Lek Gilestra može da utiče na smanjenje mineralne gustine kosti (BMD). Ovi efekti sa tenofovir dizoproksilom povezane BMD na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su nepoznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod dece, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Podaci o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa presađenom jetrom su vrlo ograničeni.

Dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom

od razvoja ozbiljnih hepatičkih i renalnih neželjenih dejstava. Zbog toga je kod njih neophodno da se sprovodi pažljivo praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.

Egzacerbacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tokom terapije: Spontane egzarcebacije u hroničnom hepatitisu B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje vrednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrednosti ALT u serumu (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nisu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili D.

Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofivirdizoproksil treba koristiti samo kao deo adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata koinficiranih HIV- om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti deo eliminacije HBV-a tokom lečenja tenofovirom (videti gornji odeljak Egzarcebacije hepatitisa).

Upotreba sa određenim antivirusnim lekovima protiv virusa hepatitisa C

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovirdizoproksila u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa istovremenom primenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovirdizoproksilom koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.

Parametri telesne mase i metabolizma

Povećanje telesne mase kao i povećanje koncentracije lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.

Za praćenje lipida i glukoze u krvi data je referenca ka ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički primeren način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovo se najviše odnosi na terapijske režime u kojima je uključen zidovudine. Osnovni neželjeni događaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su retko neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) međutim prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente treba savetovati da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Stariji pacijenti

Uticaj tenofovir dizoproksil sukcinata nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom.

Lek Gilestra sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim hereditarnim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim lekovima je nizak.

Istovremena primena se ne preporučuje:

Lek Gilestra ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom koji sadrži tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Lek Gilestra takođe ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primena tenofovir dizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).

Lekovi koji se izlučuju putem bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanog leka u serumu.

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se takrolimus istovremeno primenjuje sa tenofovirdizoproksilom.

Ostale interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova

ANTIINFEKTIVNI LEKOVI

Antiretrovirusni lekovi

Inhibitori nukleozidne reverezne transkriptaze (NRTIs)

Trudnoća

Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa upotrebom tenofovirdizoproksila. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Upotreba tenofovirdizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće, ako je to potrebno.

U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na novorođenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, zajedno sa hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.

U tri kontrolisana klinička ispitivanja, kod ukupno 327 trudnica sa hroničnom HBV infekcijom, tenofovirdizoproksil (245 mg) je primenjivan jednom dnevno od 28. do 32. nedelje gestacije do 1–2 meseca postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 meseci nakon porođaja. Iz ovih podataka nisuzabeleženi nikakvi bezbednosni signali.

Dojenje

U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče, ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa hepatitisa B pri rođenju.

Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mleko, pa se izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mleka smatra zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabeležena nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV infekcijom koje primaju tenofovirdizoproksil mogu dojiti.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne doje svoju decu kako bi se izbegla vertikalna transmisija HIV-a i HBV-a na dete.

Plodnost

Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovirdizoproksila na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.

Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil, prijavljivani su retki slučajevi oštećenja bubrežne

funkcije, bubrežne insuficijencije i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom), koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (retko izazivajući frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

HIV-1

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon terapije tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima. Ove reakcije su obično blagi ili umereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata je terapija obustavljena zbog gastrointestinalnih poremećaja.

Hepatitis B

Kod približno jedne četvrtine pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija, većinom blagih, nakon lečenja tenofovirdizoproksilom. U kliničkim studijama na pacijentima inficiranim virusom hepatitisa B, najučestalija neželjeno reakcija bila je mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na terapiji, kao i kod onih kod kojih je terapija obustavljena (videti odeljak 4.4).

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Procena neželjenih reakcija na tenofovirdizoproksil je zasnovana na bezbednosnim podacima iz kliničkih studija i iz post-marketinškog praćenja. Sve neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 2.

Klinička ispitivanja HIV-1Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su ranije primali antivirusnu terapiju i koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju primalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelja.

Klinička ispitivanja hepatitisa B Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih studija prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slepa, uporedna kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovirdizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovirdipivoksila dnevno (n=215) tokom 48 nedelja. Nakon produžetka terapije tokom 384 nedelja, primećene neželjene reakcije su odgovarale bezbednosnom profilu tenofovirdizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9mL/min (koristeći Cockcroft- Gault-ovu jednačinu) ili -3,9mL/min/1,73m2 (koristeći modifikaciju dijete u jednačini bubrežne bolesti (engl. modification of diet in renal disease, MDRD)) nakon prvih 4 nedelje lečenja stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije od početne kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom bio je - 1,41mL/min godišnje (koristeći Cockcroft-Gault-ovu jednačinu) i -0,74mL/min/1,73m2 godišnje (koristeći MDRD jednačinu).

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre

Bezbednosni profil tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je procenjen na osnovu dvostruko slepe studije sa aktivnom kontrolom (GS-US-173-0108), u kojoj su odrasli pacijenti primali tenofovirdizoproksil (n=45) ili emtricitabin plus tenofovirdizoproksil (n=45) ili entekavir (n=22), tokom 48 nedelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% pacijenata prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu terapiju koja je sadržavala tenofovir i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom doživelo je prestanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je potvrđeno povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dL.

U 168. nedelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi sa tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) u grupi sa entakavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi sa tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u grupi sa entekavirom.

Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku lečenja su bili u većem riziku od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin

Nisu zapažene nove neželjene reakcije na tenofovirdizoproksil u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je 280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo lečeno tenofovirdizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (n=139), tokom 240 nedelja.

Neželjene reakcije za koje se sumnja (ili je bar moguće) da su povezane sa terapijom su navedene u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do< 1/1000).

Tabela 2. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog iskustva

• Ove neželjene reakcije mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ove reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog stanja.
• Ova neželjena reakcija je primećena tokom post-marketinškog praćenja, ali ne i u sklopu randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija ili u programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti je procenjena iz statističkih proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa (n= 7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

HIV-1 i hepatitis B

Oštećena funkcija bubrega

Kako tenofovir može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4. i 4.8 Sažetak profila bezbednosti). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno, povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata se smanjenje klirensa kreatinina ne povlači uprkos prekidu terapije. Pacijenti koji su pod rizikom od slabljenja bubrežne funkcije (poput pacijenata sa postojećim renalnim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze sa tenofovirdizoproksilom primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanim oštećenjem funkcije jetre ili pacijenti koji primaju istovremeno lekove za koje je poznato da indukujulaktatnu acidozu, pod povećanim su rizikom od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtni ishod.

HIV-1

Metabolički parametri

Telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom reaktivacije imunskog sistema

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest

i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu da se dese i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B

Egzacerbacije hepatitisa tokom lečenja

U studijama kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali nukleozide zabeleženo je povećanje vrednosti ALT tokom lečenja > 10 puta od granice referentnih vredosti i > 2 puta od vrednosti na početku lečenja, kod 2,6% pacijenata koji su dobijali tenofovirdizoproksil. Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti ALT bila je 8 nedelja, a povlačila se tokom nastavka terapije i u većini slučajeva, bila je povezana sa smanjenjem broja virusa za ≥ 2 log10 kopija/mL koja je prethodila povećanju vrednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom terapije se preporučuje periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije

Postoje klinički i laboratorijski podaci o egzacerbaciji hepatitisa do koje je došlo nakon prekida terapije HBV kod HBV inficiranih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procena neželjenih reakcija se zasniva na dve randomizovane studije (GS-US-104-0321 i GS-US-104- 0352) kod 184 HIV-1 pozitivna pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), koja su primala tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije na tenofovirdizoproksil kod pedijatrijskih pacijenata su odgovarale neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksila kod odraslih (videti odeljke 4.8. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).

Smanjenja BMD (engl. bone mineral density, BMD) su takođe prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata. Među HIV-1 inficiranim adolescentima lečenim tenofovirdizoproksilom , BMD Z-skorovi su bili manji nego kod pacijenata koji su primali placebo. Među HIV-1 inficiranom decom, prevedenom na terapiju tenofovirdizoproksilom, BMD, Z-skorovi su bili manji nego kod dece koja su ostala na režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352 , 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) koji su primali tenofovirdizoproksil (srednje vreme izlaganja 331 nedelja), su isključena iz studije zbog neželjenih događaja sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji od kojih je 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjenu brzinu glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su imala klinički značajno smanjenje procenjene GFR koje se poboljšalo nakon prestanka primene tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B

Procena neželjenih reakcija se zasniva na jednoj randomizovanoj studiji (GS-US-174-0115), kod 106 adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n=52) ili placebo (n=54) tokom 72 nedelje i randomizovanoj studiji (studija GS-US-174-0144) kod 89 pacijenata sa hroničnim hepatitisom B (uzrasta 2 do < 12 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije zapažene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).

Smanjenje BMD-a je primećeno kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 18 godina sa HBV infekcijom. Z-skor BMD-a kod pacijenta koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom je bio manji nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti

Tenofovirdizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Velika je verovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

S obzirom na to da tenofovirdizoproksil pokazuje renalnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje i procena bubrežne funkcije kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odljke 4.2. i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljke 4.8 i 5.3.) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.

Terapija

Tenofovir može da se eliminiše hemodijalizom, srednji klirens dijalize za tenofovir je 134 mL/min. Nije poznato da li tenofovir može da se eliminiše peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleotidni i nukleozidni

inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF07

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Tenofovirdizoproksil-sukcinat je so proleka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu tenofovir, koja je analog nukleozid-monofosfata (nukleotida). Tenofovir se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir-difosfat, obligatni završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima. Tenofovir-difosfat ima intracelularno poluvreme eliminacije od 10 časova u aktiviranim mononukleinskim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju mirovanja. Tenofovir-difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem terminacije lanca DNK. Tenofovir-difosfat je slab inhibitor ćelijskih polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/L, tenofovir takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na produkciju mlečne kiseline, prilikom in vitro ispitivanja.

Podaci koji se odnose na HIV

In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50% inhibiciju (EC50) divljeg laboratorijskog soja HIV-1IIIB je 1-6 mikromola/L u linijama limfoidnih ćelija i 1,1 mikromola/L protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama. Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i O, kao i protiv HIVBaL u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC50 od 4,9 mikromola/L u MT-4 ćelijama.

Rezistencija: U In vitro uslovima i kod pojedinih pacijenata su izolovani sojevi HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na tenofovir i K65R mutacijom u reverznoj transkriptazi (videti Klinička efikasnost i bezbednost). Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R mutaciju (videti odeljak 4.4).

Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osetljivosti na tenofovir.

Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su imali ranija terapijska iskustva ocenjivana je anti-HIV aktivnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida. Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji HIV je izrazio 3 ili više mutacija povezanih sa anologom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efekti tenofovirdizoproksila kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koje su imale ranijeg iskustva sa terapijom i onih koje nisu, su demonstrirani tokom studija koje su trajale 48 nedelja (kod ranije lečnih pacijenata), odnosno 144 nedelje (kod pacijenata koji nisu ranije lečeni).

U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odrslih pacijenata koji su ranije lečeni, tokom 24 nedelje primalo je placebo, odnosno tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 427 ćelija/mm3, srednja početna količina HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4 log10 kopija/mL (78% pacijenata je imalo viremiju < 5000 kopija/mL), dok je srednje trajanje ranijeg lečenja HIV bilo 5,4 godina. Početna genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenata je pokazala da je 94% pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. nedelji, vremenski ponderisana srednja promena od početne vrednosti log10 nivoa HIV-1 RNK u plazmi (DAVG24) bila je -0,03 log10 kopija/mL i -0,61 log10 kopija/mL za ispitanike koji su primali placebo, odnosno tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Primećena je statistički značajna razlika u korist tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u vremenski ponderisanoj srednjoj promeni u odnosu na početnu u 24. nedelji (DAVG24), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg odnosu na -11 ćelija/mm3 za placebo, p-vrednost = 0,0008).

Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil je trajao tokom 48 nedelja (DAVG48 je bio -0,57 log10 kopija/mL, udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/mL bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R mutaciju u okviru prvih 48 nedelja.

Tokom dovstruko slepe aktivne kontrolisane faze ispitivanja GS-99-903 trajanja 144 nedelje, procenjivana je efikasnost i bezbednost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u odnosu na stavudina kada je korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata inficiranih HIV-1 koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 279 ćelija/mm3, srednja početna količina HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91 log10 kopija/mL, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne količine HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. 43% pacijenata je imalo početni broj virusa >100000 kopija/mL i 39% je imalo broj CD4 ćelija <200 ćelija/mL.

Na osnovu analize sa namerom lečenja (engl. intent to treat) (izostanak podataka i prelazak na antiretrovirusnu terapiju (ART) se smatrao neuspehom), udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/mL i 50 kopija/ml 48 nedelje terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg u poređenju sa 84% i 80% u grupi lečenoj stavudinom. U 144. nedelji, udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/mL i 50 kopija/mL bio je 71% odnosno 68% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 64% i 63% u grupi lečenoj stavudinom.

Srednja promena od početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija nedelje 48 bila je slična u obe terapijske grupe (- 3,09 i -3,09 log10 kopija/mL; +169 i 167 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i grupi koja je primala stavudin, respektivno). U 144. nedelji terapije, srednja promena u odnosu na početne vrednosti i dalje je ostala slična u obe terapijske grupe (- 3,07 i -3,03 log10 kopija/mL; +263 i +283 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg odnosno u grupi koja je primala stavudin). Dosledan odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg primećen je bez obzira na početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.

Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu paijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom nego u grupi koja je služila kao aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg , 7 od ovih se javilo tokom prvih 48 nedelja terapije a poslednji u 96 nedelji. Do 144. nedelje, nije primećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent iz grupe sa tenofovirdizoproksilom je razvio K70E substituciju u virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za druge puteve rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a ocenjivana je na liniji ćelija HepG2.2.15. Vrednosti EC50 za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5 mikromola/L, sa vrednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 mikromola/L.

Rezistencija: Nisu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa tenofovirdizoproksil rezistencijom (videti Klinička efikasnost i bezbednost). U ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na entekavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se osetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od wild-type virusa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osetljivi na tenofovir sa vrednostima EC50 1,5 puta većim od onih wild-type virusa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Demonstracija koristi tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na histološkim, virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih pacijenata koji nisu prethodno lečeni ovim lekom i boluju od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog hepatitis B. Lečeni pacijenti uključivali su one koji prethodno nisu bili lečeni, oni koji su bili lečeni lamivudinom, one koji su bili lečeni adefovirdipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku lečenja. Korist je, takođe, pokazana na temelju histoloških odgovora kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre.

Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48 nedelja (ispitivanja GS-US- 174- 0102 i GS-US-174-0103):

Rezultati dobijeni tokom dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja faze III u trajanju od 48 nedelja u kojima se upoređivao tenofovirdizoproksil sa adefovirdipivoksilom kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su u Tabeli 3. Isptivanje GS-US-174-0103 sprovodeno na 266 (randomizovanih i lečenih) pacijenata pozitivnih na HBeAb, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375 (randomizovanih i lečenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ispitivanja, tenofovirdizoproksil pokazao se značajno superiornijim u odnosu na adefovirdipivoksil,

u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan kao vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL i kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovirdizoproksila, takođe je bila povezana sa značajno većim udelom pacijenata sa vrednostima HBV DNK < 400

kopija/mL, u poređenju sa lečenjem sa 10 mg adefovirdipivoksila. Obe terapije imale su slične rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze)u 48. nedelji (videti Tabelu 3).

U ispitivanju GS-US-174-0103, mnogo je veći procenat pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja je primala adefovirdipivoksil, imao je normalizovanu vrednost ALT-a i eliminacija HbsAg je postignuta u 48-oj nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata u 48. nedelji

* p-vrednost u odnosu na adefovirdipivoksil <0,05

a Potpuni odgovor definisan kao nivoi HBV DNK < 400 kopija/mL i poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

b Poboljšanje Knodell-ovog neuroinflamatornog skora od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

c Medijana promene od početnih vrednosti HBV DNK jedva da pokazuje razliku izmeñu početnog nivoa HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente sa ALT iznad gornje granice normalnih vrednosti na početku ispitivanja.

n/p nije primenljivo.

Tenofovirdizoproksil povezan je sa mnogo većim procentom pacijenata sa HBV DNK koji nije moguće detektovati (< 169 kopija/mL [<29 i.j./mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u porenenju sa adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91%, 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom uporediv je kod pacijenata koji su prethodno lečeni nukleozidima (n=51), kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima (n=375) i kod pacijenata sa normalnim vrednostima ALT-a (n=21) i abnormalnim vrednostima ALT-a (n=405) na početku kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US- 174-0103 kombinovana.

Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno lečeni nukleozidima prethodno su bili lečeni lamivudinom. Sedamdeset tri posto pacijenta koji su lečeni nukleozidima i 69% pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima postiglo je potpuni odgovor na lečenje; kod 90% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 88% pacijenata koji nisu lečeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK na nivou manjem od 400 kopija/mL. Svi pacijenti sa normalnim početnim nivoom ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim vrednostima ALT-a postigli su supresiju HBV DNK do vrednosti manjih od 400 kopija/mL.

Iskustva nakon 48 nedelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GSUS-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon dobijanja dvostruko slepe terapije tokom 48 nedelja (245 mg tenofovirdizoproksila ili 10 mg adefovirdipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u otvorenu studiju u kojoj je primenjivan tenofovirdizoproksil. U studiji GS- US-174-0102, 77% pacijenata nastavilo je lečenje do 384. nedelje, dok je u studiji GS-US-174-0103 to učinilo 61% pacijenata. U 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedelji, uz nastavak lečenja tenofovirdizoproksilom održani su supresija virusa, biohemijski i serološki odgovori (videti Tabele 4 i 5 u daljem tekstu).

Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedelji lečenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne promene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvoavnje u ispitivanju bilo kada pre 384 nedelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384. nedelju lečenja uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je samo bolesnike sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice normalnih vrednosti (ULN) na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja.

h 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

k Jedan pacijent u ovoj grupi je postao HBsAg negativan prvi put tokom vizite u 240. nedelji i ostao je u studiji do data cut off-a. Ipak, pacijentova eliminacija HBsAg je bila konačno potvrđena pri narednoj viziti.

l 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, osim podataka dobijenih nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksila (KM-tenofovirdizoproksil).

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n/p = nije primenljivo.

Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg pozitivnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedelji lečenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne promene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada pre 384. nedelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384 nedelje lečenja uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je samo bolesnike sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice normalnih vrednosti na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksila (KM-ITT).

h 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja tenofovirdizoproksila nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja.

i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

k 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksila (KM-tenofovirdizoproksil).

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

n 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. nedelji bili su dostupni za 331 od 489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240-oj nedelji (videti Tabelu 6). Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promene ili je registrovano poboljšanje fibroze (Ishak skor fibroze). Od 94 pacijenta sa cirozom na početku (Ishak skor fibroze 5-6), kod 26% (24 pacijenta) nije registrovana promena Ishak skor fibroze, a kod 72% (68 pacijenata) je registrovana regresija ciroze do

240. nedelje uz smanjenje Ishak skora fibroze od najmanje 2 poena.

Tabela 6: histološki odgovor (%) među kompenzovanim HBeAg negativnim i HBeAg pozitivnim ispitanicima u 240. nedelji u odnosu na početak studije

a populacija kod koje je vršena histološka analiza je uključivala samo pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak = isključivanje) do 240. nedelje. Odgovor nakom uključivanja emtricitabina

nije uzet u obzir (ukupno 17 ispitanika u obe studije).

b Knodell nekroinflamatorni skor poboljšan za najmanje 2 poena, bez pogoršanja Knodell skora fibroze.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje

otvorenog ispitivanja.

d 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog

ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

Iskustva sa pacijentima sa HIV koinfekcijom i prethodnim lečenjem lamivudinom

U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj 48-nedeljnoj studiji sa 245 mg tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa istovremenom HIV-1 i hroničnom hepatitis B infekcijom, koji su prethodno primali lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosečni nivo serumskog HBV DNK kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovirom bili su 9,45 log10 kopija/mL (n=27). Terapija sa 245 mg tenofovirdizoproksila povezana je bila sa prosečnom promenom u nivou serumske HBV DNK u odnosu na početnu vrednost, kod pacijenata za koje postoje 48-nedeljni podaci od -5,74 log10 kopija/mL (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali normalizovan nivo ALT-a u 48. nedelji.

Iskustvo kod pacijenata sa perzistetnom replikacijom virusa (studija GS-US-174-0106)

Efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila ili 245 mg tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina procenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija GS-US-174-0106), kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih odraslih pacijenata koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/mL) za vreme terapije sa 10 mg adefovirdipivoksila tokom više od 24 nedelje. Na početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovirdizoproksil nasuprot 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom, a koji su bili prethodno lečeni lamivudinom. Ukupno, u 24. nedelji: terapija sa tenofovirdizoproksilom rezultirala je kod 66% pacijenata (35/53) sa HBV DNK < 400 kopija/mL (< 69 i.j./mL) nasuprot 69% (36/52) pacijenata lečenih emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53) pacijenata koji su bili lečeni tenofovirdizoproksilom imalo je vrednosti HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/mL [<29 i.j../mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) nasuprot 60% (31/52) pacijenata lečenih emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,504).

Poređenje grupa koje su primale terapiju preko 24 nedelje teško je intepretirati jer su ispitivači imali mogućnost intenziviranja lečenja u otvoreno ispitivanje sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom. Dugoročne studije procene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo virusom HBV još traju.

Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim obojlenjem jetre u 48. nedelji (studija GS-US-174- 0108)

U studiji GS-US-174-0108, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji, ispitivana je efikasnost i bezbednost tenofovirdizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovirdizoproksila (n=45) i entekavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre. U grupi koja je primala tenofovirdizoproksil, pacijenti su na početku imali srednji CPT skor (engl. Child-Turcotte-Pugh score,CPT) od 7,2, srednju koncentraciju HBV DNK od 5,8 log10 kopija/mL i srednju vrednost ALT-a u serumu od 61 jedinica/L. Četrdeset i dva procenta (19/45) pacijenata bili su prethodno lečeni sa lamivudinom najmanje tokom prethodnih 6 meseci, 20% (9/45) pacijenata prethodno je lečeno adefovirdipivoksilom, a 20% (9/45) pacijenata je na početku studije imalo mutacije povezane sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Ko-primarni bezbednosni parametri praćenja bili su prekid zbog neželjenih događaja i potvrđenog porasta vrednosti kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđene koncentracije fosfata u serumu od < 2 mg/dL.

Kod pacijenata sa CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) lečenih tenofovirdizoproksilom i 94% (33/35) lečenih emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom, postignuto je smanjenje HBV DNK na < 400 kopija/mL nakon 48 nedelja lečenja.

Ukupno, podaci iz ove studije su suviše ograničeni da bi se iz njih dobili pouzdani zaključci o poređenju kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila sa tenofovirdizoproksilom (videti Tabelu 7).

Tabela 7: parametri bezbednosti i efikasnosti kod dekompenzovanih pacijenata u 48. nedelji

ap-vrednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entakavirskom grupom = 0,622

bp-vrednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entakavirskom grupom = 1,000

Iskustvo nakon 48 nedelja u studiji GS-US-174-0108

Koristeći analizu “prekid primene leka/prevođenje = neuspeh” (engl. noncompleter/switch = failure) analizu, 50% (21/42) ispitanika na terapiji tenofovirdizoproksilom, 76% (28/37) na terapiji emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 52% (11/21) na terapiji entakavirom su postigli HBV DNK

< 400 kopija/mL u 168. nedelji.

Iskustva kod pacijenata sa HBV –om rezistentnim na lamivudinu u 240. nedelji (studija GS-US-174- 0121) Efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila je procenjivana u randomizovanoj dvostruko slepoj studiji (GS-US-174-0121) kod HBeAg pozitivnih i

HBeAg negativnih pacijenata (n = 280) sa kompenzovanim oboljenjem jetre, viremijom (vrednosti HBV DNK ≥ 1000 i.j./mL) i genotipskim dokazom o rezistenciji na lamivudin (rtM204I/V

+/- rtL180M). Samo pet pacijenata je imalo mutacije povezane sa rezistencijom na adefovir na početku. Sto četrdeset i jedan odrasli pacijent je randomizovan za lečenje tenofovirdizoproksilom, a 139 odraslih pacijenata je randomizovano za lečenje kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Početni demografski podaci obe grupe su bili slični: Na početnom pregledu, 52,5% pacijenata je bilo HBeAg negativno, 47,5% je bilo HBeAg pozitivno, srednja vrednost HBV DNK je bila 6,5 log10 kopija/mL, a srednja vrednost ALT je bila 79 jedinica/L, tim redosledom.

Nakon 240 nedelja lečenja, 117 od 141 pacijenata (83%) randomizovanih za lečenje tenofovirdizoproksilom je imalo HBV DNK < 400 kopija/mL, a 51 od 79 pacijenata (65%) je imalo normalizaciju ALT-a. Nakon 240 nedelja lečenja kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila, 115 od 139 pacijenata (83%) je imalo vrednosti HBV DNK < 400 kopija/mL, a 59 od 83 pacijenata (71%) je imalo normalizaciju ALT-a. Među HBeAg pozitivnim pacijentima randomizovanim za lečenje tenofovirdizoproksilom, kod 16 od 65 pacijenata (25%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 8 od 65 pacijenata (12%) je došlo do anti-HBe serokonverzije do 240. nedelje. Kod HBeAg pozitivnih pacijenata randomizovanih za lečenje kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila, kod 13 od 68 pacijenata (19%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 7 od 68 pacijenata (10%) došlo je do anti- HBe serokonverzije do 240. nedelje. Kod dva radnomizovana pacijenta za lečenje tenofovirdizoproksilom došlo je do nestanka HBsAg do 240. nedelje, ali ne i serokonverzije u anti- HBs. Kod pet pacijenata randomizovanih za lečenje kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila došlo je do nestanka HBsAg, pri čemu je kod 2 od tih 5 pacijenata došlo do serokonverzije u anti-HBs.

Klinička rezistencija

Kod 426 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=250) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=176) prvobitno randomizovanih u dvostruko slepoj studiji sa tenofovirdizoproksilom, a zatim prebačenih na otvoreno lečenje tenofovirdizoproksilom, podvrgnuti su proceni promena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrednostima HBV DNK > 400 kopija/mL u 48. nedelji (n=39), 96. nedelji (n=24), 144. nedelji (n=6), 192. nedelji (n=5), 240. nedelji (n=4) , 288. nedelji (n=6) i 384. nedelji (n=2) monoterapije tenofovirdizoproksilom, nisu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Kod 215 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=125) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174- 0103, n=90) prvobitno randomizovanih u dvostruko slepoj studiji sa adenofovirdipivoksilom, a zatim prebačenih na otvoreno lečenje tenofovirdizoproksilom, podvrgnuti su proceni promena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrednostima HBV DNK > 400 kopija/mL u 48. nedelji (n=16), 96. nedelji (n=5), 144. nedelji (n=1), 192. nedelji (n=2) , 240. nedelji (n=1), 288. nedelji (n=1)

i 384. nedelji (n=2) monoterapije tenofovirdizoproksilom, nisu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući njih 9 sa mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku studije), lečeni su tenofovirdizoproksilom do 168 nedelja. Genotipski podaci iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom lečenja su bili dostupni za 6/8 pacijenata sa HBV DNK > 400 kopija/mL u 48. nedelji. U njima nije bilo zabeleženih supstitucija aminokiselina povezanih sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil. Genotipska analiza je sprovedena kod 5 ispitanika u tenofovirdizoproksil grupi nakon 48. nedelje. Ni kod jednog nije zabeležena supstitucija aminokiselina povezana sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin na početku studije, primao je tenofovirdizoproksil u trajanju do 240 nedelja. Kumulativno, bilo je 4 pacijenta koji su imali epizodu viremije (vrednost HBV DNK > 400 kopija/mL) u krajnjoj vremenskoj tačkiuzimanja tenofovirdizoproksila. Među njima, podaci o sekvencama iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom lečenja, bili su dostupni za 2 od 4 pacijenta. U ovim izolatima nisu identifikovane supstitucije aminokiselina povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115), 52 pacijenta (uključujući njih 6 sa početnom mutacijom povezanom sa rezistencijom na lamivudin) inicijalno je u slepom ispitivanju primalo tenofovirdizoproksil u trajanju od najviše 72 nedelje, a zatim je 51/52 pacijenta prebačeno na otvoreno ispitivanje sa tenofovirdizoproksilom (tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupa). Genotipske procene su obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrednostima HBV DNK > 400 kopija/mL u 48. nedelji (n = 6), 72. nedelji (n = 5), 96. nedelji (n = 4), 144. nedelji (n = 2) i 192. nedelji (n = 3).

Pedeset četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta sa mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin na početku ispitivanja) inicijalno su primali placebo u slepom ispitivanju u trajanju od 72 nedelje, a 52/54 pacijenta je nakon toga nastavilo sa primenom tenofovirdizoproksila (placebo- tenofovirdizoproksil grupa). Genotipske procene su obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrednostima HBV DNK > 400 kopija/mL u 96. nedelji(n = 17), 144. nedelji (n = 7) i 192. nedelji (n = 8). U ovim izolatima nisu identifikovane supstitucije aminokiselina povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0144), genotipski podaci iz uparenih izolata HBV na početku i tokom terapije pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil bili su dostupni za 9 od 10 pacijenata koji su imali HBV DNK u plazmi > 400 kopija/mL. Nisu identifikovane supstitucije aminokiselina povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil u tim izolatima do 48. nedelje.

Genotipski podaci iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom lečenja kod pacijenata koji su prevedeni iz slepog ispitivanja tenofovirdizoproksila u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksila (TDF-TDF grupa) ili sa placeba ( PLB-TDF grupa) nakon najmanje 48 nedelja slepog tretmana, bili su dostupni za 12 od 16 pacijenata u 96. nedelji, 4 od 6 pacijenata u 144. nedelji i 4 od 4 pacijenta u

192. nedelji koji su imali HBV DNK > 400 kopija/mL u plazmi. Ni u jednom slučaju nije zabeležena supstitucija aminokiselina povezana sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil u nedelji 48, 96, 144 ili 192.

Pedijatrijska populacija

HIV-1

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečene HIV-1 pozitivne dece uzrasta od 12 do < 18 godina bilo je lečeno tenofovirdizoproksilom (n=45) ili je primalo placebo (n=42) u kombinaciji sa

optimizovanim pozadinskim režimom lečenja OBR (engl. optimized background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu vrednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Ipak, očekuje se korist među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije odraslih i poređenja farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primili terapiju sa tenofovirdizoproksilom ili placebo, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme iznosio je -1,004 odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor celog tela bio je -0,866, odnosno -0,584 na početku studije. Srednje promene u 48. nedelji (na kraju dvostruko slepe faze) iznosile su -0,215, odnosno -0,165 za BMD Z-skor za lumbalni deo kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za BMD Z-skor celog tela za grupe koje su primale tenofovirdizoproksil, odnosno placebo. Srednja stopa porasta BMD-a bila je manja u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedelji, šest adolescenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je primala placebo, imali su značajan gubitak BMD-a lumbalnog dela kičme (definisan kao gubitak > 4%).

Kod 28 pacijenata koji su tokom 96 nedelja primali terapiju tenofovirdizoproksilom, smanjenje BMD Z-skora je bilo -0,341 za lumbalni deo kičme i -0,458 za celo telo.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, sa stabilnom virusološkom supresijom, koji su prethodno bili lečeni režimima koji su sadržali stavudin ili zidovudin, bilo je randomizovano u grupu u kojima se stavudin ili zidovudin zamenjivao tenofovirdizoproksilom (n = 48) ili u grupe koje su nastavile da primaju prvobitni režim (n = 49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i 92% pacijenta u grupi sa stavudinom ili zidovudinom, imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u procentu pacijenta kod kojih se zadržalo < 400 kopija/mL u 48. nedelji uglavnom je poticala od većeg broj prekida terapije u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je vrednosti HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata zabeležena su sniženja BMD-a. Srednja vrednost BMD Z-skora

lumbalne kičme kod pacijenata koji su bili lečeni tenofovirdizoproksilom na početku je iznosila -1,034, a kod lečenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrednost BMD Z-skora celog tela kod lečenih tenofovirdizoproksilom iznosila -0,471, a kod lečenih stavudinom ili zidovudinom -0,386.

Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (na kraju randomizovane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-skoru lumbalne kičme i -0,184, odnosno -0,027 u BMD Z-skoru celog tela u grupama koje su lečene tenofovirdizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kičme u 48. nedelji u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom bila je slična onoj u grupi lečenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom nego u grupi lečenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik lečen tenofovirdizoproksilom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalnog dela kičme u 48. nedelji, dok to nije opaženo niti kod jednog ispitanika lečenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-skor opao je za -0,012 za lumbalni deo kičme, odnosno za -0,338 za celo telo kod 64 ispitanika koji su bili na terapiji tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedeljia. BMD Z-skor nije bio prilagođen za telesnu visinu i telesnu masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0 %) izloženih tenofovirdizoproksilu obustavilo je lečenje zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom (medijana vremena izloženosti tenofovirdizoproksilu

iznosila je 331 nedelja).

Hronični hepatitis B

U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i pozitivnih pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina sa hroničnom HBV infekcijom (HBV DNK ≥ 105 kopija/mL, povećane vrednosti ALT u serumu (≥ 2x ULN) ili povećanim vrednostima ALT u serumu u poslednja 24 meseca, u anamnezi ) je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n=52) ili placebom (n=54), tokom 72 nedelje. Ispitanici nisu smeli da budu prethodno lečeni tenofovirdizoproksilom, ali su mogli da budu na režimu koji uključuje interferon (> 6 meseci pre skrininga) ili na bilo kom drugom režimu oralnim anti-HBV nukleozidom/nukleotidom, izuzev tenofovirdizoproksila (> 16 nedelja pre skrininga). U

72. nedelji, ukupno 88% (46/52) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/54) u placebo grupi su imali HBV DNK < 400 kopija/mL. 74% (26/35) pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil je imala normalizovane vrednosti ALT-a u 72. nedelji, u odnosu na 31% (13/42) u grupi koja je primala placebo. Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom je bio uporediv kod pacijenata koji nisu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n = 20) i kod pacijenata koji jesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju(n = 32), uključujući i pacijente sa rezistencijom na lamivudin (n = 6). Devedeset pet procenata pacijenata koji nisu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju, 84% pacijenata koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju i83% pacijenata sa rezistencijom na lamivudin su postigli vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL u 72. nedelji.Trideset jedan od 32 pacijenta koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju je ranije imao iskustvo sa lamivudinom. U 72. nedelji, 96% (27/28)

pacijenata čiji je imunski sistem aktivan (vrednost HBV DNK ≥ 105 kopija/mL, ALT u serumu > 1,5 x ULN) u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i 0% (0/32) pacijenata u grupi koja je primala placebo je imalo vrednosti HBV DNK < 400 kopija/mL. Sedamdeset pet procenata (21/28) pacijenata čiji je imunski sistem aktivan u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil je imalo normalne vrednosti ALT u 72. nedelji, u poređenju sa 34% (11/32) u grupi koja je primala placebo.

Nakon 72 nedelje slepe randomizovane terapije, svaki pacijent je mogao da pređe na otvorenu terapiju tenofovirdizoproksilom do 192. nedelje. Nakon 72. nedelje, virusološka supresija je održana kod onih koji suprimali dvostruko slepu terapiju tenofovirdizoproksilom, nakon kojeg je sledila otvorena terapija tenofovirdizoproksilom (tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupa): 86,5% (45/52) pacijenata u tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupi je imalo vrednosti HBV DNK < 400 kopija/mL u 192. nedelji. Među pacijentima koji su primali placebo tokom dovstruko slepe faze ispitivanja, udeo pacijenata sa vrednostima HBV DNK < 400 kopija/mL naglo je porastao nakon što su započeli fazu otvorene terapije tenofovirdizoproksilom (placebo-tenofovirdizoproksil grupa): 74,1% (40/54) pacijenata u placebo- tenofovirdizoproksil grupi je imalo vrednosti HBV DNK < 400 kopija/mL u 192. nedelji. Udeo pacijenata u tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupi kod kojih su vrednosti ALT- a normalizovane u 192. nedelji bio je 75,8% (25/33) među onima koji su na početku bili HBeAg pozitivni i 100,0% (2 od 2 pacijenta) među onima koji su na početku bili HBeAg negativni. Kod sličnog procenta pacijenata u grupama tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil i placebo- tenofovirdizoproksil (37,5% i 41,7%, respektivno) je imalo serokonverziju u anti-HBe do 192. nedelje.

Podaci o mineralnoj gustini kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD) iz studije GS-US-174- 0115 susažeto predstavljeni u Tabeli 8:

Tabela 8: Procena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u 72. nedelji i 192. nedelji

NP = nije primenljivo

a BMD Z-skorovi nisu prilagođeni za telesnu masu i visinu

b Primarni parametar praćenja bezbednosti do 72. nedelje

U studiji GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, sa hroničnim hepatitisom B primali su tenofovirdizoproksil u dozi od 6,5 mg/kg do maksimalne doze od 245 mg (n = 60) ili placebo (n = 29) jednom dnevno tokom 48 nedelja. Ispitanici nisu smeli da budu prethodno lečeni tenofovirdizoproksilom, a na skriningu su morali da imaju

vrednosti HBV DNK > 105 kopija/mL (~ 4,2 log10 i.j./mL) i ALT u serumu > 1,5 × gornja granica referentnih vrednosti (ULN). U 48. nedelji, 77% (46 od 60) pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i 7% (2 od 29) pacijenata u placebo grupi imalo je vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL (69 i.j./mL). Šezdeset šest procenata (38 od 58)pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil imala je normalizovanu vrednost ALT u 48. nedelji, u poređenju sa 15% (4 od 27) pacijenata u placebo grupi. Dvadeset pet procenata (14 od 56) pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil i 24% (7 od 29) pacijenata u placebo grupi postiglo je HBeAg serokonverziju u

48. nedelji.

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom bio je uporediv kod prethodno nelečenih i prethodno lečenih ovim lekom, sa 76% (38/50) prethodno nelečenih i 80% (8/10) prethodno lečenih ispitanika koji su postigli vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL (69 i.j./mL) u 48. nedelji.

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom takođe je bio sličan kod ispitanika koji su bili HBeAg negativni u poređenju sa onima koji su bili HBeAg pozitivni na početku sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0% (3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL (69 i.j./mL) u 48. nedelji. Distribucija HBV genotipova na početku ispitivanja bila je slična u tenofovirdizoproksil grupi i placebo grupi. Većina ispitanika imala je genotip C (43,8%) ili D (41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo 1 ispitanik randomizovan u grupu koja prima tenofovirdizoproksil je imao genotip E na početku. Generalno, odgovori na terapiju tenofovirdizoproksilom bili su slični za genotipove A, B, C i E (75-100% ispitanika je postiglo vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL (69 i.j./mL) u 48. nedelji) sa manjom stopom odgovora kod ispitanika sa infekcijom genotipa D (55%).

Nakon najmanje 48 nedelja slepog, randomizovanog ispitivanja, svaki ispitanik je mogao da se prevede na otvorenu terapiju tenofovirdizoproksilom do 192. nedelje. Nakon nedelje 48, virološka supresija se održavala kod ispitanika koji su primali dvostuko slepo tenofovirdizoproksil nakon čega je sledila otvorena terapija tenofovirdiziproksilom (TDF-TDF grupa): 83,3% (50/60) ispitanika u grupi TDF- TDF je imalo HBV DNK < 400 kopija/mL (69 i.j./mL) u nedelji 192. Među ispitanicima koji su primali placebo tokom dvostruko slepog perioda, procenat ispitanika sa HBV DNK < 400 kopija/mL naglo se povećao nakon primanja otvorene terapije sa TDF (PLB-TDF grupa): 62,1% (18/29) ispitanika u PLB-TDF grupi je imalo HBV DNK < 400 kopija/mL u nedelji 192. Procenat ispitanika sa normalizovanim ALT u nedelji 192 u TDF-TDF i PLB-TDF grupama je bio 79,3%, odnosno 59,3% (bazirano na centralnim laboratorijskim kriterijumima), Sličan procenat ispitanika u TDF-TDF i PLB- TDF grupama (33,9% odnosno 34,5%) je imao serokonverziju HBeAg do 192. nedelje. Ni jedan ispitanik iz obe grupe nije imao serokonverziju HBsAg do nedelje 192. Procenat odgovora na tretman u nedelji 192 održavao se za sve genotipove A,B i C (80-100%) u TDF-TDF grupi. U nedelji 192, i dalje je zapažan slabiji odgovor kod ispitanika sa infekcijom genotipom D (77%), ali sa poboljšanjem u poređnju sa rezultatima nedelje 48 (55%).

Podaci o mineralnoj gustini kostiju (BMD) iz studije GS-US-174-0144 rezimirani su u Tabeli 9:

Tabela 9: Procena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u 48. i 192. nedelji

NP = Nije primenljivo

a Nije bilo dodatnih ispitanika sa ≥ 4% BMD nakon nedelje 48

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tenofovirdizoproksil u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju HIV-a i hroničnog hepatitisa B (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tenofovirdizoproksil je estarski prolek rastvorljiv u vodi koji se in vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid. Tenofovir se intracelularno konvertuje u tenofovir-monofosfat i u aktivnu komponentu tenofovir-difosfat.

Resorpcija

Nakon oralne primene tenofovirdizoproksil sukcinata kod pacijenata inficiranih HIV-om, tenofovirdizoproksil-sukcinat se brzo resorbuje i konvertuje u tenofovir. Primena višestrukih doza tenofovirdizoproksil-sukcinata sa obrokom kod pacijenata inficiranih HIV-om dovela je do srednjih vrednosti (%CV) za Cmax, PIK i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/mL, 3,324 (41,2%) nanograma·h/mL i 64,4 (39,4%) nanograma/mL. Maksimalne koncentracije tenofovira su zabeležene u serumu u okviru jednog časa od doziranja natašte i u okviru dva časa pri uzimanju sa hranom. Oralna biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila kod pacijenata natašte je bila približno 25%. Primena tenofovirdizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu biološku raspoloživost, sa povećanjem vrednosti PIK-a za tenofovir za približno 40% i sa povišenjem Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksil-sukcinata kod sitih pacijenata, srednja Cmax u serumu bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/mL. Ipak, primena tenofovirdizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Procenjeno je da je zapremina distribucije tenofovira pri ravnotežnom stanju nakon intravenske primene približno 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu tkiva pri čemu su najviše koncentracije u bubregu, jetri i crevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

In vitro ispitivanjima je utvrnđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri značajno većim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam lekova posredovan bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su uključene u

biotransformaciju lekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, ili CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksil pri koncentraciji od 100 mikromola/L nije imao efekta na bilo koju od izoformi CYP450, osim CYP1A1/2, gde je primećeno malo (6%) ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije verovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lekove koji se metabolišu pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromenjeno. Procenjeno je da je ukupni klirens približno 230 mL/h/kg (približno 300 mL/min). Procenjeno je da je bubrežni klirens približno 160 mL/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, terminalno poluvreme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 časova.

Ispitivanjima je utvrneno da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira influks u proksimalnu tubularnu ćeliju putem ljudskih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina otpornog na više lekova 4 (MRP 4).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovirdizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.

Starost

Farmakokinetska ispitivanja na starijim pacijentima (iznad 65 godina), nisu obavljena.

Pol

Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na odsustvo uticaja pola.

Etničke grupe

Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procenjena je kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) sa telesnom masom ≥ 35 kg. Srednje vrednosti (± SD)Cmax i PIKtau iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/mL, odnosno 3,39 ± 1,22 mikrograma·h/mL. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg tenofovirdizoproksila bila je slična izloženosti koja je postignuta kod odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u stanju ravnoteže kod adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od12 do < 18 godina) koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg je bila slična izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su dobijali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg.

Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HBV uzrasta 2 do <12 godina, koji su primali jednu oralnu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg telesne mase (u obliku tableta ili granula) do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženostima postigutnim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta 2 do <12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg.

Kod dece mlađe od 12 godina, kao i kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, nisu sprovedena ispitivanja tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg kod 40 pacijenata koji nisu bili inficirani HIV-om i HBV-om sa različitim stepenom oštećenja bubrega koje je bilo definisano na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrednost CrCl >80 mL/min; blago CrCl=50-79 mL/min; umereno CrCl=30-49 mL/min i teško sa CrCl=10-29 mL/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa 2185 (12%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa vrednostima CrCl >80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·h/mL, 6009 (42%) ng·h/mL odnosno 15985 (45%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom izmenu doza, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije nisu poznate.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) (vrednosti CrCl <10 mL/min) koji zahtevaju hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle tokom 48 časova, postižući srednju Cmax od 1032 nanograma/mL i srednju vrednost PIK0-48h od 42857 nanograma·h/mL.

Preporučuje se da se interval između doza za tenofovirdizoproksil od 245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtevaju hemodijalizu (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi sa klirensom kreatinina

<10 mL/min i kod pacijenata sa ESRD koji se leče pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana

Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dovoljno podataka da bi se napravile preporuke o dozirajnu (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila je primenjena na pacijentima koji nisu inficirani HIV-om ili HBV- om, sa različitim stepenom oštećenja jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmenjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre, što ukazuje na to da kod ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/mL odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/mL, kod normalnih ispitanika, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310

(43,5%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Intracelularna farmakokinetika

Utvrđeno je da je u neproliferišućim ljudskim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), poluvreme eliminacije tenofovir-difosfata bilo približno 50 sati, pri čemu je poluvreme eliminacije u PBMC stimulsanim fitohemaglutininom bilo približno 10 sati.

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije većim ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za kliničku primenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi

≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustine kostiju.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova, međutim, rezultati su bili negativni u in vivo mikronukleus testu na mišjoj kostnoj srži.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod miševa. Mala je verovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i telesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Procena rizika za životnu sredinu (ERA)

Aktivna supstanca tenofovirdizoproksil i njegovi glavni metaboliti su postojani u životnoj sredini.

Jezgro tablete:

Laktoza

Celuloza, mikrokristalna (E460) Skrob, preželatinizirani (kukuruzni) Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga:

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132) Titan-dioksid (E171)

Polivinil alkohol (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Nije primenljivo

4 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrasnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za decu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gilestra sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil. Ova aktivna supstanca je antiretrovirusni ili antivirusni lek koji se koristi za lečenje infekcije virusom HIV ili hepatitis B virusom ili obe infekcije.

Tenfovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, poznat kao NRTI, i deluje tako što ometa normalno funkcionisanje enzima (kod HIV-a reverzne transkriptaze, kod hepatitisa B DNK polimeraze) koji su ključni za reprodukciju virusa. Kod HIV-a, lek Gilestra treba uvek koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Lek Gilestra , film tablete od 245 mg su namenjene lečenju infekcije virusom HIV (virus humane imunodeficijencije). Ove tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su već lečeni drugim lekovima za HIV infekciju, a koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja rezistentnosti ili koji su izazivali neželjena dejstva.

Lek Gilestra, film tablete od 245 mg, se takođe koriste u lečenju hroničnog hepatitisa B, infekcije uzrokovane virusom hepatitis B (HBV). Ove tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina

Nije neophodno da imate HIV da biste mogli da koristite lek Gilestra za lečenje HBV-a.

Ovaj lek ne donosi izlečenje od HIV infekcije. Dok uzimate lek Gilestra i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su u vezi sa HIV infekcijom.

Takođe možete preneti HIV ili HBV drugima, tako da je važno da preduzmete mere predostrožnosti kako biste izbegli da inficirate druge osobe.

Ako ste alergični (preosetljivi) na tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah obavestite svog lekara i nemojte da uzimate lek Gilestra. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre primene leka Gilestra.

Kada uzimate lek Gilestra, posebno vodite računa:

• Pazite da ne zarazite druge osobe. Iako je primenom efikasne antiretrovirusne terapije, rizik od prenosa smanjen, i dalje možete da prenesete HIV infekciju drugim osobama. Pitajte svog lekara za savete i mere predostrožnosti kako biste izbegli inficiranje drugih ljudi. Lek Gilestra ne smanjuje rizik od prenosa HBV-a drugima seksualnim putem ili zaraženom krvlju. Morate da nastavite da preduzimate mere predostrožnosti kako biste izbegli inficiranje drugih osoba.

Ukoliko imate ili ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problem sa bubrezima. Lek Gilestra ne treba davati adolescentima sa postojećim bubrežnim oboljenjima. Pre početka lečenja, Vaš lekar može da zatraži da uradite analize krvi kako bi proverio funkciju Vaših bubrega. Lek Gilestra može da utiče na bubrege i zbog toga Vaš lekar može da zatraži dodatne analize krvi tokom lečenja kako bi pratio rad Vaših bubrega. Ukoliko ste odrasla osoba, lekar može da Vas posavetuje da uzimate tablete ređe. Nemojte smanjivati propisanu dozu osim prema preporuci lekara.

• Lek Gilestra se obično ne uzima sa drugim lekovima koji mogu da oštete bubrege (vidite Drugi lekovii lek Gilestra), ali ukoliko je ovo neizbežno, lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega jednom nedeljno.
• Problemi sa kostima. Kod nekih odraslih HIV-pozitivnih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju, moguć je razvoj oboljenja kostiju poznato kao osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva usled smanjenog dotoka krvi do kosti). Dužina primene kombinovane antiretrovirusne terapije, primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija i povišen indeks telesne mase su samo neki od faktora rizika za nastanak ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (naročito u kuku, kolenu i ramenu) i otežano kretanje. Ukoliko primetite bilo šta od ovoga, odmah obavestite Vašeglekara.

Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao uporni bolovi u kostima ili bolovi u kostima koji se pogoršavaju i ponekad dovode do preloma) takođe mogu da nastanu kao posledica oštećenja

bubrežnih tubula (vidite odeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bolove u kostima ili prelome kostiju.

Tenofovirdizoproksil ujedno može uzrokovati gubitak koštane mase. Najizraženiji gubitak koštane mase zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kada su pacijenti bili lečeni tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Ukupno gledano, efekti tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su neizvesni.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko znate da bolujete od osteoporoze. Pacijenti koji imaju osteoporozu izloženi su većem riziku od preloma.

Recite svom lekaru ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti koji imaju oboljenje jetre, uključujući i hronični hepatitis B ili C, i koji su lečeni antiretrovirusnim lekovima, su u većem riziku od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih komplikacija na jetri.

Ukoliko imate infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će pažljivo razmotriti najbolji vid terapije za Vas. Ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre ili hroničnu infekciju hepatitisom B, lekar će možda sprovesti testove krvi kako bi pratio funkciju jetre.

• Čuvajte se infekcija. Ukoliko imate uznapredovalu HIV infekciju (AIDS) i imate infekciju, pri otpočinjanju terapije lekom Gilestra, možete da razvijete simptome infekcije i zapaljenje ili pogoršanje simptoma postojeće infekcije. Ovi simptomi mogu ukazivati da se poboljšan imunski sistem Vašeg organizma bori sa infekcijom. Pratite znakove zapaljenja ili infekcije ubrzo po odpočinjanju terapije lekom Gilestra.Ukoliko primetite znakove zapaljenja ili infekcije, odmah obavestite svog lekara.

Pored oportunističkih infekcija, autoimunske bolesti (stanja koja se javljaju kada imunski sistem napada zdravo tkivo) se takođe mogu pojaviti nakon početka uzimanja lekova za lečenje HIV infekcije. Autoimunske bolesti mogu da se razviju i više meseci nakon otpočinjanja terapije. Ukoliko primetite simptome infekcije ili bilo koje druge simptome, kao što su slabost u mišićima, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se ka telu, palpitacije (ubrzan i/ili nepravilan srčsni rad) , drhtavicu ili hiperaktivnost, odmah se obratite Vašem lekaru da biste dobili neophodnu terapiju.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko imate više od 65 godina. Lek Gilestra nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Ako imate više od 65 godina i ako vam je propisan lek Gilestra, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti.

Deca i adolescenti

Lek Gilestra, film tablete od 245 mg mogu koristiti:

• Adolescenti sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg koji su već lečeni drugim lekovima za terapiju HIV infekcije, koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja otpornosti ili koji su proizveli neželjena dejstva.
• Adolescenti sa HBV infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg.

Film tablete leka Gilestra od 245 mg nisu pogodne za primenu kod sledećih grupa pacijenata:

• Deca inficirana virusom HIV-1 mlađa od 12 godina
• Deca inficirana virusom HBV mlađa od 12 godina

Za detalje o doziranju, videti odeljak 3, Kako se upotrebljava lek Gilestra.

Drugi lekovi i lek Gilestra

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek.

• Nemojte prestati da uzimate ostale lekove protiv HIV-a koje Vam je propisao Vaš lekar ako počnete da uzimate lek Gilestra u slučaju da ste istovremeno inficirani i HIV-om i HBV-om.
• Nemojte da uzimate lek Gilestra ukoliko već uzimate neki drugi lek koji sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Takođe, nemojte da uzimate lek Gilestra, ako Vam je već propisan lek koji sadrži aktivnu supstancu adefovirdipivoksil (služi za lečenje hroničnog hepatitisa B).
• Veoma je važno da kažete Vašem lekaru ako uzimate druge lekove koji mogu da smanje funkciju Vaših bubrega.

Ovi lekovi uključuju:

• Aminoglikozide, pentamidin ili vankomicin (antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija)
• Amfotericin B (antimikotik za lečenje gljivičnih infekcija)
• Foskarnet, ganciklovir ili cidofovir (antivirotici za lečenje virusnihinfekcija)
• Interleukin-2 (koristi se za lečenje nekih vrsta raka)
• Adefovirdipivoksil (za lečenje infekcije virusom hepatitisa B)
• Takrolimus (za smanjenje aktivnosti imunskog sistema)
• Nesteroidne antiinflamatorne lekove – NSAIL (za smanjenje bolova u kostima i mišićima)
• Drugi lekovi koji sadrže didanozin (za lečenje HIV infekcije): korišćenje leka Gilestra sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji sadrže didanozin može da poveća koncentraciju didanozina u Vašoj krvi i da dovede do smanjenja broja CD4 ćelija. Zapaljenje pankreasa (gušterače) i pojava laktatne acidoze (viška mlečne kiseline u krvi), koji su ponekad dovodili do smrtnog ishoda, su prijavljeni u retkim slučajevima prilikom istovremenog korišćenja lekova koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo proceniti da li da Vas leči kombinacijom tenofovira i didanozina.
• Takođe je važno da kažete Vašem lekaru ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije hepatitisom C.

Uzimanje leka Gilestra sa hranom i pićima

Uzimajte lek Gilestra sa hranom (na primer uz obrok ili užinu).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ukoliko ste uzeli lek Gilestra tokom trudnoće, Vaš lekar će možda da zatraži da radite redovne analize krvi i ostale dijagnostičke testove, kako bi pratio razvoj Vaše bebe. Kod dece čije su majke tokom trudnoće uzimale lekove potput leka Gilestra (NRTI), korist od zaštite od virusa je bila veća od rizika od razvoja neželjenih dejstava.
• Ako ste majka sa HBV infekcijom, i Vaša beba je primila terapiju za sprečavanje prenosa hepatitisa B pri rođenju, možda možete da dojite Vaše odojče, ali prvo se obratite Vašem lekaru kako biste dobili više informacija.
• Ukoliko ste majka sa HIV infekcijom nemojte dojiti, kako biste smanjili rizik od prenošenja virusa na bebu kroz mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gilestra može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko imate vrtoglavicu prilikom uzimanja leka Gilestra, nemojte voziti automobil ili bicikl niti rukovati bilo kakvim alatima niti mašinama.

Lek Gilestra sadrži laktozu

Lek Gilestra sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena dozaje:

• Odrasli: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete da je izmrvite (npr. vrhom kašike) i da sadržaj pomešate sa oko 100 ml (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i da odmah popijete.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio lekar. Ovo je potrebno da bi bilo sigurno da je lek u potpunosti efikasan, kao i da bi se smanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu osim ukoliko Vam lekar to ne kaže.
• Ukoliko ste odrasla osoba i imate probleme sa bubrezima, Vaš lekar će Vas možda posavetovati da lek Gilestra uzimate u većim vremenskim razmacima nego što je uobičajeno.
• Ukoliko imate HBV, lekar će Vam možda ponuditi da uradite HIV test kako biste znali da li bolujete od obe infekcije istovremeno.

Za informacije o drugim antiretrovirusnim lekovima i savete o njihovoj primeni, pogledajte Uputstvo za pacijenta svakog od njih.

Ako ste uzeli više leka Gilestra nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta leka Gilestra, možda ćete biti u većem riziku od razvoja mogućeih neželjenih dejstava (vidite odeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Kontaktirajte svog lekara ili najbližu hitnu službu za savet. Ukoliko ste u mogućnosti, ponesite sa sobom bočicu za lek, kako bi lekar znao koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gilestra

Važno je da ne propuštate doze leka Gilestra. Ukoliko propustite dozu, pratite sledeću šemu kako biste pravilno postupili:

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od uobičajenog vremena kada je trebalo da uzmete lek, uzmite tabletu što pre, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vreme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena kada je trebalo da uzmete lek, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite dozu u predviđeno vreme. Nikada nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ukoliko se desi da povratite nakon uzimanja tablete Gilestra:

• Manje od jednog sata nakon uzimanja, uzmite drugu tabletu.
• Više od jednog sata nakon uzimanja, nema potrebe da uzimate drugu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Gilestra

Nemojte da obustavite uzimanje leka Gilestra bez saveta svog lekara. Obustava lečenja može da smanji delotvornost terapije.

Ukoliko imate hepatitis B ili HIV i hepatitis B istovremeno (koinfekciju), vrlo je važno da ne prekidate lečenje bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom. Kod nekih pacijenata se desilo da su analize krvi ili simptomi ukazivali na pogoršanje hepatitisa nakon obustave primene leka Gilestra. Zbog toga i nekoliko meseci nakon obustave primene leka, može da bude potrebno da radite analize krvi. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, obustava lečenja se takođe ne preporučuje, jer može da dovede do pogoršanja hepatitisa.

• Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prestanete sa uzimanjem leka Gilestra iz bilo kog razloga, naročito ako ste doživeli neko neželjeno dejstvo ili ako imate neko drugo oboljenje.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite neki novi ili neuobičajeni simptom nakon obustave lečenja, pogotovo simptom koji Vi povezujete sa infekcijom hepatitisom B.
• Takođe i pre ponovnog vraćanja na terapiju lekom Gilestra, obavestite Vašeg lekara.

Ukoliko imate bilo koje pitanje ili nejasnoću vezanu za primenu ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Tokom terapije HIV-a može se javiti povećanje telesne mase i nivoa masnoća i glukoze u krvi. Ovo je delimično povezano sa ponovnim uspostavljanjem zdravlja i načina života, a u slučaju masnoća u krvi ponekada i sa samim lekovima za HIV. Vaš lekar će obaviti testove vezane za ove promene.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva, odmah se obratite Vašem lekaru:

• Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi) je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata), ali ozbiljno neželjeno dejstvo, koje može imati smrtni ishod. Sledeća neželjena dejstva mogu predstavljati znakove laktatne acidoze:
• Duboko, ubrzano disanje
• Pospanost
• Mučnina, povraćanje i bol u želucu

Ukoliko mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ostala moguća ozbiljna neželjena dejstva

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa (gušterače)
• Oštećenje ćelija bubrežnih tubula

Sledeća neželjena dejstva se retko javljaju (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi
• Promene u mokraći i bol u leđima izazvani problemima sa bubrezima, uključujući bubrežnu insuficijenciju
• Omekšavanje kostiju (praćeno bolom u kostima a ponekad praćeno i prelomima), do kojeg može doći usled oštećenja bubrežnih tubula
• Masna jetra

Ukoliko mislite da imate bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se Vašem lekaru. Najčešća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod najmanje 10 na 100 pacijenata):

• Dijareja, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, osećaj slabosti (malaksalosti) Analize takođe mogu da ukažu na:
• Smanjenje fosfata u krvi

Druga moguća neželjena dejstva

Česta (mogu da se jave kod najviše 10 na 100 pacijenata):

• Glavobolja, bol u želucu, osećaj umora, osećaj nadutosti, gasovi Analize takođe mogu da ukažu na:
• Probleme sa jetrom

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Oštećenje mišića, praćeno bolovima i mišićnom slabošću Analize takođe mogu da ukažu na:
• Smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi
• Povećana vrednost kreatinina u krvi
• Probleme sa pankreasom (gušteračom)

Razgradnja mišića, omekšavanje kostiju (uključujući bol u kostima i eventualne prelome), bol u mišićima, mišićna slabost i smanjenje koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi mogu da budu posledice oštećenja ćelija bubrežnih tubula.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem jetre
• Oticanje lica, usana, jezika ili grla Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gilestra posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i boci nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku 300,6 mg tenofovirdizoproksil- sukcinata).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza; celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizirani (kukuruzni); kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga: Indigo Carmine Aluminium Lake (E132); titan-dioksid (E171); polivinil alkohol (E1203); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b).

Kako izgleda lek Gilestra i sadržaj pakovanja

Svetloplave film tablete oblika badema.

Unutrasnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za decu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O.BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02616-21-001 od 20.04.2022.