Viread® 245mg film tableta

Infekcija virusom HIV-1

Lek Viread film tablete od 245 mg su indikovane u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1.

Korist leka Viread kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 zasniva se na rezultatima jedne studije kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (engl. treatment-naive patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa (> 100000 kopija/mL) i rezultatima studija u kojima je lek Viread bio dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod pacijenata, prethodno lečenih antiretrovirusnim lekovima, čiji je rani virusološki odgovor bio neuspešan (< 10000 kopija/mL, pri čemu je većina pacijenata imala < 5000 kopija/mL).

Lek Viread film tablete od 245 mg su takođe indikovane za lečenje infekcije virusom HIV-1 kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina, koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije.

Izbor leka Viread za lečenje pacijenata sa infekcijom virusom HIV-1 koji su već lečeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta i/ili razmatranju ranije primenjivane antiretrovirusne terapije kod pacijenata.

Infekcija virusom hepatitisa B

Lek Viread film tablete od 245 mg su indikovane za lečenje hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa i trajno povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu ili histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze (videti odeljak 5.1).
• dokazanim prisustvom virusa hepatitisa B koji je rezistentan na lamivudin (videti odeljke 4.8 i 5.1).
• dekompenzovanim oboljenjem jetre (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Lek Viread, film tablete od 245 mg, je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj. aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrednostima ALT-a u serumu, ili sa histološkim nalazom umerene do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i hronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase ≥ 35 kg:

Preporučena doza leka Viread za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno sa hranom.

Lek Viread je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.

Odluka o lečenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta i treba uzeti u obzir važeće smernice za lečenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući početnu vrednost histološki značajnih parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom terapijom mora da se proceni u odnosu na rizik od produžene terapije, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (videti odeljak 4.4).

Vrednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom najmanje 6 meseci pre terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usled HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B, odnosno najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAg negativnim oboljenjem.

Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B

Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:

• Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i gubitak HBV DNK sa detekcijom anti-HBe u najmanje dva uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od najmanje 3-6 meseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili gubitak efikasnosti (videti odeljak 4.4). Treba redovno pratiti vrednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do izostanka efikasnosti terapije. Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se nakon prekida terapije redovno prate vrednosti ALT i HBV DNK u serumu kako bi se detektovao bilo koji

kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući.

Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.

Pedijatrijska populacija

Redukovane doze tenofovirdizoproksila se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lek Viread, 245 mg, film tableta nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila kod dece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka Viread unutar 12 časova od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lek Viread sa hranom što je pre moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu leka Viread više od 12 časova i već je blizu vreme za njegovu sledeću dozu, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako pacijent povrati unutar 1 časa od uzimanja leka Viread, treba da uzme drugu tabletu. Ako pacijent povrati više od 1 časa nakon uzimanja leka Viread, ne treba da uzme drugu dozu leka.

Posebne populacije Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), a bezbednost dugotrajne primene nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Za primenu redukovanih doza tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)

Ukoliko primena nižih doza od 245 mg tenofovirdizoproksila nije moguća, mogu primeniti lek Viread film tablete 245 mg sa produženim intervalom doziranja. Primena 245 mg tenofovirdizoproksila svakih 48 sati se može koristiti na osnovu modelovanja farmakokinetičkih podataka za jednu dozu kod ispitanika koji nisu inficirani HIV virusom niti virusom HBV-a, sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, uključujući oboljenje bubrega terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije proverena u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi

Ukoliko primena nižih doza tenofovirdizoproksila nije moguća i nema druge dostupne terapije, mogu se primeniti film tablete leka Viread od 245 mg sa produženim intervalom doziranja, na sledeći način:

• Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedeljno).
• Pacijenti na hemodijalizi: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*.

Navedena prilagođavanja intervala primene doze nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza leka Viread film tableta od 245 mg nije optimalan i da može dovesti do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

* Generalno, doziranje jednom nedeljno uz pretpostavljene tri terapije hemodijalize nedeljno, svaka u trajanju od po 4 sata, ili nakon 12 sati hemodijalize kumulativno.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 10 mL/min koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrija

Upotreba tenofovirdizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Ukoliko se prekine terapija lekom Viread kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez koinfekcije virusom HIV-a, ove pacijente treba pažljivo pratiti na pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Način primene

Film tablete leka Viread treba uzeti jednom dnevno, oralno, sa hranom.

Kod pacijenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka. U izuzetnim okolnostima kod pacijenata koji otežano gutaju, lek Viread film tableta od 245 mg se može primeniti nakon usitnjavanja film tablete i mešanja u najmanje 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte

Testiranje na HIV antitela treba preporučiti svim pacijentima koji su inficirani virusom hepatitisa B pre početka terapije tenofovirdizoproksilom (videti u daljem tekstu Koinfekcija sa HIV-1 i hepatitisom B).

HIV-1

Iako efikasna virusna supresija antiretrovirusnim lekovima dokazano smanjuje rizik prenosa virusa seksualnim putem, rezidualni rizik se ne može isključiti. Mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa se moraju preduzeti, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Hepatitis B

Pacijentima se mora objasniti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil sprečava rizik od prenošenja HBV-a drugim osobama seksualnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Mora se nastaviti sa upotrebom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Istovremena primena sa drugim lekovima

• Viread ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
• Viread ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
• Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virusološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno.

Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih pacijenata

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrednost kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksilom, kao i da se bubrežna funkcija (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prati nakon dve do četiri nedelje lečenja, nakon tri meseca lečenja, a potom na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.

Kontrolisanje funkcije bubrega (Renal management)

Ukoliko su fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na

< 50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid lečenja tenofovirdizoproksilom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog slabljenja bubrežne funkcije za koje nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik toksičnosti po bubrege

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon otpočinjanja terapije velikim dozama nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili terapije više različitih NSAIL, su prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom i kod kojih su bili prisutni faktori rizika bubrežne disfunkcije. Ako se tenofovirdizoproksil primenjuje zajedno sa NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju na adekvatan način.

Povećan rizik od oštećenja funkcije bubrega je prijavljen kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil zajedno sa ritonavirom ili inhibitorima proteaze pojačanim kobicistatom. Kod tih pacijenata je neophodno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata kod kojih su prisutni faktori rizika za oštećenje bubrega, istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorima proteaze treba pažljivo proceniti.

Tenofovirdizoproksil nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine humani organski anjonski transporter (hOAT) 1 i 3, ili MRP

4 (npr. cidofovir, poznat kao nefrotoksičan lek). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih lekova koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost pri primeni tenofovirdizoproksila je ispitivana u veoma ograničenom obimu kod odraslih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 mL/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina < 50 mL/min, uključujući pacijente na hemodijalizi:

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zato tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi interval doziranja i pažljivo pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Uticaj na kosti

Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu retko da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primenom tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144 nedelje, kojim su poređeni tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme. Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelja u ovim ispitivanjima.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama preseka), najizrazitije smanjenje BMD je primećeno kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom kao delom režima koji je sadržao pojačani inhibitor proteaze. Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju povezane sa primenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o uticaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od preloma treba razmotriti alternativne režime lečenja.

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.

Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Dugotrajni uticaj na kosti i toksičnost po bubrege se ne može sa sigurnošću utvrditi. Uz to, reverzibilnost toksičnosti po bubrege se ne može sa sigurnošću potvrditi. Stoga, preporučuje se multidisciplinarni pristup, prilagođen konkretnom slučaju, za određivanje odnosa koristi i rizika pri lečenju, određivanje odgovarajućeg praćenja lečenja (uključujući odluku o prekidanju lečenja) i razmatranje potrebe za uvođenjem dodatnih mera.

Uticaj na bubrege

U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivana su neželjena dejstva na bubrege koji odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji kod dece sa HIV-1 infekcijom uzrasta 2 do < 12 godina (videt odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfati u serumu) treba proceniti pre započinjanja lečenja i pratiti tokom lečenja, kao i kod odraslih pacijenata (videti tekst iznad).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ako je utvrđeni nivo fosfata u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na bubrežne abnormalnosti ili se iste otkriju, treba konsultovati nefrologa i razmotriti prekid lečenja tenofovirdizoproksilom. Prekid lečenja tenofovirdizoproksilom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog opadanja bubrežne funkcije za koje nije identifikovan nikakav drugi uzrok.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao za odrasle pacijente (videti tekst iznad).

Oštećenje funkcije bubrega

Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Ne treba započinjati terapiju tenofovirdizoproksilom kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti davanje pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom lečenja tenofovirdizoproksilom.

Uticaj na kosti

Lek Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Uticaj promena BMD-a povezanih sa primenom tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma trenutno su nepoznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se kod pedijatrijskih pacijenata sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Kod pacijenata sa presađenom jetrom postoje vrlo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti.

Podaci o efikasnosti i bezbednosti tenfovirdizoproksila kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji imaju skor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9 su ograničeni. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava na nivou jetre ili bubrega. Zato treba pažljivo pratiti hepatobilijarne i bubrežne parametre u ovoj populaciji pacijenata.

Egzacerbacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tokom terapije: Spontane egzacerbacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje serumskog nivoa ALT. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja serumskog nivoa ALT (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT obično nisu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povećanim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzacerbacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzacerbacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i teške egzacerbacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije hepatitisa B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Koinfekcija sa HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo kao deo adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata sa HIV/HBV koinfekcijom. Pacijenti sa prethodnim oštećenjem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti deo eliminacije HBV-a tokom lečenja tenofovirom, videti gornji odeljak Egzacerbacija hepatitisa.

Upotreba sa određenim antivirusnim lekovima protiv virusa hepatitisa C

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovirdizoproksila u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa istovremenom primenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovirdizoproksilom koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.

Telesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije, mogu se javiti povećanje telesne mase i koncentracija lipida i glukoze u krvi. Ovakve promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom oboljenja i načinom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o efektu terapije, dok za povećanje telesne mase ne postoje snažni dokazi kojima bi se ovo povezalo sa bilo kojom određenom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi data je referenca ka ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički primeren način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Analozi nukleoz(t)ida mogu imati uticaj na funkciju mitohondrija do različitog stepena, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; oni su se prevashodno ticali terapije režimima koji su sadržali zidovudin. Osnovni neželjeni događaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su prijavljivani i neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su ovi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Tipično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Značajni primeri su: retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska

infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Pojavu bilo kog simptoma inflamacije treba pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljivani su, takođe, i autoimunski poremećaji (kao što su Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Pacijentima treba preporučiti da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Stariji pacijenti

Primena tenofovirdizoproksila nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina. Stariji pacijenti su skloniji pojavi oslabljene bubrežne funkcije; stoga je potreban oprez prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Viread, film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatih puteva eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 u kojima učestvuje tenofovir sa drugim lekovima je nizak.

Istovremena primena se ne preporučuje

Lek Viread ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Lek Viread ne treba primenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).

Lekovi koji se izlučuju preko bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše preko bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanih lekova u serumu.

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje kad se takrolimus

primenjuje istovremeno sa tenofovirdizoproksilom.

Ostale interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova

Trudnoća

Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ukazuju da ne postoje malformacije niti fetalna/neonatalna toksičnost koje su povezane sa tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Upotreba tenofovirdizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće, ako je to potrebno.

U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na novorođenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, zajedno sa hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.

U tri kontrolisana klinička ispitivanja, kod ukupno 327 trudnica sa hroničnom HBV infekcijom tenofovirdizoproksil (245 mg) je primenjivan jednom dnevno od 28. do 32. nedelje gestacije do 1–2 meseca postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 meseci nakon porođaja. Iz ovih podataka nisu zabeleženi nikakvi bezbednosni signali.

Dojenje

U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče, ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa hepatitisa B pri rođenju.

Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mleko, pa se izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mleka smatra zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabeležena nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV infekcijom koje primaju tenofovirdizoproksil mogu dojiti.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da majke sa HIV infekcijom ne doje svoju odojčad kako bi se izbegla transmisija HIV-a na dete.

Plodnost

Klinički podaci o efektu tenofovirdizoproksila na plodnost su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijente treba informisati da je prijavljivana vrtoglavica tokom terapije tenofovirdizoproksilom.

Sažetak profila bezbednosti

HIV-1 i hepatitis B: Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil, zabeleženi su retki slučajevi oštećenja funkcije bubrega, bubrežne insuficijencije i povremeni slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconi-jev sindrom) koji ponekad dovodi do abnormalnosti na kostima (ponekad doprinosi i prelomima). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega kod pacijenata koji primaju lek Viread (videti odeljak 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Te reakcije obično su blagi do umereni gastrointestinalni poremećaji. Približno 1% odraslih pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih poremećaja.

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja tenofovirdizoproksilom, većinom blage. U kliničkim ispitivanjima HBV inficiranih pacijenata, najčešća neželjena reakcija tenofovirdizoproksila bila je mučnina (5,4%).

Akutno pogoršanje hepatitisa zabeleženo je kod pacijenata na terapiji kao i kod onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (videti odeljak 4.4).

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Procena neželjenih dejstava tenofovirdizoproksila zasniva se na bezbednosnim podacima iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja leka u promet. Sva neželjena dejstva su prikazana u Tabeli 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procena neželjenih reakcija iz podataka kliničkih ispitivanja HIV-1 je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja na 653 pacijenta koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=443) ili

placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja u kom je 600 prethodno nelečenih pacijenata primalo terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelje.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procena neželjenih reakcija iz podataka kliničkih ispitivanja HBV-a prvenstveno se temelji na iskustvu u dva dvostruko slepa komparativna kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre primao terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg dnevno (n=426) ili adefovir dipivoksilom u dozi od 10 mg dnevno (n=215) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije zabeležene uz kontinuiranu terapiju tokom 384 nedelje bile su u skladu sa bezbednosnim profilom tenofovirdizoproksila. Nakon početnog pada od približno -4,9 mL/min (korišćenjem Cockroft-Gault jednačine) ili -3,9 mL/min/1,73 m2 (korišćenjem jednačine modifikacije režima ishrane kod bubrežnih oboljenja [modification of diet in renal disease - MDRD]) nakon prve 4 nedelje terapije, stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije od početne kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom je bila -1,41 mL/min godišnje (korišćenjem Cockroft-Gault jednačine) i -0,74 mL/min/1,73 m2 godišnje (korišćenjem MDRD jednačine).

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre: Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre procenjen je u dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli pacijenti primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=45) ili emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (n=45) ili entekavirom (n=22) tokom 48 nedelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% pacijenata prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđeni fosfati u serumu od < 2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu terapiju tenofovirom i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom doživelo je prestanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je potvrđen rast kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđen nivo fosfata u serumu od < 2 mg/dL.

U 168. nedelji, u ovoj populaciji pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre, učestalost smrtnog ishoda je bila od 13% (6/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u grupi lečenoj emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) u grupi lečenoj entekavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u grupi lečenoj emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u grupi lečenoj entekavirom.

Ispitanici sa visokim početnim CPT rezultatom bili su pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenih događaja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nisu identifikovane nove neželjene reakcije tenofovirdizoproksila tokom randomizovanog dvostruko slepog ispitivanja (GS-US-174-0121) u kome je

280 pacijenata sa rezistencijom na lamivudin lečeno tenofovirdizoproksilom (n = 141) ili emtricitabin/tenofovirdizoproksilom (n = 139) tokom 240 nedelja.

Neželjene reakcije za koje se sumnja (ili je bar moguće) da su povezane sa terapijom su navedene u daljem tekstu po klasama sistema organa tela i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 2: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog iskustva

1 Ova neželjena reakcija se može javiti kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se uzročno povezanom sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog stanja.

2 Ova neželjena reakcija je identifikovana kroz postmarketinško praćenje, ali nije primećena u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti je procenjena iz statističkih proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa (n= 7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

HIV-1 i hepatitis B Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da Viread može da prouzrokuje oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 4.8, Sažetak profila bezbednosti). Proksimalna renalna tubulopatija obično nestaje ili se poboljšava nakon prekida primene tenofovirdizoproksila. Ipak, kod nekih pacijenata, opadanje klirensa kreatinina nije u potpunosti zaustavljeno i pored prekida primene tenofovirdizoproksila. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa faktorima rizika od oštećenja funkcije bubrega pri početnom pregledu, pacijenti sa uznapredovalim HIV-om ili pacijenti koji primaju istovremeno nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežene funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze sa tenofovirdizoproksilom primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji primaju istovremeno lekove za koje je poznato da indukuju laktatnu acidozu, pod povećanim su rizikom od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtni ishod.

HIV-1:

Metabolički parametri

Telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART-a), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Učestalost pojave osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B:

Pogoršanja hepatitisa tokom lečenja

U studijama kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali nukleozide zabeleženo je povećanje vrednosti ALT tokom lečenja > 10 puta od granice referentnih vredosti i > 2 puta od vrednosti na početku lečenja, kod 2,6% koji su dobijali tenofovirdizoproksil. Medijana vremena pojave porasta vrednosti ALT bila je 8 nedelja, a povlačile su se tokom nastavka terapije i u većini slučajeva, bile su povezane sa smanjenjem broja virusa za

≥ 2 log10 kopija/mL koja je prethodila povećanju vrednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom lečenja preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pogoršanje hepatitisa nakon prekida lečenja

Kod HBV inficiranih pacijenata, klinički i laboratorijski dokazi pogoršanja bolesti javljaju se nakon prekida terapije HBV-a (vidi odeljak 4.4.).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procena neželjenih reakcija zasniva se na dve randomizovane studije (studije GS-US-104-0321 i GS-US- 104-0352) kod 184 pedijatrijska pacijenata sa HIV-1 infekcijom (uzrasta od 2 do manje od 18 godina) koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=93) ili placebo (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Ove neželjene reakcije primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih studija tenofovirdizoproksila kod odraslih (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).

Smanjenje BMD-a je prijavljeno kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata sa HIV-1 infekcijom, Z-skor BMD -a kod pacijenata koji su primili tenofovirdizoproksil je bio niži u odnosu na one kod pacijenata koji su primili placebo. Kod dece sa HIV-1 infekcijom, Z-skorovi BMD-a zabeleženi kod ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil bili su niži od onih zabeleženih kod ispitanika koji su ostali na njihovom režimu koji sadrži stavudin ili zidovudin (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) izloženih tenofovirdizoproksilu (medijana ekspozicije tenofovirdizoproksilu od 331 nedelje) prekinulo je sa uzimanjem ispitivanog leka zbog neželjenih događaja sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji od kojih je 4 prekinulo sa terapijom tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjenu brzinu glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su imala klinički značajno smanjenje procenjene GFR koje se poboljšalo nakon prestanka primene tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B

Procena neželjenih reakcija se zasniva na randomizovanoj studiji (GS-US-174-0115) kod 106 pacijenata adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n = 52) ili placebo (n = 54) tokom 72 nedelje i randomizovanoj studiji (studija GS-US-174-0144) na 89 pacijenata sa hroničnim hepatitisom B (uzrasta 2 do < 12 godina) koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).

Smanjenje BMD-a je primećeno kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 18 godina sa HBV infekcijom. Z-skor BDM-a kod pacijenta koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom je bio niži nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti

Tenofovirdizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Velika je verovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pošto tenofovirdizoproksil može uzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega lečenih lekom Viread (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljke 4.8 i 5.3) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.

Terapija

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijana klirensa hemodijale za tenofovir iznosi 134 mL/min. Nije poznato da li tenofovir može li se ukloni peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF07

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti:

Tenofovirdizoproksil-fumarat je fumarna so proleka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir-difosfat, obligatni završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima. Tenofovir-difosfat ima intracelularno poluvreme eliminacije od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju mirovanja. Tenofovir-difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem terminacije lanca DNK. Tenofovir-difosfat je slab inhibitor ćelijskih polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/L, tenofovir takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na produkciju mlečne kiseline, prilikom in vitro ispitivanja.

Podaci koji se odnose na HIV

In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50% inhibiciju (EC50) divljeg laboratorijskog soja HIV-1IIIB je 1-6 mikromola/L u linijama limfoidnih ćelija i 1,1 mikromola/L protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama. Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i O, kao i protiv HIVBaL u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC50 od 4,9 mikromola/L u MT-4 ćelijama.

Rezistencija: U in vitro uslovima i kod pojedinih pacijenata izolovani su sojevi HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na tenofovir i K65R mutacijom u reverznoj transkriptazi (videti Klinička efikasnost i bezbednost). Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R mutaciju (videti odeljak 4.4). Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultuje blagim smanjenjem osetljivosti na tenofovir.

Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su već ranije primali antivirusnu terapiju procenjivana je anti- HIV aktivnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida. Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji je HIV izrazio 3 ili više mutacija povezanih sa anologom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efekti tenofovirdizoproksila kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1, koji su ranije lečeni i kod onih koji nisu bili lečeni, pokazani su tokom studija koje su trajale 48 nedelja (kod ranije lečenih pacijenata), odnosno 144 nedelje (kod pacijenata koji nisu ranije lečeni).

U okviru studije GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije primali antivirusnu terapiju, tokom 24 nedelje primali su placebo ili 245 mg tenofovirdizoproksila. Srednja vrednost početnog broja CD4 ćelija je bila 427 ćelija/mm3, srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4 log10 kopija/mL (78% pacijenata je imalo virusno opterećenje < 5000 kopija/mL), dok je srednja vrednost dužine trajanja ranije HIV terapije bila 5,4 godina. Početna genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenta je pokazala da je 94% pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. nedelji, vremenski ponderisana srednja promena od početne vrednosti log10 HIV-1 RNK u plazmi (DAVG24) bila je -0,03 log10 kopija/mL i -0,61 log10 kopija/mL za ispitanike koji su primali placebo, odnosno 245 mg tenofovirdizoproksila (p < 0,0001). Primećena je statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila u vremenski ponderisanoj srednjoj promeni u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost (DAVG24), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm3 za 245 mg tenofovirdizoproksila u odnosu na -11 ćelija/mm3 za placebo, p-vrednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil je trajao tokom 48 nedelja (DAVG48 je bio -0,57 log10 kopija/mL, udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK ispod 400 ili

50 kopija/mL bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R mutaciju u okviru prvih 48 nedelja.

U dvostruko slepoj aktivno kontrolisanoj fazi studije GS-99-903 trajanja 144 nedelje, procenjivana je efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila naspram stavudina kada je korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Srednja vrednost početnog broja CD4 ćelija je bio 279 ćelija/mm3, srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91 log10 kopija/mL, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. Četrdeset tri procenta pacijenata je imalo virusno opterećenje na početku od >

100.000 kopija/mL i 39% je imalo broj CD4 ćelija < 200 ćelija/mL.

Na osnovu analize pacijenata sa namerom lečenja (engl. intent to treat) (izostanak podataka i promena antiretrovirusne terapije (ART) smatrani su neuspehom), udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/mL i 50 kopija/mL u 48. nedelji terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 84% i 80% u grupi lečenoj stavudinom. U 144. nedelji, udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/mL i 50 kopija/mL bio je 71% odnosno 68% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 64% i 63% u grupi lečenoj stavudinom.

Srednja promena od početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija u 48. nedelji bila je slična u obe terapijske grupe (-3,09 i -3,09 log10 kopija/mL; +169 i 167 ćelija/mm3 u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila i grupi koja je primala stavudin, respektivno). U 144. nedelji terapije, srednja promena u odnosu na početne vrednosti i dalje je ostala slična u obe terapijske grupe (-3,07 i -3,03 log10 kopija/mL;

+263 i +283 ćelija/mm3 u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila odnosno u grupi koja je primala stavudin). Dosledan odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg primećen je bez obzira na početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.

Mutacija K65R se javila u nešto većem procentu pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom nego u grupi koja je služila kao aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila, 7 od ovih se dogodilo tokom prvih 48 nedelja terapije a poslednji u 96. nedelji. Do 144. nedelje, nije primećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent na terapiji tenofovirdizoproksilom je razvio K70E supstituciju u virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za druge puteve rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a procenjivana je na ćelijskoj liniji HpeG2 2.2.15. Vrednosti EC50 za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5 mikromola/L, sa vrednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 mikromola/L.

Rezistencija: Nisu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil (videti Klinička efikasnost i bezbednost). U ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na entakavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se osetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od virusa wild-type. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osetljivi na tenofovir sa vrednostima EC50 1,5 puta višim od onih wild-type virusa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dokazivanje koristi tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih pacijenata obolelih od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog hepatitisa B. Lečeni pacijenti uključivali su

one koji prethodno nisu bili lečeni, one koji su bili lečeni lamivudinom, one koji su bili lečeni adefovir dipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil na početku lečenja. Korist je, takođe, pokazana na temelju histoloških odgovora kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre.

Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48 nedelja (studije GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)

Rezultati dobijeni iz dve randomizovane, dvostruko slepe studije faze III, u trajanju 48 nedelja, u kojima se upoređivao tenofovirdizoproksil sa adefovirdipivoksilom kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su ispod, u Tabeli 3. Studija GS-US-174-0103 sprovedena je na 266 (randomizovanih i lečenih) HBeAg pozitivnih pacijenata, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375 (randomizovanih i lečenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U obe studije, tenofovirdizoproksil pokazao se značajno superiornijim od adefovirdipivoksila, u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan kao vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL i kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovirdizoproksila, takođe je bila povezana sa značajno većim udelom pacijenata sa vrednostima HBV DNK < 400 kopija/mL, u poređenju sa lečenjem sa 10 mg adefovirdipivoksila. Obe terapije imale su slične rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze) u 48. nedelji (videti Tabelu 3).

U studiji GS-US-174-0103, značajno veći udeo pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja je primala adefovirdipivoksil, imao je normalizovanu vrednost ALT-a i postignuta je eliminacija HBsAg u 48. nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata u 48. nedelji

* p-vrednost u odnosu na adefovir dipivoksila <0,05.

a Potpuni odgovor definisan kao vrednosti HBV DNK < 400 kopija/mL i poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

b Poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

c Medijana promene od početnih vrednosti HBV DNK jedva da pokazuje razliku između početnih vrednosti HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijenta sa vrednostima ALT iznad gornje granice fizioloških vrednosti (ULN) na početku ispitivanja.

N/P= nije primenjivo.

Tenofovirdizoproksil povezan je sa značajno većim procentom pacijenata sa vrednostima HBV DNK koju nije moguće detektovati (< 169 kopija/mL [< 29 i.j./mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV), u poređenju sa adefovirdipivoksilom (studija GS-US-174-0102; 91%, odnosno 56% i studija GS-US- 174-0103; 69%, odnosno 9%), respektivno.

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom uporediv je kod pacijenata koji su prethodno lečeni nukleozidima (n=51), kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima (n=375) i kod pacijenata sa normalnim vrednostima ALT-a (n=21) i poremećajem vrednosti ALT-a (n=405) na početku, kada su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinovana. Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno lečeni nukleozidima prethodno su bili lečeni lamivudinom. Kod 73% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 69% pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na lečenje; kod 90% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 88% pacijenata koji nisu lečeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK do vrednosti < 400 kopija/mL. Svi pacijenti sa normalnim početnim vrednostima ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim vrednostima ALT-a postigli su supresiju HBV DNK do vrednosti < 400 kopija/mL.

Iskustva nakon 48 nedelja u studijama GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U studijama GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon uzimanja dvostruko slepe terapije tokom 48 nedelja (245 mg tenofovirdizoproksila ili 10 mg adefovirdipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u otvorenu studiju u kojoj je primenjivan tenofovirdizoproksil. U studiji GS-US-174-0102, 77% pacijenata nastavilo je lečenje do 384. nedelje, dok je u studiji GS-US-174-0103 to učinilo 61% pacijenata. U 96, 144, 192, 240, 288. i 384. nedelji održani su supresija virusa, biohemijski i serološki odgovori uz nastavak lečenja tenofovirdizoproksilom (videti Tabelu 4 i 5 u daljem tekstu).

Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih pacijenata u 96, 144, 192, 240,

Tenofovirdizoproksil je estarski prolek rastvorljiv u vodi koji se in vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se intracelularno konvertuje u tenofovir-monofosfat i u aktivnu komponentu tenofovir-difosfat.

Resorpcija:

Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a, tenofovirdizoproksil se brzo resorbuje i konvertuje u tenofovir. Primena višestrukih doza tenofovirdizoproksila sa obrokom kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a dovela je do srednjih vrednosti (%CV) za Cmax, PIK i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/mL, 3324 (41,2%) nanograma·h/mL i 64,4 (39,4%) nanograma/mL. Maksimalne koncentracije tenofovira su zabeležene u serumu u okviru jednog sata od doziranja pri gladovanju, i u okviru dva sata pri uzimanju sa hranom. Oralna biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila kod pacijenata pri uslovima gladovanja je bila približno 25%. Primena tenofovirdizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu biološku raspoloživost, sa povećanjem vrednosti PIK-a za tenofovir za približno 40% i sa povećanjem vrednosti Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila kod sitih pacijenata, medijana vrednosti Cmax u serumu bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/mL. Ipak, primena tenofovirdizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija:

Procenjeno je da je volumen distribucije tenofovira pri ravnotežnom stanju nakon intravenske primene približno 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu tkiva pri čemu su najveće koncentracije dostižu u bubregu, jetri i crevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, ovim redom, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija:

In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri značajno većim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam lekova posredovanog bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su uključene u biotransformaciju lekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksil pri koncentraciji od 100 mikromola/L nije imao uticaj na bilo koju od izoformi CYP450, osim CYP1A1/2, gde je primećeno malo (6%) ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije verovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lekove koji se metabolišu pomoću CYP450.

Eliminacija:

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemu se nakon intravenske primene, približno 70-80% doze izluči urinom u nepromenjenom obliku. Procenjeno je da je ukupni klirens približno 230 mL/h/kg (približno 300 mL/min). Procenjeno je da je bubrežni klirens približno 160 mL/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, terminalno poluvreme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 sati.

Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira influks u proksimalne tubularne ćelije putem humanih transportera organskih anjonskih (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina rezistentnog na više lekova 4 (MRP 4).

Linearnost/nelinearnost:

Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovirdizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.

Starost:

Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata starijih od 65 godina.

Pol:

Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na odsustvo uticaja pola.

Etničke grupe:

Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija:

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procenjena je kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) sa telesnom masom ≥ 35 kg. Srednje vrednosti (± SD) Cmax i PIKtau iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/mL, odnosno 3,39 ± 1,22 mikrograma·h/mL. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg tenofovirdizoproksila bila je slična izloženosti koja je postignuta kod odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B:

Izloženost u stanju ravnoteže tenofoviru kod adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od 12 do < 18 godina) koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg je bila slična izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su dobijali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg.

Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HBV uzrasta 2 do <12 godina, koji su primali jednu oralnu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg telesne mase (u obliku tableta ili granula) do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženostima postigutnim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta 2 do <12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg.

Kod dece mlađe od 12 godina, kao ni kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, nisu sprovedena ispitivanja tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg.

Oštećenje funkcije bubrega:

Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a i HBV virusom, sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, koje je bilo definisano na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrednost CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje funkcije bubrega kada je vrednost CrCl=50-79 mL/min; umereno oštećenje kada je vrednost CrCl=30-49 mL/min i teško oštećenje kada je vrednost CrCl=10-29 mL/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa 2185 (12%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa vrednostima CrCl > 80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·h/mL, 6009 (42%) nanograma·h/mL odnosno 15985 (45%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, respektivno. Očekuje se da preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom između doza, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije nisu poznate.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (ESRD, od engl. end-stage renal disease) (vrednosti CrCl <10 mL/min) koji zahtevaju hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle tokom 48 sati, postižući srednju vrednost Cmax od 1032 nanograma/mL i srednju vrednost PIK0-48h od 42857 nanograma·h/mL.

Preporučuje se da se interval između doza za tenofovirdizoproksil od 245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa vrednostima klirensa kreatinina < 50 mL/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtevaju hemodijalizu (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi sa vrednostima klirensa kreatinina

< 10 mL/min i kod pacijenata sa ESRD koji se leče pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana.

Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dostupnih podataka na osnovu kojih se može preporučiti doziranje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila je primenjena kod odraslih pacijenata koji nisu inficirani virusom HIV-a ili HBV virusom, sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotteove (CPT) klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/mL, odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/mL, kod zdravih ispitanika, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Intracelularna farmakokinetika:

Utvrđeno je da je u neproliferišućim humanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC, od engl. peripheral blood mononuclear cells), poluvreme eliminacije tenofovir-difosfata bilo približno 50 sati, pri čemu je poluvreme eliminacije u PBMC stimulsanim fitohemaglutininom bilo približno 10 sati.

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije većim ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za kliničku primenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi

≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost na kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustine kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja karcinogenosti oralne primene kod pacova i miševa, pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno velikoj dozi kod miševa. Ti tumori verovatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nisu pokazala uticaj na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljavanja i telesnu masu mladunaca u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Procena rizika za životnu sredinu (ERA)

Aktivna supstanca tenofovirdizoproksil i njegovi glavni metaboliti su postojani u životnoj sredini.

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat (E572) Celuloza, mikrokristalna (E460) Skrob, preželatinizovan

Film obloga (Opadry II Y-30-10671-A):

Gliceroltriacetat (E1518) Hidroksipropilmetilceluloza (E464) Indigo carmine lake (E132) Laktoza, monohidrat

Titan-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za zaštitu dece sa oblogom od aluminijumske folije aktivirane indukcijom. Boca sadrži 30 film tableta, desikant od silika-gela u posebnom kontejneru i vatu od poliestarskih vlakana.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Viread sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil. Ta aktivna supstanca je antiretrovirusni ili antivirusni lek koji se koristi za lečenje infekcije virusom HIV ili hepatitis B virusom ili obe infekcije. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, opšte poznat kao NRTI, i deluje tako što ometa normalno funkcionisanje enzima (kod HIV-a reverzne transkriptaze, kod hepatitisa B DNK polimeraze) koji su ključni za reprodukciju virusa. Kod HIV-a, lek Viread treba uvek koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Lek Viread, film tablete od 245 mg su namenjene za lečenje infekcije virusom HIV (virus humane imunodeficijencije). Ove tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su već lečeni drugim lekovima za HIV infekciju, a koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja rezistentnosti ili koji izazivaju neželjena dejstva.

Lek Viread, film tablete od 245 mg su takođe namenjene za lečenje hroničnog hepatitisa B, infekcije uzrokovane virusom hepatitisa B (HBV). Tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina.

Nije neophodno da imate HIV da biste mogli da koristite lek Viread za lečenje HBV.

Ovaj lek ne može izlečiti HIV infekciju. Dok uzimate lek Viread i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su u vezi sa HIV infekcijom.

Takođe, možete preneti HIV ili HBV drugim osobama, tako da je važno da preduzmete mere predostrožnosti kako biste izbegli to da inficirate druge osobe.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, odmah se obratite Vašem lekaru i nemojte uzimati lek Viread. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Viread.

• Pazite da ne zarazite druge osobe. I pored uzimanja ovog leka možete preneti HIV infekciju drugima, iako efikasna antiretrovirusna terapija smanjuje rizik od prenosa. O merama predostrožnosti neophodnim za izbegavanje inficiranja drugih ljudi razgovarajte sa Vašim lekarom. Lek Viread ne smanjuje rizik od prenosa HBV-a drugima preko seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. Morate nastaviti da preduzimate mere predostrožnosti kako biste to izbegli.
• Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su ispitivanja pokazala da imate problema sa bubrezima. Lek Viread ne treba davati adolescentima kod kojih su prisutni problemi sa bubrezima. Pre nego što započnete sa terapijom, Vaši lekar će možda tražiti da se urade testovi krvi kako bi proverili funkciju Vaših bubrega. Lek Viread tokom

lečenja može uticati na bubrege. Vaš lekar tokom lečenja može tražiti da se urade testovi krvi kako bi pratio rad Vaših bubrega. Ako ste odrasla osoba, lekar će Vam možda savetovati da ređe uzimate tablete. Nemojte smanjivati propisanu dozu osim prema preporuci lekara.

Lek Viread se obično ne uzima sa drugim lekovima koji mogu da oštete bubrege (vidite Drugi lekovi i lek Viread). Ukoliko ovo nije moguće izbeći, Vaš lekar će pratiti funkciju bubrega jednom nedeljno.

• Problemi sa kostima. Kod nekih odraslih pacijenata zaraženih HIV-om koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju, može se razviti oboljenje kostiju koje se naziva osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva izazvano prestankom dotoka krvi do kosti). Dužina primene kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks telesne mase, između ostalog, mogu predstavljati neke od mnogih faktora rizika za nastanak ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (pogotovo u kuku, kolenu i ramenu) i otežano kretanje. Ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, obavestite Vašeg lekara.

Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao uporni bolovi u kostima ili bolovi u kostima koji se pogoršavaju i ponekad dovode do preloma) takođe se mogu javiti kao posledica oštećenja ćelija bubrežnih tubula (vidite odeljak Moguća neželjena dejstva). Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bolove u kostima ili prelome kostiju.

Tenofovirdizoproksil ujedno može uzrokovati gubitak koštane mase. Najizraženiji gubitak koštane mase zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kada su pacijenti bili lečeni tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Ukupno gledano, efekti tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su neizvesni.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko znate da bolujete od osteoporoze. Pacijenti koji imaju osteoporozu izloženi su većem riziku od preloma.

• Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti sa oboljenjem jetre, uključujući hronični hepatitis B ili C, koji su lečeni sa antiretrovirusnim lekovima, su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih komplikacija oboljenja jetre. Ukoliko imate infekciju virusom hepatitisa B, Vaš lekar će pažljivo razmotriti najbolji vid terapije za Vas. Ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre ili hroničnu infekciju virusom hepatitisa B, Vaš lekar će možda sprovesti testove krvi kako bi pratio funkciju jetre.
• Čuvajte se infekcija. Ukoliko imate uznapredovalu HIV infekciju (AIDS) i imate infekciju, nakon otpočinjanja terapije lekom Viread može doći do razvoja simptoma infekcije i upale ili pogoršanje simptoma postojeće infekcije. Ovi simptomi mogu ukazivati da se poboljšan imunski sistem Vašeg organizma bori sa infekcijom. Pratite znakove upale ili infekcije ubrzo po otpočinjanju terapije lekom Viread. Ukoliko primetite znakove upale ili infekcije, odmah recite Vašem lekaru.

Pored oportunističkih infekcija, autoimunske bolesti (stanja koja se javljaju kada imunski sistem napada zdravo tkivo) se takođe mogu pojaviti nakon početka uzimanja lekova za lečenje HIV infekcije. Autoimunske bolesti se mogu javiti više meseci nakon početka lečenja. Ako primetite simptome infekcije ili druge simptome kao što je slabost u mišićima, slabost koja polazi od šaka i stopala i doseže do trupa, palpitacije (ubrzan i/ili nepravilan srčani rad), drhtavicu ili hiperaktivnost, odmah se obratite Vašem lekaru da biste dobili neophodnu terapiju.

• Razgovarajte sa lekarom ako imate više od 65 godina. Lek Viread nije ispitivan kod pacijenata

starijih od 65 godina. Ako imate više od 65 godina i ako vam je propisan lek Viread, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti.

Deca i adolescenti

Film tablete leka Viread od 245 mg, mogu koristiti:

• Adolescenti sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg koji su već lečeni drugim lekovima za terapiju HIV infekcije koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja otpornosti ili koji izazivaju neželjena dejstva.
• Adolescenti sa HBV infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg.

Film tablete leka Viread od 245 mg, ne mogu koristiti sledeće grupe pacijenata:

• Deca sa HIV-1 infekcijom mlađa od 12 godina
• Deca sa HBV infekcijom mlađa od 12 godina.

Za doziranje, pogledajte odeljak Kako se upotrebljava lek Viread.

Drugi lekovi i lek Viread

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• Nemojte prestati da uzimate ostale lekove protiv HIV-a koje Vam je propisao Vaš lekar ako počnete uzimati lek Viread u slučaju da ste istovremeno inficirani i HIV-om i HBV-om.
• Nemojte uzimati lek Viread ukoliko već uzimate druge lekove koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Nemojte uzimati istovremeno lek Viread i lekove koji sadrže adefovirdipivoksil (lek koji se koristi za lečenje hroničnog hepatitisa B).
• Veoma je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko uzimate druge lekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege.

Oni obuhvataju:

• aminoglikozide, pentamidin ili vankomicin (za bakterijske infekcije)
• amfotericin B (za gljivične infekcije)
• foskarnet, ganciklovir ili cidofovir (za virusne infekcije)
• interleukin-2 (za lečenje raka)
• adefovirdipivoksil (za lečenje infekcije virusom hepatitisa B)
• takrolimus (za supresiju imunskog sistema)
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL, za smanjenje bolova u kostima i mišićima).
• Drugi lekovi koji sadrže didanozin (za HIV infekciju): Uzimanje leka Viread sa drugim antivirusnim lekovima koji sadrže didanozin može dovesti do povećanja koncentracije didanozina u Vašoj krvi i može smanjiti broj CD4 ćelija. Upale pankreasa i laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi), koji su ponekad dovodili do smrtnog ishoda, prijavljeni su u retkim slučajevima kada su se zajedno uzimali lekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li da Vas leči kombinacijom tenofovira i didanozina.
• Takođe je važno da kažete Vašem lekaru ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije hepatitisom C.

Uzimanje leka Viread sa hranom i pićima

• Uzimajte Viread sa hranom (na primer, obrokom ili užinom).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ukoliko ste uzeli lek Viread tokom trudnoće, Vaš lekar može sprovesti uobičajene testove krvi i druge dijagnostičke testove kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije majke su uzimale NRTI tokom trudnoće, dobrobit od zaštite od HIV je prevagnuo nad rizicima od neželjenih efekata.
• Ako ste majka sa HBV infekcijom, i Vaša beba je primila terapiju za sprečavanje prenosa hepatitisa B pri rođenju, možda možete da dojite Vaše odojče, ali prvo se obratite Vašem lekaru kako biste dobili više informacija.
• Ukoliko ste majka sa HIV infekcijom nemojte dojiti, kako biste izbegli rizik od prenošenja virusa na bebu kroz mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Viread može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko imate vrtoglavicu prilikom uzimanja leka Viread, nemojte voziti automobil ili bicikl niti rukovati bilo kakvim alatima niti mašinama.

Lek Viread sadrži laktozu

Obavestite Vašeg lekara pre uzimanja leka Viread. Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre uzimanja ovog leka.

Lek Viread sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

• Odrasli: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).

 Ukoliko imate teškoće sa gutanjem, možete upotrebiti vrh kašičice da smrvite tabletu. Onda pomešajte prah sa oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i popijte odmah.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. Ovo je potrebno da bi bilo sigurno da je lek u potpunosti efikasan, kao i da bi se umanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu osim ako Vam Vaš lekar to ne kaže.
• Ukoliko ste odrasla osoba i imate problema sa bubrezima, Vaš lekar Vas može savetovati da uzimate Viread ređe.
• Ako imate HBV, Vaš lekar može da Vam ponudi testiranje na HIV kako bi se proverilo da li takođe

imate HBV i HIV.

Pogledajte uputstva sa informacijama za pacijente za bilo koje druge antiretrovirusne lekove radi uputstva o uzimanju tih lekova.

Ako ste uzeli više leka Viread nego što treba

 Ukoliko slučajno uzmete previše tableta leka Viread, rizik od ispoljavanja neželjenih dejstava ovog leka može biti povećan (vidite odeljak Moguća neželjena dejstva). Konsultujte se sa Vašim lekarom ili najbližom hitnom službom radi saveta. Ponesite sa sobom bočicu za lek, kako bi Vaš lekar znao koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Viread

Važno je da ne propustite dozu leka Viread. Ako propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo od trenutka kada ju je trebalo uzeti.

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, uzmite je što pre, a zatim uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu tabletu.
• Ukoliko povratite manje od 1 sata nakon uzimanja leka Viread, uzmite drugu tabletu. Ne morate da uzimate drugu tabletu ukoliko povratite posle više od 1 sata nakon uzimanja leka Viread.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Viread

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Viread bez saveta lekara. Prestanak lečenja lekom Viread može umanjiti efikasnost terapije koju Vam je preporučio lekar.

Ukoliko imate hepatitis B ili HIV i hepatitis B istovremeno (koinfekcija), veoma je važno da ne prestanete sa Vašom terapijom lekom Viread bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Neki pacijenti su imali rezultate ispitivanja krvi ili simptome koji su ukazivali da je kod njih došlo do pogoršanja hepatitisa nakon prestanka uzimanja leka Viread. Možda će Vam biti potrebno testiranje krvi nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, ne preporučuje se prekid lečenja jer to može uzrokovati pogoršanje hepatitisa.

• Razgovarajte sa lekarom pre nego što prestanete sa uzimanjem leka Viread iz bilo kog razloga, pogotovo ukoliko ste primetili neželjena dejstva ili ukoliko imate drugo oboljenje.
• Odmah recite lekaru o novim ili neuobičajenim simptomima nakon prestanka terapije, pogotovo simptomima koje Vi povezujete sa infekcijom hepatitisom B.
• Kontaktirajte lekara pre nego što ponovo počnete sa uzimanjem tableta leka Viread.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Tokom terapije HIV-a može se javiti povećanje telesne mase i nivoa masnoća i glukoze u krvi. Ovo je delimično povezano sa ponovnim uspostavljanjem zdravlja i načina života, a u slučaju masnoća u krvi ponekada i sa samim lekovima za HIV. Vaš lekar će obaviti testove vezane za ove promene.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva: odmah se obratite Vašem lekaru

• Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi) je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata), ali ozbiljno neželjeno dejstvo koje može biti fatalno. Sledeća neželjena dejstva mogu predstavljati znakove laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje
• pospanost
• mučnina, povraćanje i bol u želucu

 Ako mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite Vašem lekaru Ostala moguća ozbiljna neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan upalom pankreasa
• oštećenje ćelija bubrežnih tubula

Sledeća neželjena dejstva se retko javljaju (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• upala bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi
• promene u mokraći i bol u leđima izazvani problemima sa bubrezima, uključujući bubrežnu insuficijenciju
• omekšanje kostiju (praćeno bolom u kostima, ponekad praćeno prelomom) do kojeg može doći usled oštećenja ćelija bubrežnih tubula
• masna jetra

 Ako mislite da imate neko od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se Vašem lekaru. Najčešća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• proliv, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, osećaj slabosti

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenje fosfata u krvi

Druga moguća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• glavobolja, bol u želucu, osećaj umora, osećaj nadutosti, gasovi

Testovi takođe mogu da pokažu:

• probleme sa jetrom

Sledeća neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• razgradnja mišića, bol u mišićima ili slabost

Testovi takođe mogu da pokažu:

• smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi
• povećanu vrednost kreatinin u krvi
• probleme sa pankreasom (pankreatitis)

Razgradnja mišića, omekšavanje kostiju (sa pojavom bola u kostima što ponekad uzrokuje prelome), bol u mišićima, slabost u mišićima i smanjenje koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi mogu se javiti zbog oštećenja ćelija bubrežnih tubula.

Sledeća neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• bol u stomaku (abdomenu) izazvan upalom jetre
• oticanje lica, usana, jezika ili grla Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Viread posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i boci nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je tenofovir.

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata), što odgovara 300 mg tenofovirdizoproksil-fumarata (136 mg tenofovira).

Ostali sastojci su: kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat (E572); celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizovan; gliceroltriacetat (E1518); hidroksipropilmetilceluloza (E464); indigo carmine lake (E132); titan-dioksid (E171)

Kako izgleda lek Viread i sadržaj pakovanja

Film tablete bademastog oblika, svetloplave boje sa utisnutom oznakom „GILEAD“ i „4331“ sa jedne strane i oznakom „300“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za zaštitu dece sa oblogom od aluminijumske folije aktivirane indukcijom. Boca sadrži 30

film tableta. Svaka boca sadrži silika-gel koji se mora čuvati u boci radi zaštite tableta i vatu od poliestarskih vlakana. Silika-gel se nalazi u posebnom kontejneru i ne sme se gutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD

Partizanske Avijacije 4 Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC

Co. Cork, IDA Business and Technology Park Carrigtohill, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03133-20-002 od 21.06.2021.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00121-2021-8 od 28.07.2021.