Humira® 20mg/0.2mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod dece uzrasta od 2 godine, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB), nije bio zadovoljavajući. Lek Humira se može primeniti kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primenom metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor (za efikasnost u monoterapiji videti odeljak 5.1). Nije proučavana upotreba leka Humira kod dece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lek Humira je indikovan za lečenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta od 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Plak psorijaza kod dece

Lek Humira je indikovan za lečenje teške hronične plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lek Humira je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju i kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primenu pomenute konvencionalne terapije.

Pedijatrijski uveitis

Lek Humira je indikovan za lečenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Lečenje lekom Humira treba da započne i sprovodi lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju stanja za koja je lek Humira indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom pre započinjanja lečenja lekom Humira (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji se leče lekom Humira potrebno je dati posebnu Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lek Humira, ukoliko njihov lekar odluči da je to prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lekom Humira, ostalu prateću terapiju (npr. kortikosteroidi i/ili imunomodulatorni lekovi) treba prilagoditi.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti uzrasta od 2 godine i stariji

Preporučena doza leka Humira kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 1). Lek Humira se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tabela 1. Doza leka Humira za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Telesna masa pacijenta Režim doziranja

10 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedelje

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedelje

Raspoloživi podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedelja lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti ukoliko pacijent ne odgovori u ovom vremenskom periodu.

Nema relevantne primene leka Humira kod dece mlađe od 2 godine u ovoj indikaciji.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Artritis povezan sa entezitisom

Preporučeno doziranje leka Humira kod pacijenata koji boluju od artritisa povezanog sa entezitisom, uzrasta od 6 godina i starijih, određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 2). Lek Humira se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tabela 2. Doza leka Humira za pacijente sa artritisom povezanim sa entezitisom Telesna masa pacijenta Režim doziranja

15 kg do < 30 kg 20 mg svake druge nedelje

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedelje

Lek Humira nije proučavan kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom mlađih od 6 godina.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Plak psorijaza kod dece

Preporučena doza leka Humira kod pacijenata sa plak psorijazom uzrasta od 4 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 3). Lek Humira se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 3. Doza leka Humira za pedijatrijske pacijente sa plak psorijazom Telesna masa pacijenta Režim doziranja

15 kg do < 30 kg Početna doza od 20 mg, a zatim 20 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze

≥ 30 kg Početna doza od 40 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze

Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedelja, nastavak lečenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ako je indikovano ponovno lečenje lekom Humira, potrebno je pridržavati se prethodno navedenih smernica za doziranje i trajanje lečenja.

Bezbednost leka Humira kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom procenjivala se tokom srednjeg razdoblja od 13 meseci.

Nema relevantne primene leka Humira kod dece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Preporučena doza leka Humira kod pacijenata obolelih od Crohn-ove bolesti uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 4). Lek Humira se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 4. Doza leka Humira za pedijatrijske pacijente obolele od Crohn-ove bolesti

Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogu imati koristi od povećanjadoziranja:

• < 40 kg: 20 mg svake nedelje
• ≥ 40 kg: 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje

U slučaju da posle 12 nedelja nema kliničkog odgovora, korist daljeg produženja terapije treba pažljivo razmotriti.

Nema relevantnih podataka o primeni leka Humira kod dece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Pedijatrijski uveitis

Preporučena doza leka Humira kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od uveitisa, uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 5). Lek Humira se primenjuje supkutanom injekcijom.

Kod pedijatrijskog uveitisa, nema podataka o primeni leka Humira bez istovremene primene metotreksata.

Tabela 5. Doza leka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom Telesna masa pacijenta Režim doziranja

< 30 kg 20 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

≥ 30 kg 40 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

Kad se uvodi lečenje lekom Humira, može se primeniti inicijalna doza od 40 mg za pacijente telesne mase

< 30 kg ili 80 mg za pacijente telesne mase ≥ 30 kg nedelju dana pre početka terapije održavanja. Nisu dostupni klinički podaci o primeni inicijalne doze leka Humira kod dece mlađe od 6 godina (videti odeljak 5.2).

Nema relevantne primene leka Humira kod dece mlađe od 2 godine u ovoj indikaciji.

Preporučuje se da se u slučaju kontinuiranog dugotrajnog lečenja jednom godišnje sprovede procena koristi i rizika (videti odeljak 5.1).

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Oslabljena funkcija jetre i/ili bubrega

Lek Humira nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje. Način primene

Lek Humira se primenjuje u vidu supkutane injekcije. Detaljne instrukcije za primenu leka nalaze se u Uputstvu za lek.

Lek Humira je dostupan i u drugim jačinama i farmaceutskim oblicima.

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (videti odeljak 4.4).

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških lekova, naziv leka i broj serije treba evidentirati. Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Pre, za vreme i nakon lečenja lekom Humira stanje pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri meseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom periodu.

Lečenje lekom Humira ne sme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i rizika treba razmotriti pre započinjanja terapije lekom Humira (videti Ostale oportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje pacijenata koji razviju novu infekciju tokom lečenja lekom Humira. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primenu leka Humira i započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da lekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu leka Humira kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primenu imunosupresiva.

Teške infekcije

Kod pacijenata koji su primali lek Humira prijavljene su teške infekcije, uključujući sepsu, usled bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septični artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih lekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze. Prijave uključuju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, tj. diseminovane tuberkuloze.

Pre započinjanja lečenja lekom Humira potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rentgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se beleženje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u Karticu upozorenja za pacijenta. Lekar koji propisuje lek Humira treba imati na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lekom Humira se ne sme započeti (videti odeljak 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od primene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji ima iskustvo u lečenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, pre započinjanja terapije lekom Humira, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primenu antituberkulozne profilaktičke terapije, takođe, treba razmotriti pre početka primene leka Humira kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, a negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Uprkos primenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata lečenih lekom Humira. Neki pacijenti koji su prethodno uspešno lečeni od aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na terapiji lekom Humira.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vreme ili nakon lečenja lekom Humira jave znaci ili simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak telesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju.

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primene leka Humira, bilo je izveštaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenata pojave znaci i simptomi, kao što su povišena telesna temperatura, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primenu leka Humira treba odmah prekinuti. Dijagnoza i primena empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa lekarom sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i lek Humira, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su bili hronični nosioci virusa (tj. površinski Ag pozitivni). Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Pre početka terapije lekom Humira potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom u lečenju HBV infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primena leka Humira moraju biti pažljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom celog trajanja terapije i nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primeni antivirusne terapije kod pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije, treba prekinuti sa primenom leka Humira i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući i lek Humira, u retkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom. Potrebno je da lekari sa oprezom razmatraju primenu leka Humira kod pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid lečenja lekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijalnim uveitisom treba uraditi neurološku procenu pre započinjanja lečenja lekom Humira i redovno tokom lečenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri primeni leka Humira bile su retke. Alergijske reakcije blažeg oblika udružene sa upotrebom leka Humira su bile povremene učestalosti tokom kliničkih istraživanja. U postmarketinškim istraživanjima, zabeležene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primene leka Humira. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti primenu leka Humira i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji lekom Humira, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosetljivosti kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promene broja efektornih T- i B- ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primećeno među pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila retka. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su lečeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za nastanak

limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno komplikuje procenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata lečenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (starosti do 22 godine) lečenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali mnoštvo različitih malignih bolesti uključujući retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod dece i adolescenata lečenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata lečenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju retko primećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj redak tip T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa smrtnim ishodom. Pojedini od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili su se kod mlađih, odraslih pacijenata koji su tokom lečenja lekom Humira bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili 6- merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatorne bolesti creva. Potencijalni rizik od istovremene primene azatioprina ili 6-merkaptopurina i leka Humira treba pažljivo razmotriti. Ne može se isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata lečenih lekom Humira (videti odeljak 4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo lečenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali lek Humira. Dodatne mere opreza treba preduzeti kada se razmatra lečenje ovakvih pacijenata lekom Humira (videti odeljak 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su lečeni PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože pre i tokom terapije lekom Humira. Takođe su prijavljeni slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (videti odeljak 4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primenu drugog anti-TNF leka, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabeležena je pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja.

Nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili kancera kolona. Svi pacijenti oboleli od ulceroznog kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili kancera kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili oboleli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u propisanim intervalima, pre započinjanja i tokom lečenja. Ovo testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije, prema lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

Prijavljeni su retki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezano za primenu lekova koji blokiraju TNF. Neželjeni događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri primeni leka Humira. Potrebno je posavetovati sve pacijente koji se leče lekom Humira da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi-diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Prekid terapije lekom Humira treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabeležen kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata lečenih lekom Humira.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Humira.

Pacijenti koji primaju lek Humira mogu primiti vakcine, ali ne žive. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcina) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usled kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabeleženi kod pacijenata koji su primali lek Humira. Potrebna je obazriva primena leka Humira kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Lek Humira je kontraindikovan kod umerene do teške srčane insuficijencije (videti odeljak 4.3). Lečenje lekom Humira se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimunski procesi

Za vreme primene leka Humira mogu se razviti autoimunska antitela. Uticaj dugotrajnog lečenja lekom Humira na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primene leka Humira razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitela usmerena protiv dvolančane DNK, terapija lekom Humira se ne sme nastaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest (ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagoniste TNF-a, etanercepta, primećene teške infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usled prirode neželjenih dejstava primećenih pri kombinaciji etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr. anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje, usled povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (videti odeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji lekom Humira. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije adalimumaba pre nego što se planira hirurška intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lekom Humira, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preduzeti odgovarajuće mere. Ograničeni su podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji lekom Humira.

Opstrukcija tankog creva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtevati hirurško lečenje. Dostupni podaci pokazuju da lek Humira ne izaziva i ne pogoršava ove strikture.

Primena kod starijih pacijenata

Učestalost teških infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali lek Humira (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno naveden deo “Vakcinacije”.

Lek Humira je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali lek Humira kao monoterapiju i kod pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitela je bilo niže kada se lek Humira davao zajedno sa metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primena leka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (videti odeljak 5.1).

Kombinacija leka Humira i anakinre se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 “Istovremena primena bioloških antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Kombinacija leka Humira i abatacepta se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 “Istovremena primena bioloških antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje se nalaze u reproduktivnom periodu trebalo bi da razmotre korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbegle trudnoću i da nastave sa zaštitom još najmanje pet meseci nakon poslednje terapije lekom Humira.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su se završile rođenjem živog deteta sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se lečile adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu lečile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje jednim rođenjem živog deteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn- ovom bolešću koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena lečenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane pobačaje, male (minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi leka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni (videti odeljak 5.3).

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imunski odgovor novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum dece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Kod dece koja su bila izložena adalimumabu u materici nije preporučena primena živih vakcina (npr. BCG vakcina) 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mleko u vrlo maloj koncentraciji i da koncentracije adalimumaba u majčinom mleku iznose 0,1% do 1% u serumu majke. Kada se primenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se lek Humira može primenjivati tokom dojenja.

Fertilitet

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na fertilitet nisu dostupni.

Lek Humira može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primene leka Humira (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Humira je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 meseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vreme boluju od reumatoidnog artritisa, pacijente obolele od juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije uključivale su 6089 pacijenata koji su primali lek Humira i 3801 pacijenta koji su primali placebo ili aktivni komparator za vreme kontrolisanog perioda.

Odnos pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog pojave neželjenih dejstava u dvostruko-slepim, kontrolisanim pivotalnim studijama iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali lek Humira i 5,4% za pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primene leka Humira prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je lek Humira, utiču na imunski sistem i njihova primena može uticati na odbranu organizma od infekcija i kancera. Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i HSTCL) prijavljeni su tokom primene leka Humira.

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije koje uključuju retke izveštaje o pancitopeniji, aplastičnoj anemiji, demijelinizirajućim oboljenjima centralnog i perifernog nervnog sistema i izveštaje o lupusu, stanjima povezanim sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod dece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabeleženim kod odraslih.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sledeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana po sistemima organa i učestalosti (veoma često ≥1/10; često

≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100, retko ≥1/10000 do <1/1000 i nepoznate učestalosti – učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka) u Tabeli 6. Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni “Sistem organaˮ ukoliko se dodatne informacije nalaze u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 6 Neželjena dejstva

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8

** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izveštaje

Uveitis

Bezbednosni profil leka Humira kod pacijenata sa uveitisom lečenih svake druge nedelje bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom leka Humira.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mestu primene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i dece lečenih lekom Humira pojavile su se reakcije na mestu primene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u

poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Lečenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcije na mestu primene.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i dece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje lekom Humira.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa lekom Humira kod odraslih i dece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se retko javljale), uključujući izveštaje o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U studijama sa lekom Humira kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studijama sa lekom Humira sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju leka Humira sprovedenom na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju leka Humira sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta lečenih lekom Humira, odnosno 6,3 (3,4;11,8) na 1000 pacijent-godina u 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 meseci kod pacijenata koji su primali lek Humira i 3,8 meseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim lekom Humira i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih lekom Humira i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim lekom Humira i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa, prosečnog trajanja 3,3 godine, na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih

bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabeležena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma približno 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je oko 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih kancera kože i limfoma bila je približno 0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (videti odeljak 4.4).

Retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata lečenih adalimumabom (videti odeljak 4.4).

Autoantitela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci krvi za testiranje autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih lekom Humira i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitela na početku, u nedelji 24 pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih lekom Humira u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali lek Humira i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U kontrolisanim studijama faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, promena vrednosti ALT ≥ 3 x ULN je primećena kod 6,1% pacijenata lečenih lekom Humira i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Većina ALT promena vrednosti se desila prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Promene vrednosti ALT ≥ 3 x ULN nisu primećene kod pacijenata u studiji faze 3 sa lekom Humira, sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali lek Humira i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo.

U studijama faze 3 kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procenjivani efikasnost i bezbednost dva režima doziranja leka Humira prilagođena telesnoj masi posle primene inicijalne doze prilagođene telesnoj masi tokom 52 nedelje lečenja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x ULN su primećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali lek Humira i kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju faze 3 u kojem se lek Humira primenjivao kod dece sa plak psorijazom, nije primećeno povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima leka Humira (početne doze od 80 mg u nedelji 0, nakon kojih slede doze od 40 mg svake druge nedelje, počevši od nedelje 1) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedelja, sa prosečnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata lečenih lekom Humira i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabeležena su kod 2,4% pacijenata lečenih lekom Humira i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrednosti je bilo prolazno i rešilo se tokom samog lečenja. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre (hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis), kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primena sa azatioprinom/6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe leka Humira i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom lekom Humira.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04 Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon lečenja lekom Humira brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon uzimanja leka Humira. Pacijenti lečeni lekom Humira obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja lekom Humira. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Bezbednost i efikasnost leka Humira su procenjivane u dve studije (pJIA I i II) kod dece sa aktivnim poliartikularnim ili juvenilnim idiopatskim artritisom poliartikularnog toka, koja su imala različite tipove manifestacija JIA (najčešće reumatoid-negativni ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA I

Bezbednost i efikasnost leka Humira su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko- slepom ispitivanju paralelnih grupa sa 171 detetom (uzrasta od 4-17 godina) sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. U otvorenoj inicijalnoj fazi (engl. open-label lead in-OL LI), pacijenti su podeljeni u dve grupe, lečeni metotreksatom i nelečeni metotreksatom. Pacijenti koji su bili u grupi

nelečenih metotreksatom su bili ili pacijenti koji nikada nisu primali metotreksat ili su prestali da primaju metotreksat najmanje 2 nedelje pre početka ispitivanja. Pacijenti su primali stabilne doze nesteroidnih antiinflamatornih lekova i/ili prednizona (≤ 0,2 mg/kg/dnevno ili maksimalno 10 mg/dnevno). U OL LI fazi svi pacijenti su tokom 16 nedelja primali 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg leka Humira svake druge nedelje. Raspodela pacijenata prema starosnim grupama kao i minimalna, srednja i maksimalna doza primljene u OL LI fazi su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7

Raspodela pacijenata prema starosnim grupama i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj inicijalnoj fazi ispitivanja

Pacijenti sa pedijatrijskim ACR 30 odgovorom u nedelji 16 su randomizovani u dvostruko slepoj fazi i primali su ili 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg leka Humira ili placebo svake druge nedelje tokom dodatne 32 nedelje ili do ponovnog aktiviranja bolesti. Reaktivacija bolesti je definisana kao pogoršanje

≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 pedijatrijskih ACR glavnih kriterijuma, ≥ 2 aktivna zgloba, i poboljšanju > 30% u ne više od 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedelje ili usled reaktivacije bolesti, pacijenti su uključivani u otvorenu produženu fazu kliničkog ispitivanja.

Tabela 8

Pedijatrijski ACR 30 odgovor u studiji sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

a Pedijatrijski ACR 30/50/70 odgovori u nedelji 48 su značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Među pacijentima koji su u nedelji 16 odgovorili na terapiju (n=144), pedijatrijski ACR 30/50/70/90 odgovori su održavani i do 6 godina u OLE fazi kod pacijenata koji su primali lek Humira do kraja

ispitivanja. Ukupno 19 slučajeva, od kojih je na početku terapije 11 bilo u uzrastu od 4 – 12 godina i 8 u uzrastu od 13 – 17 godina, primali su terapiju 6 ili više godina.

Ukupni odgovori su bili uopšteno bolji i kod manjeg broja pacijenata su se javila antitela prilikom kombinovane terapije lekom Humira i metotreksatom u poređenju sa monoterapijom lekom Humira. Uzimajući ove rezultate u obzir, preporučuje se upotreba leka Humira u kombinaciji sa metotreksatom i upotreba leka Humira u monoterapiji kod pacijenata kod kojih se primena metotreksata ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

pJIA II

Bezbednost i efikasnost leka Humira su procenjivane u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa 32 deteta (uzrasta od 2 - <4 godine ili uzrasta od 4 godine i starije, telesne mase < 15 kg) sa umerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. Pacijenti su primali lek Humira u dozi od 24 mg/m² do maksimalnih 20 mg svake druge nedelje kao pojedinačnu dozu, supkutanom injekcijom, najmanje 24 nedelje. Tokom studije, većina ispitanika je istovremeno primala metotreksat, a manji broj je primao kortikosteroide ili NSAIL.

Nakon nedelje 12 i nakon nedelje 24, Pedijatrijski ACR30 postignut je kod 93,5% i kod 90,0% ispitanika, što je utvrđeno na osnovu zabeleženih podataka. Odnos ispitanika sa Pedijatrijskim ACR50/70/90 nakon 12 nedelja i nakon 24 nedelje bio je: 90,3%/61,3%/38,7% i 83,3%/73,3%/36,7%. Kod ispitanika kod kojih je postignut odgovor (Pedijatrijski ACR 30) u nedelji 24 (27 od 30 ispitanika), Pedijatrijski ACR 30 je zadržan tokom 60 nedelja u OLE fazi, kod pacijenata koji su primali lek Humira tokom ovog perioda. Ukupno 20 pacijenata je primalo terapiju 60 nedelja ili duže.

Artritis povezan sa entezitisom

Bezbednost i efikasnost leka Humira su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostuko- slepom kliničkom ispitivanju, na 46 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa umerenim oblikom artritisa povezanog sa entezitisom. Pacijenti su randomizovani tako da su primenjivali ili 24 mg/m2 telesne površine do maksimalne doze od 40 mg leka Humira, ili placebo svake druge nedelje, u dužini trajanja studije od 12 nedelja. Dvostruko slepi period je praćen otvorenim periodom tokom kojeg su pacijenti primenjivali 24 mg/m2 telesne površine do maksimalne doze od 40 mg leka Humira svake druge nedelje supkutanom injekcijom do dodatne 192 nedelje. Primarni parametar praćenja je procentualna promena broja zglobova zahvaćenih artritisom u nedelji 12 u odnosu na početnu vrednost (oteklih zglobova, ali ne usled deformiteta i zglobova koji su izgubili pokretljivost uz pojavu bola i/ili osetljivosti), što je postignuto smanjenjem srednje vrednosti broja zahvaćenih zglobova od -62,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima -88,9%) kod pacijenata koji su primenjivali lek Humira u poređenju sa -11,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima -50,0%) pacijenata iz placebo grupe. Poboljšanje prema broju aktivnih zglobova sa artritisom održano je u otvorenom periodu studije do nedelje 156 za 26 od 31 (84%) pacijenata u Humira grupi koji su ostali uključeni u studiju. Većina pacijenata pokazala je kliničko poboljšanje u sekundarnim parametrima praćenja, kao što su broj mesta zahvaćenih entezitisom, broj oteklih zglobova, broj osetljivih zglobova, Pedijatrijski ACR 50 odgovor i Pedijatrijski ACR 70 odgovor, ali ova poboljšanja nisu bila statistički značajna.

Odrasli sa reumatoidnim artritisom

Lek Humira je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbednost leka Humira u lečenju reumatoidnog artritisa je procenjena u 5 randomizovanih, dvostruko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su lečeni kroz razdoblje i do 120 meseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta

≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze leka Humira od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta

≥ 18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg leka Humira su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga grupa je primala 20 mg leka Humira svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg leka Humira svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg leka Humira/MTX primali svake druge nedelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg leka Humira ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapiju lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se Humira u dozi od 40 mg primenjivala svake dve nedelje tokom razdoblja do 10 godina.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u nedelji 24 ili nedelji 26. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedelji 52. RA studije III i V su imale dodatni primarni parametar praćenja u nedelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti

(kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih lekom Humira koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 9.

Tabela 9

ACR odgovor u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a RA Studija I nakon nedelje 24, RA Studija II nakon nedelje 26, RA Studija III nakon nedelje 24 i nakon nedelje 52

b 40 mg leka Humira primenjenog svake druge nedelje

c MTX=metotreksat

**p<0,01, lek Humira vs. placebo

U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i oteklih zglobova, procena lekara i pacijenata o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i CRP (mg/dL) su bile poboljšane u nedelji 24 ili 26 u poređenju sa placebom. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala lek Humira 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenta imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih lekom Humira plus standardna terapija je bio statistički značajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p<0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni lekom Humira postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija sa lekom Humira i metotreksatom dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija lekom Humira, i odgovor se održao do nedelje 104 (videti Tabelu 10).

Tabela 10

ACR odgovor u studiji RA V (procenat pacijenata)

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Humira/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i kombinovane terapije Humira/metotreksat, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i monoterapije metotreksatom, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje leka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo

odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon nedelje 52, 42,9% pacijenata koji su primali Humira/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju lekom Humira. Humira/metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p<0,001) i monoterapiju lekom Humira (p<0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju lekom Humira ili za lečenje kombinacijom leka Humira i metotreksata,

koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje lekom Humira. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali lek Humira bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score - JSNS). Pacijenti koji su primali Humira/metotreksat kombinovanu terapiju pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 11).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih lekom Humira 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih lekom Humira 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 11

Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

a

metotreksat

b

95% interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i leka Humira.

c

zasnovano na analizi poretka

d

suženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 12).

Tabela 12

Srednje radiografske promene nakon nedelje 52 u RA studiji V

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Humira/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i kombinovane terapije Humira/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja Humira monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem

Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom Humira/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p<0,001) i monoterapijom lekom Humira (50,7%, p<0,002 odnosno 44,5%, p<0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju lekom Humira i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom leka Humira i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određeni primarni parametar praćenja u nedelji 52 u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja leka Humira u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do meseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u nedelji 52. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja leka Humira u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do nedelje 520 (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p<0,001) u kombinovanoj terapiji Humira/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije lekom Humira nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja nedelje 104. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Plak psorijaza kod dece

Efikasnost leka Humira ocenjivala se u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom na 114 pedijatrijskih pacijenata starosti od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tela > 20% ili zahvaćenost površine tela > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Pacijenti su primali lek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom nedeljno (do najviše 25 mg). U nedelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) postigao je veći broj pacijenata randomizovanih za lečenje lekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedelje ili za lečenje metotreksatom.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti kod dece sa plak psorijazom u nedelji 16

Kod pacijenata koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, lečenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36 nedelja, pa se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovno započeli lečenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje tokom dodatnih 16 nedelja, a stope odgovora primećene tokom ponovnog lečenja bile su slične onima prethodno zabeleženima tokom perioda dvostruko slepog lečenja: PASI 75 odgovor postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom periodu ispitivanja, PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ održali su se tokom dodatne 52 nedelje, bez novih nalaza povezanih sa bezbednošću.

Plak psorijaza kod odraslih

Bezbednost i efikasnost leka Humira ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine

kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost leka Humira su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili lek Humira u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg leka Humira svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u nedelji 33, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da prime lek Humira 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od “umerenogˮ' (53% uključenih pacijenata) do “teškogˮ (41%) i “veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost leka Humira vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do nedelje 12 sa maksimalnom dozom 25 mg ili lek Humira, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni leka Humira i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7 i preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od “blagogˮ (<1%), “umerenogˮ (48%) do “teškogˮ (46%) i “veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3 mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je lek Humira primenjivan još najmanje 108 nedelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 14 i 15).

Tabela 14

Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja terapije

Tabela 15

Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja terapije

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u nedelji 33 u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju lekom Humira (p<0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle nedelje 33 i tokom ili pre nedelje 52: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na nedelju 33). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvorenu ekstenzivnu studiju i primali lek Humira, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedelji 16 i nedelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju lekom Humira tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima lek Humira u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim lečenjem imalo je “bez bolesti” ili “minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije.

Značajno poboljšanje u nedelji 16 u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je

zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u nedelji 12 kod 26,4% (92/349) pacijenata i u nedelji 24 kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost leka Humira u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo 16 nedelja. U nedelji 16, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali lek Humira postigao je PGA rezultat “bez bolesti” ili “gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, P=0,014).

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost leka Humira u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje lekom Humira tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (videti Tabelu 16). Lek Humira je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% telesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 16

Ispitivanje Ps IV: Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52. nedelji

Pacijenti lečeni lekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedelji 26 u odnosu na placebo.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lek Humira je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od telesne mase (<40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska pacijenta, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim sa Paediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) skor >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u lečenju Crohn-ove bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi, u odnosu na svoju telesnu masu: pacijenti sa telesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u nedelji 0 i 80 mg nakon dve nedelje, a pacijenti sa telesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u nedelji 0 i 40 mg nakon dve nedelje.

Nakon nedelje 4 ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na telesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 17.

Tabela 17 Terapija održavanja

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija u nedelji 26, definisana kao PCDAI skor ≤ 10.

Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrednosti) prikazani su u Tabeli 18. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 19.

Tabela 18 Pedijatrijska CD studija

PCDAI klinička remisija i odgovor

Tabela 19 Pedijatrijska CD studija

Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

¹p-vrednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu

²imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u nedelji 26 ili nakon nedelje 26 ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posete nakon početka lečenja

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa telesne mase i rasta, u odnosu na početne vrednosti, uočeno je u obe grupe ispitanika, u nedelji 26 i u nedelji 52.

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrednosti, takođe je primećeno u obe ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Crohn-ova bolest kod odraslih

Bezbednost i efikasnost leka Humira ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo- kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano je u 4 terapijske grupe:

• placebo u nedelji 0 i posle 2 nedelje
• lek Humira 160 mg u nedelji 0 i 80 mg posle 2 nedelje
• lek Humira 80 mg u nedelji 0 i 40 mg posle 2 nedelje
• lek Humira 40 mg u nedelji 0 i 20 mg posle 2 nedelje

U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dve grupe: jedna koja je primala 160 mg leka Humira u nedelji 0 i 80 mg leka Humira dve nedelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg leka Humira u nedelji 0, a 40 mg dve nedelje kasnije. U četvrtoj nedelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg leka Humira svake nedelje, 40 mg leka Humira svake druge nedelje ili placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u nedelji 4 stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u nedelji 4. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

Sve p-vrednosti odnose se na poređenje leka Humira i placeba

* p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do nedelje 8 uočene su za grupe koje su uzimale lek Humira 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi koja je uzimala lek Humira 160/80 mg.

U CD studiji III, u nedelji 4, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% tih pacijenata već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 21. Klinička remisija se održala bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u nedelji 56.

Tabela 21

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

* p < 0,001 poređenje leka Humira i placeba

** p < 0,02 poređenje leka Humira i placeba

a samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u nedelji 4 nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata imalo je klinički odgovor do nedelje 12 u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do nedelje 4, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do nedelje 12. Produženje terapije duže od 12 nedelja nije dalo bolji klinički rezultat (videti odeljak 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u nedelji 4 kod pacijenata koji su uzimali lek Humira 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale lek Humira imale su u nedelji 26 i nedelji 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Pedijatrijski uveitis

Bezbednost i efikasnost leka Humira procenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do <18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedelja lečenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je

telesna masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je telesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bilo je “vreme do neuspeha lečenjaˮ. Kriterijumi koji su određivali neuspeh lečenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, delimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primena drugih lekova i prekid lečenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vreme do neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 1, P<0,0001 iz log-rank testa). Srednja vrednost vremena do neuspeha lečenja iznosila je 24,1 nedelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika lečenih adalimumabom srednja vrednost vremena do neuspeha lečenja nije mogla proceniti jer je do neuspeha lečenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspeha lečenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (engl. hazard ratio, HR) (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 1: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju lečenja pedijatrijskog uveitisa

VREME (NEDELJE)

Lečenje Placebo Adalimumab Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); H = HUMIRA (broj pacijenata pod rizikom).

Uveitis

Bezbednost i efikasnost leka Humira procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijalnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, duplo slepa, placebo kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do nedelje 15.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene kortikosteroida do nedelje 19.

Primarni parametar praćenja za efikasnost u oba ispitivanja bilo je “vreme do neuspeha lečenjaˮ. Neuspeh lečenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih lekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 22). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo leka Humira na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 2).

Tabela 22

Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza

Lečenje N

Neuspeh N (%)

Prosečno vreme

do neuspeha (meseci)

HRa CI 95% P vrednost b

za HR

Napomena: Neuspeh lečenja u nedelji 6 ili nakon nje (ispitivanje UV I) odnosno u nedelji 2 ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspeh lečenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

• HR za adalimumab versus placebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz lečenje kao faktor.
• Dvostrana P-vrednost iz log rank testa.
• NP = ne može se proceniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj.

Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u nedelji 6 ili nakon nje (ispitivanje UV I) odnosno u nedelji 2 ili nakon nje (ispitivanje UV II)

VREME (MESECI)

Ispitivanje UV I Lečenje Placebo Adalimumab

VREME (MESECI)

Ispitivanje UV II Lečenje Placebo Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspeha lečenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 417 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak studija UV I i UV II, 46 ispitanika nije zadovoljavalo kriterijume (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posledica dijabetesne retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalog 371 pacijenta, 276 ocenjivih pacijenata učestvovalo je u otvorenom lečenju adalimumabom tokom 78 nedelja. Na osnovu pristupa zasnovanog na dobijenim podacima, kod 222 (80,4%) pacijenta bolest je bila u fazi mirovanja (bez aktivnih zapaljenjskih lezija, stepen u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. Anterior chamber [AC] cell grade) ≤ 0,5+, stepen zamućenja staklastog tela (engl. Vitreous haze [VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 184 (66,7%) bolest bila u fazi mirovanja bez primene steroida. U nedelji 78 BCVA se ili poboljšao ili održao (pogoršanje za < 5 slova) u 88,4% očiju. Među pacijentima koji su se povukli iz daljeg toka ispitivanja pre nedelje 78, 11% se povuklo usled pojave neželjenih dejstava, i 5% usled nedovoljno dobrog odgovora na terapiju adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog leku Humira, a srednje vrednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV

II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog leku Humira bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Stvaranje antitela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Prisustvo antitela na adalimumab nije povezano sa stopom neželjenih događaja.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 4 do 17 godina, antitela na adalimumab nađena su kod 15,8% (27/171) pacijenata koji su uzimali adalimumab. Kod pacijenata koji istovremeno nisu primali metotreksat učestalost pojave antitela na adalimumab bila je 25,6% (22/86) u odnosu na 5,9% (5/85) u grupi pacijenata kojima je dodat adalimumab uz metotreksat. Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine ili uzrasta od 4 godine i starijih, telesne mase <15 kg, anti-adalimumab antitela su identifikovana u 7% (1/15) pacijenata, pri čemu je taj jedan pacijent istovremeno primao metotreksat.

Kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, antitela na adalimumab su pronađena kod 10,9% (5/46) pacijenata lečenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nisu istovremeno primenjivali metotreksat, incidenca je bila 13,6% (3/22) u poređenju sa 8,3% (2/24) kada je dodat adalimumab uz metotreksat.

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6 i 12 meseci terapije u više vremenskih tačaka vršena su testiranja kako bi se utvrdila prisutnost antitela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima antitela na adalimumab nađena su kod 5,5% (58/1053) pacijenata koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata koji

istovremeno nisu primali metotreksat incidenca je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u grupi pacijenata kojima je dodat adalimumab uz metotreksat.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom, antitela na adalimumab nađena su u 5/38 ispitanika (13%) lečenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitela su nađena u 77/920 osoba (8,4%) lečenih adalimumab monoterapijom.

Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom na dugotrajnoj monoterapiji adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida terapije i ponovnog lečenja, stopa antitela na adalimumab nakon ponovnog lečenja (11/482 ispitanika; 2,3%) je bila slična kao stopa uočena pre prekida (11/590 ispitanika; 1,9%).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti, procenat antitela koji se stvorio kod pacijenata koji primaju adalimumab bio je 3,3%.

Kod pacijenata obolelih od Crohn-ove bolesti, anti-adalimumab antitela su nađena kod 7/269 ispitanika (2,6%).

Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitela na adalimumab nađena su kod 4,8% (12/249) pacijenata lečenih adalimumabom.

Zbog toga što je imunogenost specifična za svaki lek, nije adekvatno upoređivati imunogenost različitih lekova.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Humira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa, videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Resorpcija i distribucija

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, srednja koncentracija adalimumaba u serumu u stanju ravnoteže (vrednosti merene između nedelje 20 i nedelje 48) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/mL (102% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/mL (47,7% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do <4 godine ili uzrasta od 4 i više godina sa telesnom masom <15 kg, nakon primene 24 mg/m² adalimumaba srednja vrednost minimalne koncetracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/mL (101% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/mL (71,2% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrednost minimalne koncetracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene u nedelji 24) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/mL za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 11,8 ± 4,3 mikrograma/mL uz istovremenu primenu metotreksata.

Nakon supkutano primenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/mL (79% CV).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nedelji 0 i nedelji 2, u zavisnosti od telesne mase (granična vrednost od 40 kg). Nakon četiri nedelje, ispitanici su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/mL kod ispitanika sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/mL kod ispitanika sa telesnom masom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosečne koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, prosečna koncentracija (±SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece starosti ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata, inicijalna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i Pedijatrijskog ACR 50 odgovora. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne verovatnoće postizanja Pedijatrijskog ACR 50 odgovora (EC50) bila je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1-6 mikrograma/mL).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom hronične plak psorijaze utvrđena je za PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, u oba slučaja uz prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Odrasli

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i raspodela adalimumaba je bila spora sa pikom serumske koncentracije dostignutim 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake druge nedelje, odnosno svake nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon početne doze od 80 mg u nedelji 0 i druge doze od 40 mg nakon dve nedelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba oko 5,5 mikrograma/mL, odnosno 12 mikrograma/mL ukoliko je prva doza bila 160 mg u nedelji 0, a druga 80 mg u nedelji 2. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedelje prosečna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nedelji 0 nakon čega sledi 40 mg svake druge nedelje, počevši od nedelje 1, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata lečenih lekom Humira u dozi od 80 mg svake druge nedelje i onih koji su lečeni dozom od 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, ulceroznim kolitisom, Crohn- ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda i pedijatrijske pacijente ≥40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa telesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama antitela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Lek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću sa TNF-om glodara, i razvoju neutrališućih antitela glodara.

manitol polisorbat 80 voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek se može čuvati van frižidera, na temperaturi do 25°C tokom 14 dana, zaštićen od svetlosti. Ukoliko se tokom 14 dana ne upotrebi, napunjeni špric se mora uništiti.

Unutrašnje pakovanje: napunjen injekcioni špric (staklo tip I), sa gumenim delom klipa šprica od brombutil gume, iglom i poklopcem igle od termoplastičnog elastomera.

Intermedijerno pakovanje: napunjeni špric je upakovan u blister, u kome se, pored šprica nalazi tupfer natopljen alkoholom.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera, svaki sa po jednim napunjenim injekcionim špricem i po jednim alkoholnim tupferom i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Humira sadrži aktivnu supstancu adalimumab.

Lek Humira je namenjen za lečenje dole navedenih zapaljenjskih bolesti:

• poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
• artritis povezan sa entezitisom
• plak psorijaza kod dece
• Crohn-ova bolest kod dece
• pedijatrijski uveitis

Aktivna supstanca leka Humira, adalimumab, je humano monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji se vezuju za specifične ciljne molekule.

Ciljni molekul za adalimumab je protein koji se naziva faktor nekroze tumora alfa (TNFα), koji učestvuje u radu imunskog (odbrambenog) sistema i u povišenim nivoima je prisutan u prethodno navedenim zapaljenjskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lek Humira smanjuje stepen zapaljenjskog procesa u ovim bolestima.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova koje se obično prvi put javlja u detinjstvu.

Lek Humira se koristi za lečenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod dece i adolescenata uzrasta od 2 godine i starijih. Vaše dete može prvo primiti druge lekove koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reaguje dovoljno dobro na ovakve lekove, biće mu propisan lek Humira za terapiju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa.

Vaš lekar će odlučiti da li će se lek Humira primeniti sa metotreksatom ili bez njega. Artritis povezan sa entezitisom

Artritis povezan sa entezitisom je zapaljenjsko oboljenje zglobova i područja na kojima se tetive spajaju sa kostima.

Lek Humira se koristi za lečenje artritisa povezanog sa entezitisom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 godina i starijih. Vaše dete može prvo primiti druge lekove koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reaguje dovoljno dobro na ovakve lekove, biće mu propisan lek Humira za terapiju artritisa povezanog sa entezitisom.

Plak psorijaza kod dece

Plak psorijaza je bolest kože koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno. Smatra se da psorijazu uzrokuje problem sa imunskim sistemom tela, zbog kojeg se povećava proizvodnja kožnih ćelija.

Lek Humira se koristi za lečenje teške hronične plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina kod kojih topikalna terapija i fototerapije nisu delovale dovoljno dobro ili nisu odgovarajuće.

Crohn-ova bolest kod dece

Crohn-ova bolest je zapaljenjsko oboljenje digestivnog trakta.

Lek Humira se koristi za lečenje umerene do teške Crohn-ove bolesti kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vašem detetu prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko ti lekovi ne dovedu do željenog kliničkog odgovora, biće mu propisan lek Humira kako bi se smanjili simptomi i znaci bolesti.

Pedijatrijski uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljensko oboljenje koje zahvata određene delove oka.

Lek Humira se koristi za lečenje dece uzrasta od 2 godine i starije sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji deo oka.

To zapaljenje može dovesti do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crne tačkice ili tanke linije koje se kreću u vidnom polju). Lek Humira deluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Moguće je da će Vašem detetu prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko ti lekovi ne dovedu do željenog kliničkog odgovora, biće mu propisan lek Humira kako bi se smanjili simptomi i znaci bolesti.

• Ukoliko je Vaše dete alergično na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).
• Ukoliko Vaše dete boluje od aktivne tuberkuloze ili drugih teških infekcija (vidite “Upozorenja i mere oprezaˮ). Važno je da kažete svom lekaru ukoliko Vaše dete ima simptome infekcije, npr. povišenu telesnu temperaturu, pojavu rana, osećaj zamaranja, probleme sa zubima.
• Ukoliko Vaše dete ima umerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom lekaru ukoliko Vaše dete ima ili je ranije imalo ozbiljne srčane smetnje (vidite “Upozorenja i mere oprezaˮ).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se lekaru Vašeg deteta ili farmaceutu pre početka primene leka Humira. Alergijske reakcije

• Ukoliko Vaše dete dobije alergijske reakcije sa simptomima kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, oticanje ili osip, ne smete više upotrebljavati lek Humira i odmah se javite lekaru pošto, u retkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

• Ukoliko Vaše dete ima infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primer, ulkus na nozi), konsultujte lekara pre nego što počnete lečenje lekom Humira. Ukoliko niste sigurni da li Vaše dete ima infekciju, obratite se Vašem lekaru.
• Vaše dete može dobiti infekcije mnogo lakše dok je na terapiji lekom Humira. Rizik od pojave infekcija je veći ukoliko je funkcija pluća deteta oštećena. Ove infekcije mogu biti teške i uključivati:
• tuberkulozu
• infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama
• ozbiljnu infekciju krvi (sepsu)

U retkim slučajevima, ove infekcije mogu biti životno ugrožavajuće. Važno je da kažete lekaru ukoliko Vaše dete dobije simptome kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamora ili problemi sa zubima. Lekar može preporučiti privremeni prekid terapije lekom Humira.

• Obavestite svog lekara ukoliko Vaše dete boravi ili putuje u oblasti gde su prisutne endemske gljivične infekcije, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.
• Obavestite svog lekara ukoliko Vaše dete ima povratne infekcije ili druga stanja koja povećavaju rizik od nastanka infekcija.
• Vaše dete i njegov lekar treba da obrate posebnu pažnju na pojavu znakova infekcije dok je Vaše dete na terapiji lekom Humira. Veoma je važno da obavestite lekara ukoliko Vaše dete razvije simptome infekcije kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamora ili problemi sa zubima.

Tuberkuloza

• S obzirom na to da su izveštavani slučajevi tuberkuloze kod pacijenata lečenih lekom Humira, Vaš lekar će proveriti da li Vaše dete ima simptome i znakove tuberkuloze pre nego što započne lečenje lekom Humira. To uključuje potpunu medicinsku procenu, uključujući uzimanje istorije bolesti Vašeg deteta i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (npr. rentgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje i rezultati ovih testova treba da budu zabeleženi na dečijoj Kartici upozorenja za pacijente.
• Vrlo je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko je Vaše dete ranije bolovalo od tuberkuloze, ili je bilo u bliskom kontaktu sa nekom osobom koja je bolovala od tuberkuloze. Ukoliko Vaše dete boluje od aktivne tuberkuloze, nemojte mu davati lek Humira.
• Tuberkuloza se može razviti tokom terapije lekom Humira, čak i ukoliko je Vaše dete primilo preventivnu terapiju za tuberkulozu.
• Ukoliko se simptomi tuberkuloze (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, bezvoljnost, blago povišena telesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon lečenja, odmah obavestite svog lekara.

Hepatitis B

• Obavestite svog lekara ukoliko je Vaše dete nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko ima aktivni hepatitis B ili mislite da bi se moglo zaraziti virusom hepatitisa B.
• Lekar Vašeg deteta treba da testira Vaše dete na prisustvo hepatitis B virusa. Kod nosilaca virusa, lek Humira može uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B.
• U retkim situacijama, naročito ukoliko Vaše dete uzima druge lekove koji suprimiraju imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može biti opasna po život.

Hururške intervencije ili intervencije na zubima

• Ukoliko je potrebno da se Vaše dete podvrgne hirurškoj intervenciji ili intervenciji na zubima potrebno je da informišete lekara o tome da Vaše dete uzima lek Humira. Lekar može preporučiti privremeni prekid terapije lekom Humira.

Demijelinizirajuće bolesti

• Ukoliko Vaše dete boluje ili oboli od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvata zaštitni sloj koji obavija živce, kao što je multipla skleroza), Vaš lekar će odlučiti da li Vaše dete treba da primi ili da nastavi da prima lek Humira. Odmah recite svom lekaru ako se kod Vašeg deteta pojave simptomi kao što su promene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem delu tela.

Vakcinacije

• Neke vakcine ne smeju da se primaju dok ste na terapiji lekom Humira, jer mogu uzrokovati infekcije.
• Potrebno je da proverite sa lekarom pre nego što Vaše dete dobije bilo kakvu vakcinu.
• Ako je moguće, preporučuje se da deca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Humira.
• Ukoliko je Vaše dete primalo lek Humira tokom trudnoće, njeno dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno pet meseci nakon što je Vaše dete primilo poslednju dozu leka Humira tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene radnike da je Vaše dete primalo lek Humira tokom trudnoće, kako bi doneli odluku da li njeno dete sme da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost

• Ukoliko Vaše dete boluje od blage srčane slabosti i leči se lekom Humira, lekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti Vašeg deteta. Važno je da kažete svom lekaru ukoliko Vaše dete ima ili je imalo ozbiljnih srčanih problema. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. gubitak daha, oticanje stopala) morate odmah kontaktirati svog lekara. Vaš lekar će odlučiti da li će Vaše dete nastaviti terapiju lekom Humira.

Povišena telesna temperatura, nastanak modrica, krvarenje ili bledilo

• Kod nekih pacijenata organizam može smanjeno stvarati krvne ćelije koje omogućavaju telu da se bori protiv infekcija, kao i krvne ćelije koje pomažu u zaustavljanju krvarenja. Vaš lekar će možda odlučiti da prekine lečenje. Ukoliko Vaše dete dobije povišenu temperaturu koja ne prolazi, lako mu se stvaraju modrice ili krvari veoma lako, ukoliko je veoma bledo, obratite se odmah lekaru.

Kancer

• Zabeleženi su veoma retki slučajevi određenih vrsta malignih bolesti kod dece i odraslih pacijenata koji su primali lek Humira ili druge blokatore TNF-a.
• Kod pacijenata koji dugo vremena boluju od ozbiljnog reumatoidnog artritisa, može se javiti veći rizik od prosečnog da dobiju limfom (maligna bolest koja zahvata limfni sistem), kao i leukemiju (maligna bolest koja zahvata krv i koštanu srž).
• Ukoliko Vaše dete uzima lek Humira, može imati povećan rizik za dobijanje limfoma, leukemije ili drugih vrsta kancera. Retko se kod pacijenata koji su upotrebljavali lek Humira javljao specifičan i teški oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe, upotrebljavali i azatioprin ili 6-merkaptopurin.
• Obavestite lekara ukoliko Vaše dete uzima azatioprin ili 6-merkaptopurin sa lekom Humira.
• Kod pacijenata koji uzimaju lek Humira primećeni su slučajevi nemelanomskih tumora kože.
• Obavestite svog lekara ukoliko se za vreme ili nakon terapije pojave nove lezije na koži ili dođe do promena postojećih lezija.
• Tumori, isključujući limfome, primećeni su kod pacijenata koji boluju od plućne bolesti koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), lečenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko Vaše dete boluje od HOBP ili je težak pušač, posavetujte se sa Vašim lekarom da je li terapija lekom Humira odgovarajuća za Vaše dete.

Autoimunska bolest

• U retkim slučajevima, terapija lekom Humira može rezultovati nastankom sindroma nalik na lupus. Obavestite Vašeg lekara ukoliko dođe do pojave simptoma kao što su dugotrajan osip nepoznatog uzroka, povišena telesna temperatura, bol u zglobovima ili umor.

Drugi lekovi i lek Humira

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vaše dete uzima, donedavno je uzimalo ili će možda uzimati bilo koje druge lekove.

Zbog povećanog rizika od teških infekcija lek Humira se ne sme primenjivati sa lekovima koji kao aktivnu supstancu sadrže:

• anakinru
• abatacept.

Lek Humira se može istovremeno primenjivati sa:

• metotreksatom
• određenim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (npr. sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid, injekcije preparata zlata)
• steroidima ili lekovima protiv bolova, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) (lekove protiv zapaljenja).

Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem lekaru.

Trudnoća i dojenje

• Vaše dete bi trebalo da razmotri korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi sprečilo trudnoću kao i da nastavi njenu primenu još najmanje 5 meseci nakon poslednje doze leka Humira.
• Ukoliko je Vaše dete trudno, misli da bi moglo biti trudno, ili planira trudnoću, obratite se lekaru za savet o primeni ovog leka
• Lek Humira se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to neophodno.
• U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale lek Humira tokom trudnoće u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale lek Humira.
• Lek Humira se može primenjivati tokom dojenja.
• Ukoliko je Vaše dete primalo lek Humira tokom trudnoće, njeno dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije.
• Veoma je važno da informišete lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene radnike da je Vaše dete primalo lek Humira tokom trudnoće, pre nego što njeno dete primi bilo koju vakcinu. Za više informacija o vakcinama videti deo „Kada uzimate lek Humira, posebno vodite računa“.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Humira može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje sa vidom se mogu javiti tokom primene leka Humira.

Uvek primenjujte lek Humira onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, potrebno je da proverite način primene sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučene doze leka Humira za svaku od odobrenih indikacija se nalaze u dole navedenoj tabeli. Ukoliko Vam je potrebna drugačija doza, Vaš lekar Vam može propisati drugu jačinu leka Humira.

Način i put primene

Lek Humira se primenjuje injekcijom pod kožu (supkutana injekcija).

Detaljne instrukcije o načinu primene leka Humira su opisane u odeljku 7. “Ubrizgavanje leka Humiraˮ.

Ako ste primili više leka Humira nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Humira nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom! Uvek ponesite kartonsku kutiju leka (spoljašnje pakovanje leka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da primite lek Humira

Ne uzimajte duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu!

Ako ste zaboravili da Vašem detetu date injekciju leka Humira, primenite sledeću dozu leka Humira čim se setite. Narednu dozu primenite prema ranijem planu doziranja.

Ako naglo prestanete da primate lek Humira

Vaš lekar će odlučiti o prekidu terapije lekom Humira. Simptomi bolesti se mogu vratiti usled naglog prekida terapije.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi primene leka Humira, obratite se Vašem lekaru i farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena. Međutim, neka mogu

biti teška i zahtevati lečenje. Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 meseca nakon primene poslednje doze leka Humira.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite

• težak osip, koprivnjaču ili druge znake alergijske reakcije
• oticanje lica, šaka i stopala
• otežano disanje, gutanje
• nedostatak daha pri fizičkom naporu ili pri ležanju ili oticanje stopala

Obavestite Vašeg lekara što pre je moguće ukoliko primetite bilo šta od dole navedenog

• znake infekcije kao što su povišena telesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju
• osećaj slabosti ili zamaranja
• kašalj
• osećaj mravinjanja
• osećaj utrnulosti
• poremećaj vida praćen dvostrukim slikama
• slabost u rukama ili nogama
• oteklinu ili ranu koja ne zarasta
• znake i simptome koji ukazuju na poremećaj krvi kao što su uporna povišena telesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo

Prethodno opisani simptomi mogu biti znaci neželjenih dejstava navedenih u nastavku, koja su zapažena pri primeni leka Humira.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab)
• infekcije respiratornog trakta (uključujući prehladu, curenje iz nosa, infekcije sinusa, zapaljenje pluća)
• glavobolja
• bol u stomaku
• mučnina i povraćanje
• osip na koži
• bol u mišićima i kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip)
• intestinalne infekcije (uključujući gastroenteritis)
• kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster)
• infekcije uha
• infekcije usne duplje (uključujući infekcije zuba i upalu grla)
• infekcije reproduktivnog sistema
• infekcije mokraćnih puteva
• gljivične infekcije
• infekcije zglobova
• benigni tumori
• rak kože
• alergijske reakcije (uključujući sezonske alergije)
• dehidratacija
• promene raspoloženja (uključujući depresiju)
• osećaj strepnje
• problemi sa spavanjem
• poremećaji čula, kao što su trnjenje, probadanje ili utrnulost
• migrena
• pritisak na koren nerva (uključujući bol u donjem delu leđa i nozi)
• poremećaji vida
• zapaljenje oka
• zapaljenje očnog kapka i oticanje oka
• vertigo (osećaj nesvestice ili vrtoglavice)
• osećaj ubrzanog lupanja srca
• visok krvni pritisak
• crvenilo
• hematom (kolekcija krvi van krvnih sudova)
• kašalj
• astma
• gubitak daha
• gastrointestinalno krvarenje
• poremećaj varenja (loše varenje, nadutost, gorušica)
• bolest kada se kiselina iz želuca vraća u jednjak
• sicca sindrom (uključujući suvoću očiju i usta)
• svrab
• osip sa svrabom
• pojava modrica
• zapaljenje kože (kao što je ekcem)
• lomljenje noktiju na rukama i nogama
• pojačano znojenje
• gubitak kose
• pojava ili pogoršanje psorijaze
• grčevi mišića
• pojava krvi u mokraći
• problemi sa bubrezima
• bol u grudima
• edem (oticanje)
• groznica
• smanjenje broja krvnih pločica što povećava rizik od pojave krvarenja i modrica
• otežano zarastanje rana

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije koje se javljaju kada je smanjena otpornost organizma)
• neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis)
• infekcije oka
• bakterijske infekcije
• divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva)
• rak
• rak koji zahvata limfni sistem
• melanom (rak kože)
• poremećaj imunskog sistema koji može da zahvati pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće se javlja kao sarkoidoza)
• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova)
• drhtavica
• neuropatija (poremećaj nerava)
• šlog
• gubitak sluha, zujanje u ušima
• osećaj da srce nepravilno lupa (preskače)
• problemi sa srcem koji dovode do gubitka daha ili oticanja nožnih članaka
• srčani udar
• blokada glavnih arterija, zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama; blokada krvnog suda
• bolest pluća koja dovodi do gubitka daha (uključujući zapaljenje)
• plućna embolija (blokada arterije u plućima)
• pleuralni izliv (abnormalno nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru)
• zapaljenje gušterače koje dovodi do pojave jakog bola u stomaku i leđima
• otežano gutanje
• oticanje lica
• zapaljenje žučne kese, kamenčići u žučnoj kesi
• masni depoziti u jetri
• noćno znojenje
• ožiljci
• razgradnja mišića
• sistemski eritemski lupus (uključujući zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa)
• problemi sa spavanjem
• impotencija
• zapaljenja

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• leukemija (vrsta raka koja zahvata krv i koštanu srž)
• ozbiljne alergijske reakcije praćene šokom
• multipla skleroza
• poremećaj nerava (kao što su zapaljenje nerava oka i Guillian-Barre sindrom koji može da izazove slabost mišića, poremećaj osećaja, trnjenje u rukama i gornjem delu tela)
• zastoj srčanog rada
• plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima)
• perforacija creva (proboj u crevima)
• hepatitis
• reaktivacija hepatitisa B
• autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre izazvano sopstvenim imunskim sistemom)
• kutani vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože)
• Stevens-Johnson-ov sindrom (rani simptomi uključuju malaksalost, groznicu, glavobolju i osip)
• oticanje lica povezano sa alergijskim reakcijama
• multiformni eritem (zapaljenjski osip na koži)
• sindrom sličan lupusu
• angioedem (lokalizovano oticanje kože)
• lihenoidna reakcija na koži (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (retka vrsta kancera krvi koja je često smrtonosna)
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta tumora kože)
• oštećenje jetre
• pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao osip na koži praćen mišićnom slabošću)

Neka od zabeleženih neželjenih dejstava primećena sa primenom leka Humira nemaju simptome i mogu se otkriti samo analizom krvi. To su:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija
• povišene koncentracije lipida u krvi
• povišene vrednosti enzima jetre

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj belih krvnih ćelija
• smanjen broj krvnih pločica
• povišene koncentracije mokraćne kiseline u krvi
• poremećaj koncentracije natrijuma u krvi
• smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi
• smanjenje koncentracije fosfata u krvi
• povećanje koncentracije šećera u krvi
• povećanje vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi
• autoantitela prisutna u krvi
• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• povišene koncentracije bilirubina (laboratorijska analiza krvi kojom se proverava funkcija jetre)

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjenje broja belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom

uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Humira posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), jedan injekcioni špric leka Humira možete čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) najviše 14 dana, zaštićeno od svetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, lek se mora upotrebiti u roku od 14 dana, a u suprotnom se mora uništiti, čak iako se vrati u frižider.

Potrebno je da označite datum kada ste špric izvadili iz frižidera, kao i datum kada špric treba uništiti ukoliko nije upotrebljen u roku od 14 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Humira je adalimumab.

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,2 mL sadrži 20 mg adalimumaba. Pomoćne supstance su manitol, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Humira i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje: napunjen injekcioni špric (staklo tip I), sa gumenim delom klipa šprica od brombutil gume, iglom i poklopcem igle od termoplastičnog elastomera.

Intermedijerno pakovanje: napunjeni špric je upakovan u blister, u kome se, pored šprica nalazi tupfer natopljen alkoholom.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera, svaki sa po jednim napunjenim injekcionim špricem i po jednim alkoholnim tupferom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD,

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE BIOTECHNOLOGY GMBH,

Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02135-18-001 od 09.04.2019.