Hyrimoz® 40mg/0.8mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lek Hyrimoz je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata, kada odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući.

lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, koji nisu prethodno lečeni metotreksatom.

Lek Hyrimoz se može primeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primena metotreksata nije odgovarajuća.

Pokazalo seda adalimumab usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju kada se uzima u kombinaciji s metotreksatom, što je radiološki potvrđeno.

1 od 52

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lek Hyrimoz je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod dece uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD), nije bio zadovoljavajući. Lek Hyrimoz se može primeniti kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije videti odeljak 5.1). Nije proučavana upotreba adalimumaba kod dece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Hyrimoz je indikovan za lečenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (videti odeljak5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajućispondilitis (AS)

Hyrimoz je indikovan za lečenje teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Hyrimoz je indikovan za lečenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS-a kod odraslih, ali sa objektivnim znakovima inflamacije u obliku povećanog CRP i/ili nalaza magnetne rezonance (MRI), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove ili koji ih ne podnose.

Psorijazniartritis

Hyrimoz je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodnim lečenjem antireumaticima koji modifikuju tok bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor.

Pokazalo se da adalimumab smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova što je radiografski izmereno kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1), kao i da popravlja fizičku funkciju.

Psorijaza

Hyrimoz je indikovan za terapiju umerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod dece

Hyrimoz je indikovan za lečenje teške hronične plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa - HS)

Hyrimoz je indikovan za terapiju aktivnog umerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (acne inversa) kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut

2 od 52

zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Hyrimoz je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos prethodnom potpunom i odgovarajućem toku lečenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata koji ih ne podnose, ili im je takva terapija kontraindikovana.

Crohn-ova bolest kod dece

Hyrimoz je indikovan za terapiju umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i lečenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili kod onih koji ne podnose ili kod kojih su takve vrste terapija kontraindikovane.

Ulcerozni kolitis

Hyrimoz je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno lečenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Hyrimoz je indikovan za terapiju neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primena kortikosteroida ili kod kojih lečenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Hyrimoz je indikovan za terapiju hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod dece uzrasta 2 godine i starije kod koje nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno lečenje, koji ne podnose konvencionalno lečenje ili kod kojih konvencionalno lečenje nije prikladno.

Lečenje lekom Hyrimoz moraju da započnu i da nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je Hyrimoz indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se posavetuju sa odgovarajućim specijalistom pre nego što započnu terapiju lekom Hyrimoz (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji se leče lekom Hyrimoz treba dati karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici ubrizgavanja injekcija, pacijenti mogu sami sebi da daju injekcije leka Hyrimoz ako njihov lekar proceni da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tokom terapije lekom Hyrimoz treba prilagoditi ostalu istovremeno primenjenu terapiju (npr. Kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Doziranje

Reumatoidni artritis

Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza leka Hyrimoz iznosi 40 mg adalimumaba, a daje se kao jednokratna doza svake dve nedelje supkutanom injekcijom. Za vreme terapije lekom Hyrimoz treba nastaviti primenu metotreksata.

3 od 52

Za vreme terapije lekom Hyrimoz može se nastaviti sa davanjem glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili analgetika. Za informacije o istovremenoj primeni sa antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, videti odeljke 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja odgovora na lečenje Hyrimozom u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje adalimumaba na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja terapije. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, treba razmotriti nastavak terapije takvog pacijenta.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Prekid terapije

Možda će biti potrebno da se prekine terapija, na primer pre hirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci upućuju na to da je ponovno uvođenje adalimumaba nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo podjednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim sigurnosnim profilom kao i primena pre prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS i psorijazni artritis

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, kao i kod pacijenata sa psorijaznim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svake dve nedelje supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja lečenja. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, treba razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Psorijaza

Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza leka Hyrimoz je 80 mg supkutano, nakon čega sledi 40 mg supkutano svake dve nedelje, počevši jednu nedelju nakon početne doze.

U slučaju da ni nakon 16 nedelja nema odgovora na terapiju, potrebno je pažljivorazmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedelje nakon 16 nedelja, možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Potrebno je pažljivo ponovno proceniti koristi i rizike kontinuirane terapije lekom u dozi od 40 mg jednom nedeljno ili 80 mg svake druge nedelje kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doziranja (videti odeljak 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje postigne zadovoljavajući odgovor, doziranje se potom može smanjiti na 40 mg svake druge nedelje.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja leka Hyrimoz za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je početna doza od 160 mg prvog dana (primenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje sledi doza od 80 mg dve nedelje kasnije,

4 od 52

15. dana (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Dve nedelje kasnije (29. dan) lečenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primena antibiotika može se nastaviti i tokom lečenja lekom Hyrimoz. Preporučuje se da bolesnik tokom terapije lekom Hyrimoz svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba privremeno prekinuti, Hyrimoz se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedeljeili 80 mg svake druge nedelje (videti odeljak5.1).

Potrebno je periodično ocenjivati koristi i rizike kontinuirane dugotrajne terapije (videti odeljak5.1).

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza leka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u nultoj nedelji, praćena dozom od 40 mg u drugoj nedelji. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultoj nedelji (primenjenom u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dve injekcije od 40 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugoj nedelji (primenjenom u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), uz napomenu da je rizik od razvoja neželjenih dejstava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima lek Hyrimoz, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Hyrimoz se može ponovno primeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primeni leka Hyrimoz kada je prekid terapije trajao duže od 8 nedelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa kliničkim smernicama.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lekom Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka Hyrimoz svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Nekim pacijentima koji ne odgovore na terapiju do 4. nedelje mogao bi da koristi nastavak terapije održavanja do 12. nedelje. U slučaju da ni u ovomvremenskom periodu nema odgovora na terapiju, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza leka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultoj nedelji (primenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) i 80 mg u drugoj nedelji (primenjena u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu s kliničkim smernicama.

5 od 52

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju Hyrimozom u dozi od 40 mg svake druge nedelje možda će biti korisno da se poveća doziranje na 40 mg leka Hyrimoz svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 nedelje terapije. Kod pacijenata kod kojih u ovom periodu ne dođe doodgovora, lečenje lekom Hyrimoz ne treba nastaviti. Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Uveitis

Preporučena doza leka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje sledi doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lekom Hyrimoz može da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primenjenih kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom praksom, počevši dve nedelje nakon započinjanja terapije lekom Hyrimoz.

Preporučuje se da se svake godine proceni odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (videti odeljak 5.1).

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano delovanje adalimumaba u toj populaciji pacijenata, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pedijatrijskih pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg. Ako je potrebna drugačija doza, treba primeniti druge lekove koji sadrže adalimumab i koji pružaju tu mogućnost.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u uzrastu od 2 i više godina

Preporučena doza leka Hyrimoz za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u uzrastu od 2 i više godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 1). Hyrimoz se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

6 od 52

Tabela 1. Doza leka Hyrimoz za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Telesna masa pacijenta

10 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

–

40 mg svake druge nedelje

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedelja terapije. Ako se unutar tog perioda ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Nema relevantne primene adalimumaba kod pacijenata mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Artritis povezan s entezitisom

Preporučena doza leka Hyrimoz za pacijente sa artritisom povezanim sa entezitisom u uzrastu od 6 i više godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 2). Hyrimoz se primenjuje svake druge nedelje supkutanom injekcijom.

Tabela 2. Doza leka Hyrimoz za pacijente sa artritisom povezanim saentezitisom

Telesna masa pacijenta

15 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

–

40 mg svake druge nedelje

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa artritisom povezanim s entezitisom mlađih od 6 godina.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Plak psorijaza kod dece

Preporučena doza leka Hyrimoz za pacijente sa plak psorijazom uzrasta od 4 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 3). Hyrimoz se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 3. Doza leka Hyrimoz za pedijatrijske pacijente sa plak psorijazom

Telesna masa pacijenta

15 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

–

Početna doza od 40 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze

Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor unutar 16 nedelja, nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti nastavak terapije.

Ako je indikovano ponovno lečenje adalimumabom, potrebno je pridržavati se gore navedenih smernica za doziranje i trajanje terapije.

7 od 52

Bezbednost adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom procenjivala se tokom srednjeg perioda od 13 meseci.

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata (od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 30 kg)

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Doziranje adalimumaba kod tih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2).

Preporučena doza leka Hyrimoz je 80 mg u nultoj nedelji, nakon koje se primenjuje doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši od prve nedelje, supkutanom injekcijom.

Kod adolescenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lek Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedelje može se razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Ako je potrebno, primena antibiotika može da se nastavi i tokom lečenja lekom Hyrimoz. Preporučuje se da pacijent tokom lečenja lekom Hyrimoz svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba da se privremeno prekine, Hyrimoz se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodično procenjivati koristi i rizike kontinuirane dugotrajneterapije (videti podatke za odrasle u odeljku 5.1).

Nema relevantne primene adalimumaba koddece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Crohn-ova bolest kod dece

Preporučena doza leka Hyrimoz za pacijente sa Crohn-ovom bolešću uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 4). Hyrimoz se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 4. Doza leka Hyrimoz za pedijatrijske pacijente sa Crohn-ovom bolešću

8 od 52

*Napomena: Hyrimoz je trenutno dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i kao napunjen injekcionipen od 40 mg.

Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogli bi da imaju korist od povećanja doziranja.

≥ 40 kg: 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje

U slučaju da nema odgovora na lečenje do 12. nedelje, potrebno je pomno razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Pedijatrijski uveitis

Preporučena doza leka Hyrimoz za pedijatrijske pacijente sa uveitisom u uzrastu od 2 i više godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 5). Hyrimoz se primenjuje supkutanom injekcijom.

Kod uveitisa kod dece, nema iskustva sa lečenjem adalimumabom bez istovremenog lečenja metotreksatom.

Tabela 5. Doza leka Hyrimoz za pedijatrijske pacijente sa uveitisom

Telesna masa pacijenta

< 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

–

40 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

Kad se uvodi lečenje lekom Hyrimoz može se primeniti udarna doza od 40 mg za pacijente telesne mase

< 30 kg ili 80 mg za pacijente telesne mase ≥ 30 kg nedelju dana pre početka terapije održavanja. Nisu dostupni klinički podaci o primeni udarne doze adalimumaba kod dece u uzrastu od < 6 godina (videti odeljak 5.2).

Nema relevantne primene leka Hyrimoz kod dece mlađe od 2 godine u ovoj indikaciji.

Preporučuje se da se svake godine oceni odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (videti odeljak 5.1).

Hyrimoz je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg i napunjen injekcioni pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može primeniti kod pacijenata koji zahtevaju manje od cele doze od 40 mg.

Ulcerozni kolitis kod dece

Bezbednost i efikasnost adalimumaba kod dece u uzrastu od 4 do 17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnihpodataka.

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

9 od 52

Psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis, uključujući ankilozirajući spondilitis

Nema relevantne primene adalimumaba kod dece u indikacijama ankilozantnog spondilitisa i psorijaznog artritisa.

Način primene

Hyrimoz se primenjuje supkutanom injekcijom.

Detaljne instrukcije za primenu nalaze se u Uputstvu o leku.

Adalimumab je dostupan i u drugim jačinama i oblicima pakovanja.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente pre, za vreme i nakon završetka terapije lekom Hyrimoz zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može da traje i do četiri meseca, praćenje je potrebno nastaviti za vreme celog tog perioda.

Terapija lekom Hyrimoz ne sme da se započne kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, pre započinjanja terapije treba razmotriti rizike i prednosti lečenja lekom Hyrimoz (videti Druge oportunističke infekcije).

Pacijente kod kojih se za vreme lečenja lekom Hyrimoz razviju nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj proceni. Primena leka Hyrimoz mora da se obustavi ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Lekari treba oprezno da razmotre terapiju lekom Hyrimoz kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod pacijenata, uključujući istovremenu primenu imunosupresivnih lekova.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabeležene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

10 od 52

Ostale ozbiljne infekcije primećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane) tuberkuloze.

Pre početka terapije lekom Hyrimoz sve pacijente treba ispitati u pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku procenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsetnikomza pacijenta. Pritome lekari koji propisuju lek treba da imaju na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo kodteško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme da se započne lečenje lekom Hyrimoz (videti odeljak 4.3).

U svim doleopisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo proceniodnos koristi i rizika terapije.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje lekar sa iskustvom u lečenju tuberkuloze.

Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, pre početka terapije lekom Hyrimoz mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri pre početka terapije lekom Hyrimoz kod pacijenata sa nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan tok lečenja.

Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabeleženi su slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata lečenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata koji su bili uspešno lečeni zbog aktivne tuberkuloze, za vreme lečenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.

Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savet ako se za vreme ili nakon terapije lekom Hyrimoz pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno propadanje/gubitak telesne mase, blago povišena telesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabeležene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim lečenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena temperatura, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primenu leka Hyrimoz. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primenu empirijske antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savetovanje sa lekarom koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim infekcijama.

11 od 52

Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični nosiocitog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno pre početka terapije lekom Hyrimoz testirati na HBV infekciju. Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporuka je da se potraži savet lekara sa iskustvom u lečenju hepatitisa B.

Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primena leka Hyrimoz treba pažljivopratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom celog trajanja terapije, kao i nekoliko meseci nakon njenog prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom lečenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi terapija lekom Hyrimoz i započne efektivna antivirusna terapija uz odgovarajuće suportivne mere.

Neurološki događaji

U retkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barré-ov sindrom. Lekari koji propisuju lek treba da budu oprezni prilikom razmatranja terapije lekom Hyrimoz kod pacijenata sa ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lekom Hyrimoz. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti neurološku procenu pre početka terapije lekom Hyrimoz i redovno tokom lečenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih ispitivanja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane sa primenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim ispitivanjima zabeležene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primene adalimumaba. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primenu leka Hyrimoz treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom lečena adalimumabom nije zabeleženo smanjenje odložene preosetljivosti, sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promene broja efektorskih T i B ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Malignebolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabeleženo je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome, kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi. Međutim, učestalost je bila retka. Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a. Procenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenskom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignihbolesti kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a se ne može se isključiti.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine) lečenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali

12 od 52

slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod dece i adolescenata lečenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su retki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja leka u promet. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma povezanih sa primenom adalimumaba javili su se kod mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili lečeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti creva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i leka Hyrimoz. Rizik od pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata lečenih lekom Hyrimoz ne može se isključiti (videti odeljak4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili lečenje adalimumabom nakon oboljevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni oprez prilikom razmatranja lečenja lekom Hyrimoz kod takvih pacijenata (videti odeljak4.8).

Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA lečenjem u anamnezi, potrebno je pre i za vreme terapije lekom Hyrimoz pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (videti odeljak 4.8).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procenjivala primena drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata lečenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignihbolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato da li lečenje adalimumabom utiče na rizik od pojave displazije ili raka debelog creva. Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog creva (na primer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog creva treba kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima pre početka lečenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U retkim slučajevima za vreme lečenja antagonistima TNF-a zabeležena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vreme terapije lekom Hyrimoz pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna povišena temperatura, stvaranje modrica, krvarenje, bledilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmotriti prekidterapije lekom Hyrimoz kod takvih pacijenata.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabeležen kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata lečenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Hyrimoz.

13 od 52

Pacijenti koji primaju lek Hyrimoz mogu istovremeno primiti vakcine, ali ne žive. Primena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 meseci nakon poslednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabeleženo je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata lečenih adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II) Hyrimoz mora davati oprezno. Primena leka Hyrimoz je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom (videti odeljak4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnesrčane insuficijencije, mora da se obustaviterapija lekom Hyrimoz.

Autoimunski procesi

Za vreme primene leka Hyrimoz mogu da se razviju autoimunska antitela. Uticaj dugotrajnog lečenja adalimumabom na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primene leka Hyrimoz razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitela usmerena protiv dvolančane DNK, terapija lekom Hyrimoz se ne sme nastaviti (videti odeljak 4.8)

Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti(DMARDs) ili TNF-antagonista

U kliničkim ispitivanjima istovremene primene anakinre i drugog TNF-antagonista, etanercepta, zabeležene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primećenih pri istovremenoj primeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se takođe mogu pojaviti i za vreme lečenja anakinrom u kombinaciji sa drugim TNF-antagonistima. Stoga se istovremena primena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (videti odeljak 4.5). Istovremena primena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (videti odeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Raspoloživi podaci o bezbednosti hirurških zahvata kod pacijenata lečenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta kome je za vreme terapije lekom Hyrimoz potreban operativni zahvat potrebno je pažljivopratiti zbog moguće pojave infekcija i preduzeti odgovarajuće mere. Raspoloživi podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici lečenih adalimumabom su ograničeni.

Opstrukcija tankog creva

Neuspešan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški lečiti. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima lečenim adalimumabom veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tokom lečenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno naveden deo „Vakcinacije“.

14 od 52

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 mL, tj. suštinski je bez natrijuma.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitela bilo je manje kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se primenjivao kao monoterapija. Primena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitela, povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (videti odeljak 5.1).

Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 „Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti ili TNF-antagonista“).

Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 „Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju tok bolesti ili TNF-antagonista“).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi sprečile trudnoću i trebalo bi da nastave da je koriste još najmanje pet meseci nakon poslednje doze leka Hyrimoz.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom decom sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se lečile adalimumabom najmanje tokom prvog tromesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu lečile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalencija velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim detetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena lečenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mere ishoda – spontane pobačaje, male urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dete ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabeleženi znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (videti odeljak5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to zaista neophodno.

15 od 52

Adalimumab može preći preko posteljice u serum dece čije su majke tokom trudnoće lečene adalimumabom. Zbog toga ta deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Deci koja su in uterobila izložena adalimumabu ne preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5 meseci otkad je majka u trudnoći primila poslednju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mleko u vrlo maloj koncentraciji, kao i da koncentracije adalimumaba u majčinom mleku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lek Hyrimoz možeprimenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretkliničkipodaci o uticaju adalimumaba na plodnost.

Hyrimoz može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene leka Hyrimoz mogu da se pojave vertigo i poremećaji vida (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 meseci ili duže. Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda i uveitisom. Pivotalna kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata lečenih adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni uporedni lek tokom kontrolisanog perioda.

U dvostruko slepim, kontrolisanim delovima pivotalnih ispitivanja, lečenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod5,9% pacijenata koji su dobijali adalimumab, odnosno 5,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinusitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistempa njihova primena može da utiče na odbranu tela od infekcija i raka.

Prilikom primene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijskilimfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije. One uključuju retke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom sistemu, kao iprijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom iStevens-Johnson-ovogsindroma.

16 od 52

Pedijatrijska populacija

Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u tabeli 6 po klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni „Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela6 Neželjena dejstva

17 od 52

18 od 52

19 od 52

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izveštaje

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda lečenih jednom nedeljno bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom lečenih svake druge nedelje bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu primene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i dece lečenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mestu primene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje leka zbog reakcije na mestu primeneinjekcije.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i dece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje adalimumabom.

Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i dece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se retko javljale), uključujući izveštaje o tuberkolozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

20 od 52

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijiama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabomsa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U kontrolisanim delovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta lečenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 meseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 meseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među pacijentima lečenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim adalimumabomi 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Kada se kombinuju kontrolisani delovi tih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabeležena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina terapije. Prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (videti odeljak 4.4).

Retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata lečenih adalimumabom (videti odeljak 4.4).

Autoantitela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitela na početku, u 24. nedelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedelje,

21 od 52

povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN je primećeno kod 6,1% pacijenata lečenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrednosti ALT se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se javilo povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do< 4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.

U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procenjivani efikasnost i bezbednost dva režima doze održavanja prilagođenih telesnoj masi posle indukcione terapije prilagođene telesnoj masi tokom 52 nedelje lečenja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x GGN su primećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primećeno povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji, a zatim 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedelja, povećane vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabeleženi su kod 0,3% pacijenata lečenih adalimumabomi 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u nultoj nedelji, nakon kojih slede doze od 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedelja, sa medijanom izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata lečenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabeležene su kod 2,4% pacijenata lečenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrednosti je bilo prolazno i rešilo se tokom samog lečenja. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

22 od 52

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima nisu primećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon lečenja adalimumabom brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon primene adalimumaba. Pacijenti lečeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

23 od 52

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbednost adalimumaba u lečenju reumatoidnog artritisa je procenjena u pet randomizovanih, dvostruko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su lečeni u periodu i do 120 meseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga grupa je primala 20 mg leka Hyrimoz svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/MTX primali svake druge nedelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključenoje u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primenjivaosvake dve nedelje tokom perioda do 10 godina.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV jebio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedelji. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 7.

24 od 52

Tabela 7

ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a. RA Studija I nakon nedelje 24, RA Studija II nakon nedelje 26, RA Studija III nakon nedelje 24 i nakon nedelje 52

b. 40 mg leka adalimumab primenjenog svake druge nedelje c. MTX=metotreksat

**p0,01, adalimumab vs. placebo

U RA studijama I - IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i otečenih zglobova, procena lekara i pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i nivo CRP-a (mg/dL) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedelja primene adalimumaba u odnosu na placebo. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo jeACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih adalimumabom uz standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p 0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni adalimumabom postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija lekom Hyrimoz, i odgovor se održao do 104. nedelje (videti Tabelu 8).

25 od 52

Tabela 8 ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)

a. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom Hyrimoz/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom

i kombinovane

i kombinovane

terapije

terapije

adalimumab/metotreksat, korišćenjem Mann-WhitneyU testa.

c. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon 52. nedelje, 42,9% pacijenata koji su primali adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom.

Adalimumab / metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p0,001) i monoterapiju adalimumabom (p0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447).

Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 9).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima,

26 od 52

48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 9 Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

a. metotreksat

b. 95% interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i adalimumaba. c. Zasnovano na analizi poretka

d. Suženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 10).

Tabela 10 Srednje radiografske promene nakon 52 nedelje u RA studiji V

a. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c. p-vrednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom Hyrimoz/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p 0,001) i monoterapijom adalimumabom (50,7%, p 0,002 odnosno 44,5%, p 0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

27 od 52

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen parametar praćenja u 52. nedelji u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do meseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u 52. nedelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do nedelje 520 (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p 0,001) u kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja 104. nedelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u dve studije (pJIA I i II) kod dece sa aktivnim poliartikularnim ili juvenilnim idiopatskim artritisom poliartikularnog toka, koja su imala različite tipove manifestacija JIA (najčešće reumatoid-negativni ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA I

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom ispitivanju paralelnih grupa sa 171 detetom (uzrasta od 4-17 godina) sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. U otvorenoj inicijalnoj fazi (engl. open-label lead in-OL LI), pacijenti su podeljeni u dve grupe, lečeni metotreksatom i nelečeni metotreksatom. Pacijenti koji su bili u grupi nelečenih metotreksatom su bili ili pacijenti koji nikada nisu primali metotreksat ili su prestali da primaju metotreksat najmanje 2 nedelje pre početka ispitivanja. Pacijenti su primali stabilne doze nesteroidnih antiinflamatornih lekova i/ili prednizona (≤ 0,2 mg/kg/dnevno ili maksimalno 10 mg/dnevno). U OL LI fazi svi pacijenti su tokom 16 nedelja primali 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Raspodela pacijenata prema uzrasnim grupama kao i minimalna, srednja i maksimalna doza primljene u OL LI fazi su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11

Raspodela pacijenata prema uzrasnim grupama i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

28 od 52

Pacijenti sa pedijatrijskim ACR 30 odgovorom u 16 . nedelji su randomizovani u dvostruko slepoj fazi i primali su ili 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedelje tokom dodatne 32 nedelje ili do ponovnog aktiviranja bolesti. Reaktivacija bolesti je definisana kao pogoršanje ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 pedijatrijskih ACR glavnih kriterijuma, ≥ 2 aktivna zgloba, i poboljšanju > 30% u ne više od 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedelje ili usled reaktivacije bolesti, pacijenti su uključivani u otvorenu produženu fazu kliničkog ispitivanja (Tabela 12).

Tabela 12

Pedijatrijski ACR 30 odgovor u studiji sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

a. Ped ACR 30/50/70 odgovori u nedelji 48 su značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo b. p = 0,015

c. p = 0,031

Među pacijentima koji su u nedelji 16 odgovorili na terapiju (n=144), pedijatrijski ACR 30/50/70/90 odgovori su održavani i do 6 godina u OLE fazi kod pacijenata koji su primali adalimumab do kraja ispitivanja. Ukupno 19 slučajeva, od kojih je na početku terapije 11 bilo u uzrastu od 4 – 12 godina, a 8 u uzrastu od 13 – 17 godina, primali su terapiju 6 ili više godina.

Ukupni odgovori su bili uopšteno bolji i kod manjeg broja pacijenata su se javila antitela prilikom kombinovane terapije adalimumabom i metotreksatom u poređenju sa monoterapijom lekom adalimumab. Uzimajući ove rezultate u obzir, preporučuje se upotreba adalimumaba u kombinaciji sa metotreksatom i upotreba adalimumaba u monoterapiji kod pacijenata kod kojih se primena metotreksata ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

pJIA II

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa 32 deteta (uzrasta od 2 - < 4 godine i starije, telesne mase 15 kg) sa umerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 24 mg/m² do maksimalnih 20 mg svake druge nedelje kao pojedinačnu dozu, supkutanom injekcijom, najmanje 24 nedelje. Tokom studije, većina ispitanika je istovremeno primala metotreksat, a manji broj je primao kortikosteroide ili NSAIL.

Nakon 12 nedelja i nakon 24 nedelje, Pedijatrijski ACR30 postignut je kod 93,5% i kod 90,0% ispitanika, što je utvrđeno na osnovu zabeleženih podataka. Odnos ispitanika sa Pedijatrijskim ACR50/70/90 nakon 12 nedelja i nakon 24 nedelje bio je: 90,3%/61,3%/38,7% i 83,3%/73,3%/36,7%. Kod ispitanika kod kojih je postignut odgovor (Pedijatrijski ACR 30) u nedelji 24 (n = 27 od 30 ispitanika), Pedijatrijski ACR 30 je zadržan tokom 60 nedelja u OLE fazi, kod pacijenata koji su primali adalimumab tokom ovog perioda. Ukupno 20 pacijenata je primalo terapiju 60 nedelja ili duže.

29 od 52

Artritis povezan sa entezitisom

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju, kod 46 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa umerenim oblikom artritisa povezanog sa entezitisom. Pacijenti su randomizovani tako da su primenjivali ili 24 mg/m2 telesne površine do maksimalne doze od 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedelje, u dužini trajanja studije od 12 nedelja. Dvostruko slepi period je praćen otvorenim periodom tokom kojeg su pacijenti primenjivali 24 mg/m2 telesne površine do maksimalne doze od 40 mg adalimumaba svake druge nedelje supkutanom injekcijom do dodatne 192 nedelje. Primarni parametar praćenja je procentualna promena broja zglobova zahvaćenih artritisom u 12. nedelji u odnosu na početnu vrednost (oteklih zglobova, ali ne usled deformiteta i zglobova koji su izgubili pokretljivost uz pojavu bola i/ili osetljivosti), što je postignuto smanjenjem srednje vrednosti broja zahvaćenih zglobova od -62,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima -88,9%) kod pacijenata koji su primenjivali adalimumab u poređenju sa -11,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima - 50,0%) pacijenata iz placebo grupe. Poboljšanje prema broju aktivnih zglobova sa artritisom održano je u otvorenom periodu studije do 156. nedelje za 26 od 31 (84%) pacijenata u adalimumab grupi koji su ostali uključeni u studiju. Većina pacijenata pokazala je kliničko poboljšanje u sekundarnim parametrima praćenja, kao što su broj mesta zahvaćenih entezitisom, broj oteklih zglobova, broj osetljivih zglobova, Pedijatrijski ACR 50 odgovor i Pedijatrijski ACR 70 odgovor, ali ova poboljšanja nisu bila statistički značajna.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Delovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje je ispitivano u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje, kod 393 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,3 u svim grupama) koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 (20,1%) pacijenata primalo je prateću terapiju antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a 37 (9,4%) pacijenata je primalo prateću terapiju glukokortikoidima. Posle perioda maskiranja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedelje supkutano u sledećih 28 nedelja. Pacijenti (n=215; 54,7%) koji nisu postigli ASAS 20 u 12. ili 16. ili 20. nedelji, ranije su prebačeni u otvoreni deo ispitivanja i dobijali su adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje supkutano i bili su zatim lečeni u dvostruko slepoj statističkoj analizi kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju.

U većoj AS studiji I sa 315 pacijenata, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata lečenih adalimumabom u poređenju sa placebom. Značajan odgovor je prvo zapažen u drugoj nedelji i zadržao se do kraja 24. nedelje (Tabela 13).

Tabela 13

Efikasnost u placebo-kontrolisanoj AS studiji – Studija I Smanjenje znakova i simptoma

30 od 52

***, ** Statistički značajan pri p 0,001, 0,01za sva poređenja adalimumaba i placeba u nedelji 2, 12 i 24

a. procena u ankilozirajućem spondilitisu (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

b. Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacijenti lečeni adalimumabom su imali značajno poboljšanje kvaliteta života u 12. nedelji, koje se zadržalo do kraja 24. nedelje prema upitniku SF36 i Upitniku o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire-ASQoL).

Slični trendovi (nisu svi statistički značajni) viđeni su i u manjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (AS studija II) kod 82 odrasla pacijenta sa aktivnim ankilozrajućim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Bezbednost i efikasnost leka Hyrimoz procenjivane su u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja, sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I procenjivani su pacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II procenjivalo se ukidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog lečenja adalimumabom.

Ispitivanje nr-axSpA I

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje ispitivan je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji nr-axSpA I, u trajanju od 12 nedelja, kod 185 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilylitis Disease Activity Index(BASDAI)] je bila 6,4 za pacijente koji su primali adalimumab i 6,5 za pacijente koji su primali placebo), a koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili su intolerantni na ≥1 NSAIL ili kod kojih je upotreba NSAIL kontraindikovana.

Trideset tri (18%) pacijenta primalo je prateću terapiju antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a 146 (79%) pacijenata je primalo prateću terapiju NSAIL. Nakon dvostruko-slepog dela ispitivanja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedelje supkutano tokom sledeće 144 nedelje. Rezultati izmereni u 12 nedelji pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA kod pacijenata koji su primali adalimumab, u odnosu na pacijente koji su primali placebo (Tabela 14).

Tabela 14

Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju nr-axSpA I

31 od 52

a. Međunarodno društvo za ocenu spondiloartritisa (engl. Assessments in Spondyloarthritis International Society)

b. Bath indeks aktivnostiankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

c. Rezultati za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) d. srednja promena od početne vrednosti

e. n=91 placebo i n=87 adalimumab

f. high sensitivity C-Reactive Protein (mg/L) – C reaktivni protein visoke osetljivosti g. n=73 placebo i n=70 adalimumab

h. Kanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

i. n=84 placebo i adalimumab

j. n=82 placebo i n=85 adalimumab

***,**,* = statistički značajan pri p < 0,001, odnosno < 0,01, odnosno < 0,05, za sva poređenja između adalimumaba i placeba

U otvorenom produžetku studije, poboljšanje znakova i simptoma je zadržano uz terapiju adalimumabom sve do 156. nedelje.

Inhibicija inflamacije

Značajno poboljšanje simptoma inflamacije, određeno merenjem vrednosti C-reaktivnog proteina visoke osetljivosti (hs-CRP) i MRI sakroilijačnih zglobova i kičme zadržano je kod pacijenata lečenih adalimumabom sve do 156. i 104. nedelje.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizičkom funkcijom bio je procenjen korišćenjem HAQ-S i SF-36 upitnika. Adalimumab je pokazao statistički značajno poboljšanje HAQ-S skora i SF-36, skora fizičke komponente (PCS=Physical Component Score), u periodu od početka studije do 12 nedelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje fizičke funkcije u kvalitetu života je zadržano i tokom otvorenog produžetka studije do 156. nedelje.

Ispitivanje nr-axSpA II

673 pacijenta sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrednost aktivnosti bolesti [BASDAI] iznosila je 7,0) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na 2 NSAIL-a, nisu podnosili NSAIL-ove ili su imali kontraindikaciju za primenu NSAIL-ova uključena su u otvoreni period ispitivanja nr-axSpA II, u kom su primali adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 28 nedelja. Ovi pacijenti su takođe imali i objektivne dokaze zapaljenja sakroilijačnih zglobova ili kičme na MR snimcima (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI) ili povećane nivoe hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom otvorenog perioda ispitivanja postigli remisiju koja se održala najmanje 12 nedelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u nedeljama 16, 20, 24 i 28) su zatim bili randomizovani za nastavak lečenja lekom Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedelje (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedelja u dvostruko slepom, placebo kontrolisanom periodu (ukupno trajanje ispitivanja: 68 nedelja). Ispitanicima kojima se bolest pogoršala tokom dvostruko slepog perioda bila je dopuštena primena terapije spašavanja (engl. rescue therapy) adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom najmanje 12 nedelja.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata kojima se bolest nije pogoršala u ispitivanju do 68. nedelje. Pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dve uzastopne posete u razmaku od četiri nedelje. Pogoršanje bolesti tokom dvostruko slepog perioda izostalo je kod većeg udela

32 od 52

pacijenata lečenih lekom Hyrimoz nego kod onih koji su primali placebo (70,4% u odnosu na 47,1%, p 0,001) (Slika 1).

Slika 1: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do pogoršanja bolesti u ispitivanju nr-axSpA II

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]); A = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]).

Među 68 pacijenata kojima se bolest pogoršala u grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata je primilo terapiju spašavanja adalimumabom u trajanju od 12 nedelja, pri čemu je njih 37 (56,9%) ponovo postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedelja nakon ponovnog započinjanja otvorene terapije.

Pacijenti koji su neprekidno primali lek Hyrimoz su do 68. nedelje pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija obustavljena tokom dvostruko slepog perioda ispitivanja (Tabela 15).

Tabela 15

Efikasnost u placebo kontrolisanom periodu ispitivanja nr-axSpA II

a. Međunarodno društvo za ocenu spondiloartritisa

b. Početna vrednost definisana je kao vrednost na početku perioda otvorenog lečenja kada pacijenti imaju aktivnu bolest.

33 od 52

c. Rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa

d. Delimično pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri dve uzastopne posete.

***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sva poređenja adalimumaba sa placebom.

Psorijazni artritis

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje je ispitivan kod pacijenata sa umereno teškim do teškim aktivnim psorijaznim artritisom u dve placebo kontrolisane studije, PsA studije I i II. U PsA studiji I tokom 24 nedelje tretirano je 313 odraslih pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na nesteroidnu antiinflamatornu terapiju, a od njih je približno 50% uzimalo metotreksat. U PsA studiji II tokom 12 nedelja tretirano je 100 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na ARMB (antireumatski lekovi koji modifikuju tok bolesti) terapiju. Nakon završetka obe studije, 383 pacijenta je uključeno u otvoreno produženo ispitivanje u kome je 40 mg adalimumaba primenjivano svake druge nedelje.

Ne postoji dovoljno dokaza o efikasnosti adalimumaba kod pacijenata sa psorijaznom artropatijom sličnoj ankilozirajućem spondilitisu, zbog malog broja ispitivanih pacijenata.

Tabela 16

ACR odgovor u placebo-kontrolisanoj studiji psorijaznog artritisa(procenat pacijenata)

*** p < 0,001 za sva poređenja adalimumaba i placeba *p < 0,05 za sva poređenja adalimumaba i placeba N/A - nije primenjivo

ACR odgovori u PsA studiji I bili su slični sa i bez prateće terapije metotreksatom. ACR odgovori su održavani u otvorenoj ekstenzivnoj studiji do 136 nedelja.

Radiografske promene su praćene u studijama sa psorijaznim artritisom. Radiografija šake, ručnog zgloba i stopala rađena je pre terapije i posle 24 nedelje tokom dvostruko-slepe terapije kada su pacijenti bili na adalimumabu ili placebu i posle 48 nedelja, kada su svi pacijenti u okviru otvorenog dizajna primali adalimumab. Korišćen je modifikovan ukupni Sharp skor (mTSS), koji je uključio distalne interfalangealne zglobove (tj. nije isti kao TSS korišćen za reumatoidni artritis).

Terapija adalimumabom je smanjila učestalost progresije oštećenja perifernih zglobova, u poređenju sa placebom, mereno promenom mTSS skora u odnosu na stanje pre početka terapije (srednja vrednost ± SD): 0,8 ± 2,5 u placebo grupi (nedelja 24) u poređenju sa 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) u adalimumab grupi (nedelja 48).

Kod pacijenata lečenih adalimumabom koji nisu imali radiografsku progresiju tokom 48 nedelja terapije (n=102), 84% je i dalje imalo odsustvo radiografske progresije do kraja 144 nedelje terapije. U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, mereno HAQ i SF 36 (Short Form Health Survey) upitnicima u 24. nedelji. Poboljšana fizička funkcija nastavljena je i tokom otvorenog ekstenzivnog perioda studije do kraja 136. nedelje.

34 od 52

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedelji, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, rerandomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „umerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do „teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do 12. nedelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umerenogˮ (48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3 mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je adalimumab primenjivan još najmanje 108 nedelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 17 i 18).

Tabela 17

Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

a. Procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

b. p<0,001, adalimumab vs. placebo

35 od 52

Tabela 18

Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

a. p<0,001, adalimumab vs. placebo

b. p<0,001, adalimumab vs. metotreksat c. p<0,01, adalimumab vs. placebo

d. p<0,05, adalimumab vs. metotreksat

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedelji u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle 33. nedelje i tokom ili pre 52. nedelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na 33. nedelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedelji 16 i nedelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započelisa ponovnim lečenjem imalo je „bez bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije. Značajno poboljšanje u 16. nedelji u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedelji kod 26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedelji kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedelja. U 16. nedelji, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat „bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).

36 od 52

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje adalimumabom tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (videti Tabelu 19). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% telesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 19

Ispitivanje Ps IV Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52. nedelji

a. p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedelji 26 u odnosu na placebo.

Plak psorijaza kod dece

Efikasnost adalimumaba ocenjivala se u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 114 pedijatrijskih pacijenata starosti od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tela > 20% ili zahvaćenost površine tela > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom nedeljno (do najviše 25 mg). U 16. nedelji, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) postigao je veći broj pacijenata randomizovanih za lečenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedelje ili za lečenje metotreksatom(Tabela 20).

37 od 52

Tabela 20:

Rezultati efikasnosti kod dece sa plak psorijazom u 16. nedelji

a. MTX = metotreksat

b. P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a c. P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a

Kod pacijenata koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“, lečenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36 nedelja, pa se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovo započeli lečenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje tokom dodatnih 16 nedelja, a stope odgovora primećene tokom ponovnog lečenja bile su slične onima prethodno zabeleženima tokom perioda dvostruko slepog lečenja: PASI 75 odgovor postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat „bez bolestiˮ ili „minimalnoˮ njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom periodu ispitivanja, PASI 75 odgovor i PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“ održali su se tokom dodatne 52 nedelje, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na lečenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje, pa sve do 11. nedelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena antibiotika. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12. do 35. nedelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodeljeno lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4, pa sve do nedelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12 do nedelje 35). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primenjivao svake nedelje u dozi od 40 mg. Srednja vrednost izloženosti u celokupnoj populaciji lečenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.

38 od 52

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda ocenjivalo se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U nedelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata lečenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedelji je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (videti Tabelu 21). Kod pacijenata lečenih adalimumabomrizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedelja lečenja.

Tabela 21:

Rezultati efikasnosti nakon12 nedelja, ispitivanja HS I i II

* p < 0,05

*** p < 0,001adalimumab naspram placeba a. Među svim randomizovanim pacijentima

b. Među pacijentima sa procenjenim početnim kožnim bolom uzrokovanim gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema numeričkoj skali od 0 – 10; 0 = bez kožnog bola, 10 = jako veliki kožni bol

Lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udeo pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su lečeni adalimumabom, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo zabeležena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim lečenjem, koje se određivalo upitnikom za procenu zadovoljstva farmakološkim lečenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje, stopa HiSCR-a zabeležena u nedelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedelje ili onih kojima je lečenje ukinuto (videti Tabelu 22).

39 od 52

Tabela 22:

Udeo pacijenata koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. nedelji nakon

preraspodele lečenja u 12. nedelji, do kada su primali adalimumab svake nedelje

a. Pacijenti koji su ostvarili bar delimičan odgovor na lečenje adalimumabomu dozi od 40 mg svake nedelje nakon 12 nedelja lečenja.

b. Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterijume za gubitak odgovora ili izostanak poboljšanja morali su da prekinu ispitivanja i vodili su se kao pacijenti bez odgovora

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedelje, stopa HiSCR-a u 48. nedelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedelji 65,1%. Pri dugoročnijem lečenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje tokom 96 nedelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbednošću.

Među pacijentima kojima je lečenje adalimumabom ukinuto nakon 12. nedelje u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabeležena 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedelje vratila se na nivoe slične onima pre prekida lečenja (56,0 %).

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Efikasnost adalimumaba u lečenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, kao i na verovatnoći da su tok bolesti, patofiziologija i efekti leka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda zasniva se na bezbednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (videti odeljak 5.2).

Crohn-ova bolest

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF -antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje i 40 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 20 mg posle 2 nedelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dve grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg adalimumaba dve nedelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji, a 40 mg dve nedelje kasnije. U 4. nedelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake nedelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedelje ili

40 od 52

placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 23.

Tabela 23

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

Sve p-vrednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba *p <0,001

**p < 0,01

Slične stope remisije do 8. nedelje uočene su za grupe koje su primale indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi 160/80 mg.

U CD studiji III, u 4. nedelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji su imali klinički odgovor u 4. nedelji već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 24. Klinička remisija se održala relativno konstantnom bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a. Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u 56. nedelji.

Tabela 24

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela ** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela a. samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u 4. nedelji nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12. nedelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do 4- nedelje, imaju koristi ukoliko

41 od 52

se terapija nastavi do 12. nedelje. Produženje terapije duže od 12 nedelja nije dalo bolji klinički rezultat (videti odeljak 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedelji kod pacijenata koji su randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u nedeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Crohn-ova bolest kod dece

Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od telesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohn-ove bolesti kod dece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u lečenju Crohn-ove bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu na svoju telesnu masu: pacijenti sa telesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg nakon dve nedelje, a ispitanici sa telesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u nultoj nedelji i 40 mg nakon dve nedelje.

U 4. nedelji ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na telesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 25.

Tabela 25 Terapija održavanja

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u 26. nedelji, definisana kao PCDAI skor ≤ 10.

Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrednosti) prikazani su u Tabeli 26. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 27.

42 od 52

Tabela 26

Pedijatrijska CD studija

PCDAI klinička remisija i odgovor

*p vrednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu

Tabela 27

Pedijatrijska CD studija

Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

¹p vrednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu

²imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u 26. nedelji ili nakon 26 nedelje ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posete nakon početka lečenja

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa telesne mase i rasta, u odnosu na početne vrednosti, uočeno je u obe grupe ispitanika, u 26. nedeljii u 52. nedelji.

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrednosti, takođe je primećeno u obe ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis

Bezbednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrednost endoskopskog subskora od 2-3).

43 od 52

U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, odnosno adalimumab 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, ili adalimumab 80 mg u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje. Nakon 2. nedelje, pacijenti iz obe grupe koji su primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na svake dve nedelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) merena je u 8. nedelji.

U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji, 80 mg nakon 2 nedelje, a zatim 40 mg svake druge nedelje, dok je 246 pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je merena u 8. nedelji, a održavanje remisije u 52. nedelji.

Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu na placebo, u 8. nedelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) pacijenata lečenih adalimumabom koji su bili u remisiji u 8. nedelji, održalo je remisiju i u 52. nedelji.

Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 28.

Tabela 28

Odgovor, remisija i zaceljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata)

52. nedelja Klinički odgovor Klinička remisija

Zaceljenje mukoze

Remisija bez steroida >= 90 danaa

8. i 52. nedelja Održavan odgovor Održavana remisija

Održavano zaceljenje mukoze

Placebo

N=246 18% 9% 15% 6%

(N=140)

12% 4% 11%

Adalimumab 40 mg svake druge nedelje N=248

30%* 17%* 25%* 13%* (N=150)

24%** 8% 19%*

Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1;

Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrednost ≥3 poena i ≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrednosti RBS od 0 ili 1;

*p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo **p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo

a. procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku studije

Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedelji, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zaceljenja mukoze, dok je u 52. nedelji 20% bilo u remisiji bez primene steroida ≥ 90 dana.

Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspešna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primena anti-TNF terapije bila bezuspešna, remisiju u 52. nedelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren, dugoročni produžetak studije (UC-III). Nakon trogodišnje primene adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.

Stopa hospitalizacija

Tokom 52 nedelje studija UC-I i UC-II, primećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom, za pacijente lečene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata lečenih adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini

44 od 52

u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrednosti kod hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.

Kvalitet života

U studiji UC-II, lečenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Uveitis

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do 15. nedelje.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene kortikosteroida do 19. nedelje.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je „vreme do neuspeha lečenja“. Neuspeh lečenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 29). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 2).

Tabela 29

Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II Analiza N Neuspeh Medijan HRa

lečenje N(%) vremena do neuspeha (meseci)

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspodeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

48 od 52

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz istovremenu primenu metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake dve nedelje, odnosno svake nedelje.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA), uzrasta od 4 - 17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene između 20 i 48 nedelje) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/mL (102% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/mL (47,7% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa telesnom masom < 15 kg , nakon primene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrednost minimalne koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ±6,1 mikrograma/mL (101% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/mL (71.2% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene u 24. nedelji) bila je 8,8 ±6,6 mikrograma/mL za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 11,8 ±4,3 mikrograma/mL uz istovremenu primenu metotreksata.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Nakon supkutano primenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/mL (79% CV).

Nakon supkutane primene 40 mg adalimumaba svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. nedelji iznosila je 8,0 ± 4,6 mikrograma/mL.

Nakon primene adalimumaba u dozi od 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg u 2. nedelji kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/mL. Kada se adalimumab primenjivao u dozi od 40 mg svake nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedeljeiznosila je približno 8 do 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je 40 mg svake druge nedelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom telesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/mL. Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12

49 od 52

mikrograma/mL tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedelje prosečna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultoj nedelji i drugoj nedelji, u zavisnosti od granične vrednosti za telesnu masu od 40 kg. U4. nedelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ±6,1mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosečne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ±2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, prosečna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/mL.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultoj nedelji nakon čega sledi 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata lečenih sa 80 mg svake druge nedelje i onih lečenih sa 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, i pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne verovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1 - 6 mikrograma/mL).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope

50 od 52

odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 -10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa telesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama antitela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih antitela glodara.

Adipinska kiselina

Limunska kiselina, monohidrat Natrijum-hlorid

Manitol Polisorbat 80

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije.

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim proizvodima.

30 meseci

51 od 52

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne protresati.

Pojedinačni napunjeni injekcioni špric se može čuvati na temperaturi najviše do 25°C tokom perioda do najviše 14 dana. Napunjeni injekcioni špric mora biti zaštićen od svetlosti i odbačen ukoliko se ne iskoristi u periodu od 14 dana.

Hyrimoz 40 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu primenu

Unutrašnje pakovanje je proziran napunjen injekcioni špric za jednokratnu primenu od stakla tipa I, sa gumenimčepom i iglom od nerđajućeg čelika sa automatskim štitnikom za iglu, osloncemza prste, gumenim zatvaračem igle i plastičnim klipom, koji sadrži 0,8 ml rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona šprica u blisteru i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Detaljne instrukcije za primenu date su u Uputstvu za lek u odeljku 7, „Uputstva za upotrebu“.

Lek Hyrimoz sadrži aktivnu supstancu adalimumab, lek koji deluje na imunski (odbrambeni) sistem tela.

Lek Hyrimoz je namenjen za lečenjesledećih zapaljenskih bolesti: reumatoidnog artritisa,

poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, artritisa povezanog s entezitisom,

ankilozirajućeg spondilitisa,

aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznogartritisa,

psorijaze,

gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), Crohn-ove bolesti,

ulceroznog kolitisa i

neinfektivnoguveitisa.

Aktivna supstanca leka Hyrimoz, adalimumab, je monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji se vezuju za posebne meteu telu.

Meta za adalimumab je drugi protein koji se naziva faktor nekroze tumora (TNFα), čije su vrednosti povećane u prethodno navedenim zapaljenjskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lek Hyrimoz blokira njegovo delovanje i smanjuje zapaljenski proces u ovim bolestima.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova.

Lek Hyrimoz se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa kod odraslih. Ukoliko imate umeren do težak aktivni reumatoidni artritis, moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, u svrhu lečenja Vašeg reumatoidnog artritisa biće Vam propisan lek Hyrimoz.

Lek Hyrimoz se može koristiti i za lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa bez prethodne primene metotreksata.

Hyrimoz može usporiti oštećenja hrskavičnih i koštanih zglobnih struktura uzrokovana bolešću i poboljšati fizičku funkciju.

Lek Hyrimoz se obično primenjuje u kombinaciji sa metotreksatom. Ukoliko Vaš lekar smatra da lečenje metotreksatom nije odgovarajuće, može da se primeni samo lek Hyrimoz.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan s entezitisom

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan sa entezitisom su zapaljenska oboljenja zglobova koje se obično prvo javljaju u detinjstvu.

Lek Hyrimoz je namenjen lečenju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod dece i adolescenata uzrasta od 2 do 17 godina i artritisa povezanog sa entezitisom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, u svrhu lečenja poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa ili artritisa povezanog sa entezitisom pacijentima će biti propisan lek Hyrimoz.

2 od 21

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa su zapaljenska oboljenja kičme.

Hyrimoz je namenjen lečenju takvih zdravstvenih stanja kod odraslih. Ako bolujete od ankilozirajućeg spondilitisa ili aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Hyrimoz kako bi se smanjili simptomi i znakovi Vaše bolesti.

Plak psorijaza kod odraslih i dece

Plak psorijaza je zapaljensko oboljenje kože koje uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno. Smatra se da psorijazu uzrokuje problem sa imunskim sistemom tela, zbog kojega se povećava proizvodnja ćelija kože.

Hyrimoz je namenjen lečenju umerene do teške plak psorijaze kod odraslih. Hyrimoz se koristi i za lečenje teške plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina kod kojih lekovi primenjeni na kožu i lečenje UV zračenjem nisu djelovali jako dobro ili nisu prikladni.

Psorijazniartritis

Psorijazniartritis je zapaljensko oboljenjezglobova povezana sa psorijazom.

Hyrimoz je namenjen lečenju psorijaznog artritisa kod odraslih. Hyrimoz može da uspori oštećenja hrskavičnih i koštanih zglobnih struktura uzrokovana bolešću i da poboljša fizičku funkciju.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod dece i adolescenata

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (koji se ponekad naziva inverznim aknama) je dugotrajno i često bolno zapaljensko oboljenje kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj.

Najčešće zahvata specifične delove kože, poput područja ispod dojki i pazuha, kao i područja na unutrašnjem delu bedara, preponama i stražnjici. Na zahvaćenim mestima mogu nastati i ožiljci.

Hyrimoz se koristi za lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih. Hyrimoz može da smanji broj nodula i apscesa koje imate, kao i da ublaži bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Hyrimoz.

Crohn-ova (Kronova) bolest kod odraslih i dece

Crohn-ova bolest je zapaljensko oboljenje creva.

Hyrimoz je namenjen lečenju Crohn-ove bolesti kod odraslih i dece uzrasta od 6 do 17 godina. Ako bolujete od Crohn-ove bolesti, prvo će Vam biti propisani drugi lekovi. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, u svrhu smanjenja znakova i simptoma Crohn-ove bolesti biće Vam propisan lek Hyrimoz.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljensko oboljenje creva.

Hyrimoz je namenjen lečenju ulceroznog kolitisa kod odraslih. Ukoliko bolujete od ulceroznog kolitisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Hyrimoz kako bi se smanjili simptomi i znakovi Vaše bolesti.

3 od 21

Neinfektivniuveitis kod odraslih i dece

Neinfektivni uveitis je zapaljensko oboljenje koja zahvata određene delove oka. Zapaljenje izaziva slabljenje vida i/ili plutajuće čestice u vidnom polju (crne tačke ili tanke crte koje se pomiču kroz vidno polje). Hyrimoz deluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Hyrimoz je namenjen lečenju

odraslih osoba s neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenjezahvata zadnjideo oka

dece uzrasta od 2 i više godina sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji deo oka

LekHyrimoz ne smete primati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

ako bolujete od teške infekcije, uključujući tuberkulozu, sepsu (trovanje krvi) ili druge oportunističke infekcije (neuobičajene infekcije povezane sa oslabljenim imunskim sistemom). Ako imate simptome infekcije, poput groznice, rana, osećaja umora, problema sa zubima, važno je da to kažete svom lekaru (pogledajte deo „Upozorenja i mere opreza“).

Ukoliko imate umerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom lekaru ukoliko imate ili ste ranije imali ozbiljne srčane smetnje (vidite „Upozorenja i mere opreza“).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego primenite lek Hyrimoz.

Alergijske reakcije

Ukoliko osetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, oticanje ili osip, ne smete više upotrebljavati lek Hyrimoz i odmah se javite Vašem lekaru, pošto, u retkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

Ukoliko imate infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primer, ulkus na nozi), konsultujte Vašeg lekara pre nego što počnete terapiju lekom Hyrimoz. Ukoliko niste sigurni da li imate infekciju, obratite se Vašem lekaru.

Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lekom Hyrimoz. Ovaj rizik može biti povećan ako Vam je smanjena plućna funkcija. Ove infekcije mogu biti teške i uključivati tuberkulozu, infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama, ili drugim neuobičajenim infektivnim organizmima i sepsu (trovanje krvi). U retkim slučajevima, ove infekcije mogu ugroziti život. Važno je da kažete lekaru ukoliko dobijete simptome kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamora ili problemi sa zubima. Lekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lekom Hyrimoz.

Tuberkuloza (TBC)

S obzirom na to da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata lečenih adalimumabom, Vaš lekar će proveriti da li kod Vas ima simptoma i znakova tuberkuloze pre nego što započnete lečenje lekom Hyrimoz. To uključuje potpunu medicinsku procenu, uključujući uzimanje istorije bolesti i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (npr. rendgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje, kao i rezultati ovih testova treba da budu zabeleženi na Vašoj Karticu sa podsetnikom za pacijenta. Veoma je važno je da kažete Vašem lekaru da li ste ikada bolovali od tuberkuloze, odnosno da li ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko je bolovao od tuberkuloze. Tuberkuloza se može razviti tokom lečenja, čak iako ste primili terapiju za prevenciju

4 od 21

tuberkuloze. Ukoliko se simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak telesne mase, bezvoljnost, blago povišena telesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon lečenja, odmah obavestite svog lekara.

Putovanja/ponavljajuće infekcije

Obavestite svog lekara, ako ste boravili ili putovali u područja u kojima su uobičajene endemske gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Obavestite svog lekara ako ste ranije bolovali od infekcija koje su se ponavljale ili drugih stanja koja povećavaju rizik od infekcije.

Virus hepatitisa B

Obavestite svog lekara ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti virusom hepatitisa B. Vaš lekar će proveriti da li imate hepatitis B virus. Kod nosilaca virusa, adalimumab može uzrokovati reaktivaciju virusa hepatitisa B. U retkim slučajevima, naročito ako uzimate druge lekove koji suprimiraju imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može Vam ugroziti život.

Starost iznad 65 godina

Ako ste stariji od 65 godina, možete biti podložniji infekcijama za vreme primene leka Hyrimoz. I Vi i Vaš lekar morate da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije dok se lečite lekom Hyrimoz. Važno je da obavestite svog lekara ako razvijete simptome infekcije, kao što su povišena telesna temperatura, rane, osećaj umora i problemi sa zubima.

Hirurške intervencije ili intervencije na zubima

Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili intervenciji na zubima potrebno je da informišete Vašeg lekara o tome da uzimate lek Hyrimoz. Lekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lekom Hyrimoz.

Demijelinizirajuće bolesti

Ukoliko imate ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvata zaštitni sloj koji obavija nerve, kao što je multipla skleroza), Vaš lekar će odlučiti da li treba da primite ili da nastavite da primate lek Hyrimoz. Odmah recite svom lekaru ako se kod Vas pojave simptomi kao što su promene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem delu tela.

Vakcinacije

Neke vakcine sadrže žive ali oslabljene oblike bakterija ili virusa koji uzrokuju bolest pa ne smeju da se primaju dok ste na terapiji lekom Hyrimoz, jer mogu da uzrokuju infekcije. Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što primite bilo koju vakcinu. Preporučuje se da, ukoliko je moguće, deca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija za njihov uzrast pre početka terapije lekom Hyrimoz. Ukoliko ste primali lek Hyrimoz tokom trudnoće, Vaše dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno pet meseci nakon što ste primili poslednju dozu leka tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lek Hyrimoz tokom trudnoće, kako bi doneli odluku kada Vaše dete sme da primi bilo koju vakcinu.

5 od 21

Srčana slabost

Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete svom lekaru. Ukoliko bolujete od blage srčane slabosti i lečite se lekom Hyrimoz, lekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. gubitak daha, oticanje stopala) morate se odmah obratiti Vašem lekaru.

Visoka telesna temperatura, nastanak modrica, krvarenje ili bledilo

Kod nekih pacijenata postoji mogućnost da organizam ne uspe da proizvede dovoljno krvnih ćelija koje omogućavaju telu da se bori protiv infekcija, ili pomažu u zaustavljanju krvarenja. Ukoliko dobijete visoku telesnu temperaturu koja ne prolazi, lako Vam se stvaraju modrice ili krvarite veoma lako, ukoliko ste veoma bledi, obratite se odmah lekaru. Vaš lekar će možda odlučiti da prekine lečenje.

Kancer

Zabeleženi su veoma retki slučajevi određenih vrsta malignih bolesti kod dece i odraslih pacijenata koji su primali lek Hyrimoz ili druge blokatore TNF-a. Ljudi sa ozbiljnijim oblikom reumatoidnog artritisa koji dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati rizik veći od prosečnog da dobiju limfom i leukemiju (kanceri koji zahvataju krvne ćelije i koštanu srž). Ako primate lek Hyrimoz možete imati povećan rizik od dobijanja limfoma, leukemije ili drugih vrsta kancera. Retko se kod pacijenata koji su upotrebljavali adalimumab uočavao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe uzimali i lekove azatioprin ili merkaptopurin. Recite svom lekaru ukoliko uzimate azatioprin ili merkaptopurin istovremeno sa lekom Hyrimoz.

Pored toga, kod pacijenata koji primaju adalimumab, primećeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože. Obavestite svog lekara ukoliko se za vreme ili nakon terapije pojave nova područja oštećene kože ili ako se postojeći znakovi ili područja oštećenja promene.

Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih malignih bolesti, kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), lečenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko bolujete od HOBP ili ste težak pušač, posavetujte se sa Vašim lekarom da li je lečenje blokatorom TNF-a odgovarajuće za Vas.

U retkim slučajevima, terapija lekom Hyrimoz može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se Vašem lekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi kao što su dugotrajan osip nepoznatog porekla, povišena telesna temperatura, bol u zglobovima ili umor.

Deca i adolescenti

Nemojte davati Hyrimoz deci sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom mlađoj od 2 godine.

Nemojte davati Hyrimoz deci sa plak psorijazom ili ulceroznim kolitisom mlađoj od 4 godine. Nemojte davati Hyrimoz deci sa Chron-ovom bolešću mlađoj od 6 godina.

Nemojte koristiti napunjen injekcioni špric od 40 mg ako se preporučuju doze drugačije od 40 mg.

6 od 21

Drugi lekovi i Hyrimoz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Hyrimoz se može primenjivati istovremeno sa metotreksatom ili određenim antireumaticima koji modifikuju tok bolesti (sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid i injekcije preparata zlata), kortikosteroidima ili lekovima za ublažavanje bola, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Hyrimoz se ne sme primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže aktivne supstance anakinru ili abatacept zbog povećanog rizika od ozbiljne infekcije. Kombinacija adalimumaba, kao i drugih TNF antagonista i anakinre ili abatacepta se ne preporučuje zbog mogućeg povećanja rizika od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije i druge moguće farmakološke interakcije. Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem lekaru.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Treba da razmotrite korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako biste sprečili trudnoću i trebalo biste da nastavite da koristite najmanje 5 meseci nakon poslednje doze leka Hyrimoz.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Hyrimoz se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to neophodno.

U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale adalimumab tokom trudnoće u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale adalimumab.

Hyrimoz se može primenjivati tokom dojenja.

Ako ste primili Hyrimoz tokom trudnoće, Vaše dete može imati povećan rizik od dobijanja infekcije. Važno je da pre bilo koje vakcinacije deteta obavestite lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene

radnike da ste primali lek Hyrimoz tokom trudnoće (za više informacija videti deo o vakcinaciji „Upozorenja i mere opreza“).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Hyrimoz može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilom, biciklom i rukovanja mašinama. Nakon uzimanja leka Hyrimoz može se javiti osećaj da se prostorija vrti (vertigo) i smetnje sa vidom.

Lek Hyrimozsadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 ml, tj.suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Hyrimoz se ubrizgava pod kožu (supkutana primena). Dostupan je samo kao napunjen špric od 40 mg i/ili kao napunjen pen od 40 mg. Zato se Hyrimoz ne može koristiti kod dece koja zahtevaju manje od cele doze od 40 mg. Ako je takva doza potrebna, mogu se koristiti drugi lekovi koji sadrže adalimumab.

Odrasli sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza ankilozirajućegspondilitisa

Uobičajena doza kod odraslih osoba obolelih od reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa kao i pacijenata sa psorijaznim artritisom iznosi 40 mg adalimumaba, a primenjuje se kao pojedinačna doza svake dve nedelje.

7 od 21

Kod reumatoidnog artritisa, primena metotreksata se nastavlja za vreme primene leka Hyrimoz. Ako Vaš lekar proceni da je metotreksat neprikladan, Hyrimoz se može davati samostalno.

Ako imate reumatoidni artritis i ne dobijate metotreksat zajedno sa lekom Hyrimoz, Vaš lekar može da odluči da Vam da 40 mg adalimumaba svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Deca, adolescenti i odrasli sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Deca, adolescenti i odrasli uzrasta od 2 godine, telesne mase 30 kg ili više

Preporučena doza leka Hyrimoz je 40 mg svake druge nedelje.

Deca, adolescenti i odrasli sa artritisom povezanim s entezitisom

Deca, adolescenti i odrasli uzrasta od 6godina, telesne mase 30 kg ili više

Preporučena doza leka Hyrimoz je 40 mg svake druge nedelje.

Odrasli sa psorijazom

Uobičajena doza za odrasle pacijente sa psorijazom je početna doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon čega sledi 40 mg svake druge nedelje počevši nedelju dana nakon početne doze. Treba da nastavite da primenjujete lek Hyrimoz onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš lekar. Ukoliko ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar Vam može povećati doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Deca i adolescenti sa plak psorijazom

Deca i adolescenti uzrasta od 4 do 17 godina, telesne mase 30 kg ili više

Preporučeno doziranje leka Hyrimoz je početna doza od 40 mg, a zatim 40 mg nakon nedelju dana. Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedelje.

Odrasli s gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Uobičajen režim doziranja za gnojno zapaljenje znojnih žlezda je početna doza od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan, tokom dva uzastopna dana), nakon koje se dve nedelje kasnije primenjuje doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon sledeće dve nedelje nastaviti sa doziranjem od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje, kako je propisao Vaš lekar. Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirate antiseptičkom tečnošću.

Adolescenti s gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda uzrasta od 12 do 17 godina telesne mase30 kg ili više

Preporučeno doziranje leka Hyrimoz je početna doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), a zatim 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana kasnije. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar može da poveća doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirate antiseptičkom tečnošću.

Odrasli sa Crohn-ovom bolešću

Uobičajeno doziranje za Chron-ovu bolest je početna doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon čega posle dve nedelje sledi doza od 40 mg svake druge nedelje. Ako je potreban brži odgovor na lečenje, lekar Vam može propisati početnu dozu od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) i zatim 80 mg (u obliku dve

8 od 21

injekcije od 40 mg u jednom danu) nakon dve nedelje, a nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedelje. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar Vam može povećati doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Deca i adolescenti sa Crohn-ovom bolešću

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, telesne masemanje od 40 kg

Napunjen injekcioni špric leka Hyrimoz od 40 mg ne sme da se koristi kod dece i adolescenata telesne mase manje od 40 kg sa Chron-ovom bolešću jer se ne mogu primeniti doze manje od 40 mg.

Uobičajen režim doziranja je početna doza adalimumaba od 40 mg, nakon čega posle dve nedelje sledi doza od 20 mg. Ako je potreban brži odgovor na lečenje, Vaš lekar može da propiše početnu dozu od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu) i zatim 40 mg nakon dve nedelje.

Nakon toga, uobičajena doza je 20 mg svake druge nedelje. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, lekar Vam može povećati učestalost doziranja na 20 mg svake nedelje.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, telesne mase 40 kg ili više

Uobičajen režim doziranja je početna doza leka Hyrimoz od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon čega posle dve nedeljesledi doza od 40 mg. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar može da propiše početnu dozu od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) i zatim 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu) nakon dve nedelje.

Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedelje. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar može da poveća doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Odrasli sa ulceroznim kolitisom

Uobičajena početna doza leka Hyrimoz za odrasle pacijente sa ulceroznim kolitisom je 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dve injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon čega posle dve nedelje sledi doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg u jednom danu) i zatim 40 mg svake druge nedelje. Ako ta doza ne deluje dovoljno dobro, Vaš lekar može da poveća doziranje na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Odrasli sa neinfektivnimuveitisom

Uobičajena doza za odrasle sa neinfektivnim uveitisom je početna doza od 80 mg (u obliku dve injekcije od 40 mg), nakon čega sledi doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Nastavite da ubrizgavate lekHyrimoz onoliko dugo koliko Vam kaže lekar.

Kod neinfektivnoguveitisa uz lek Hyrimoz može da se nastavi sa primenom kortikosteroida ili drugihlekova koji utiču na imunski sistem. Hyrimoz se može primenjivati i sam.

Deca i adolescenti sa hroničnim neinfektivnim uveitisom uzrastaod 2 i više godina

Deca i adolescenti uzrasta od 2 godine, telesne mase manje od 30 kg

Uobičajena doza adalimumaba je 20 mg svake druge nedeljesa metotreksatom. Vaš lekar će možda propisati i početnu dozu od 40 mg, koja se može primeniti nedelju dana pre početka primene uobičajene doze.

9 od 21

Deca i adolescenti uzrasta od 2godine, telesne mase 30 kg ili više

Uobičajena doza leka Hyrimoz je 40 mg svake druge nedeljesa metotreksatom. Vaš lekar možda će propisati i početnu dozu od 80 mg, koja se može primeniti nedelju dana pre početka primene uobičajene doze.

Način i put primene

Hyrimoz se primenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

Detaljna uputstva kako se ubrizgava lek Hyrimoz nalaze se u odeljku 7, „Uputstva za upotrebu“.

Ako ste primeniliviše leka Hyrimoz nego što treba

Ako slučajno ubrizgate lek Hyrimoz češće nego što je bilo potrebno, nazovite Vašeg lekara ili farmaceuta i objasnite da ste uzeli veću količinu od potrebne. Uvek ponesite kartonsku kutiju leka (spoljašnje pakovanje leka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da primenite lekHyrimoz

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu!

Ako ste zaboravili da date sebi injekciju leka Hyrimoz, primenite sledeću dozu leka Hyrimoz čim se setite. Zatim narednu dozu primenite onog dana kada je to prvobitno bilo predviđeno, kao da nistezaboravilidozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Hyrimoz

O odluci da se prekine sa primenom leka Hyrimoz treba razgovarati sa svojim lekarom. Simptomi bolesti se mogu vratiti usled naglog prekida terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevati lečenje. Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 meseca nakon primene poslednje injekcije leka Hyrimoz.

Hitno zatražite medicinsku pomoć ukoliko primetite bilo šta od dole navedenih znakova alergijske reakcije ili srčane slabosti,:

težak osip, koprivnjaču;

oticanje lica, šaka, stopala; otežano disanje, gutanje;

nedostatak daha pri naporu ili pri ležanju ili oticanje stopala.

Obavestite Vašeg lekara što pre je moguće ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

znake i simptome infekcije kao što su visoka telesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju, osećaj slabosti ili umora ili kašalj;

simptomi problema sa nervima kao što su trnci, utrnulost, duple slike ili slabost u rukama ili nogama;

znakove raka kože kao što su kvržica ili otvorena rana koja ne zarasta;

znake i simptome koji ukazuju na poremećaje krvi kao što su uporna visoka telesna temperatura , pojava modrica, krvarenje, bledilo.

10 od 21

Sledeća neželjena dejstva su uočena pri primeni adalimumaba:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

reakcije na mestu primene injekcije(uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab);

infekcije respiratornog trakta (uključujući prehladu, curenje nosa, infekciju sinusa, upalu pluća); glavobolja;

abdominalni (stomačni) bol; mučnina i povraćanje;

osip;

bol u mišićima.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip); crevne infekcije (uključujući gastroenteritis);

kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster); infekcije uha;

infekcije usta (uključujući infekcije zuba i herpesne groznice); infekcije reproduktivnih organa

infekcije mokraćnih puteva; gljivične infekcije;

infekcije zglobova; benigni tumori;

rak kože;

alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju); dehidracija;

promene raspoloženja (uključujući depresiju); osećaj strepnje;

teškoće sa spavanjem;

poremećaj čula kao što su trnci, bockanje ili utrnulost; migrena;

simptomi kompresije korena nerva (uključujući bolove u donjem delu leđa i nozi); smetnje vida;

zapaljenje oka;

zapaljenje očnog kapka i oticanje oka;

vrtoglavica (osećaj da se prostorija vrti); osećaj ubrzanog lupanja srca;

visok krvni pritisak; navala crvenila;

hematomi (tvrd otoksa zgrušanom krvlju); kašalj;

astma;

nedostatak daha;

gastrointestinalno krvarenje;

dispepsija (poremećaj varenja, nadutost, gorušica); bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca;

sicca sindrom (uključujućisuvoću očiju i usta); svrab

osip praćen svrabom; stvaranje modrica;

zapaljenje kože (na primer ekcem);

lomljenje noktiju na rukama i stopalima;

11 od 21

pojačano znojenje; gubitak kose;

nova pojava ili pogoršanje psorijaze; grčevi u mišićima;

krv u mokraći;

problemi sa bubrezima; bol u grudnomkošu;

edem (nakupljanje tečnosti u telu koje uzrokuje oticanje zahvaćenog tkiva); povišena telesna temperatura;

smanjen broj trombocita, što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica; otežanozarastanjerana;

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

neuobičajene infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije) do kojih dolazi kada je smanjena otpornost organizma;

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis); infekcije oka;

bakterijske infekcije;

divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva);

rak, uključujući rak koji zahvata limfni sistem (limfom) i melanom (vrsta raka kože);

imunski poremećaji koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće kao bolest koja se naziva sarkoidoza);

vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova); nevoljno drhtanje(tremor);

neuropatija (oštećenje nerava); moždani udar (šlog);

duple slike;

gubitak sluha, zujanjeu ušima;

osećaj da srce kuca nepravilno, na primer, preskakanje otkucaja;

problemi sa srcem koji mogu uzrokovati nedostatak daha ili oticanje zglobova; srčani udar;

stvaranje proširenja u zidu velike arterije, zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama; blokada krvnog suda;

bolest pluća koja uzrokuje nedostatak daha (uključujući zapaljenje); plućna embolija (blokada u plućnoj arteriji);

pleuralna efuzija (abnormalno nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru); zapaljenjepankreasa, kojeuzrokuje jak bol u trbuhu i leđima;

otežano gutanje;

edem (oticanje) lica;

zapaljenje žučne kese, žučni kamenci;

masna jetra (nakupljanje masnoće u ćelijama jetre); noćno znojenje;

ožiljci;

abnormalna razgradnja mišića;

sistemski eritemski lupus (imunski poremećaj koji uključuje zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa);

isprekidan san; impotencija;

zapaljenja.

12 od 21

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

leukemija (rak koji zahvata krv i koštanu srž); teška alergijska reakcija praćena šokom;

multipla skleroza;

poremećaji nerava (kao što su zapaljenje očnog nerva i Guillain-Barré-ov sindrom, bolest koja može da izazoveslabost mišića, abnormalne senzacije, trnjenje u rukama i gornjem delu tela);

zastoj rada srca;

plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima); perforacija creva (rupa u zidu ceva);

hepatitis (zapaljenje jetre);

reaktivacija infekcije hepatitisa B;

autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre uzrokovanosopstvenimimunskimsistemom); kožni vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože);

Stevens-Johnson-ov sindrom (po život opasna reakcija sa simptomima nalik gripu i osipom sa mehurićima);

edem (oticanje) lica povezan s alergijskim reakcijama; multiformni eritem (zapaljenjski osip na koži);

sindrom sličan lupusu;

angioedem (lokalizovano oticanje kože);

lihenoidne kožne reakcije (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

hepatosplenični T-ćelijski limfom (retka vrsta raka krvi, često sa smrtnim ishodom); karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože);

insuficijencija jetre;

pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao osip na koži praćen mišićnom slabošću).

Neka neželjena dejstva zabeležena uz adalimumab mogu biti bez simptoma i mogu da se otkriju samo analizom krvi. To su:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjen broj belih krvnih ćelija;

smanjen broj crvenih krvnih ćelija; povećan nivo lipida u krvi;

povećanevrednosti enzima jetre.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

povećan broj belih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica;

povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi;

koncentracije natrijuma u krvi izvan normalnih vrednosti; smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi;

smanjenje koncentracije fosfata u krvi; povećanje koncentracije šećera u krvi;

povećanje vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi; autoantitela prisutna u krvi;

smanjene koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

povećan nivobilirubina (vidljivo u nalazima analize krvi kojom se proverava radjetre).

13 od 21

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjenje broja belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Hyrimoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Ne protresati.

Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), lek Hyrimoz možete čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše 14 dana – pazite da ga zaštitite od svetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, Vaš napunjeni injekcioni špric mora da se upotrebi u roku od 14 dana, ili baci, čak iako se kasnije vrati u frižider. Zabeležite datum kada je napunjeni injekcioni špric prvi put izvađen iz frižidera i datum nakon kojeg ga treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Hyrimoz

Aktivna supstanca je adalimumab. Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 40 mg adalimumaba u 0,8 ml rastvora.

Pomoćne supstance su: adipinska kiselina, limunska kiselina, monohidrat, natrijum-hlorid, manitol, polisorbat 80, hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid i voda za injekcije.

14 od 21

Kako izgleda lek Hyrimoz i sadržaj pakovanja

Hyrimoz 40 mg rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu sadrži 0,8 mL bistrog do blago opalescentnog, bezbojnog do blago žućkastog rastvora.

Unutrašnje pakovanje je proziran napunjen injekcionišpric za jednokratnu primenu od stakla tipa I, sa iglom od nerđajućeg čelika sa štitnikom za iglu i osloncem za prste, gumenim zatvaračem igle i plastičnim klipom, koji sadrži 0,8 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona šprica sa lekom Hyrimoz i Uputstvo za lek.

Lek Hyrimoz je dostupan u napunjenom injekcionom špricu i napunjenom injekcionom penu (SensoReady).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač: SANDOZ GMBH,

Biochemiestrasse 10, Langkampfen, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-03703-19-001 od 29.06.2020.

15 od 21

7. Uputstvo za upotrebu

Da biste izbegli moguće infekcije i osigurali pravilnu upotrebu leka, važno je da se pridržavate ovog uputstva.

Pre nego što ubrizgate Hyrimoz, obavezno pročitajte, razumite i pratite ovo Uputstvo za upotrebu. Pre nego što počnete da koristite Hyrimoz, potrebno je da vam Vaš lekar pokaže kako da pravilno pripremite i ubrizgate ovaj lek pomoću napunjenog injekcionog šprica. Ako imate bilo kakva pitanja, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Jednokratni napunjeni injekcioni špric leka Hyrimoz sa štitnikom igle i dodatnim osloncem za prste

Slika A: Napunjeni injekcioni špric leka Hyrimoz sa štitnikom igle i dodatnim osloncem za prste

Važno je:

da ne otvarate spoljašnje pakovanje sve dok ne budete spremni da upotrebite špric;

da ne koristite špric ako je blister pakovanje oštećeno jer možda nije bezbedan za upotrebu;

da nikad ne ostavljate špric bez nadzora na mestima gde može doći do neovlašćenog rukovanja; da ne protresate špric;

ako ispustite špric, da ga ne koristite u slučaju da je naizgled oštećen, ili ako ga ispustite kada nema zatvarač za iglu;

da skinete zatvarač za iglu tek neposredno pre davanja injekcije;

pazite da ne dodirnete krilca štitnika igle pre upotrebe. Ako ih dodirnete, može doći dopreranog aktiviranja štitnika igle. Nemojte skidati oslonac za prste pre ubrizgavanja;

da ubrizgate Hyrimoz 15–30 minuta nakon što ga izvadite iz frižidera radi ugodnijeg osećaja prilikom ubrizgavanja;

da odmah nakon upotrebe odložite upotrebljeni špric u otpad. Nemojte ponovo da koristite isti špric. Pogledajte odeljak4. „Odlaganje upotrebljenih špriceva“ na kraju ovog Uputstva za upotrebu.

Kako čuvati lek Hyrimoz?

Čuvajte spoljašnju kartonsku kutiju sa špricevima u frižideru, na temperaturi između 2 °C i 8 °C. Hyrimoz se po potrebi (na primer, kada ste na putu) može čuvati na sobnoj temperaturi (do

25 °C) najviše 14 dana –obavezno ga zaštitite od svetlosti. Kada ga jednom izvadite iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, napunjeni injekcioni špric morate da upotrebite u roku od 14 dana ili da ga bacite, čak i ako ga kasnije vratite u frižider. Zabeležite datum kada ste prvi put izvadili napunjeni injekcioni špric iz frižidera, kao i datum nakon kog treba da ga bacite.

16 od 21

Nemojte vaditi špriceve iz originalne kartonske kutije sve dok ne budete spremni da ih upotrebite, jer ćete ih tako zaštiti od svetlosti.

Nemojte čuvati špriceve na ekstremno visokim ili niskim temperaturama. Nemojte zamrzavati špriceve.

Čuvajte Hyrimoz i sve lekove van domašaja dece.

Šta je potrebno za ubrizgavanje?

Stavite sledeći pribor na čistu, ravnu površinu.

U kutiji se nalazi:

Napunjeni injekcioni špric/evi leka Hyrimoz (pogledajte sliku A). Svaki špric sadrži 40 mg / 0,8 ml leka Hyrimoz.

U kutiji se ne nalazi (pogledajte sliku B): Alkoholna vlažna maramica

Pamučna vata ili gaza

Kontejner za odlaganje oštrih predmeta

Slika B: pribor koji se ne nalazi u kutiji

Pogledajte odeljak „4. Odlaganje upotrebljenih špriceva“ na kraju ovog Uputstva za upotrebu.

Pre davanja injekcije

Slika C: štitnik igle nije aktiviran –špric je spreman za upotrebu

Slika D: štitnik igle je aktiviran –nemojte koristiti špric

o U ovom sastavu NIJE AKTIVIRAN štitnik igle.

o Špric je spreman za upotrebu (pogledajte sliku C).

o U ovom sastavu je AKTIVIRAN štitnik igle.

o NEMOJTE KORISTITI špric (pogledajte sliku D).

17 od 21

Priprema šprica

Ubrizgavanje će biti ugodnije ako pre toga iz frižidera izvadite blister pakovanje sa špricem i ostavite ga oko 15–30 minuta na sobnoj temperaturi bez otvaranja.

Izvadite špric iz blister pakovanja.

Pogledajte kroz prozirni deo za pregled rastvora. Rastvor treba da bude bezbojan do blago žućkast, kao i bistar do blago opalescentan. Nemojte ga koristiti ako primetite bilo kakve čestice i/ili promene boje. Ako ste u nedoumici zbog izgleda rastvora, zatražite pomoć od farmaceuta.

Nemojte koristiti špric ako je polomljen ili ako je aktiviran štitnik igle. U tom slučaju, vratite špric i pakovanje u kome ste ga dobili u apoteku.

Proverite datum isteka roka upotrebe (Važi do) na špricu. Nemojte koristiti špric posle isteka datuma roka upotrebe.

Ako špric ne prođe uspešno bilo koju od navedenih provera, obratite se farmaceutu.