Humira® 80mg/0.8mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, kada odgovor na modifikujuće antireumatske lekove, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući.

lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih, koji nisu prethodno lečeni metotreksatom.

Lek Humira se može primeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primenom metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor.

Dokazano je da lek Humira u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova, što jeradiološki potvrđeno, i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lek Humira je indikovan za terapiju umerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Lek Humira je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa/acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) (videti odeljke 5.1 i 5.2).

1 od 43

Crohn-ova bolest

Lek Humira je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih prethodno lečenje kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije dalo zadovoljavajući odgovor ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lek Humira je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju i kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacijeza primenu pomenute konvencionalne terapije.

Ulcerozni kolitis

Lek Humira je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Uveitis

Lek Humira je indikovan za lečenje neinfektivnog intermedijalnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primena kortikosteroida ili kod kojih lečenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lek Humira je indikovan za lečenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Lečenje lekom Humira treba da započne i sprovodi lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju stanja za koja je lek Humira indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom pre započinjanja lečenja lekom Humira (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji se leče lekom Humira potrebno je dati posebnu Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lek Humira, ukoliko njihov lekar odluči da je to prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lekom Humira, ostalu prateću terapiju (npr. kortikosteroidi i/ili imunomodulatorni agensi) treba prilagoditi.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza leka Humira za odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedelje, kao jednokratna supkutana injekcija. Za vreme lečenja lekom Humira treba nastaviti primenu metotreksata.

2 od 43

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili analgetici mogu se i dalje primenjivati za vreme lečenja lekom Humira. Za informacije o istovremenoj primeni leka Humira sa drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, videti odeljke 4.4 i 5.1.

Za neke pacijente kod kojih je tokom primene leka Humira kao monoterapije dolazilo do slabljenja odgovora na lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, može biti korisno povećati doziranje leka Humira na 40 mg jednom nedeljno ili 80 mg svake druge nedelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12-nedeljnog lečenja. Nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Psorijaza

Preporučeno doziranje leka Humira za odrasle pacijente je inicijalna doza od 80 mg supkutano, a zatim 40 mg supkutano svake druge nedelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedelju dana posle inicijalne doze. Za primenu doze održavanja lek Humira je dostupan u dozi od 40 mg u obliku rastvora za injekciju u napunjenominjekcionomšpricu i/ilinapunjenominjekcionompenu.

Produženje terapije duže od 16 nedelja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne postignu odgovor unutar 16 nedelja.

Posle 16 nedelja, pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, mogu imati koristiako im se doziranje poveća na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Koristi i rizici kontinuirane terapije lekom Humira u dozi od 40 mg jednom nedeljno ili 80 mg svake druge nedelje treba da budu pažljivo razmotreni kod pacijenata sa neodgovarajućim terapijskim odgovorom nakon povećanja učestalosti doziranja (videti odeljak 5.1). Ako se postigne odgovarajući terapijski odgovor sa dozom od 40 mg jednom nedeljno ili 80 mg svake druge nedelje leka Humira, naknadno se doziranje može redukovati na 40 mg svake druge nedelje.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja leka Humira za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) je početna doza od 160 mg prvog dana (primenjena u obliku dve injekcije od 80 mg u jednom danu, ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje sledi doza od 80 mg dve nedelje kasnije, 15. dana. Dve nedelje kasnije (29. dan) lečenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje. Ako je potrebno, primena antibiotika može se nastaviti i tokom lečenja lekom Humira. Preporučuje se da pacijent tokom lečenja lekom Humira svakodnevno koristi antiseptični rastvor za lokalnu primenu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba privremeno prekinuti, lek Humira se kasnije može ponovo uvesti u dozi od 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje (videti odeljak 5.1).

Potrebno je periodično ocenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog lečenja (videti odeljak 5.1).

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

3 od 43

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza leka Humira kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti je 80 mg na početku lečenja (označenom-nedelja 0), a zatim posle dve nedelje doza od 40 mg (nedelja 2). U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim odgovorom, lečenje se može započeti dozom od 160 mg u nedelji 0 (primenjena u obliku dve injekcije od 80 mg u jednom danu, ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), a zatim posle 2 nedelje (nedelja 2) treba dati dozu od 80 mg. Pri tome treba imati u vidu veći rizik od pojaveneželjenih dejstava tokomindukcionog lečenja.

Posle indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedelje kao supkutana injekcija. Ukoliko je pacijent prestao sa primenom leka Humira, a znaci i simptomi bolesti su se ponovo vratili, lek Humira se opet može primeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primeni leka Humira ako je prekid terapije trajao duže od 8 nedelja.

Tokomterapije održavanja doza kortikosteroida se može smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja leka Humira na 40 mg jednom nedeljnoili 80 mg svake druge nedelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do nedelje 4, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do nedelje 12. Nastavak terapije trebalo bi pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u okviru ovog perioda.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza leka Humira kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na početku lečenja - nedelja 0 (primenjena u obliku dve injekcije od 80 mg u jednom danu, ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), a zatim posle dve nedelje doza od 80 mg (nedelja 2). Posle indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedelje kao supkutana injekcija.

Tokomterapije održavanja doza kortikosteroida se može smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja leka Humira na 40 mg jednom nedeljnoili 80 mg svake druge nedelje.

Na osnovu raspoloživih podataka se zaključuje da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8 nedelja terapije. U slučaju da nakon ovog perioda nema kliničkog odgovora, lečenje lekom Humira ne treba nastaviti.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Uveitis

Preporučena doza leka Humira kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje sledi doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Za primenu doze održavanja lek Humira je dostupan u dozi od 40 mg u obliku rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu i/ili napunjenom injekcionom penu. Iskustvo sa započinjanjem lečenja samo lekom Humira je ograničeno. Lečenje lekom Humira može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatornim lekovima.

4 od 43

Doza istovremeno primenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu sa kliničkom praksom, počevši dve nedelje nakon započinjanja lečenja lekom Humira.

Preporučuje se da se svake godine proceni odnos koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog lečenja (videti odeljak 5.1).

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija jetre i/ili bubrega

Lek Humira nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporukeza doziranje.

Pedijatrijska populacija

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 30 kg

Nisu sprovedena klinička ispitivanja leka Humira kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Doziranje leka Humira kod tih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2).

Preporučena doza leka Humira je 80 mg u nedelji 0, nakon koje se primenjuje doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši od nedelje1, supkutanom injekcijom.

Kod adolescentnih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajuć odgovor na primenu leka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, može se razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svake nedeljeili 80 mg svake druge nedelje.

Ako je potrebno, primena antibiotika može se nastaviti i tokom lečenja lekom Humira. Preporučuje se da pacijent tokom lečenja lekom Humira svakodnevno koristi antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu, za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 nedelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak lečenja takvog pacijenta.

Ako lečenje treba privremeno prekinuti, lek Humira se kasnije po potrebi može ponovo uvesti.

Potrebno je periodično ocenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog lečenja (videtipodatke za odrasle pacijente u odeljku 5.1).

Nema relevantne primene leka Humira kod dece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

5 od 43

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Preporučena doza leka Humira kod pacijenata obolelih od Crohn-ove bolesti uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 1). Lek Humira se primenjuje supkutanominjekcijom.

Tabela 1. Doza leka Humira za pedijatrijske pacijente obolele od Crohn-ove bolesti

Pacijenti kod kojih se ne postigne zadovoljavajući odgovor mogu imati koristi od povećanja doziranja: < 40 kg: 20 mg svake nedelje

≥ 40 kg: 40 mg svake nedeljeili 80 mg svake druge nedelje

U slučaju da posle 12 nedelja nema kliničkog odgovora, korist daljeg produženja terapije treba pažljivo razmotriti.

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Nema relevantnih podataka o korišćenju leka Humira kod dece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Pedijatrijski uveitis

Preporučena doza leka Humira kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od uveitisa, uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 2). Lek Humira se primenjuje supkutanominjekcijom.

Kod pedijatrijskog uveitisa, nema podataka o primeni leka Humira bez istovremene primene metotreksata.

Tabela 2. Doza leka Humira za pedijatrijske pacijente sa uveitisom

Telesna masa pacijenta < 30 kg

≥ 30 kg

Režim doziranja

20 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom 40 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

6 od 43

Kad se uvodi lečenje lekom Humira, može se primeniti inicijalna doza od 40 mg za pacijente telesne mase < 30 kg ili 80 mg za pacijente telesne mase ≥ 30 kg nedelju dana pre početka terapije održavanja. Nisu dostupni klinički podaci o primeni inicijalne doze leka Humira kod dece mlađe od 6 godina (videti odeljak 5.2).

Nema relevantne primene leka Humira kod dece mlađe od 2 godine u ovoj indikaciji.

Preporučuje se da se u slučaju kontinuiranog dugotrajnog lečenja jednom godišnje sprovede procena koristi i rizika (videti odeljak 5.1).

Lek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, zavisno od individualnih terapijskih potreba.

Plak psorijaza kod dece

Bezbednost i efikasnost leka Humira kod dece uzrasta od 4 do 17 godina su ustanovljene u lečenju plak psorijaze. Preporučena doza leka Humira iznosi maksimalno40 mg po dozi.

Pedijatrijski ulcerozni kolitis

Bezbednost i efikasnost primene leka Humira kod dece uzrasta od 4-17 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Nema relevantnih podataka o primeni leka Humira kod dece mlađe od 4 godine u ovoj indikaciji.

Način primene

Lek Humira se primenjuje u vidu supkutane injekcije. Detaljne instrukcije za primenu leka nalaze se u Uputstvu za lek.

Lek Humira je dostupan i u drugim jačinama i farmaceutskim oblicima.

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što je sepsa, i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (videti odeljak 4.4).

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških lekova, naziv leka i broj serije treba evidentirati.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Pre, za vreme i nakon lečenja lekom Humira stanje pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri meseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom periodu.

Lečenje lekom Humira ne sme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih

7 od 43

mikoza, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i rizika treba razmotriti pre započinjanja terapije lekom Humira (videti Ostaleoportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje pacijenata koji razviju novu infekciju tokom lečenja lekom Humira. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primenu leka Humira i započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da lekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu leka Humira kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponiratinastanak infekcija, uključujući i istovremenu primenu imunosupresiva.

Teške infekcije

Kod pacijenata koji su primali lek Humira prijavljene su teške infekcije, uključujući sepsu, usled bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septični artritis i septikemiju. Prijavljenesu hospitalizacije ili smrtniishodipovezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih lekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze. Prijave uključuju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, tj. diseminovane tuberkuloze.

Pre započinjanja lečenja lekom Humira potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rentgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se beleženje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u Karticu upozorenja za pacijenta. Lekar koji propisuje lek Humira treba imati na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lekom Humira se ne sme započeti (videti odeljak 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od primene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji ima iskustvo u lečenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, pre započinjanja terapije lekom Humira, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primenu antituberkulozne profilaktičke terapije, takođe, treba razmotriti pre početka primene leka Humira kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, a negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Uprkos primenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata lečenih lekom Humira. Neki pacijenti koji su prethodno uspešno lečeni od aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na terapiji lekom Humira.

8 od 43

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vreme ili nakon lečenja lekom Humira jave znaci ili simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak telesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju.

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primene leka Humira, bilo je izveštaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su povišena telesna temperatura, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primenu leka Humira treba odmah prekinuti. Dijagnoza i primena empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa lekarom sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnihinfekcija.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i lek Humira, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su hronični nosioci virusa (tj. površinski Ag pozitivni). Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Pre početka terapije lekom Humira potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom u lečenju HBV infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primena leka Humira moraju biti pažljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom celog trajanja terapije i nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primeni antivirusne terapije kod pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije, treba prekinuti sa primenom leka Humira i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući i lek Humira, u retkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom. Potrebno je da lekari sa oprezom razmatraju primenu leka Humira kod pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid lečenja lekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijalnim uveitisom treba uraditi neurološku procenu pre započinjanja lečenja lekom Humira i redovno tokom lečenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri primeni leka Humira bile su retke. Alergijske reakcije blažeg oblika udružene sa upotrebom leka Humira su bile povremene učestalosti tokom kliničkih istraživanja. U postmarketinškim istraživanjima, zabeležene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primene leka Humira. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti primenu leka Humira i započeti odgovarajuću terapiju.

9 od 43

Imunosupresija

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji lekom Humira, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosetljivosti kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promene broja efektornih T- i B-ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primećeno među pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila retka. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su lečeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno komplikuje procenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata lečenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (starosti do 22 godine) lečenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali mnoštvo različitih malignih bolesti uključujući retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod dece i adolescenata lečenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata lečenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju retko primećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj redak tip T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa smrtnim ishodom. Pojedini od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili su se kod mlađih, odraslih pacijenata koji su tokom lečenja lekom Humira bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili 6-merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatornih bolesti creva. Potencijalni rizik od istovremene primene azatioprina ili 6-merkaptopurina i leka Humira treba pažljivo razmotriti. Ne može se isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata lečenih lekom Humira (videtiodeljak4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo lečenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali lek Humira. Dodatne mere opreza treba preduzeti kada se razmatra lečenje ovakvih pacijenata lekom Humira (videti odeljak 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su lečeni PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože pre i tokom terapije lekom Humira. Takođe su prijavljeni slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (videti odeljak 4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primenu drugog anti-TNF leka, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabeležena je pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja.

Nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili kancera kolona. Svi pacijenti oboleli od ulceroznog kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili kancera kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili oboleli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u propisanim intervalima, pre započinjanja i tokom lečenja. Ovo testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije, prema lokalnim preporukama.

10 od 43

Hematološke reakcije

Prijavljeni su retki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezano za primenu lekova koji blokiraju TNF. Neželjeni događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri primeni leka Humira. Potrebno je posavetovati sve pacijente koji se leče lekom Humira da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi-diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Prekid terapije lekom Humira treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabeležen kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata lečenih lekom Humira.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Humira.

Pacijenti koji primaju lek Humira mogu primiti vakcine, ali ne žive. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcina) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usled kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabeleženi kod pacijenata koji su primali lek Humira. Potrebna je obazriva primena leka Humira kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Lek Humira je kontraindikovan kod umerene do teške srčane insuficijencije (videti odeljak 4.3). Lečenje lekom Humira se mora prekinuti kod pacijenata kod kojihse razviju noviili pogoršaju simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimunski procesi

Za vreme primene leka Humira mogu se razviti autoimunska antitela. Uticaj dugotrajnog lečenja lekom Humira na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primene leka Humira razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitela usmerena protiv dvolančane DNK, terapija lekom Humira se ne sme nastaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest (ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagoniste TNF-a, etanercepta, primećene teške infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usled prirode neželjenih dejstava primećenih pri kombinaciji etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr. anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje, usled povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (videti odeljak4.5).

11 od 43

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji lekom Humira. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije adalimumaba pre nego što se planira hirurška intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lekom Humira, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preduzeti odgovarajuće mere. Ograničeni su podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji lekom Humira.

Opstrukcija tankog creva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtevati hirurško lečenje. Dostupni podaci pokazuju da lek Humira ne izaziva i ne pogoršava ove strikture.

Primena kod starijih pacijenata

Učestalost teških infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali lek Humira (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno naveden deo “Vakcinacije”.

Lek Humira je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali lek Humira kao monoterapiju i kod pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitela je bilo niže kada se lek Humira davao zajedno sa metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primena leka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanimstvaranjem antitela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (videti odeljak 5.1).

Kombinacija leka Humira i anakinre se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 “Istovremena primena bioloških antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Kombinacija leka Humira i abatacepta se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 “Istovremena primena bioloških antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje se nalaze u reproduktivnom periodu trebalo bi da razmotre korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbegle trudnoću i da nastave sa zaštitom još najmanje pet meseci nakon poslednje terapije lekom Humira.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su se završile rođenjem živog deteta sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se lečile adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu lečile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bila je prevalenca

12 od 43

velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje jednim rođenjem živog deteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena lečenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane pobačaje, male (minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi leka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni (videti odeljak 5.3).

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imunski odgovor novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum dece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Kod dece koja su bila izložena adalimumabu u materici nije preporučena primena živih vakcina (npr. BCG vakcina) 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mleko u vrlo maloj koncentraciji i da koncentracije adalimumaba u majčinom mleku iznose 0,1% do 1% u serumu majke. Kada se primenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se lek Humira može primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost nisu dostupni.

Lek Humira može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primene leka Humira (videtiodeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Humira je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 meseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vreme boluju od reumatoidnog artritisa, pacijente obolele od juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije uključivale su 6089 pacijenata koji su primali lek Humira i 3801 pacijenta koji su primali placebo ili aktivni komparator za vreme kontrolisanog perioda.

13 od 43

Odnos pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog pojave neželjenih dejstava u dvostruko-slepim, kontrolisanim pivotalnim studijama iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali lek Humira i 5,4% za pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primene leka Humira prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je lek Humira, utiču na imunski sistem i njihova primena može uticati na odbranu organizma od infekcija i kancera. Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i HSTCL) prijavljeni su tokom primene leka Humira.

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije koje uključuju retke izveštaje o pancitopeniji, aplastičnoj anemiji, demijelinizirajućim oboljenjima centralnog i perifernog nervnog sistema i izveštaje o lupusu, stanjima povezanim sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod dece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabeleženim kod odraslih.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sledeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana po sistemima organa i učestalosti (veoma često ≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100, retko ≥1/10 000 do <1/1 000 i nepoznate učestalosti – učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka) u Tabeli 3. Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni ‘Sistem organa’ ukoliko se dodatneinformacije nalaze u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 3 Neželjena dejstva

14 od 43

15 od 43

16 od 43

17 od 43

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izveštaje

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednosni profil leka Humira kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda lečenih jednom nedeljno bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom leka Humira.

Uveitis

Bezbednosni profil leka Humira kod pacijenata sa uveitisom lečenih svake druge nedelje bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom leka Humira.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mestu primene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i dece lečenih lekom Humira pojavile su se reakcije na mestu primene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Lečenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcija na mestu primene.

18 od 43

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i dece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje lekom Humira.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa lekom Humira kod odraslih i dece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se retko javljale), uključujući izveštaje o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U studijama sa lekom Humira kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa lekom Humira sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju leka Humira sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju leka Humira sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta lečenih lekom Humira, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina u 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 meseci kod pacijenata koji su primali lek Humira i 3,8 meseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (intervalpouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim lekom Humira i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih lekom Humira i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim lekom Humirai 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa prosečnog trajanja 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancerekože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabeležena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma približno 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je oko 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih kancera kože i limfoma bila je približno0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije(videti odeljak 4.4).

19 od 43

Retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata lečenih adalimumabom (videti odeljak 4.4).

Autoantitela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci krvi za testiranje autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih lekomHumirai 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitela na početku, u nedelji 24 pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih lekom Humira u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali lek Humirai kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, promena vrednosti ALT ≥ 3 x ULN je primećena kod 6,1% pacijenata lečenih lekom Humira i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Većina ALT promena vrednostise desila prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Promene vrednosti ALT ≥ 3 x ULN nisu primećene kod pacijenata u studiji faze 3 sa lekom Humira, sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali lek Humirai kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo.

U studijama faze3 kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovombolešću, u kojima su procenjivani efikasnost i bezbednost dva režima doziranja leka Humira prilagođena telesnoj masi posle primene inicijalne doze prilagođene telesnoj masi tokom 52 nedelje lečenja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x ULN su primećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se lek Humira primenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali lek Humira i kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju faze3 u kojem se lek Humira primenjivao kod dece sa plak psorijazom, nije primećeno povećanje vrednostiALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima leka Humira (početne doze od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u nedelji 2, a zatim 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedelja, povećane vrednosti ALT-a ≥ 3 xULN zabeleženesu kod 0,3% pacijenata lečenih lekom Humira i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima leka Humira (početne doze od 80 mg u nedelji 0, nakon kojih slede doze od 40 mg svake druge nedelje, počevši od nedelje 1) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedelja, sa prosečnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata lečenih lekom Humira i 105,0 dana kod pacijenata iz

20 od 43

kontrolne grupe, povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabeležena su kod 2,4% pacijenata lečenih lekom Humira i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrednosti je bilo prolazno i rešilo se tokom samog lečenja. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre (hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis), kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe leka Humira i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom lekom Humira.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon lečenja lekom Humira brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice

21 od 43

takođe su se smanjili nakon uzimanja leka Humira. Pacijenti lečeni lekom Humira obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja lekom Humira. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Lek Humira je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbednost leka Humira u lečenju reumatoidnog artritisa je procenjena u 5 randomizovanih, dvostruko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su lečeni kroz razdoblje i do 120 meseci. Bol na mestu primene leka Humira od 40 mg/0,4 mL, procenjivao se u dve randomizovane, aktivnim lekom kontrolisane, jednostruko slepe, ukrštene studije sa dva razdoblja.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju barem jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze leka Humiraod 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥ 18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju barem jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg leka Humirasu date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga grupa je primala 20 mg leka Humira svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg leka Humira svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg leka Humira/MTX primali svake druge nedelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg leka Humira ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapiju lekom Humirau dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se Humira u dozi od 40 mg primenjivala svake dve nedelje tokom razdoblja do 10 godina.

U ispitivanjima RA VI i VII ispitivano je po 60 pacijenata sa umereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom uzrasta od ≥18 godina. Uključeni pacijenti su ili već tada primali lek Humira u dozi

22 od 43

od 40 mg/0,8 mL i procenili prosečni bol na mestu primene kao najmanje 3 cm (prema vizuelnoj analognoj skali [engl. visual analogue scale, VAS] od 0-10 cm) ili prethodno nisu primali biološke lekove i započeli su lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg/0,8 mL. Pacijenti su bili randomizovani za primanje jednokratne doze leka Humira od 40 mg/0,8 mL ili 40 mg/0,4 mL, nakon koje su pri sledećoj primeni primili jednu injekciju suprotne doze.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u nedelji 24 ili nedelji 26. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedelji 52. RA studije III i V su imale dodatni primarni parametar praćenja u nedelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promeni kvaliteta života. Primarni parametar praćenja u ispitivanjima RA VI i VII bio je bol na mestu injektiranja neposredno nakon injekcije, ocenjen prema VAS skali od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih lekom Humira koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

ACR odgovori uplacebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a RA Studija I nakon nedelje 24, RA Studija II nakon nedelje 26, RA Studija III nakon nedelje 24 i nakon nedelje 52

b 40 mg leka Humiraprimenjenog svake druge nedelje c MTX=metotreksat

**p<0,01, lek Humira vs. placebo

U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i oteklih zglobova, procena lekara i pacijenata o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i CRP (mg/dL) su bile poboljšane u nedelji 24 ili 26 u poređenju sa placebom. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala lek Humira 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72

23 od 43

(63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenta imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih lekom Humira plus standardna terapija je bio statistički značajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p<0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni lekom Humirapostigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija sa lekom Humira i metotreksatom dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija lekom Humira, i odgovor se održao do nedelje 104 (videti Tabelu 5).

Tabela 5

ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Humira/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i kombinovane terapije Humira/metotreksat, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i monoterapije metotreksatom, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje leka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon nedelje 52, 42,9% pacijenata koji su primali Humira/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju lekom Humira. Humira/metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p<0,001) i monoterapiju lekom Humira (p<0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju lekom Humira ili za lečenje kombinacijom leka Humira i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje lekom Humira. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

24 od 43

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali lek Humira bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score -JSNS). Pacijenti koji su primali Humira/metotreksat kombinovanu terapiju pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 6).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih lekom Humira 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih lekom Humira 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 6

Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

a metotreksat

b95% interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i leka Humira. c zasnovano na analizi poretka

dsuženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 7).

Tabela 7

Srednje radiografske promene nakon nedelje 52 u RA studiji V

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Humira/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije lekom Humira i kombinovane terapije Humira/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja Humira monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.

25 od 43

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom Humira/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p<0,001) i monoterapijom lekom Humira (50,7%, p<0,002 odnosno 44,5%, p<0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju lekom Humira i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom leka Humira i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen primarni parametar praćenja u nedelji 52 u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja leka Humira u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do meseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u nedelji 52. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja leka Humira u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do nedelje 520 (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p<0,001) u kombinovanoj terapiji Humira/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije lekom Humira nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja nedelje 104. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Bol na mestu primene

Na osnovu objedinjenih podataka iz ukrštenih ispitivanja RA VI i VII utvrđena je statistički značajna razlika u bolu na mestu primene injekcije neposredno nakon primene između leka Humira u dozi od 40 mg/0,8 mL i leka Humira u dozi od 40 mg/0,4 mL (srednja vrednost od 3,7 cm u odnosu na 1,2 cm prema VAS skali od 0-10 cm, P˂0,001). To je predstavljalo medijanu smanjenja bola na mestu primene injekcije od 84%.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost leka Humira ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost leka Humira su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija psorijaze III).

26 od 43

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili lek Humira u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg leka Humira svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u nedelji 33, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da prime lek Humira 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od “umerenogˮ' (53% uključenih pacijenata) do “teškogˮ (41%) i “veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost leka Humira vs. metotreksat (MTX) i placebo kod271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do nedelje 12 sa maksimalnom dozom 25 mg ili lek Humira, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni leka Humira i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od “blagogˮ (<1%), “umerenogˮ (48%) do “teškogˮ (46%) i “veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze fazeII i fazeIII mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj jelekHumira primenjivan još najmanje 108 nedelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 8 i 9).

Tabela 8

Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja terapije

Tabela9

Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja terapije

27 od 43

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u nedelji 33 u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju lekom Humira (p<0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle nedelje 33 i tokom ili pre nedelje 52: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na nedelju 33). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali lek Humira, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedelji 16 i nedelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju lekom Humira tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima lek Humira u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora “bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim lečenjem imalo je “bez bolesti” ili “minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije.

Značajno poboljšanje u nedelji 16 u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u nedelji 12 kod 26,4% (92/349) pacijenata i u nedelji 24 kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost leka Humira u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo 16 nedelja. U nedelji 16, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali lek Humira postigao je PGA rezultat “bez bolesti” ili “gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, P=0,014).

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost leka Humira u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje lekom Humira tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (videti Tabelu 10). Lek Humira je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% telesne površine [40% pacijenata]).

28 od 43

Tabela10

Ispitivanje Ps IV: Rezultati efikasnosti u nedelji16, 26 i 52

Pacijenti lečeni lekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedelji 26 u odnosu na placebo.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednost i efikasnost leka Humira procenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na lečenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili lek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u nedelji 2, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4 pa sve donedelje 11. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena antibiotika. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali lek Humira ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lek Humira u dozi od 40 mg svake nedelje, lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12 donedelje 35). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodeljeno lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg svake nedelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili lek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u nedelji 2, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4 pa sve do nedelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali lek Humira ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lek Humira u dozi od 40 mg svake nedelje, lek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12 do nedelje 35). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se lek Humira primenjivaosvake nedelje u dozi od 40 mg. Srednja vrednost izloženosti u celokupnoj populaciji lečenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili topikalni antiseptični rastvor.

29 od 43

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda ocenjivalo se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U nedelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata lečenih lekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U nedelji 12 je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (videti Tabelu 11). Kod pacijenata lečenih lekom Humira rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedelja lečenja.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedelja, ispitivanja HS I i II

Lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg svake nedelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udeo pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su lečeni lekom Humira, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do nedelje 12 u odnosu na placebo zabeležena su za kvalitet života vezan uz zdravlje specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim lečenjem, koje se određivalo upitnikom za procenu zadovoljstva farmakološkim lečenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u nedelji 12 ostvarili barem delimičan odgovor na lečenje lekom Humira u dozi od 40 mg svake nedelje, stopa HiSCR-a zabeležena u nedelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju lek Humira svake nedelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednomsvakedruge nedelje ili onih kojima je lečenje ukinuto (videti Tabelu 12).

30 od 43

Tabela12: Udeo pacijenataa koji su postigli HiSCRb u nedelji 24 i 36 po preraspodeli, nakon što su 12 nedelja primali lek Humira svake nedelje

Među pacijentima koji su u nedelji 12 ostvarili barem delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju lekom Humira svake nedelje, stopa HiSCR-a u nedelji 48 iznosila je 68,3%, a u nedelji 96, 65,1%. Pri dugoročnijem lečenju lekom Humira u dozi od 40 mg svake nedelje tokom 96 nedelja nisu otkriveni novi podacipovezani sa bezbednošću.

Među pacijentima kojima je lečenje lekom Humira ukinuto nakon nedelje 12 u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabeležena 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja leka Humira u dozi od 40 mg svake nedelje vratila se na vrednostislične onima pre prekida lečenja (56,0%).

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Nisu sprovedena klinička ispitivanja leka Humira kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Efikasnost adalimumaba u lečenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, kao i na verovatnosti da su tok bolesti, patofiziologija i efekti leka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda zasniva se na bezbednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (videti odeljak 5.2).

Crohn-ova bolest

Bezbednost i efikasnost leka Humira ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano je u jednu od4 terapijske grupe:

a) placebo u nedelji 0 i posle 2 nedelje

b) lek Humira 160 mg u nedelji 0 i 80 mg posle 2 nedelje c) lek Humira 80 mg u nedelji 0 i 40 mg posle 2 nedelje d) lek Humira 40 mg u nedelji 0 i 20 mg posle 2 nedelje

U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dve grupe: jedna koja je primala 160 mg leka Humira u nedelji 0 i 80 mg leka Humira dve nedelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo

31 od 43

odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg leka Humira u nedelji 0, a 40 mg dve nedelje kasnije. U nedelji 4 pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg leka Humira svake nedelje, 40 mg leka Humira svake druge nedelje ili placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u nedelji 4 stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u nedelji 4. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

Sve p-vrednosti odnose se na poređenje leka Humirai placeba * p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do nedelje 8 uočene su za grupe koje su uzimale lek Humira u inicijalnim dozama od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi koja je uzimala lek Humira 160/80 mg.

U CD studiji III, u nedelji 4, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% tih pacijenata već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 14. Klinička remisija se održala relativno konstantnom bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjene prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u nedelji56.

Tabela 14

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

32 od 43

* p < 0,001 poređenje leka Humirai placeba ** p < 0,02 poređenje leka Humirai placeba

a samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u nedelji 4 nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali lek Humira imalo je klinički odgovor do nedelje 12 u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do nedelje 4, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do nedelje 12. Produženje terapije duže od 12 nedelja ne daje bolji klinički rezultat (videti odeljak4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u nedelji 4 kod pacijenata koji su randomizovani da uzimaju lek Humira 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale lek Humiraimale su u nedeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lek Humira je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od telesne mase (<40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska pacijenta, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim sa Paediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) skor >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u lečenju Crohn-ove bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu na svoju telesnu masu: pacijenti sa telesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u nedelji 0 i 80 mg nakon dve nedelje, a pacijenti sa telesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u nedelji 0 i 40 mg nakon dve nedelje.

Nakon 4 nedelje ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na telesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 15.

Tabela 15 Terapija održavanja

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja studije bila je klinička remisija u nedelji 26, definisana kao PCDAI skor ≤ 10.

Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrednosti) prikazani su u Tabeli 16. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 17.

33 od 43

Tabela 16 Pedijatrijska CD studija

PCDAI klinička remisija i odgovor

Tabela 17 Pedijatrijska CD studija

Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

¹p-vrednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu

²imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u nedelji 26 ili nakon nedelje 26 ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posete nakon početka lečenja.

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa telesne mase i rasta, u odnosu na početne vrednosti, uočeno je u obe grupe ispitanika, u nedelji 26 i u nedelji 52.

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrednosti, takođe je primećeno u obe ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis

Bezbednost i efikasnost višestrukih doza leka Humira ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrednost endoskopskog subskora od 2-3).

U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano je u tri terapijske grupe:

a) placebo u nedelji 0 i posle 2 nedelje,

34 od 43

b) lekHumira 160 mg u nedelji 0 i 80 mg posle 2 nedelje, c) lek Humira 80 mg u nedelji 0 i 40 mg posle 2 nedelje.

Nakon nedelje 2, pacijenti iz obe grupe koji su primali lek Humira, nastavili su da primaju dozu od 40 mg leka Humira na svake dve nedelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) merena je u nedelji 8.

U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg leka Humirau nedelji0, 80 mg nakon 2 nedelje, a zatim 40 mg svake druge nedelje, dok je 246 pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je merena u nedelji 8, a održavanje remisije u nedelji 52.

Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu leka Humira od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu na placebo, u nedelji 8, u studiji UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) pacijenata lečenih lekom Humirakoji su bili u remisiji u nedelji 8, održalo je remisiju i u nedelji 52.

Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18

Odgovor, remisija i zaceljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata)

Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1;

Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrednost ≥3

poena i ≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrednosti RBS od 0 ili 1;

*p< 0,05 za poređenje leka Humira vs. placebo

**p<0,001 za poređenje leka Humira vs. placebo

ª procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku studije

Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u nedelji 8, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zaceljenja mukoze, dok je u nedelji 52, 20% bilo u remisiji bez primene steroida ≥ 90 dana.

Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspešna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primena anti-TNF terapije bila bezuspešna, remisiju u nedelji 52 dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvorenu, dugoročnu, produženu studiju UC-III. Nakon trogodišnje primene adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.

35 od 43

Stopa hospitalizacija

Tokom 52 nedelje studija UC-I i UC-II, primećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom, za pacijente lečene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata lečenih adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrednosti kod hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.

Kvalitet života

U studiji UC-II, lečenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u IBDQ skoru (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, upitnik o zapaljenjskoj bolesti creva).

Uveitis

Bezbednost i efikasnost leka Humira procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijalnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili lek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do nedelje15.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene kortikosteroida do nedelje19.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bilo je “vreme do neuspeha lečenjaˮ. Neuspeh lečenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih lekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 19). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo leka Humira na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 1).

Tabela 19

Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza Lečenje

N Neuspeh N (%)

Prosečno vreme do neuspeha (meseci)

HRa CI 95% P-vrednostb za HRa

Vreme do neuspeha u ili nakon nedelje 6 u ispitivanju UV I Primarna analiza (ITT)

Placebo Adalimumab

107 84 (78,5) 3,0 110 60 (54,5) 5,6

-- --

0,50 0,36;0,70

--

< 0,001

36 od 43

Vreme do neuspeha uili nakon nedelje 2 u ispitivanju UV II Primarna analiza (ITT)

Placebo Adalimumab

111 61 (55,0) 8,3 115 45 (39,1) NEc

-- -- --

0,57 0,39;0,84 0,004

Napomena: Neuspeh lečenja u ili nakon nedelje 6 (ispitivanje UV I) odnosno u ili nakon nedelje 2 (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspeh lečenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a. HR za adalimumab versus placebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz lečenje kao faktor. b. Dvostrana P-vrednost iz log rangtesta.

c. NP = ne može se proceniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj.

Slika 1: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u ili nakon nedelje 6 (ispitivanje UV I) odnosno u ili nakon nedelje 2 (ispitivanje UV II)

VREME (MESECI) Ispitivanje UV I Lečenje Placebo

VREME (MESECI) Ispitivanje UV II Lečenje Placebo

Adalimumab

Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspeha lečenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

37 od 43

Od ukupno 417 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak studija UV I i UV II, 46 ispitanika nije zadovoljavalo kriterijume (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posledica dijabetesne retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalog 371 pacijenta, 276 ocenjivih pacijenata učestvovalo je u otvorenom lečenju adalimumabom tokom 78 nedelja. Na osnovu pristupa zasnovanog na dobijenim podacima, kod 222 (80,4%) pacijenta bolest je bila u fazi mirovanja (bez aktivnih zapaljenjskih lezija, stepen u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. Anterior chamber [AC] cell grade) ≤ 0,5+, stepen zamućenja staklastog tela (engl. Vitreous haze [VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 184 (66,7%) bolest bila u fazi mirovanja bez primene steroida. U nedelji 78 BCVA se ili poboljšao ili održao (pogoršanje za < 5 slova) u 88,4% očiju. Među pacijentima koji su se povukli iz daljeg toka ispitivanja pre nedelje 78, 11% se povuklo usled pojave neželjenih dejstava, i 5% usled nedovoljno dobrog odgovora na terapiju adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog leku Humira, a srednje vrednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog leku Humira bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Pedijatrijski uveitis

Bezbednost i efikasnost leka Humira procenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedelja lečenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je telesna masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je telesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bilo je “vreme do neuspeha lečenjaˮ. Kriterijumi koji su određivali neuspeh lečenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, delimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primena drugih lekova i prekid lečenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vreme do neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 2, P<0,0001 iz log rang testa). Medijana vremena do neuspeha lečenja iznosila je 24,1 nedelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika lečenih adalimumabom srednja vrednost vremena do neuspeha lečenja nije mogla proceniti jer je do neuspeha lečenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspeha lečenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (engl. hazard ratio, HR) (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

38 od 43

Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju lečenja pedijatrijskog uveitisa

VREME (NEDELJE)

Lečenje Placebo Adalimumab Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); H = HUMIRA (broj pacijenata pod rizikom).

Imunogenost

Stvaranje antitela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Prisustvo antitela na adalimumab nije povezano sa stopom neželjenih događaja.

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6 i 12 meseci terapije u više vremenskih tačaka vršena su testiranja kako bi se utvrdila prisutnost antitela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima antitela na adalimumab nađena su kod 5,5% (58/1053) pacijenata koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata koji istovremeno nisu primali metotreksat incidenca je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u grupi pacijenata kojima je dodat adalimumab uz metotreksat.

Antitela na adalimumab su nađena kod 7/269 (2,6%) pacijenata sa Crohn-ovom bolešću lečenih adalimumabom i kod 19/487 (3,9%) pacijenata sa ulceroznim kolitisom.

Kod odraslih pacijenta sa psorijazom, anti-adalimumab antitela su nađena u 77/920 osoba (8,4%) lečenih adalimumab monoterapijom.

Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom na dugotrajnoj monoterapiji adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida terapije i ponovnog lečenja, stopa antitela na adalimumab nakon ponovnog lečenja (11/482 ispitanika; 2,3%) je bila slična kao stopa uočena pre prekida (11/590 ispitanika; 1,9%).

Kod pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, antitela na adalimumab nađena su u10/99ispitanika (10,1%) lečenih adalimumabom.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti, procenat antitela koji se stvorio kod pacijenata koji primaju adalimumab bio je 3,3%.

39 od 43

Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitela na adalimumab nađena su kod 4,8% (12/249) pacijenata lečenih adalimumabom.

Zbog toga što je imunogenost specifična za svaki lek, nije adekvatno upoređivati imunogenost različitih lekova.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Humira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa, videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskojpopulaciji.

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i raspodela adalimumaba je bila spora sa pikom serumske koncentracije dostignutim 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake dve nedelje, odnosno svake nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Nakon primene leka Humira u dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u nedelji 2 kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u nedelji 2 i 4 iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/mL. Kada se adalimumab primenjivao u dozi od 40 mg svake nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od nedelje12 do nedelje 36 iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je 40 mg svake druge nedelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom telesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovombolešću nakon početne doze leka Humira od 80 mg u nedelji 0 i druge doze od 40 mg nakon dve nedelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba oko 5,5 mikrograma/mL, odnosno 12 mikrograma/mL ukoliko je prva doza bila 160 mg u nedelji 0, a druga 80 mg u nedelji2. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja

40 od 43

dozom od 40 mg svake druge nedelje prosečna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nedelji 0 i nedelji2, u zavisnosti od telesne mase (granična vrednost od 40 kg). Nakon 4 nedelje, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/mL kod ispitanika sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/mL kod ispitanika sa telesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, srednje vrednosti (±SD) koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, srednja vrednost (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon početne doze leka Humira od 160 mg u nedelji 0 i druge doze od 80 mg nakon dve nedelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/mL.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, inicijalna doza adalimumaba od 80 mg u nedelji 0, nakon čega sledi40 mg svake druge nedelje, počevši od nedelje 1, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece starosti ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata inicijalna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata lečenih lekom Humira u dozi od 80 mg svake druge nedelje i onih koji su lečeni dozom od 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda i pedijatrijske pacijente ≥40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i Pedijatrijskog ACR 50 odgovora. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne verovatnoće postizanja Pedijatrijskog ACR 50 odgovora (EC50) bila je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1-6 mikrograma/mL).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom hronične plak psorijaze utvrđena je za PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba

41 od 43

povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, u oba slučaja uz prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI:0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama antitela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Lek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela sa ograničenom ukrštenomreaktivnošću sa TNF-omglodara, i razvoju neutrališućih antitela glodara.

manitol polisorbat 80 voda za injekcije

Unedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek se može čuvati van frižidera, na temperaturi do 25°C ne duže od 14 dana, zaštićen od svetlosti. Ukoliko se tokom 14 dana ne upotrebi, napunjeni špric se mora uništiti.

Unutrašnje pakovanje: napunjen injekcionki špric (staklo tip I), sa gumenim delom klipa šprica od brombutil gume, iglom i poklopcem igle od termoplastičnog elastomera.

42 od 43

Intermedijerno pakovanje: napunjeni špric je upakovan u blister, u kome se, pored šprica nalazi tupfer natopljen alkoholom.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa napunjenim injekcionim špricem i jednim alkoholnim tupferom i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Humira sadrži aktivnu supstancu adalimumab.

Lek Humira je namenjen za lečenje: reumatoidnog artritisa

plak psorijaze

gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) Crohn-ove bolesti

ulceroznog kolitisa

neinfektivnoguveitisa

Aktivna supstanca leka Humira, adalimumab, je humano monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji se vezuju za specifične ciljne molekule.

Ciljni molekul za adalimumab je protein koji se naziva faktor nekroze tumora alfa (TNFα), koji učestvuje u radu imunskog (odbrambenog) sistema i u povišenim nivoima je prisutan u prethodno navedenim zapaljenjskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lek Humira smanjuje stepen zapaljenjskog procesa u ovim bolestima.

Reumatoidni artritis

Reumatoidniartritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova.

Lek Humira se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa kod odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve lekove, biće Vam propisan lek Humira.

Lek Humira se može koristiti i za lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa bez prethodne primene metotreksata.

Pokazano je da lek Humira usporava oštećenje zglobova izazvano bolešću i da poboljšava njihovu pokretljivost.

Vaš lekar će odlučiti da li ćete primati samo lek Humira ili primati lek Humira u kombinaciji sa metotreksatom.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je bolest kože koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza takođe može zahvatiti područje noktiju, usled čega se nokti mogu lomiti, zadebljati i odvojiti od ležišta nokta, što može biti bolno.

Lek Humira se koristi za lečenje umerene do teškehroničneplak psorijaze kod odraslih.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (koje se ponekad naziva inverznim aknama) je hronična i često bolna zapaljenjska bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koje su bolne na dodir i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj. Najčešće zahvata specifične delove kože, poput područja ispod dojki i pazuha, zatim područja na unutrašnjem delu butina, preponama i zadnjici. Na zahvaćenim mestima mogu nastati i ožiljci.

2 od 40

Lek Humira se koristi za lečenje:

umerenog do teškog oblika gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod odraslih i

umerenog do teškog oblika gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina.

Lek Humira može smanjiti broj nodula i apscesa koje imate i ublažiti bol koji često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Humira.

Crohn-ova bolest

Crohn-ova bolest je zapaljenjsko oboljenje digestivnog trakta.

Lek Humira se koristi za lečenje:

umerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod odraslihi

umerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Humira.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjsko oboljenje debelog creva.

Lek Humira se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Humira.

Neinfektivni uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljenjsko oboljenje koje zahvata određene delove oka.

Lek Humira se koristi za lečenje:

odraslih sa neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata zadnji deo oka

dece uzrasta od 2 godine i starije sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji deo oka

To zapaljenje može dovesti do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crne tačkice ili tanke linije koje se kreću u vidnom polju). Lek Humira deluje tako što smanjuje ovo zapaljenje. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Humira.

LekHumira ne smete primati:

Ukoliko ste alergični na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko bolujete od aktivne tuberkuloze ili drugih teških infekcija (vidite “Upozorenja i mere oprezaˮ). Važno je da kažete svom lekaru ukoliko imate simptome infekcije, npr. visoku telesnu temperaturu, pojavu rana, osećaj zamaranja, probleme sa zubima.

Ukoliko imate umerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom lekaru ukoliko imate ili ste ranije imali ozbiljne srčane smetnje (vidite “Upozorenja i mere oprezaˮ).

3 od 40

Upozorenja i mere opreza

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu prepočetka primene leka Humira.

Alergijske reakcije

Ukoliko osetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, oticanje ili osip, ne smete više upotrebljavati lek Humira i odmah se javite Vašem lekaru, pošto, u retkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

Ukoliko imate infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primer, ulkus na nozi), konsultujte Vašeg lekara pre nego što počnete lečenje lekom Humira. Ukoliko niste sigurni da li imate infekciju, obratite se Vašem lekaru.

Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lekom Humira. Ovaj rizik može biti povećan ako Vam jesmanjena plućna funkcija. Ove infekcije mogu biti teške i uključivati:

tuberkulozu

infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama ozbiljnu infekciju krvi (sepsu)

U retkim slučajevima, ove infekcije mogu ugroziti život. Važno je da kažete lekaru ukoliko dobijete simptome kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamora ili problemi sa zubima. Lekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapijelekomHumira.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko boravite ili putujete u oblasti gde su prisutne endemske gljivične infekcije, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Posavetujte se sa lekarom ukoliko ste imali povratne infekcije ili druga stanja koja povećavaju rizik od nastanka infekcija.

Ukoliko ste stariji od 65 godina, postoji veća mogućnost da dobijete infekciju dok ste na terapiji lekom Humira. Vi i Vaš lekar treba da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije dok primate lek Humira. Veoma je važno da obavestite svog lekara ukoliko primetite simptome infekcije kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamora ili problemi sa zubima.

Tuberkuloza

Vrlo je važno da kažete Vašem lekaru ako ste ranije bolovali od tuberkuloze, odnosno ako ste bili u bliskom kontaktu s nekim ko je od bolovao od tuberkuloze. Ako imate aktivnu tuberkulozu, nemojte primenjivati lek Humira.

S obzirom na to da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata lečenih lekom Humira, Vaš lekar će proveriti da li kod Vas ima simptoma i znakova tuberkuloze pre nego što započnete lečenje lekom Humira. To uključuje potpunu medicinsku procenu, uključujući uzimanje istorije bolesti i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (npr. rentgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje, kao i rezultati ovih testova treba da budu zabeleženi na Vašoj Kartici upozorenja za pacijente.

Tuberkuloza se može razviti tokom terapije lekom Humira čak iako ste primili terapiju za prevenciju tuberkuloze.

4 od 40

Ukoliko se simptomi tuberkuloze (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, bezvoljnost, blago povišena telesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon lečenja, odmah obavestite svog lekara.

Hepatitis B

Posavetujte se sa lekarom ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti virusom hepatitisa B.

Vaš lekar će proveriti da li imate hepatitis B virus. Kod nosilaca virusa, lek Humira može uzrokovati reaktivaciju virusa hepatitisa B.

U retkim slučajevima, naročito ako uzimate druge lekove koji suprimiraju Vaš imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može Vam ugrozitiživot.

Hirurške intervencijeili intervencije na zubima

Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili intervenciji na zubima potrebno je da informišete Vašeg lekara o tome da uzimate lek Humira. Lekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapijelekomHumira.

Demijelinizirajuće bolesti

Ukoliko bolujete ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvata zaštitni sloj koji obavija nerve, kao što je multipla skleroza), Vaš lekar će odlučiti da li treba da primite ili da nastavite da primate lek Humira. Odmah recite svom lekaru ako se kod Vas pojave simptomi kao što su promene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem delu tela.

Vakcinacije

Neke vakcine ne smeju da se primaju dok ste na terapiji lekom Humira, jer mogu uzrokovati infekcije.

Potrebno je da se posavetujete sa Vašim lekarompre nego što primitebilo koju vakcinu.

Preporučuje se da, ukoliko je moguće, deca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Humira.

Ukoliko ste primali lek Humira tokom trudnoće, Vaše dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno 5 meseci nakon što ste primili poslednju dozu leka Humira tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lek Humira tokom trudnoće, kako bi doneli odluku kada Vaše dete sme da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost

Ukoliko bolujete od blage srčane slabosti i lečite se lekom Humira, Vaš lekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Važno je da kažete Vašem lekaru ukoliko ste imali ili imate teške srčane probleme. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. gubitak daha, oticanje stopala) morate se odmah obratiti Vašem lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li treba da primite lek Humira.

Visoka telesna temperatura, nastanakmodrica, krvarenje ili bledilo

Kod nekih pacijenata organizam može smanjeno stvarati krvne ćelije koje omogućavaju telu da se bori protiv infekcija, kao i krvne ćelije koje pomažu u zaustavljanju krvarenja. Vaš lekar će možda

5 od 40

odlučiti da prekine lečenje. Ukoliko dobijete visoku telesnu temperaturu koja ne prolazi, lako Vam se stvaraju modrice ili krvarite veoma lako, ukoliko ste veoma bledi, obratite se odmah lekaru.

Kancer

Zabeleženi su veoma retki slučajevi određenih vrsta malignih bolesti kod dece i odraslih pacijenata koji su primalilek Humira ili druge blokatore TNF-a.

Ljudi sa ozbiljnijim oblikom reumatoidnog artritisa koji dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati rizik veći od prosečnog da dobiju limfom (maligna bolest koja zahvata limfni sistem), i leukemiju (rak kojizahvata krv i koštanu srž).

Ako primate lek Humira možete imati povećan rizik od dobijanja limfoma, leukemije ili drugih vrsta malignih bolesti. Retko se kod pacijenata koji su upotrebljavali lek Humira uočavao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe, upotrebljavali i azatioprin ili 6-merkaptopurin.

Recite svom lekaru ukoliko uzimate azatioprin ili 6-merkaptopurin istovremeno sa lekom Humira.

Kod pacijenata koji primaju lek Humira, primećeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože.

Obavestite svog lekara ukoliko se za vreme ili nakon terapije pojave nove lezije na koži ili dođe do promena postojećih lezija.

Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih malignih bolesti, kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), lečenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko bolujete od HOBP ili ste težak pušač, posavetujte se sa Vašim lekarom da li je lečenje blokatorom TNF-a odgovarajućeza Vas.

Autoimunska bolest

U retkim slučajevima, terapija lekom Humira može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se Vašem lekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi kao što su dugotrajan osip nepoznatog porekla, povišena telesna temperatura, bol u zglobovima ili umor.

Deca i adolescenti

Vakcinacije: ukoliko je moguće, deca bi trebalo da prime sve potrebne redovne vakcine, pre nego što počnu sa primenom leka Humira.

Drugi lekovi i lek Humira

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Zbog povećanog rizika od teških infekcija lek Humira se ne sme primenjivati sa lekovima koji sadržeaktivne supstance:

anakinru abatacept.

Lek Humira se možeistovremeno primenjivati sa: metotreksatom

6 od 40

određenim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (npr. sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid, injekcije preparata zlata)

steroidima ili lekovima protiv bolova, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) (lekove protiv zapaljenja).

Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem lekaru.

Trudnoća i dojenje

Trebalo bi da razmotrite korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako biste sprečili trudnoću kao i da nastavite njenu primenu još najmanje 5 meseci nakon poslednje primljene doze leka Humira.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet o primeniovogleka

Lek Humira se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako je to neophodno.

U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale lek Humira tokom trudnoće u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale lek Humira

Lek Humira se može primenjivati tokom dojenja

Ukolikoste primali lek Humira tokom trudnoće, Vaše dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije.

Važno je da pre bilo koje vakcinacije deteta informišete lekara Vašeg deteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lek Humira tokom trudnoće (za više informacija videti deo o vakcinaciji u delu „Upozorenja i mere opreza“).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Humira može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje sa vidom se mogu javiti tokom primene leka Humira.

Uvek primenjujte lek Humira onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, potrebno je da proverite način primenesa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučene doze leka Humira za svaku od odobrenih indikacija se nalaze u dole navedenoj tabeli. Ukoliko Vam je potrebna drugačija doza, Vaš lekar Vam može propisati drugu jačinu leka Humira.

7 od 40

8 od 40

9 od 40

Načinprimene

Lek Humira se primenjuje injekcijom pod kožu (supkutana injekcija).

Detaljne instrukcije o načinu primene leka Humira su opisane u odeljku 7. “Ubrizgavanje leka Humiraˮ.

Ako ste primiliviše leka Humira nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Humira nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom! Uvek ponesite kartonsku kutiju leka (spoljašnje pakovanje leka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da primite lekHumira

Ne uzimajte duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu!

Ako ste zaboravili da date sebi injekciju leka Humira, primenite sledeću dozu leka Humira čim se setite. Narednu dozu primenite prema ranijem planu doziranja.

Ako naglo prestanete da primate lek Humira

Vaš lekar će odlučiti o prekidu terapije lekom Humira. Simptomi bolesti se mogu vratiti usled naglog prekida terapije.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi primene leka Humira, obratite se Vašem lekaru i farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena. Međutim, neka mogu biti teška i zahtevati lečenje. Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 meseca nakon primene poslednje doze leka Humira.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite:

težakosip, koprivnjaču ili druge znake alergijske reakcije oticanje lica, šaka i stopala

otežano disanje, gutanje

nedostatak daha pri fizičkom naporu ili pri ležanju ili oticanje stopala

Obavestite Vašeg lekara što pre je moguće ukoliko primetite bilo šta od navedenog u nastavku:

znake infekcije kao što su povišena telesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju

osećaj slabosti ili zamaranja kašalj

osećaj mravinjanja osećaj utrnulosti

poremećaj vida praćen dvostrukim slikama slabost u rukama ili nogama

oteklinu ili ranu koja ne zarasta

znake i simptome koji ukazuju na poremećaj krvi kao što su uporna povišena telesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo

10 od 40

Prethodno opisani simptomi mogu biti znaci neželjenih dejstava navedenih u nastavku, koja su zapažena pri primenileka Humira.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab)

infekcije respiratornog trakta (uključujući prehladu, curenje iz nosa, infekcije sinusa, zapaljenje pluća)

glavobolja

bol u stomaku

mučnina i povraćanje osip na koži

bol u mišićima i kostima

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip) crevne infekcije (uključujući gastroenteritis)

kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster) infekcije uha

infekcije usne duplje (uključujući infekcije zuba i upalu grla) infekcije reproduktivnog sistema

infekcije mokraćnih puteva gljivične infekcije

infekcije zglobova benigni tumori

rakkože

alergijske reakcije (uključujući sezonske alergije) dehidratacija

promene raspoloženja (uključujući depresiju) osećaj strepnje

problemi sa spavanjem

poremećaji čula, kao što su trnjenje, probadanje ili utrnulost migrena

pritisak na koren nerva (uključujući bol u donjem delu leđa i nozi) poremećaji vida

zapaljenje oka

zapaljenje očnog kapka i oticanje oka

vertigo (osećaj nesvestice ili vrtoglavice) osećaj ubrzanog lupanja srca

visok krvni pritisak crvenilo

hematom(kolekcija krvi van krvnih sudova) kašalj

astma

gubitak daha

gastrointestinalno krvarenje

poremećaj varenja (loše varenje, nadutost, gorušica) bolest kada se kiselina iz želuca vraća u jednjak

sicca sindrom (uključujući suvoću očiju i usta) svrab

osip sa svrabom pojava modrica

11 od 40

zapaljenje kože (kao što je ekcem)

lomljenje noktiju na rukama i nogama pojačano znojenje

gubitak kose

pojava ili pogoršanje psorijaze grčevi mišića

pojava krvi u mokraći problemi sa bubrezima bol u grudima

edem (oticanje)

povišena telesna temperatura

smanjenje broja krvnih pločica što povećava rizik od pojave krvarenja i modrica otežano zarastanje rana

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije koje se javljaju kada je smanjena otpornost organizma)

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis) infekcije oka

bakterijske infekcije

divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva) rak

rakkoji zahvata limfni sistem melanom(rak kože)

poremećaj imunskog sistema koji može da zahvati pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće se javlja kao sarkoidoza)

vaskulitis (zapaljenjekrvnih sudova) drhtavica

neuropatija (poremećaj nerava) šlog

gubitak sluha, zujanje u ušima

osećaj da srce nepravilno lupa (preskače)

problemi sa srcem koji dovode do gubitka daha ili oticanja nožnih članaka srčani udar

blokada glavnih arterija, zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama; blokada krvnog suda bolest pluća koja dovodi do gubitka daha (uključujući zapaljenje)

plućna embolija (blokada arterije u plućima)

pleuralni izliv (abnormalno nakupljanjetečnosti u pleuralnom prostoru)

zapaljenje gušterače koje dovodi do pojave jakog bola u stomaku i leđima otežano gutanje

oticanje lica

zapaljenje žučne kese, kamenčići u žučnoj kesi masni depoziti u jetri

noćno znojenje ožiljci

razgradnja mišića

sistemski eritemski lupus (uključujući zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa) problemi sa spavanjem

impotencija zapaljenja

12 od 40

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

leukemija (vrsta raka koja zahvata krv i koštanu srž) ozbiljne alergijske reakcije praćene šokom

multipla skleroza

poremećaj nerava (kao što su zapaljenje nerava oka i Guillian-Barre sindrom koji može da izazove slabost mišića, poremećaj osećaja, trnjenje u rukama i gornjem delu tela)

zastoj srčanog rada

plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima) perforacija creva (proboj u crevima)

hepatitis

reaktivacija hepatitisa B

autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre izazvano sopstvenim imunskimsistemom) kutani vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože)

Stevens-Johnson-ov sindrom (rani simptomi uključuju malaksalost, povišenu telesnu temperaturu, glavobolju i osip)

oticanje lica povezano sa alergijskim reakcijama multiformni eritem(zapaljenjski osip na koži)

sindrom sličan lupusu

angioedem (lokalizovano oticanje kože)

lihenoidna reakcija na koži(crvenkasto-ljubičastikožni osip koji svrbi)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

hepatosplenični T-ćelijski limfom (retka vrsta kancera krvi koja je često smrtonosna) karcinom Merkelovih ćelija (vrsta tumora kože)

oštećenje jetre

pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao osip na koži praćen mišićnom slabošću)

Neka od zabeleženih neželjenih dejstava primećena sa primenom leka Humira nemaju simptome i mogu se otkriti samo analizom krvi. To su:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjen broj belih krvnih ćelija

smanjen broj crvenih krvnih ćelija povišene koncentracijelipida u krvi povišene vrednosti enzima jetre

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

povećan broj belih krvnih ćelija smanjen broj krvnih pločica

povišene koncentracije mokraćne kiseline u krvi poremećaj koncentracije natrijuma u krvi

smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi smanjenje koncentracije fosfata u krvi

povećanje koncentracije šećera u krvi

povećanje vrednostilaktat-dehidrogenaze u krvi autoantitela prisutna u krvi

smanjenje koncentracije kalijuma u krvi

13 od 40

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

povišene koncentracijebilirubina (laboratorijska analiza krvi kojom se proverava funkcija jetre)

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

smanjenje broja belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Humira posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebese odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), jedan injekcioni špric leka Humira možete čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) ne duže od 14 dana, zaštićen od svetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, lek se mora upotrebiti u roku od 14 dana, a u suprotnom se mora uništiti, čak iako se vrati u frižider.

Potrebno je da označite datum kada ste špric izvadili iz frižidera, kao i datum kada špric treba uništiti ukoliko nije upotrebljen u roku od 14 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekHumira

Aktivna supstanca leka Humira je adalimumab.

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,8 mL sadrži 80 mg adalimumaba.

Pomoćne supstance su manitol, polisorbat 80 i voda za injekcije.

14 od 40

Kako izgleda lekHumirai sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje: napunjen injekcionki špric (staklo tip I), sa gumenim delom klipa šprica od brombutil gume, iglom i poklopcem igle od termoplastičnog elastomera.

Intermedijerno pakovanje: napunjeni špric je upakovan u blister, u kome se, pored šprica nalazi tupfer natopljen alkoholom.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa napunjenim injekcionim špricem i jednim alkoholnim tupferom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD, Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE BIOTECHNOLOGY GMBH, Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00645-18-002 od 15.05.2019.