Idacio® 40mg/0.8mL rastvor za injekciju

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lek Idacio je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod pacijenata uzrasta od 2 godine i više, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB), nije bio zadovoljavajući. Lek Idacio se može primeniti kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primenom metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor (za efikasnost monoterapije videti odeljak 5.1). Nije proučavana upotreba adalimumaba kod dece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lek Idacio je indikovan za lečenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Plak psorijaza kod dece

Lek Idacio je indikovan za lečenje teške hronične plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za lokalnu terapiju i fototerapije.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lek Idacio je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju, kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacija za primenu pomenute terapije.

1 od 45

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Lek Idacio je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa/acne inversa) kod adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijski uveitis

Lek Idacio je indikovan za lečenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Lečenje lekom Idacio treba da započne i sprovodi lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju stanja za koje je lek Idacio indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom pre započinjanja lečenja lekom Idacio (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji se leče lekom Idacio potrebno je dati posebnu karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lek Idacio, ukoliko njihov lekar odluči da je to prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lekom Idacio, ostalu prateću terapiju (npr. terapiju kortikosteroidima i/ili imunomodulatornim agensima) treba prilagoditi.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti uzrasta od 2 godine i stariji

Preporučena doza leka Idacio kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 1). Lek Idacio se primenjuje svake druge nedeljesupkutanom injekcijom.

Tabela 1. Doza leka Idacio za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Telesna masa pacijenta Režim doziranja

10 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

20 mg svake druge nedelje

40 mg svake druge nedelje

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12-nedeljnog lečenja.

Nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom periodu.

Nema relevantne primene adalimumaba kod pacijenata mlađih od 2 godine u ovoj indikaciji.

Lek Idacio može biti dostupan u drugim farmaceutskim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

2 od 45

Artritis povezan sa entezitisom

Preporučena doza leka Idacio za lečenje artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta od 6 godine i starijih određuje se na osnovu telesne mase (Tabela 2). Lek Idacio se primenjuje svake druge nedeljesupkutanom injekcijom.

Tabela 2. Doza leka Idacio za pacijente sa artritisom povezanim sa entezitisom

Telesna masa pacijenta Režim doziranja

15 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

20 mg svake druge nedelje

40 mg svake druge nedelje

Nije proučavana upotreba adalimumaba kod pacijenata mlađih od 6 godina sa artritisom povezanim sa entezitisom.

Lek Idacio može biti dostupan u drugim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

Plak psorijaza kod dece

Preporučena doza leka Idacio kod pacijenata sa plak psorijazom uzrasta od 4 do 17 godina određuje se na osnovu telesne mase(Tabela 3). Lek Idacio se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 3. Doza leka Idacio kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom

Telesna masa pacijenta Režim doziranja

15 kg do < 30 kg

≥ 30 kg

Inicijalna doza od 20 mg, praćena dozom od 20 mg svake druge nedelje s početkom od nedelju dana nakon inicijalne doze

Inicijalna doza od 40 mg, praćena dozom od 40 mg svake druge nedelje s početkom od nedelju dana nakon inicijalne doze

Ako pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 16 nedelja, nastavak lečenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ako je indikovano ponovno lečenje lekom Idacio, potrebno je pridržavati se gore navedenih smernica za doziranje i trajanje lečenja.

Bezbednost adalimumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom procenjivana je tokom srednjeg razdoblja od 13 meseci.

Nema relevantne primene adalimumaba kod pacijenata mlađih od 4 godine u ovoj indikaciji.

Lek Idacio može biti dostupan u drugim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

3 od 45

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase od najmanje 30 kg

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda.

Doziranje adalimumaba kod takvih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2).

Preporučena doza leka Idacio je 80 mg u nultoj nedelji, nakon čega se primenjuje doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši od prve nedelje, supkutanom injekcijom.

Kod adolescenata sa neadekvatnim odgovorom na lek Idacio 40 mg primenjen svake druge nedelje može se razmotriti povećanje doze na 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje.

Za vreme lečenja lekom Idacio, može se nastaviti primena antibiotika ukoliko je to potrebno. Preporučuje se da tokom lečenja lekom Idacio pacijent svakodnevno primenjuje lokalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

Produženje terapije duže od 12 nedelja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne dođe do poboljšanja tokom ovog perioda.

Ako lečenje treba privremeno prekinuti, lek Idacio se kasnije po potrebi može ponovo uvesti.

Potrebno je periodično procenjivati odnos koristi i rizika kod kontinuiranog dugotrajnog lečenja (videti podatke o upotrebi kod odraslih pacijenata u odeljku 5.1).

Nema relevantne primene adalimumaba kod pacijenata mlađih od 12 godina u ovoj indikaciji.

Lek Idacio može biti dostupan u drugim farmaceutskim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Preporučena doza leka Idacio za lečenje Crohn-ove bolesti kod pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina određujese na osnovu telesne mase(Tabela 4). Lek Idacio se primenjuje supkutanom injekcijom.

Tabela 4. Doza leka Idacio kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od Crohn-ove bolesti

4 od 45

Pacijenti kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogu da imaju koristi od povećanja doze:

• < 40 kg:20 mg svake nedelje

• ≥ 40 kg: 40 mg svake nedelje ili 80 mg svake druge nedelje

Nastavaklečenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju do 12. nedelje.

Nema relevantnih podataka o korišćenju leka Idacio kod dece mlađe od 6 godina u ovoj indikaciji.

Lek Idacio može biti dostupan u drugim farmaceutskim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

Pedijatrijski uveitis

Preporučena doza leka Idacio za lečenje uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih određujese na osnovu telesne mase(Tabela 5). Lek Idacio se primenjuje supkutanom injekcijom.

Kod pedijatrijskog uveitisa, nema podataka o primeni adalimumaba bez istovremene primene metotreksata.

Tabela 5. Doza leka Idacio kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od uveitisa

Telesna masa pacijenta Režim doziranja

< 30 kg

≥ 30 kg

20 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

40 mg svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom

Kada se uvodi lečenje lekom Idacio, može se primeniti početna doza od 40 mg za pacijente sa telesnom masom < 30 kg ili 80 mg za pacijente sa telesnom masom ≥ 30 kg nedelju dana pre početka terapije održavanja. Nisu dostupni klinički podaci o primeni početne doze adalimumaba kod dece mlađe od 6 godina (videti odeljak 5.2).

Nema relevantne primene leka Idacio kod dece mlađe od 2 godine u ovoj indikaciji.

Preporučuje se da se svake godine proceni odnos koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog lečenja (videti odeljak 5.1).

Lek Idacio može biti dostupan u drugim farmaceutskim oblicima u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba.

5 od 45

Oštećena funkcija jetre i/ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Idacio se primenjuje supkutanom injekcijom. Detaljne instrukcije za primenu leka nalaze se u Uputstvu za lek.

Lek Idacio je dostupan u drugimfarmaceutskimoblicima.

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (videti odeljak 4.4).

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Zbog toga, stanje pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu, pre, za vreme i nakon lečenja lekom Idacio. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri meseca, potrebno je nastaviti praćenje u ovom periodu.

Lečenje lekom Idacio ne sme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i rizika treba razmotriti pre započinjanja terapije lekom Idacio (videtiOstale oportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje pacijenata koji razviju novu infekciju tokom lečenja lekom Idacio. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primenu leka Idacio i započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da lekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu leka Idacio kodpacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primenu imunosupresiva.

Teške infekcije

Kod pacijenata koji su primali lek Idacio prijavljene su teške infekcije, uključujući sepsu, usled bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

6 od 45

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze. Prijavljeni slučajevi obuhvataju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, odnosno diseminovane tuberkuloze.

Pre započinjanja lečenja lekom Idacio potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rentgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se beleženje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u karticu sa upozorenjima za pacijenta. Lekar koji propisuje lek treba da ima na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lekom Idacio se ne sme započeti (videti odeljak 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od primene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji ima iskustvo u lečenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, pre započinjanja terapije lekom Idacio, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primenu antituberkulozne profilaktičke terapije treba takođe razmotriti pre početka primene leka Idacio kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, bez obzira na negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju ili ne.

Uprkos primenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata lečenih adalimumabom. Neki pacijenti koji su prethodno uspešno lečeni od aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na terapiji adalimumabom.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vreme ili nakon lečenja lekom Idacio jave znaci ili simptomi koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak telesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost).

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primene adalimumaba, bilo je izveštaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su groznica, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primenu leka Idacio treba odmah prekinuti. Dijagnoza i primena empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa lekarom sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

7 od 45

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i adalimumab, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su bili hronični nosioci virusa (tj. površinski Ag pozitivni). Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Pre početka terapije lekom Idacio potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom u lečenju HBV infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primena leka Idacio moraju biti brižljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom celog trajanja terapije i nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primeni antivirusne terapije kod pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije treba prekinuti sa primenom leka Idacio i započeti efikasnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući i adalimumab, u retkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili sa pogoršanjem kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom. Potrebno je da lekari koji prepisuju lek sa oprezom razmatraju primenu leka Idacio kod pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim oboljenjem centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid lečenja lekom Idacio Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijalnim uveitisom treba uraditi neurološku procenu pre započinjanja lečenja lekom Idacio i redovno tokom lečenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri supkutanoj primeni adalimumaba bile su retke. Prijavljene su povremene blage alergijske reakcije povezane sa primenom adalimumaba tokom kliničkih istraživanja. Nakon primene adalimumaba

prijavljene su teške alergijske reakcije uključujući i anafilaksu. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge teške alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti primenu leka Idacio i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U studiji sprovedenoj nad 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su primali terapiju adalimumabom, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosetljivosti kasnog tipa, sniženja koncentracije imunoglobulina ili promene broja efektornih T i B ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primećeno među pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Međutim, učestalost maligniteta je bila retka. Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su lečeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti što dodatno komplikuje procenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne možemo isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata lečenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (starosti do 22 godine) lečenih antagonistima TNF-a (početak terapije u

8 od 45

18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali mnoštvo različitih malignih bolesti uključujući retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod dece i adolescenata lečenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata lečenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju retko primećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj redak tip T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa smrtnim ishodom. Neki od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili su se kod mlađih odraslih pacijenata koji su tokom lečenja adalimumabom bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili 6-merkaptopurinom u cilju lečenja inflamatorne bolesti creva. Potencijalni rizik od istovremene primene azatioprina ili 6-merkaptopurina i adalimumaba treba pažljivo razmotriti Ne može se isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata lečenih lekom Idacio (videti odeljak 4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo lečenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali adalimumab. Zbog toga treba preduzeti dodatne mere opreza kada se razmatra lečenje ovakvih pacijenata lekom Idacio (videti odeljak 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su lečeni PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože pre i tokom terapije lekom Idacio. Takođe su prijavljeni slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata lečenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (videti odeljak 4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primenu drugog anti-TNF leka, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabeležena je pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Svi pacijenti su bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja.

Iz postojećih podataka nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili kancera kolona. Svi pacijenti oboleli od ulceroznog kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili kancera kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili oboleli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u propisanim intervalima, pre započinjanja i tokom lečenja. Ovo testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsiju, prema lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

Prijavljeni su retki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezano za primenu lekova koji blokiraju TNF. Neželjeni događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri primeni adalimumaba. Potrebno je posavetovati sve pacijente koji se leče lekom Idacio da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi - diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Prekid terapije lekom Idacio treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence zabeležen je kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata lečenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije adalimumabom.

9 od 45

Pacijenti koji primaju adalimumab mogu da primaju vakcine, ali ne žive. Primena živih vakcina (npr. primena BCG vakcine) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usled kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabeleženi kod pacijenata koji su primali adalimumab. Potrebna je obazriva primena leka Idacio kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Lek Idacio je kontraindikovan kod umerene do teške srčane insuficijencije (videti odeljak 4.3). Lečenje lekom Idacio se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimunski procesi

Za vreme primene leka Idacio mogu se razviti autoimunska tela. Uticaj dugotrajnog lečenja adalimumabom na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primene leka Idacio razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitela usmerena protiv dvolančane DNK, terapija lekom Idacio se ne sme nastaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest (ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, primećene teške infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usled prirode neželjenih dejstava primećenih pri kombinovanoj terapiji etanerceptom i anakinrom, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre. (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr. anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje, usled povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (videti odeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji adalimumabom. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije adalimumaba pre nego što se planira hirurška intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lekom Idacio, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preduzeti odgovarajuće mere. Ograničeni su podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji adalimumabom.

Opstrukcija tankog creva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtevati hirurško lečenje. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne izaziva i ne pogoršava ove strikture.

Stariji pacijenti

Učestalost teških infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali adalimumab (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno naveden odeljak „Vakcinacije“.

10 od 45

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po 0,8 mL doze, odnosno suštinski ne sadrži natrijum.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali adalimumab kao monoterapiju i kod pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitela je bilo niže kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (videti odeljak 5.1).

Kombinacija leka Idacio i anakinre se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 Istovremena primena bioloških ARMB ili TNF-antagonista).

Kombinacija leka Idacio i abatacepta se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 Istovremena primena bioloških ARMB ili TNF-antagonista).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje se nalaze u reproduktivnom periodu se savetuje da razmotre korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbegle trudnoću i da nastave sa primenom zaštite još najmanje pet meseci nakon poslednje terapije lekom Idacio.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci na velikom broju (približno 2100) trudnoća izloženih adalimumabu koje su rezultirale rođenjem živog deteta sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih u tokom prvog trimestra, nisu pokazali povećanu stopu pojave malformacija kod novorođenčadi.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se lečile adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu lečile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje jednim rođenjem živog deteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama lečenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu bile lečene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena lečenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane pobačaje, male (minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi leka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni (videti odeljak 5.3).

11 od 45

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imunski odgovor novorođenčeta. Adalimumab treba davati tokom trudnoće samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum dece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Primena živih vakcina (npr. primena BCG vakcine) kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mleko u vrlo maloj koncentraciji i da koncentracije adalimumaba u majčinom mleku iznose 0,1% do 1% u serumu majke. Kada se primenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se lek Idacio može primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na fertilitet nisu dostupni.

Lek Idacio može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primene leka Idacio (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Adalimumab je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 meseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vreme boluju od reumatoidnog artritisa, pacijente obolele od juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije uključivale su 6089 pacijenata koji su primali adalimumab i 3801 pacijenta koji su primali placebo ili aktivni komparator za vreme kontrolisanog perioda.

Odnos pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog pojave neželjenih dejstava u dvostruko-slepim, kontrolisanim pivotalnim studijama iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali adalimumab i 5,4% za pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primene adalimumaba prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, utiču na imunski sistem i njihova primena može uticati na odbranu organizma od infekcija i kancera. Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i HSTCL) prijavljeni su tokom primene leka Idacio.

12 od 45

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije. Ove reakcije obuhvataju retke izveštaje o pancitopeniji, aplastičnoj anemiji, demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema i izveštaje o lupusu, stanjima povezanim sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod dece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabeleženim kod odraslih pacijenata.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sledeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana po sistemima organa i učestalosti u Tabeli 6 u nastavku: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni Sistem organa, ukoliko se dodatne informacije nalaze u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 6 Neželjena dejstva

Sistem organa

Infekcije i infestacije*

Učestalost

Veoma često

Često

Povremeno

Neželjeno dejstvo

respiratorne infekcije (uključujući infekcije donjeg i gornjeg respiratornog trakta, pneumoniju, sinuzitis, faringitis, nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu herpes virusom)

sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i influencu),

intestinalne infekcije (uključujući virusni gastroenteritis),

infekcije kože i mekih tkiva (uključujući paronihiju, celulitis, impetigo, nekrotizirajući fasciitis i herpes zoster),

infekcije uha,

oralne infekcije (uključujući herpes simplex, oralni herpes i infekcije zuba),

infekcije reproduktivnog trakta (uključujući vulvovaginalne mikotične infekcije), infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)

gljivične infekcije

infekcije zglobova

neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekcije izazvane mycobacterium avium), bakterijske infekcije,

infekcije oka, divertikulitis 1)

13 od 45

14 od 45

15 od 45

16 od 45

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izveštaje

17 od 45

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda lečenih jednom nedeljno bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom lečenih svake druge nedelje bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mestu primanja injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i dece lečenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mestu primene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Lečenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcije na mestu primene.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i dece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje adalimumabom.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i dece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se retko javljale), uključujući izveštaje o tuberkolozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijiama sa adalimumabom, kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta lečena adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4;11,8) na 1000 pacijent-godina u 3444 pacijenta iz kontrolne grupe

18 od 45

(medijana trajanja terapije je bila 4,0 meseci kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 meseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa prosečnog trajanja 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26.439 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabeležena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, prijavljivana stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih kancera kože i limfoma bila je približno 0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije, respektivno (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata lečenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju retko prijavljivan hepatosplenični T-ćelijski limfom (videti odeljak 4.4).

Autoantitela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci krvi za testiranje autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitela na početku, u 24. nedelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, promena vrednosti ALT ≥ 3xULN je primećena kod 6,1% pacijenata lečenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Većina ALT promena vrednosti se desila prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Promene vrednosti ALT ≥ 3xULN nisu primećene kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo.

19 od 45

U studijama treće faze kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procenjivani efikasnost i bezbednost dva režima doziranja adalimumaba prilagođeni telesnoj masi posle primene inicijalne doze prilagođene telesnoj masi tokom 52 nedelje lečenja, povećane vrednosti ALT ≥ 3 x ULN su primećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedelje, povećanje vrednosti ALT ≥ 3 x ULN javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primećeno povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg u drugoj nedelji, a zatim 40 mg svake nedelje, počevši od četvrte nedelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedelja, povećane vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabeležene su kod 0,3% pacijenata lečenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u nultoj nedelji, nakon kojih slede doze od 40 mg svake druge nedelje, počevši od prve nedelje) kod pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedelja, sa prosečnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata lečenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabeleženo je kod 2,4% pacijenata lečenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrednosti je bilo prolazno i rešilo se tokom samog lečenja. Međutim, postoje postmarketinški izveštaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre kao što je hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

20 od 45

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon lečenja adalimumabom brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (ESR) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon uzimanja adalimumaba. Pacijenti lečeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u dve studije (pJIA I i II) kod dece sa aktivnim poliartikularnim ili juvenilnim idiopatskim artritisom poliartikularnog toka, koja su imala različite tipove manifestacija JIA (najčešće reumatoid-negativni ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA I

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom ispitivanju paralelnih grupa sa 171 detetom (uzrasta od 4-17 godina) sa poliartikularnim JIA. U otvorenoj inicijalnoj fazi (Open label - OL LI), pacijenti su podeljeni u dve grupe: pacijenti lečeni metotreksatom i pacijenti nelečeni metotreksatom. Pacijenti koji su bili u grupi nelečenih metotreksatom su bili ili pacijenti koji nikada nisu primali metotreksat ili su prestali da primaju metotreksat najmanje dve

21 od 45

nedelje pre primanja studijskog leka. Pacijenti su primali stabilne doze nesteroidnih antiinflamatornih lekova i/ili prednizona (≤ 0,2 mg/kg/dnevno ili maksimalno 10 mg/dnevno). U OL LI fazi svi pacijenti su tokom 16 nedelja primali 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Raspodela pacijenata prema starosnim grupama kao i minimalna, srednja i maksimalna doza primljene u OL LI fazi su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7.

Raspodela pacijenata prema starosnim grupama i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj

fazi ispitivanja

Pacijenti sa pedijatrijskim ACR 30 (engl. American College of Rheumatology 30) odgovorom u 16. nedelji su randomizovani u dvostruko slepoj fazi (DB – engl. Double blind) i primali su ili 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedelje tokom dodatne 32 nedelje ili do ponovnog aktiviranja bolesti. Reaktivacija bolesti je definisana kao pogoršanje ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 pedijatrijskih ACR glavnih kriterijuma, ≥ 2 aktivna zgloba, i poboljšanju ≥ 30% u ne više od 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedelje ili usled reaktivacije bolesti, pacijenti su uključivani u otvorenu produženu fazu kliničkog ispitivanja.

Tabela 8

Pedijatrijski ACR 30 odgovor u studiji sa JIA

a Ped ACR 30/50/70 odgovori u 48. nedelji su značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo

bp = 0,015 cp = 0,031

Među pacijentima koji su u 16. nedelji odgovorili na terapiju (n=144), pedijatrijski ACR 30/50/70/90 odgovori su održavani i do 6 godina u OLE (engl. Open Label Elongation) fazi kod pacijenata koji su primali adalimumab do kraja ispitivanja. Ukupno 19 slučajeva, od kojih je na početku terapije 11 bilo u uzrastu od 4 – 12 godina i 8 u uzrastu od 13 – 17 godina, primali su terapiju 6 ili više godina.

Ukupni odgovori su bili uopšteno bolji i kod manjeg broja pacijenata su se javila antitela prilikom kombinovane terapije adalimumabom i metotreksatom u poređenju sa monoterapijom adalimumabom. Uzimajući ove rezultate u obzir, preporučuje se upotreba leka Idacio u kombinaciji sa metotreksatom i

22 od 45

upotreba adalimumaba u monoterapiji kod pacijenata kod kojih se primena metotreksata ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

pJIA II

Bezbednost i efikasnost su procenjivane u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa 32 deteta (uzrasta od 2 do manje od 4 godine ili uzrasta 4 i iznad 4 godine, telesne mase < 15 kg) sa umerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 24 mg/m2 telesne površine (BSA) do maksimalnih 20 mg svake druge nedelje kao pojedinačnu dozu, supkutanom injekcijom, tokom najmanje 24 nedelje. Tokom studije, većina ispitanika je istovremeno primala metotreksat, a manji broj je primao kortikosteroide ili NSAIL.

Nakon 12 nedelja i nakon 24 nedelje, PedACR30 odgovor postignut je kod 93,5% i kod 90,0% ispitanika, što je utvrđeno na osnovu zabeleženih podataka. Odnos ispitanika sa PedACR50/70/90 nakon 12 nedelja i nakon 24 nedelje bio je respektivno: 90,3%/61,3%/38,7% i 83,3%/73,3%/36,7%. Kod ispitanika kod kojih je postignut odgovor (Pedijatrijski ACR 30) u nedelji 24 (27 od 30 ispitanika), Pedijatrijski ACR 30 je zadržan tokom 60 nedelja u OLE fazi, kod pacijenata koji su primali adalimumab tokom ovog perioda. Ukupno 20 pacijenata je primalo terapiju 60 nedelja ili duže.

Artritis povezan sa entezitisom

Bezbednost i efikasnost adalimumaba su procenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostuko-slepom kliničkom ispitivanju, na 46 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa umerenim oblikom artritisa povezanog sa entezitisom. Pacijenti su randomizovani tako da su primali ili 24 mg/m2 telesne površine (BSA) adalimumaba do maksimuma od 40 mg ili placebo svake druge nedelje, tokom 12 nedelja. Dvostruko slepi period je praćen otvorenim (OL) periodom tokom kojeg su pacijenti primali 24 mg/m2 telesne površine do maksimuma od 40 mg svake druge nedelje supkutanom injekcijom do dodatne 192 nedelje. Primarni parametar praćenja je procentualna promena broja zglobova zahvećenih artritisom od početka do 12. nedelje (oteklih zglobova, ali ne usled deformiteta i zglobova koji su izgubili pokretljivost zajedno sa ili bez gubitka osetljivosti), što je postignuto smanjenjem srednje vrednosti broja zahvaćenih zglobova -62,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima -88,9%) kod pacijenata koji su primenjivali adalimumab u poređenju sa -11,6% (medijana promene broja zahvaćenih zglobova u procentima -50,0%) pacijenata iz placebo grupe. Poboljšanje prema broju aktivnih zglobova sa artritisom održano je u otvorenom periodu do 156. nedelje studije za 26 od 31 (84%) pacijenata u adalimumab grupi koji su ostali uključeni u studiju. Većina pacijenata pokazala je kliničko poboljšanje u sekundarnim parametrima praćenja efikasnosti, kao što su broj mesta zahvećenih entezitisom, broj osetljivih zglobova (TJC – engl. tender joint count), broj oteklih zglobova (SJC – engl. swollen joint count), pedijatrijski ACR 50 odgovor i pedijatrijski ACR 70 odgovor, ali ova poboljšanja nisu bila statistički značajna.

Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbednost adalimumaba je procenjena u pet randomizovanih, dvostuko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijentisu lečeni i do 120 meseci.

U RA studiji I ispitivan je 271 pacijent sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju barem jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze adalimumaba od 20, 40 i 80 mg ili placebo su davane svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom,uzrasta ≥ 18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju barem jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date supkutanim injekcijama svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

23 od 45

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozama od 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su bile tri grupe. Prva je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga je primala 20 mg adalimumaba svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje, 457 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab 40 mg/MTX primenjivao svake dve nedelje tokom razdoblja do 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su bili randomizirani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapiju adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primenjivao svake dve nedelje tokom razdoblja do 10 godina.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja efikasnosti u RA studiji IV bio je procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u 52. nedelji. RA studija III i V su imale dodatni primarni cilj u 52. nedelji u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni cilj u promeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 9.

24 od 45

Tabela 9

ACR odgovor u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a Studija RA I nakon 24. nedelje, studija RA II nakon 26. nedelje, studija RA III nakon 24. i nakon 52. nedelje b 40 mg adalimumaba primenjeno svake druge nedelje

c MTX = metotreksat

**p < 0,01, adalimumabvs. placebo

U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i oteklih zglobova, procena lekara i pacijenata o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ –engl. Health Assessment Questionnaire) i CRP (mg/dL) je bio poboljšan za 24 ili 26 nedelja u poređenju sa placebom. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenoj RA III studiji tokom produženog praćenja stanja pacijenata, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR odgovor 20; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR odgovor 50 i 41 (36%) pacijent imao je ACR odgovor 70. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenta imalo je ACR odgovor 20; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR odgovor 50 i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR odgovor 70.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih adalimumabom plus standardna terapija je bio statističkiznačajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p<0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni adalimumabom postigli su stastistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija sa adalimumabom i metotreksatom dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u 52. nedelji, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija adalimumabom, i odgovor se održavao do 104. nedelje (videti Tabelu 10).

25 od 45

Tabela 10: ACR odgovor u studiji RA V (procenat pacijenata)

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat, korišćenjem Mann-WhitneyU testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku studije RA V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake dve nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Od toga, 154 pacijenata (90.6%) imalo je ACR odgovor 127; (74,7%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor, a 102 pacijenta (60,0%) imalo je ACR odgovor 70.

Nakon 52. nedelje, 42,9% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju adalimumab/metotreksat postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (engl. Disease activity score 2) (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom. Kombinovana terapija adalimumab/metotreksat je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p<0,001) i adalimumab monoterapiju (p<0,001) u postizanju bolesti niske aktivnosti kod pacijenata sa nedavno dijagnostikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447).

Od 342 ispitanika, prvobitno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (TSS – engl. Total sharp score) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali kombinovanu terapiju adalimumab/metotreksat pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 11).

26 od 45

Podaci iz otvorene produžene RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom od 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom od 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 11.

Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

ametotreksat

b95% interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i adalimumaba.

cZasnovano na analizi poretka dSuženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 10).

Tabela 12

Srednje radiografske promene nakon 52 nedelje u RA studiji V

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i

kombinovane

kombinovane

terapije

terapije

adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa

c p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom korišćenjem Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom adalimumab/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p<0,001) i monoterapijom adalimumabom (50,7%, p<0,002 odnosno 44,5%, p<0,001).

27 od 45

U otvorenom produžetku studije RA V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanom ukupnom Sharp skoru od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika Procene Zdravlja (HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određeni primarni parametar praćenja efikasnosti u 52. nedelji RA studije III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do 6. meseca u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u 52. nedelji. Rezultati Kratke Ankete Zdravlja (SF 36 – Short Form Health Survey) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ovaj nalaz, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (PCS – Physical Component Summary), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (FACIT – Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do 520 nedelja (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p<0,001) u kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja 104. nedelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak studije, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Plak psorijaza kod dece

Efikasnost adalimumaba ocenjivala se u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom na 114 pedijatrijskih pacijenata starosti od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA (engl. Physician Global Assessment) rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tela > 20% ili zahvaćenost površine tela > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI (engl. Psoriasis Area and Severity Index) rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana lokalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedelje (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom nedeljno (do najviše 25 mg). U nedelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) postigao je veći broj pacijenata randomizovanih za lečenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedelje ili za lečenje metotreksatom.

28 od 45

Tabela 13. Rezultati efikasnosti kod dece sa plak psorijazom u 16. nedelji

a MTX = metotreksat

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a

Kod pacijenata koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“, lečenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36 nedelja, pa se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovno započeli lečenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedelje tokom dodatnih 16 nedelja, a stope odgovora primećene tokom ponovnog lečenja bile suslične onima koje su prethodno zabeležene tokom perioda dvostruko slepog lečenja: PASI 75 odgovor postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“ njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom periodu ispitivanja, PASI 75 odgovor i PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“ održali su se tokom dodatne 52 nedelje, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Plak psorijaza kod odraslih pacijenata

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak-psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i PASI ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost adalimumaba je takođe ispitivana kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblicima hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvosturko slepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1.212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na početno stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog perioda studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u nedelji 33, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (Engl. Physician's Global Assessment) je bio od umerenog (53% uključenih pacijenata) do teškog (41%) i veoma teškog (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na metotreksat i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do nedelje 12 sa maksimalnom dozom 25 mg ili inicijalnu dozu adalimumaba 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima koji su primali

MTX i koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza. U svim terapijskim grupama, srednji početni PASI skor je bio 19,7 , a početni PGA skor (Engl. Physician's Global Assessment) je bio od blagog (<1% ), umerenog (48%) do teškog (46%) i veoma teškog (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u fazi 2 i fazi 3 studija psorijaze mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je adalimumab primenjivan još najmanje 108 nedelja.

29 od 45

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 14 i 15).

Tabela 14

Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja

Tabela 15

Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16 nedelja

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u nedelji 33 u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p<0,001) imalo je gubitak adekvatnog odgovora (PASI skor posle nedelje 33 i tokom ili pre nedelje 52: < PASI 50 odgovor u odnosu na početno stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na nedelju 33). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo a koji su zatim uključeni u otvoreni nastavak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u 16. i 33. nedelji primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u otvorenom produžetku studije. Stopa odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja).

30 od 45

Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u otvorenom produžetku studije. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim lečenjem imalo je PGA odgovor „bez bolesti” ili „minimalno” nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije.

Značajno poboljšanje u nedelji 16 u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (Engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedelji kod 26,4% (92/349) pacijenata i u 24 nedelji kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju psorijaze III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo 16 nedelja. U 16. nedelji, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, p=0,014).

U ispitivanju psorijaze IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje adalimumabom tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (mNAPSI – engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (PGA-F – engl. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) i indeks težine psorijaze noktiju (NAPSI –engl. Nail Psoriasis Severity Index) (videti Tabelu 16). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat

kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60%

pacijenata] i < 10% i ≥5% telesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 16.

Studija psorijaze IV - rezultati efikasnosti u 16, 26. i 52. nedelji

31 od 45

Pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. nedelji u odnosu na placebo.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Efikasnost adalimumaba u lečenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, kao i na verovatnoći da su tok bolesti, patofiziologija i efekti leka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda zasniva se na bezbednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (videti odeljak 5.2).

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod odraslih pacijenata

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivala se u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (HS – Hidradenitis suppurativa) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na lečenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) procenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje pa sve do 11. nedelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena antibiotika. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od 12. do 35. nedelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodeljeno lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje pa sve do 11. nedelje. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovno su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od 12. do 35. nedelje). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su da učestvuju u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primenjivao svake nedelje u dozi od 40 mg. Srednja vrednost izloženosti

32 od 45

u celokupnoj populaciji lečenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili lokalni antiseptički rastvor.

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda ocenjivao se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U 12. nedelji HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata lečenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedelji je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (videti Tabelu 17). Kod pacijenata lečenih adalimumabom rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedelja lečenja.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedelja, ispitivanja HS I i II

Ispitivanje HS I Ispitivanje HS II

Klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a

Smanjenje kožnog bola za ≥30%

b

Placebo

N = 154 40 (26,0%)

N = 109 27 (24,8%)

Adalimumab 40 mg svake nedelje

N = 153 64 (41,8%) *

N = 122 34 (27,9%)

Placebo

N=163 45 (27,6%)

N=111 23 (20,7%)

Adalimumab 40 mg svake nedelje

N=163 96 (58,9%) ***

N=105

48 (45,7%) ***

*P< 0,05, ***P < 0,001, adalimumab vs. placebo a Među svim randomizovanim pacijentima.

b Među pacijentima sa procenjenim početnim kožnim bolom uzrokovanim gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema numeričkoj skali od 0 – 10; 0 = bez kožnog bola, 10 = veoma veliki bol kože.

Lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udeo pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su lečeni adalimumabom, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo zabeležena su za kvalitet života vezan uz zdravlje specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (DLQI; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim lečenjem, koje se određivalo upitnikom za procenu zadovoljstva farmakološkim lečenjem (TSQM – engl. Treatment Satisfaction Questionnaire; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili barem delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje, stopa HiSCR-a zabeležena u 36. nedelji bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedelje ili onih kojima je lečenje ukinuto (videti Tabelu 18).

33 od 45

Tabela 18. Udeo pacijenataa koji su postigli HiSCRb u nedelji 24 i 36 nakon preraspodele lečenja u nedelji 12, do kada su primali adalimumab svake nedelje

Placebo (ukidanje lečenja) Adalimumab 40 mg svake Adalimumab 40 mg svake N = 73 druge nedelje N=70 nedelje N=70

Nedelja 24

Nedelja 36

24 (32,9%)

22 (30,1%)

36 (51,4%)

28 (40,0%)

40 (57,1%)

39 (55,7%)

a Pacijenti koji su ostvarili barem delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje nakon 12 nedelja

b Pacijenti koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterijume za gubitak odgovora ili izostanak poboljšanja morali su da prekinu ispitivanja i vodili su se kao pacijenti bez odgovora.

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili makar delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedelje, stopa HiSCR-a u 48. nedelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedelji 65,1%. Pri dugoročnijem lečenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje tokom 96 nedelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbednošću.

Među pacijentima kojima je lečenje adalimumabom ukinuto u 12. nedelji u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabeležena 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedelje vratila se na vrednosti slične onima pre prekida lečenja (56,0%).

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od telesne mase (<40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska pacijenta, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim indeksom Paediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) skor >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u lečenju Crohn-ove bolesti (uključujući kortikosteroide i / ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi, u odnosu na svoju telesnu masu: pacijenti sa telesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji, a pacijenti sa telesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u 0. nedelji i 40 mg u 2. nedelji.

Nakon 4 nedelje ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na telesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u tabeli 19.

Tabela 19.

Terapija održavanja

34 od 45

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je klinička remisija u nedelji 26, definisana kao PCDAI

skor ≤ 10.

Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrednosti) prikazani su u tabeli 26. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u tabeli 21.

Tabela 20 Pedijatrijska CD studija

PCDAI klinička remisija i odgovor

* p vrednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu

Tabela 21 Pedijatrijska CD studija

Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

¹ p vrednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu

² imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u nedelji 26 ili nakon nedelje 26 ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³ definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posete nakon početka lečenja

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa telesne mase i rasta, u odnosu na početne vrednosti, uočeno je u obe grupe ispitanika, u nedelji 26 i u nedelji 52.

35 od 45

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrednosti, takođe je primećeno u obe ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Crohn-ova bolest kod odraslih

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti engl. Chron’s Disease Activitz Index, CDAI ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonista TNF-a randomizovano je u četiri terapijske grupe:

a) placebo u 0. i 2. nedelji;

b) adalimumab 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji; c) adalimumab 80 mg u 0. nedelji i 40 mg u 2. nedelji; d) adalimumab 40 mg u 0. nedelji i 20 mg u 2. nedelji.

U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji su intolerantni na infliksimab randomizovano je u dve grupe: jedna koja je primala 160 mg adalimumaba u 0. nedelji i 80 mg adalimumaba u 2. nedelji, i druga grupa koja je primala placebo u 0. i 2. nedelji. Ispitanici kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM). U CD studiji III, 854 pacijenata je primilo 80 mg adalimumaba 0. nedelje u toku otvorenog perioda, a 40 mg u 2. nedelji. U četvrtoj nedelji pacijenti su randomizirovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake druge nedelje, 40 mg adalimumaba svake nedelje ili placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 22.

Tabela 22.

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

36 od 45

Sve vrednosti p odnose se na poređenje adalimumaba i placeba * p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do 8. nedelje uočene su za grupe koje su uzimale adalimumab 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi koja je uzimala adalimumab 160/80 mg.

U CD studiji III, u 4. nedelji 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% tih pacijenata već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 23.

Klinička remisija se održala bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hiruška intervencija povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjene prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u 56. nedelji.

Tabela 23.

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

* p < 0,001 adalimumab vs. placebo uporedno poređenje ** p < 0,02 adalimumab vs. placebo uporedno poređenje a od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u 4. nedelji nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata imalo je klinički odgovor do 12. nedelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do4. nedelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12 nedelja. Produženje terapije duže od 12 nedelja ne daje bolji klinički rezultat (videti odeljak 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102 odnosno 233 pacijenata.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedelji kod pacijenata koji su uzimali adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva

37 od 45

(IBDQ – engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u nedeljama 26. i 56. bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Pedijatrijski uveitis

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedelja lečenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je telesna masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je telesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je vreme do neuspeha lečenja. Kriterijumi koji su određivali neuspeh lečenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, delimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih bolesti oka ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primena drugih lekova i prekid lečenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vreme do neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 3, P<0,0001 iz log-rang testa). Medijana vremena do neuspeha lečenja iznosila je 24,1 nedelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika lečenih adalimumabom medijana vremena do neuspeha lečenja nije mogla proceniti, jer je do neuspeha lečenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspeha lečenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (Engl. hazard ratio, HR) (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju lečenja pedijatrijskog uveitisa

VREME (NEDELJA)

rapija ................................. Placebo __________________ Adalimumab

apomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); A = adalimumab (broj pacijenata pod rizikom).

veitis

zbednost i efikasnost adalimumaba procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim ermedijalnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u a randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali acebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, čevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog

biološkog imunosupresiva.

pitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima ralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali ndardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postupno smanjivanje

ze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do 15. nedelje.

pitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za ntrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 g/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene

rtikosteroida do 19. nedelje.

imarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bilo je vreme do neuspeha lečenja. Neuspeh lečenja finisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (AC – anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (VH – vitreous haye [VH] grade) i najboljoj

korigovanoj oštrini vida (BCVA– best corrected visual acuity).

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 29). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo

(videti Sliku 2).

Tabela 24.

Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II

39 od 45

Napomena: Neuspeh lečenja u 6. nedelji ili nakon nje (ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedelji ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspeh lečenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a HR za adalimumab naspramplacebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz lečenje kao faktor. b Dvostrana p vrednost iz log rank testa.

c NP = ne može se proceniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj.

Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u 6. nedelji ili nakon

nje

(ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedelji ili nakon nje (ispitivanje UV II)

Studija UV I

Studija UV I

VREME (MESECI)

Terapija ___________________ Placebo ..........................

VREME (MESECI)

Terapija ___________________ Placebo ..........................

Adalimumab

Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspeha lečenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

40 od 45

Od ukupno 417 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni nastavak ispitivanja UV I i UV II, 46 ispitanika nije zadovoljavalo kriterijume (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posledica dijabetičke retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalih 371 ispitanika, 276 ispitanika koji su mogli biti procenjeni učestvovalo je u otvorenom lečenju adalimumabom u trajanju od 78 nedelja. Prema pristupu zasnovanom na opaženim podacima, kod 222 (80,4%) ispitanika bolest je bila u mirovanju (bez aktivnih zapaljenjskih lezija, stepen u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori ≤ 0,5+, stepen prema zamućenju staklastog tela ≤ 0,5+) uz istovremenu primenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je u njih 184 (66,7%) bolest bila u mirovanju bez primene steroida. U nedelji 78, BCVA se ili poboljšao ili održao na istom nivou (pogoršanje za < 5 slova) kod 88,4% očiju. Među ispitanicima koji su prekinuli učešće u ispitivanju pre 78. nedelje, njih11% to je učinilo zbog pojave neželjenih dejstava, a njih 5% zbog nedovoljnog odgovora na lečenje adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina pod-rezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Tokom lečenja adalimumabom mogu se stvoriti antitela na adalimumab. Stvaranje antitela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Prisustvo antitela na adalimumab nije povezano sa stopom pojave neželjenih događaja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lekova koji sadrže adalimumab na jednom ili više pod-skupova pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata).

Resorpcija i distribucija

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA), uzrasta od 4-17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene između nedelja 20 i 48) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/mL (102% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/mL (47,7% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim JIA, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa telesnom masom <15 kg, nakon primene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/mL (101% CV) za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/mL (71,2% CV) pri istovremenoj primeni metotreksata.

Nakon primene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrednosti merene u 24.nedelji) bila je 8,8±6,6 mikrograma/mL za adalimumab bez istovremene primene metotreksata i 11,8±4,3 mikrograma/mL uz istovremenu primenu metotreksata.

41 od 45

Nakon supkutano primenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/mL (79% CV).

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je 40 mg svake druge nedelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom telesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedelje.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza adalimumaba u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultoj nedelji i drugoj nedelji, u zavisnosti od telesne mase (granična vrednost od 40 kg). Nakon 4 nedelje, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7±6,6 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6±6,1 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosečne koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5±5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5±2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, prosečna koncentracija adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3±11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7±3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece starosti ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata inicijalna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih istraživanja kod pacijenata sa JIA (pJIA i ERA) ustanovljena je povezanost izloženosti i odgovora između koncentracija u plazmi i PedACR 50 odgovora. Koncentracija adalimumaba u plazmi kojom se postiže polovina najveće verovatnoće PedACR 50 odgovora (EC50) je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1-6 mikrograma/mL).

Povezanost izloženosti i odgovora između koncentracija adalimumaba i efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom ustanovljena je kod pacijenata koji su postigli PASI 75 i PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“. Povećanjem koncentracija adalimumaba raste i broj rezultata PASI 75 i PGA rezultata „bez bolesti“ ili „minimalno“, sa sličnim vrednostima EC50 koje iznose približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI 0,4-47,6 i 1,9-10,5, respektivno).

Odrasli

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i raspodela adalimumaba je bila spora sa pikom serumske koncentracije dostignutim 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%.

42 od 45

Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~ 40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake dve nedelje, odnosno svake nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Nakon primene adalimumaba u dozi od 160 mg u 0. nedelji i 80 mg u 2. nedelji kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/mL. Kada se adalimumab primenjivao u dozi od 40 mg svake nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedelji iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/mL.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, nakon početne doze od 80 mg 0. nedelje i druge doze od 40 mg nakon dve nedelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od približno 5,5 mikrograma/mL. Početnom dozom od 160 mg adalimumaba u 0. nedelji i dozom od 80 mg adalimumaba nakon dve nedelje, postignute su najniže serumske koncentracije od 12 mikrograma/mL tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultoj nedelji nakon čega sledi 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modeliranjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost adalimumaba kod pacijenata lečenih dozom od 80 mg svake druge nedelje i kod onih lečenih dozom od 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente sa RA, HS, UC, CD ili Ps, adolescente sa HS, i pedijatrijske pacijente telesne mase ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab, AAA – engl. Antibodies Against Adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama AAA.

43 od 45

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na osnovu ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti sprovedena na makaki majmunima s dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9 – 17 majmuna u grupi) nisu pokazala znakove oštećenja fetusa usled primene adalimumaba. Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za antitelo s ograničenom unakrsnom reaktivnošću sa TNF-om glodara, odnosno stvaranjem neutralizirajućih antitela kod glodara.

Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat

Dinatrijum-fosfat, dihidrat Manitol

Natrijum-hlorid

Limunska kiselina, monohidrat Natrijum-citrat

Polisorbat 80

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Idacio 40 mg/0,8 mL rastvor za injekciju može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C tokom perioda do 14 dana. Bočica se mora čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti i odbaciti ukoliko se ne iskoristi za 14 dana.

Idacio 40 mg/0,8 mL rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje:0,8 mL rastvora u bočici (staklo tipa I) sa gumenim čepom (od sintetičke gume) i aluminijumskimzatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 1 bočica, 1 sterilni injekcioni špric, 1 sterilna igla, 1 adapter bočice, 2 jastučića natopljena alkoholomi Uputstvo za lek.

44 od 45

Svu neiskorišćenu kolilinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Idacio sadrži aktivnu supstancu adalimumab, lek koji deluje na Vaš imunski (odbrambeni) sistem.

Lek Idacio je namenjen lečenju sledećih zapaljenskih bolesti:

• poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa

• artritisa povezanog sa entezitisom

• plak psorijaze kod dece

• gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod adolescenata

• pedijatrijskog oblika Kronove bolesti

• uveitisa kod pedijatrijske populacije

Adalimumab, aktivna supstanca koja se nalazi u leku Idacio, je monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji se vezuju za konkretno ciljno mesto u telu.

Ciljno mesto adalimumaba je protein pod nazivom faktor nekroze tumora (TNFα), čije su koncentracije povišene kodprethodno navedenih zapaljenskih bolesti. Vezivanjem za TNFα Idacio blokira njegovo dejstvo i ublažava zapaljenske procese ovih bolesti.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan sa entezitisom

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan sa entezitisom predstavljaju zapaljenska oboljenja zglobova koja se obično po prvi put javljaju u detinjstvu.

Lek Idacio koristi se za lečenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom. Vaše dete će možda prvo dobiti druge lekove koji menjaju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko Vaše dete ne reaguje dovoljno dobro na ovakve lekove, biće mu propisan lek Idacio za lečenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa ili artritisa povezanog sa entezitisom.

Plak psorijaza kod dece

Plak psorijaza je zapaljenska bolest kože koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza takođe može zahvatiti i nokte, usled čega oni mogu otpadati u delovima, zadebljavati i odvojiti se od nokatnog ležišta, što može biti bolno. Smatra se da psorijazu uzrokuje problem sa imunskim sistemom tela, zbog kog se povećava prizvodnja kožnih ćelija.

Lek Idacio se koristi i za lečenje teške plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina kod kojihterapija koja deluje lokalno i fototerapija nisu delovale jako dobro ili nisu odgovarajuće.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (koje se ponekad naziva inverznim aknama) je hronična i često bolna zapaljenjska bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj. Najčešće zahvata određene delove kože, kao što su delovi ispod dojki, pazuh, unutrašnji deo butina, prepone i stražnjica. Na zahvaćenim delovima tela mogu nastati i ožiljci

Lek Idacio se koristi za lečenje gnojnog zapaljenja znojnih žlezda kod adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih. Lek Idacio može smanjiti broj nodula i apscesa na telu, i ublažiti bol koji često prati ovu bolest. Možda će Vam prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve lekove biće Vam propisanlek Idacio.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Crohn-ova bolest je zapaljensko oboljenje digestivnog trakta.

Lek Idacio indikovan je za lečenje Crohn-ove bolesti kod dece uzrasta od 6 do 17 godina. Vašem detetu će možda prvo biti propisani drugi lekovi. Ukoliko Vaše dete ne reaguje dovoljno dobro na ovakve lekove dobiće lek Idacio radi ublažavanja znakova i simptoma bolesti.

2 od 23

Pedijatrijski uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljensko oboljenje koje zahvata određene delove oka.

To zapaljenje dovodi do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crne tačkice ili tanke linije koje se kreću u vidnom polju). Lek Idacio deluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Lek Idacio se koristi kod dece uzrasta od 2 godine i starije za lečenje hroničnog neinfektivnog uveitisa sa zapaljenem koje zahvata prednji deo oka.

Lek Idacio ne smete primenjivati:

- ukoliko je Vaše dete alergično (preosetljivo) na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukoliko Vaše dete ima tešku infekciju, uključujući i tuberkulozu, sepsu (trovanje krvi) i druge oportunističke infekcije (neuobičajene infekcije povezane sa oslabljenim imunitetom). Važno je da napomenete lekaru ako Vaše dete ima simptome infekcije, npr. visoku telesnu temperaturu, pojavu rana, ako oseća zamor i ima probleme sa zubima (videti odeljak Upozorenja i mere opreza).

- ukoliko Vaše dete ima umerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da napomenete lekaru ako Vaše dete ima teške srčane smetnje (videti odeljak Upozorenja i mere opreza).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajtesa svojim lekarom ilifarmaceutompre nego što primenite lek Idacio.

Alergijske reakcije

• Ako Vaše dete ima alergijske reakcije sa simptomima kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavica, otok ili osip, prekinite upotrebu leka Idacio i odmah se obratite lekaru, jer u retkim slučajevima ovakve reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcija

• Ako Vaše dete ima infekciju, uključujući i dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (npr. čir na nozi), konsultujte lekara pre nego što počnete da koristite lek Idacio. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru.

• Vaše dete može lakše dobiti infekciju dok prima lek Idacio. Ovaj rizik može biti povećan ako je plućna funkcija Vašeg deteta smanjena. Ove infekcije mogu biti i teže i obuhvataju tuberkulozu, infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama, kao i drugim neuobičajenim infektivnim organizmima i sepsu (trovanje krvi). U retkim slučajevima ove infekcije mogu biti životno ugrožavajuće. Važno je da napomenete lekaru ako Vaše dete ima simptome kao što su povišena telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamaranja i problemi sa zubima. Lekar Vam može savetovati da privremeno prestanete da upotrebljavatelek Idacio.

Tuberkuloza (TB)

• S obzirom na toda su kod pacijenata lečenih adalimumabom prijavljeni slučajevi tuberkuloze, lekar će proveriti da li Vaše dete ima znake i simptome tuberkuloze pre nego što počne da koristi lek Idacio. To obuhvata i detaljnu zdravstvenu procenu, kao i procenu anamneze Vašeg deteta i skrining testove (npr. rendgenski snimak grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje i rezultati ovih testova treba da budu zabeleženi u kartici sa upozorenjima za pacijenta namenjenoj Vašem detetu. Veoma je važno da lekaru svog deteta kažeteako je Vaše dete ranijebolovalo od tuberkuloze ili imalo bliski kontakt sa osobomkoja je bolovala od tuberkuloze. Tuberkuloza se može razviti tokom lečenja lekom Idacio čak iako je Vaše dete primilo preventivnu terapiju protiv tuberkuloze. Ukoliko se simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak

3 od 23

telesne mase, bezvoljnost, blago povišena telesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon lečenja, odmah obavestite lekara.

Povratne infekcije ili infekcije povezane sa putovanjima

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko je Vaše dete boravilo ili putovalo u oblasti gde su prisutne endemske gljivične infekcije, kao što je histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

• Posavetujte se sa lekarom ukoliko je Vaše dete ranije imalo povratne infekcije ili druga stanja koja povećavaju rizik od nastanka infekcija.

Hepatitis B virus

• Posavetujte se sa lekarom ukoliko je Vaše dete nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko je zaraženo aktivnim hepatitis B virusom ili mislite da bi se moglo zaraziti hepatitisom B. Lekar Vašeg deteta trebalo bi da Vašem detetu uradi test na HBV. Kod nosilaca virusa adalimumab može uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B. U nekim situacijama, a naročito ako Vaše dete uzima druge lekove koji suprimiraju imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može bitiživotno ugrožavajuća.

Simptomi infekcije

• Važno je da napomenete lekaru ako Vaše dete ima simptome infekcije, kao što su visoka telesna temperatura, pojava rana, osećaj zamaranja i problemi sa zubima.

Hirurške i stomatološke intervencije

• Ako se Vaše dete sprema za hiruršku ili stomatološku intervenciju, recite lekaru da Vaše dete koristi lek Idacio. Lekar može preporučiti privremeni prekid terapije lekomIdacio.

Demijelizaciona bolest

• Ako Vaše dete ima demijelizacionu bolest (bolest koja zahvata omotač nervnih ćelija, poput multiple skleroze), lekar će odlučiti da li Vaše dete treba da prima ili nastavi da prima lek Idacio. Odmah se obratite lekaru ako se kod Vašeg deteta pojave simptomi kao što su promene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili trnciu bilo kom delu tela.

Vakcine

• Određene vakcine sadrže žive, ali oslabljene oblike bakterija ili virusa koji izazivaju bolesti i ne treba ih davati tokom lečenja lekom Idacio da ne bi izazvale infekcije. Konsultujte se sa lekarom pre nego što Vaše dete primi bilo koju vakcinu. Preporučuje se da deca po mogućstvu prime sve vakcine predviđene za dati uzrast pre nego što počnu lečenje lekom Idacio. Ukoliko ste primali lek Idacio tokom trudnoće, Vaše dete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno 5 meseci nakon što ste primili poslednju dozu leka Idacio tokom trudnoće. Veoma je važno da obavestite lekare svog deteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lek Idacio tokom trudnoće kako bi doneli odluku da li Vaše dete sme da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost

• Važno je da napomenete lekaru ako Vaše dete ima teške srčane smetnje. Ukoliko Vaše dete boluje od blage srčane slabosti i leči se lekom Idacio, lekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Ukoliko se pojave ili pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. nedostatak vazduha, oticanje stopala) morate odmah kontaktirati svog lekara. Lekar će odlučiti da li Vaše dete treba da prima lek Idacio.

Temperatura, pojava modrica ili krvarenja i bledilo

• Kod nekih pacijenata organizam može smanjeno stvarati krvne ćelije koje omogućavaju telu da se bori protiv infekcija, kao i krvne ćelije koje pomažu u zaustavljanju krvarenja. Odmah se obratite lekaru ako Vaše dete dobije povišenu telesnu temperaturu koja ne prolazi, modrice, lako krvari ili postane veoma bledo. Vaš lekar će možda odlučiti da prekine lečenje.

4 od 23

Kancer

• Zabeleženi su veoma retki slučajevi nekih vrsta kancera kod dece i odraslih pacijenata koji su uzimali adalimumab ili druge blokatore TNF. Pacijenti sa ozbiljnijim reumatoidnim artritisom koji dugo vremena boluju od te bolesti mogu imati rizik veći od prosečnog da dobiju limfom i leukemiju (vrste kancera koji zahvataju krvne ćelije i koštanu srž). Ako Vaše dete uzme lek Idacio mogu se povećati šanse za dobijanje limfoma, leukemije i drugih vrsta kancera. Retko se kod pacijenata koji su koristili adalimumab javljao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su takođe uzimali lekove azatioprin ili merkaptopurin. Recite lekaru ukoliko Vaše dete uzima azatioprin ili merkaptopurin istovremeno sa lekom Idacio.

• Pored toga, kod pacijenata koji su koristili adalimumab zabeležena je pojava nemelanomskih kancera kože. Obavestite svog lekara ukoliko se za vreme ili nakon terapije pojave nove lezije na koži ili dođe do promena postojećih belega ili lezija.

• Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih kancera kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) lečenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko Vaše dete boluje od HOBP ili je težak pušač, posavetujte se sa lekarom da li je lečenje blokatorom TNFa odgovarajuće za Vaše dete.

• U retkim slučajevima uzimanje leka Idacio uzrokovalo je pojavu sindroma sličnog lupusu. Obratite se svom lekaru ako Vam se jave simptomi poput neobjašnjivog osipa, temperature, bola u zglobovima ili zamora i ne prolaze.

Drugi lekovi i lek Idacio

Obavestite lekara svog deteta ili farmaceuta ako Vaše dete uzima, donedavno je uzimalo ili će možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Idacio se može koristiti sa metotreksatom ili nekim drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (sulfasalazinom, hidroksihlorohinom, leflunomidom i injekcijama preparata zlata), kortikosteroidima ili lekovima protiv bolova, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Vaše dete ne treba da uzima lek Idacio s lekovima koji sadrže aktivne supstance anakinra ili abatacept usled povećanog rizika od teških infekcija. Istovremena primena adalimumaba i drugih antagonista TNF-a sa anakinrom ili abataceptom se ne preporučuje usled mogućeg rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija. Ukoliko imate pitanja, obratite se svom lekaru.

Trudnoćai dojenje

Ukoliko je Vaše dete trudno, misli da bi moglo biti trudno, ili planira trudnoću, obratite se lekaru za savet o primeni ovog leka.

Savetuje se da Vaše dete izbegava trudnoću i mora uzimati odgovarajuću kontracepciju dok koristi lek Idacio, i još najmanje 5 meseci nakon poslednje doze ovog leka. Ako Vaše dete zatrudni, obratite se lekaru svog deteta.

Lek Idacio se tokom trudnoće koristi samo ako je to neophodno.

Prema studiji primene adalimumaba u periodu trudnoće, rizik od nastanka urođenih mana nije bio povišen kod beba majki koje su tokom trudnoće primale adalimumab, u poređenju sa majkama obolelim od iste bolesti koje nisu primale adalimumab.

Lek Idacio se može koristiti tokom dojenja.

Ako Vaše dete primi lek Idacio tokom trudnoće postoji veći rizik da beba dobije infekciju. Veoma je važno da obavestite lekare i druge zdravstvene radnike da je Vaše dete primalo lek Idacio tokom

5 od 23

trudnoće kako bi doneli odluku da li beba sme da primi bilo koju vakcinu (za više informacija videti odeljak o vakcinaciji).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Idacio može blago uticati na sposobnosti upravljanja vozilom ili biciklom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica (vertigo) i smetnje s vidom mogu se javiti nakon uzimanja leka Idacio.

Lek Idacio sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po 0,8 mL doze, odnosno, suštinski ne sadrži natrijum.

Uvek koristite ovaj lek onako kako Vam je lekar Vašeg deteta ili farmaceut objasnio. Ukoliko niste sigurni, potrebno je da proverite način upotrebe sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lekar može propisati veću dozu leka Idacio, ako je to Vašem detetu potrebno.

Lek Idacio se ubrizgava potkožno (supkutana primena). Za upotrebu su dostupni napunjeni injekcioni špric od 40 mg i napunjeni injekcioni pen od 40 mg.

Preporučene doze leka Idacio za svaku od odobrenih indikacija su prikazane u sledećoj tabeli:

6 od 23

7 od 23

Način primene

Lek Idacio se primenjuje potkožno (u obliku supkutane injekcije).

Detaljna uputstva za način primene leka Idacio data su u 7. odeljku „Uputstvo za upotrebu“.

Ako ste primenili više leka Idacio nego što treba

Ako slučajno ubrizgate veću količinu leka ili ubrizgate lek češće nego što Vam je lekar rekao, pozovite lekara i obavestite ga da je Vaše dete primilo veću količinu leka Idacio nego što bi trebalo. Uvek sa sobom ponesite originalnu kartonsku kutiju ili bočicu leka, čak i ako je prazna.

Ako ste primenili manje leka Idacio nego što treba

Ukoliko ste slučajno ubrizgali manju zapreminu leka Idacio ili ukoliko ste ubrizgali lek Idacio ređe nego što je lekar Vašeg deteta propisao, pozovite lekara i recite mu da je Vaše dete primilo manju dozu. Uvek ponesite kartonsku kutiju leka (spoljašnje pakovanje leka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da primenite lek Idacio

Ako ste zaboravili da svom detetu date injekciju, ubrizgajte dozu leka Idacio čim se setite. Narednu dozu dajte svom detetu kao što biste uradili prema ranijem planu doziranja da niste zaboravili dozu.

Ako Vaše dete naglo prestane da uzima lek Idacio

Posavetujte se sa lekarom svog deteta ako odlučite da prekinete upotrebu leka Idacio. Simptomi bolesti Vašeg deteta se mogu vratiti nakon što prekinete lečenje.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

8 od 23

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena. Međutim, neka dejstva mogu biti ozbiljna i zahtevaju lečenje. Neželjena dejstva se mogu javljati do 4 meseca i više nakon poslednje injekcije leka Idacio.

Hitno potražite lekarsku pomoć ako primetite sledeće znake alergijske reakcije ili srčane slabosti:

• ozbiljan osip ili koprivnjaču;

• oticanje lica, šaka ili stopala;

• otežano disanje ili gutanje;

• nedostatak daha pri naporu ili ležanju ili oticanje stopala.

Obavestite lekara što pre ukoliko primetite:

• znake i simptome infekcije kao što su visoka telesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju, osećanje slabosti ili zamora ili kašljanje;

• simptome neuroloških problema poput trnjenja, utrnulosti, ako vidite duplo ili osećate slabost u rukama ili nogama;

• znake raka kože, poput otekline ili otvorene rane koja ne zarasta;

• znake i simptome koji ukazuju na poremećaj krvi kao što su uporna visoka telesna temperatura, pojava modrica, krvarenje ili bledilo.

Sledeća neželjena dejstva primećena su kod primene adalimumaba:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na mestu primene injekcije (uključujući i bol, oticanje, crvenilo ili svrab);

• infekcije respiratornog trakta (uključujući i prehladu, curenje iz nosa, infekcije sinusa i upalu pluća);

• glavobolja;

• abdominalnibol (bol u stomaku);

• mučnina i povraćanje;

• osip;

• bolovi u mišićima.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške infekcije (uključujući i trovanje krvi i grip);

• intestinalne infekcije (uključujući i gastroenteritis);

• kožne infekcije (uključujući i celulitis i herpes zoster);

• infekcije uha;

• infekcije usne duplje (uključujući infekcije zuba i upalu grla);

• infekcije reproduktivnog trakta;

• infekcije urinarnog trakta;

• gljivične infekcije;

• infekcije zglobova;

• benigni tumori;

• rakkože;

• alergijske reakcije (uključujući i sezonsku alergiju);

• dehidratacija;

• promene raspoloženja (uključujući i depresiju);

• anksioznost;

• problemi sa spavanjem;

• poremećaji čula, kao što su trnjenje, probadanje ili utrnulost;

• migrena;

• simptomi pritiska na koren nerva (uključujući i bol u donjem delu leđa i nogama);

• poremećaji vida;

• zapaljenje oka;

9 od 23

• zapaljenje očnog kapka i oticanje oka;

• vertigo (vrtoglavica);

• osećaj ubrzanog lupanja srca;

• visok krvni pritisak;

• crvenilo;

• hematom (tvrdi otok sa zgrušavanjem krvi);

• kašalj;

• astma;

• gubitak daha;

• gastrointestinalno krvarenje;

• dispepsija (poremećaj varenja, nadimanje, gorušica);

• refluks kiseline(bolest kada se kiselina iz želuca vraća u jednjak);

• sicca sindrom (uključujući i suvoću očiju i usta);

• svrab;

• osip sa svrabom;

• pojava modrica;

• zapaljenje kože (poput ekcema);

• pucanje noktiju na rukama i nogama;

• pojačano znojenje;

• gubitak kose;

• nova pojava psorijaze ili pogoršavanje stare;

• grčevi u mišićima;

• krv u mokraći;

• problemi sa bubrezima;

• bol u grudima;

• edem (nakupljanje tečnosti u telu koje izaziva oticanje zahvaćenog tkiva);

• visoka telesna temperatura;

• smanjenje broja trombocita koje povećava rizik od krvarenja ili pojave modrica;

• otežano zarastanje rana.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• oportunističke infekcije (uključujući i tuberkulozu i druge infekcije) koje se javljaju kada je smanjena otpornost organizma na bolesti;

• neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),

• infekcije oka,

• bakterijske infekcije,

• diverticulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva);

• rak, uključujući i rak koji napada limfni sistem (limfom) i melanom (rak kože);

• poremećaj imunskog sistema koji može da zahvati pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće se javlja kao sarkoidoza);

• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova);

• tremor (podrhtavanje);

• neuropatija (oštećenje nerva);

• moždani udar;

• poremećaj vida praćen dvostrukim slikama;

• gubitak sluha, zujanje u ušima;

• osećaj da srce nepravilno lupa, tj. preskače;

• problemi sa srcem koji dovode do gubitka daha ili oticanja nožnih članaka;

• infarkt;

• blokada glavnih arterija; zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama, blokada krvnog suda;

• bolest pluća koja dovodi do gubitka daha (uključujući i zapaljenje);

• plućna embolija (blokada arterije u plućima);

• pleuralni izliv (nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru);

• zapaljenje gušterače koje dovodi do pojave jakog bola u stomaku i leđima;

10 od 23

• otežano gutanje;

• facijalni edem (otoklica);

• zapaljenje žučne kese, kamenčići u žučnoj kesi;

• masna jetra (masni depoziti u ćelijama jetre);

• noćno znojenje;

• ožiljak;

• razgradnja mišića;

• sistemski eritemski lupus (poremećaj imunskog sistema koje uključuje i zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa);

• problemi sa spavanjem;

• impotencija;

• zapaljenja.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• leukemija (vrsta raka koji zahvata krv i koštanu srž);

• ozbiljne alergijske reakcije praćene šokom;

• multipla skleroza;

• poremećaj nerava (kao što su zapaljenje nerava i Guillian-Barre sindrom koji može da izazove slabost mišića, poremećaj osećaja, trnjenje u rukama i gornjem delu tela);

• zastoj srčanog rada;

• plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima);

• perforacija (proboj) creva;

• hepatitis (zapaljenje jetre);

• reaktivacija infekcije hepatitisom B;

• autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre izazvano sopstvenim odbrambenim sistemom);

• kutani vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože);

• Stevens-Johnson-ov sindrom (reakcija koja može biti životno ugrožavajuća i ima simptome slične gripu i osip sa plikovima);

• facijalni edem (otok) povezan s alergijskim reakcijama;

• eritema multiforme (zapaljenski osip na koži);

• sindrom sličan lupusu;

• angioedem (lokalizovani otok na koži);

• reakcija kože nalik lišaju (crvenkasto-ljubičasti osip na koži praćen svrabom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (retka vrsta raka krvi koji je čestosa smrtnim ishodom);

• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta kancera kože);

• insuficijencija jetre;

• pogoršanje simptoma dermatomiozitisa (u vidu osipa na koži praćenog slabošću mišića).

Neka od neželjenih dejstava zabeleženih prilikom korišćenja adalimumaba nemaju simptome i mogu se otkriti samo analizom krvi. To su:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija;

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija;

• povišene koncentracije lipida u krvi;

• povišene vrednosti enzima jetre.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišen broj belih krvnih ćelija;

• smanjen broj krvnih pločica;

• povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi;

• poremećaj koncentracije natrijuma u krvi;

• smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi;

11 od 23

• smanjenje koncentracije fosfata u krvi;

• povećanje koncentracije šećera u krvi;

• povećanje vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi;

• autoantitela prisutna u krvi;

• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišene koncentracije bilirubina (laboratorijska analiza krvi kojom se proverava funkcija jetre).

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): smanjenje broja belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko primetite neko neželjeno dejstvo kod svog deteta, molimo Vas da o tome obavestite lekara svog deteta ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Idacio posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem ili unutrašnjem pakovanju nakon oznake „Važi do“ ili „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je potrebno (npr. kada putujete) lek Idacio se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) najduže 14 dana - obavezno ga zaštitite od svetlosti.

Nakon što bočicu izvadite iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, bočicu morate iskoristiti u roku od 14 dana ili je baciti, čak i ukoliko je kasnije vratite u frižider.

Trebalo bi da zabeležite datum kada ste prvi put izvadili bočicu iz frižidera, kao i datum nakon kojeg bi trebalo baciti lek.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekIdacio

Aktivna supstanca leka je adalimumab. Jedna bočica sa pojedinačnom dozom od 0,8 mL sadrži 40 mg adalimumaba.

12 od 23

Pomoćne supstance su: natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; dinatrijum-fosfat, dihidrat; manitol; natrijum-hlorid; limunska kiselina, monohidrat; natrijum-citrat; polisorbat 80; natrijum-hidroksid i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Idacio i sadržaj pakovanja

Lek Idacio 40 mg/0,8 mL rastvor za injekciju dostupan je u obliku sterilnog, bistrog i bezbojnog rastvora od 0,8 mL sa 40 mg adalimumaba.

Unutrašnje pakovanje: 0,8 mL rastvora u bočici (staklo tipa I) sa gumenim čepom (od sintetičke gume) i aluminijumskim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 1 bočica, 1 sterilni injekcioni špric, 1 sterilna igla, 1 adapter bočice, 2 jastučića natopljena alkoholom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd

Proizvođač

FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH, Hafnerstrasse 36, Graz, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02577-19-001 od 25.12.2019

13 od 23

Uputstvo za upotrebu

Idacio® set sa bočicom

Komponente za jednokratnu upotrebu i medicinska bočica (adalimumab) za supkutanu injekciju

40 mg/0,8 mL

Pažljivo pročitajte celo uputstvo pre primene leka Idacio, seta sa bočicom. Važne informacije

Lek Idacio, set sa bočicom koristite samo ukoliko ste od strane zdravstvenog radnika obučeni kako da ga pravilno koristite.

Lek Idacio, set sa bočicom je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Deci nije dozvoljeno da sami sebi daju injekciju, već im injekciju mora dati odrasla osoba koja je prošla obuku.

Držati sve komponente Idacio seta sa bočicom i oštre otpatke van domašaja i vidokruga dece. Mućkanje može uzrokovati štetu.

Kontaktirajte zdravstvenog radnika ili farmaceuta ukoliko imate pitanja ili Vam je potrebna pomoć. Informacije o čuvanju

Idacio set sa bočicom čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Idacio set sa bočicom čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Ukoliko je potrebno, na primer kada ste na putovanju, Idacio set sa bočicom možete čuvati na sobnoj temperaturi do 14 dana.

KORAK 1 Prikupljanje dodataka iprovera oštećenja

1.1 Izvadite Idacio set sa bočicom iz frižidera

1.2 Ostavite set na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta kako bi se lek ugrejao. Ubrizgavanje hladnog leka može biti bolno.

14 od 23

Upozorenje: Nemojte grejati set na bilo koji drugi način, kao što su mikrotalasna, vruća voda ili direktno izlaganje suncu.

1.3 Otvorite set, izvucite sve komponente i stavite ih na čistu, suvu, ravnu površinu. Proverite komponente kako biste bili sigurni da pakovanje i sadržaj nisu oštećeni.

Bočica Adapter za bočicu Alkoholni tupferi

Igla Špric

Upozorenje: Ne koristiti ukoliko ima oštećenja.

1.4 Takođe će Vam biti potrebni dodaci koji nisu uključeni u set: Pamučna vata ili gaza

Korpa za odlaganje oštrog otpada (videte odeljak 7.2).

Otvorite korpu za otpatke takoda bude spremna za upotrebu.

1.5 Proverite podatke o mestu i datumu ubrizgavanja kako biste odrediligde ćete sada primeniti lek.

15 od 23

KORAK 2 Pripremite bočicu

2.1 Dobro operite ruke sapunom i vodom i osušite ih.

Upozorenje: Upotreba rukavica ne zamenjuje potrebu za pranjem ruku.

2.2 Proverite nalepnicu na bočici da li piše Idacio i koji je rok trajanja.

MM/YYYY

Upozorenje: Nemojte koristiti bočicu ako: Ime na špricu nije Idacio.

Je rok trajanja istekao.

2.3 Proverite tečnost kako biste bili sigurni da je tečnost bistra, bezbojna i bez čestica.

Upozorenje: Nemojte koristiti bočicu ukoliko je tečnost zamućena, obojena ili u sebi ima čestice ili pahuljice.

2.4 Nežno uklonite žutu kapicu sa bočice

16 od 23

2.5 Prebrišite ceo vrh bočice alkoholnim tupferom i bacite tupfer.

Upozorenje: Nemojte dodirivati vrh bočice nakon čišćenja.

2.6. Odlepite papir sa pakovanja adaptera za bočicu bez vađenja adaptera iz pakovanja.

Upozorenje: Nemojte dodirivati adapter za bočicu.

2.7 Dok je adapter za bočicu još uvek u pakovanju, pritisnite adapter na vrh bočice, dok ne nalegne na svoje mesto.

2.8 Držite bočicu i podignite pakovanje. Kako biste osigurali da adapter ostane na vrhu bočice, držite pakovanje za spoljašnji obod.

KORAK 3 Pripremite špric

17 od 23

Cev klipa

Barel Vrh

3.1 Odlepite pakovanje šprica i uhvatite špric za barel

Upozorenje: Nemojte dodirivati vrh šprica.

3.2 Držite adapter za bočicu, ubodite vrh šprica i zavrnite da se poveže.

3.3 Okrenite bočicu vertikalno naopačke sa još zakačenim špricem.

3.4 Držite bočicu i špric vertikalno i polako izvucite propisanu dozu.

Upozorenje: Ukoliko je cev klipa kompletno van šprica, bacite špric. Ne pokušavajte da je ponovo ubacite i iskoristite novi set.

3.5 Polako gurnite cev klipa ka unutra da vratite lek u bočicu. Ovo služi uklanjanju vazdušnih praznina i mehurića.

18 od 23

Ponovo povucite klip do propisane doze i stanite.

Ukoliko i dalje vidite vazdušne praznine i mehuriće pri vrhu šprica, ponovite ovaj korak dok ne nestanu. Nemojte protresati špric.

Upozorenje: Nemojte koristiti špric ukoliko je prisutna velika količina vazduha u špricu.

3.6 Okrente nazad bočicu i špric, čvrsto držite adapter i odvrnite špric od adaptera za bočicu.

3.7 Stavite špric na čistu, ravnu površinu. Upozorenje: Ne dodirujte vrh šprica. Upozorenje: Ne bacajte bočicu.

KORAK 4 Pripremite iglu

Teksturisana podloga za prst

Žuti konektor za špric

Kapica

4.1 Odlepite pakovanje igle kako biste otkrili žuti konektor za špric.

19 od 23

Upozorenje: Nemojtevaditi iglu iz pakovanja. Upozorenje: Nemojte dodirivati žuti konektor.

4.2 Stavite vrh šprica na žuti konektor za špric i zavrnite kako bi se spojilo.

4.3 Skinite pakovanje sa igle.

Upozorenje: Nemojte uklanjati prozirnu kapicu igle.

4.4 Povucite ružičasti štitnik igle ka špricu.

Upozorenje: Nemojte odvajati ružičasti štitnik sa žutog konektora.

4.5 Stavite špric na čistu, ravnu površinu.

KORAK 5 Pripremite ubrizgavanje

5.1 Izaberite mesto ubrizgavanja na: Vrhu butina.

Abdomen (ubrizgavati bar 5 centimetara dalje od pupka).

Izaberite drugo mesto (bar 2,5 centimetara dalje od prethodnog mesta ubrizgavanja) svaki put kako biste smanjili crvenilo, iritaciju ili druge probleme na koži.

Upozorenje: Nemojte ubrizgavati na bolnim mestima, mestima sa modricama, koja su crvena, očvrsnula, sa ožiljcima ili sa strijama.

5.2 Obrišite kožu na mestu ubrizgavanja alkoholnim tupferom i bacite tupfer Upozornje: nemojte duvati ili dirati mesto ubrizgavanja nakon što ga očistite.

20 od 23

5.3 Uklonite kapicu igle povlačenjem i bacite je

Upozorenje: Nemojte vraćati kapicu igle nazad na iglu

5.4 Držite špric kao hemijsku olovku sa ružičastim štitnikom igle okrenutim na gore

KORAK 6 Ubrizgajte injekciju

6.1 Drugom rukom nežno uštinite deo očišćene kože i držite ga

Upozorenje: Ne dodirujte mesto na kome ćete ubrizgati lek.

6.2 Brzim, kratkim pokretom, ubodite iglu u kožu pod uglom od 45°

Pažnja: Iskustveno, naći ćete ugao (izmežu 45° i 90°) koji je najprijatniji za Vas i za dete.

6.3 Nežno gurnite belu cev klipa skroz do dna sve dok se špric ne isprazni.

21 od 23

6.4 Izvucite iglu iz kože, pažljivo je izvucite pod istim uglom pod kojim je bila ubodena, Zatim pustite uštinutu kožu.

6.5 Stavite palac ili kažiprst na teksturisanu podlogu za prsti gurniteštitnik preko igle sve dok ne čujete ili ne osetite da se zaključao.

6.6 Igla je tako prekrivena i bezbedna. Može biti bačena u korpu za odlaganje oštrog otpada. Upozorenje: Ukoliko niste ubrizgali celu dozu, kontaktirajte zdravstvenog radnika.

6.7 Ukoliko na mestu ubrizgavanja ima krvi ili tečnosti, kožu nežno pritisnite vatom ili gazom 10 sekundi.

Upozorenje: Nemojte trljati mesto ubrizgavanja.

KORAK 7 Zabeležite informacije o ubrizgavanju i bacite sve komponente

7.1 Kada završite davanje injekcije, ažurirajte vase beleške i zabeležite: Mesto ubrizgavanja

Datum

Bilo koji problem koji se javio

Broj serije (sa nalepnice sa bočice).

22 od 23

7.2 Korišćeni špric sa zaštićenom iglom i bočicom sa adapterom bacite u korpu za odlaganje oštrog otpada.

Upozorenje: Korpu za odlaganje oštrog otpada držite dalje od domašaja dece. Upozorenje: Nemojte čuvati nekorišćen lek.

Upozorenje: Nemojte bacati špric ili bočicu u kućni otpad.

Ukoliko nemate korpu za odlaganje oštrog otpada, možete koristiti korpu za kućni otpad: Koja je napravljena od čvrste plastike,

Koja može biti zatvorena poklopcem otpornim na bušenje koji će sprečiti oštre ivice da izađu, Koja je uspravna i stabilna,

Koja ne curi,

Koja je pravilno obeležena da upozori na opasan otpad unutar korpe.

7.3 Kada je korpa za odlaganje oštrog otpada skoro puna, treba da pratite lokalna uputstva za pravilno odlaganje korpe koja sadrži oštri otpad.

Nemojte reciklirati korišćenu korpu za odlaganje oštrog otpada.

23 od 23