Irinotecan 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Irinotecan je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemoterapiju za uznapredovalu bolest.
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, lek Irinotecan je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, lek Irinotecan je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek Irinotecan, rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid - FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1).

- Irinotecan plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka Irinotecan je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Lek Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene u kombinaciji sa kapecitabinom, videti odeljak 5.1 i Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Lek Irinotecan treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (lek Irinotecan, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4))
• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se lek Irinotecan primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotecan treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan treba odrediti na osnovu nivoa bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa funkcionalnim statusom≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hematotoksičnosti je povećan. Zato, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijanata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan iznosi 350 mg/m².
• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan iznosi 200 mg/m².
• Pacijente čiji nivo bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom Irinotecan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotecan u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Irinotecan kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4);

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Dojenje (videti odeljak 4.6);
• Vrednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti (videti odeljak 4.4 );
• Teška insuficijencija koštane srži;
• Funkcionalni status (na osnovu skale Svetske zdravstvene organizacije) >2;
• Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstrakt kantariona (videti odeljak 4.5);
• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek Irinotecan treba propisati u sledećim slučajevima samo posle procene očekivane koristi i u odnosu na moguće terapijske rizike:

• kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa funkcionalnim statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).
• u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se lek Irinotecan koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 h od primene leka Irinotecan i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa.

U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka irinotekan.

Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa funkcionalnim statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, pogotovo kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen irinotekan. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lećenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste da li se i kada dijareja pojavila, svog lekara ili odeljenje gde se irinotekan primenjuje.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na 2 sata). U neizmenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12h nakon poslednje tečne stolice i ne treba da se podešava. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 sati.

Kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3), terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra.

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa povišenom temperaturom (groznicom);
• teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);
• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Kod pacijenata sa vrednostima bilirubina na početku terapije od 1,0 mg/dl ili većim takođe je postojala značajno veća verovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 ili 4 u prvom terapijskom ciklusu u odnosu na pacijente sa vrednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dl..

Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom Irinotecan. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od neutropenije i značajem pojave povišene temperature (groznice). Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila <1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom. povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba testirati na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Kod pacijenata kod kojih su vrednosti bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, kontrola kompletne krvne slike treba da se sprovodi jednom nedeljno, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana i povećan rizik od hematotoksičnosti (videti odeljak 5.2). Lek Irinotecan ne treba primenjivati kod pacijenata sa vrednostima bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.3).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka Irinotecan. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje, abdominalni grčevi, mioza i pojačana salivacija), treba primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije klinički kontraindikovano (videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije lekom irinotekan, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza leka irinotekan.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata pre primene narednih doza leka irinotekan.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom irinotekan.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznati vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti ne smeju primati irinotekan sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

Funkcija bubrega

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora (tumor lysis syndroma-TLS).

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene leka irinotekan. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije lekom irinotekan zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) kod pacijenata kod kojih postoji više faktora rizika pored osnovne neoplazme.

Ostalo

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prekida terapije kod žena odnosno tri meseca kod muškaraca.

Istovremena primena leka irinotekan sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Vakcina protiv žute groznice: rizik od generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom.

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-

38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine: Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinitekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin):

Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% ili više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori prteaze, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom lekom irinotekan.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP 3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti leka irinotekan, zbog smanjenog metabolizma leka irinotekan izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između leka irinotekan i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je irinotekan mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i mesec dana nakon prekida terapije kod žena odnosno tri meseca kod muškaraca.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka irinotekan kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja. Zato, na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizmu delovanja irinotekana, lek Irinotecan se ne sme primenjivati tokom trudnoće ukoliko nije preko potreban.

Dojenje

Kod ženki pacova u fazi dojenja, dokazano je prisustvo 14C-irinotekana u mleku. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u majčino mleko. Uzimajući u obzir, mogućnost izazivanja neželjenih reakcija kod odojčeadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Irinotecan (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka irinotekan na plodnost kod ljudi. Kod životinja neželjena dejstva leka irinotekan na plodnost potomstva su dokumentovana (videti odeljak 5.3).

Lek Irinotecan ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida, koji mogu da se jave u periodu od 24 sata

posle primene leka irinotekan i savetovati ih da ne upravljaju motornim vozilima ni mašinama ukoliko do ovih simptoma dođe.

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija predstavlja toksično dejstvo koje ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije leka Irinotecan i povlače se nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Irinotecan prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije leka irinotekan.

Teška mučnina i povraćanje zabeležena je kod približno 10% pacijenata lečenih antiemeticima.

Konstipacija je zabeležena kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm3.

Potpuni oporavak obično je postizan do 22. dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je opisana kod 58,7% bolesnika (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita < 50000 ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa).

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom Irinotecan nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umereni prolazni porast vrednosti transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Blag ili umereni prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, opisan je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne registrovane neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni dermatitis 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju:

Veoma česte, neželjene reakcije na lek svih gradusa: tromboza/embolija;

Česte neželjene reakcije na lek svih gradusa: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda;

Česte neželjene reakcije na lek gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija.

Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju:

Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/infarkt miokarda.

Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Primena leka irinotekan je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju vrlo često zabeležene neželjene događaje gradusa 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana, prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5 FU / FA svake 2 nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.

Opis odabranih neželjenih dejstava (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidenca teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata). Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm3, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4% pacijenata i u 0.9% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL)

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm3) opisana je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (< 50000 ćelija/mm3).

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa lekom Irinotecan nije jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne serumske vrednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti gradusa 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti gradusa 4 nije bilo.

Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma retko.

Opisani su i retki slučajevi hipokaliemije i hiponatriemije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENI DOGAĐAJI ZABELEŽENI U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE LEKA IRINOTEKAN JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekan: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagneziemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećana gama-glutamil transferaza (GGTP), ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4.).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* npr. pneumonija izazvana mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan cytomegalovirusom

‡Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za irinotekan. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bu se sprečila pojava dehidratacije zbog dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XX19 Mehanizam dejstva

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastični lek koji deluje kao specifični inhibitor DNK-topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. Utvrđeno je da je SN-38 aktivniji od irinotekana u inhibiciji izolovane topoizomeraze I i citotoksičniji od irinotekana za humane i mišje tumorske ćelijske linije. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što sprečava njegovo rasplitanje tokom replikacije i odgovorno je za citotoksičnost.

Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter, ne prepoznaje u značajnoj meri irinotekan i SN-38, pa oni ispoljavaju citotoksično delovanje i protiv ćelijskih linija koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, irinotekan ispoljava široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv mišjih tumora (modeli P03 adenokarcinoma duktusa pankresa, MA16/C adenokarcinoma dojke, C38 i C51 adenokarcinoma kolona) i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe delotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci:

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom

Studija faze III sprovedena je na 385 prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su dobijali terapiju svake 2 nedelje (videti odeljak 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene leka irinotekan (180 mg/m² jednom u 2 nedelje), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m², i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m², i.v. bolus, a zatim 600 mg/m² u i.v. infuziji tokom 22 h). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5- FU primenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle primene leka irinotekan (80 mg/m2), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5- fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedelja.

U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost irinotekana ispitana je na 198 lečenih pacijenata:

5FU: 5-fluoruracil FA: folinska kiselina NS: nije značajno

*: prema per protocol populacionoj analizi

U nedeljnom režimu doziranja, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dibijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5-FU/FA. Učestalost teških neutropenija (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5-FU/FA.

Osim toga, srednje vreme do konačnog pogoršanja funkcionalnog statusa bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju lekova sa irinotekanom nego u grupi koja je lečena samo 5-FU/FA (p=0,046).

Kvalitet života je procenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vreme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupi koja je primala irinotekan. Procena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa lekom irinotecan, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo pokazuje da se efikasnost kombinacije sa lekom irinotekan postiže bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primena bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekan/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podeljenim prema starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti.

Potrebno je takođe videti Sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

a 5 mg/kg na svake 2 nedelje

b u odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest upoređivna je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primenom samo hemoterapije (599 pacijenata). Odnos pacijenata sa KRAS divljim tipom (wild-type) tumora i onih kod kojih se mogao odrediti KRAS status je bio 64%.

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli

CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival)

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom. 820 pacijenata je randomizovano tako da prima sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi primenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 meseci (95%CI; 5,1 -6,2 meseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95%CI; 7,0 -8,3 meseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dve nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 115 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje); ukupno

118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), u poređenju sa 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u poređenju sa 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kliničke studija faze II/III vršene su na više od 980 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost leka irinotekan procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

NA: nije primenjivo

*: statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 meseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 meseci. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih sledi 2 nedelje pauze. U ovim studijama medijana vremena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3 nedelje. Medijana vremena do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja uključuje irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dve kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna primena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky funkcionalni status nije bio manji od 60, a kod većine je bio ≥ 80.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti lekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI= interval pouzdanosti, DCR= stopa kontrole bolesti (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja), ORR= stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili delimičnim odgovorom), OS= ukupno preživljavanje, PFS= preživljavanje bez progresije bolesti.

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).

Pacijenti sa smanjenom UGT1A1 aktivnošću

Uridin difosfat-glukuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličku denaktivaciju SN-38, aktivnog oblika irinotekana do neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno polimorfan, rezultuje varijabilnim metaboličkim kapacitetom među individuama. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promotornom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i drugi kongenitalni deficiti u ekspresiji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar sindrom i Gilbert-ov sindrom) su povezani sa smanjenom aktivnošću ovih enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da pacijenti sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alel (Gilbert-ov sindrom) imaju povećani rizik od hematološke toksičnosti (gradusa 3 i 4) nakon primene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m2). Korelacija između UGT1A1 genotipa i pojave dijareje indukovane irinotekanom nije utvrđena.

Kod pacijenata koji su homozigoti za UGT1A1*28 treba primeniti uobičajeno indikovane početne doze irinotekana.

Ipak, pacijente treba pratiti zbog moguće pojave hematološke toksičnosti.

Smanjenje početne doze irinotekana treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je uočena hematološka toksičnost pri prethodnim terapijama. Tačno smanjenje početne doze kod ovih pacijenata nije još uvek ustanovljeno i svaku promenu doze treba bazirati na podnošljivosti terapije za pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Trenutno nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se doneo zaključak o koristi UGT1A1 genotipizacije sa kliničkog aspekta.

Resorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m²), prosečna vrednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/mL, a za SN-38 ista vrednost bila je 56 nanograma/mL. Takođe, srednja vrednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34 mikrograma.h/mL, a za SN-38 451 nanograma.h/mL. Za SN-38 utvrđene su velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.

Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30- minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m².

In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je približno za irinotekan 65%, a za SN-38 95%.

Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

• Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38, SN-38 se pretežno eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid se verovatno zatim hidrolizuje u crevima.
• Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija° koja dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina) (videti odeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma leka u plazmi, a zatim slede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrednost klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvreme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u

drugoj fazi 2,5 h, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za otprilike 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti leka u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148 pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, lečenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Intenzitet najvažnijih toksičnih dejstava koji su zapaženi tokom primene leka Irinotecan (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću leku (PIK) i njegovom metabolitu SN-38. Tako je tokom primene monoterapije bila zapažena značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrednosti, kako za irinotekan, tako i za metabolit SN-38.

Irinotekan i SN-38 su dokazano mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHO-ćelijama, kao i u

in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lekom 91 nedelju po završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više ponovljenih doza irinotekana sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavna toksična dejstva zapažena su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne sluznice. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Težina ovih dejstava bila je dozno-zavisna i reverzibilna.

Reproduktivna toksičnost

Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su ispod terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E420); Mlečna kiselina (E270);

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Ne postoje poznati slučajevi inkompatibilnosti.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost razblaženog proizvoda je pokazana u toku 24 h na temperaturi do 25ºC i 48 h na temperaturi od 2 do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 h na temperaturi od 2 do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju ,1x2 mL, (40 mg/2mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL, (100 mg/5mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Rukovanje

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan, kao i sa drugim antineoplastičnim lekovima. Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotecan rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da lek Irinotecan, rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluznicom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za primenu intravenske infuzije

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan rastvor treba pripremiti pod aseptičkim uslovima (videti odeljak 6.3).

Uputstvo za rastvaranje

Lek Irinotecan hidrohlorid koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je za intravensku infuziju tek nakon razblaživanja pre primene u preporučenim rastvaračima, ili 0,9% rastvor natrijum hlorida za infuziju ili 5%

rastvor glukoze za infuziju. Razblaživanje leka se vrši u aseptičnim uslovima na sledeći način: iz bočice sa lekom se povlači potrebna zapremina leka Irinotecan koncentrata za rastvor za infuziju pomoću graduisanog šprica i ubrizgava u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL. Pripremljeni infuzioni rastvor se dobro promeša ručno, kružnim pokretima

Finalni rastvor je bistar, bezbojan do slabo žut i bez vidljivih čestica

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici posle razstvaranja, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Uputstva za zaštitu za pripremu irinotekan rastvora za infuziju

• Koristiti zaštitnu komoru i nositi zaštitne rukavice, kao i zaštitnu haljinu. Ako ne postoji zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.
• Otvoreno pakovanje, kao što su bočice, infuzione boce i upotrebljene kanile, špricevi, kateteri, cevi i ostaci citostatika, smatraju se opasnim otpad i odlažu se u skladu sa lokalnim uputstvima za rukovanje OPASNIM OTPADOM.
• Pratite dole navedene instrukcije u slučaju prosipanja:
• nosite zaštitna odeća
• polomljeno staklo treba sakupljati i odlagati u posudu za OPASNI OTPAD
• kontaminirane površine treba pravilno ispirati sa velikom količinom hladne vode
• isprane površine tada treba temeljno obrisati, a materijale koji se koriste za brisanje treba ukloniti kao OPASAN OTPAD
• U slučaju kontakta irinotekana sa kožom, površinu treba isprati sa mnogo tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, površinu temeljno oprati sa vodom. Ako imate bilo kakav osećaj neugodnosti, obratite se lekaru.
• U slučaju kontakta irinotekana sa očima, temeljito ih isprati sa puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Irinotecan sadrži aktivnu supstancu irinotekan-hidrohlorid, trihidrat koji pripada grupi lekova koji se koriste za lečenje raka (antikancerski lek).

Irinotekan-hidrohlorid, trihidrat utiče na rast i širenje ćelija raka u organizmu.

Lek Irinotecan je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim rakom debelog creva ili rektuma.

Lek Irinotecan može da se koristi sam kod pacijenata sa metastatskim rakom debelog creva ili rektuma čija se bolest ponovo javila ili se pogoršala nakon terapije na bazi fluorouracila.

• Ukoliko imate hroničnu zapaljensku bolest creva i/ili opstrukciju creva;
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko dojite (videti odeljak 2);
• ukoliko su Vam vrednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti;
• ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;
• ukoliko ste lošeg opšteg zdravstvenog stanja (performans status veći od 2 prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije)
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali kantarion (biljne preparate koji sadrže kantarion Hypericum perforatum);
• ukoliko treba da primite ili ste nedavno primili živu atenuisanu vakcinu (vaccine protiv žute groznice, malih boginja, herpes zostera, rubeola, zauški, crvenke, tuberkuloze, rotavirusa, virusa gripa) kao i tokom 6 meseci nakom završetka hemioterapije.

Ukoliko primate lek Irinotecan u kombinaciji sa drugim lekovima, molimo Vas da obavezno pročitate i uputstva za ostale lekove vezano za dodatne kontraindikacije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Irinotecan. Kod primene leka Irinotecan potrebna je posebna pažnja.

Primenu leka Irinotecan treba ograničiti samo na jedninice specijalizovane za primenu cititoksičnih lekova, a lek Irinotecan treba primenjivati pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerske hemioterapije.

Proliv (diareja)

Lek Irinotecan može izazvati proliv, koji u pojedinim slučajevima može biti težak. Moše se javiti nekoliko sati ili čak i nekoliko dana nakon primene infuzije ovog leka. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dehidratacije i ozbiljnih poremećaja laboratorijskih parametara i može ugroziti život. Lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje ili kontrolu ovih neželjenih dejstava. Važno je da nabavite ove lekove odmah, kako biste ih imali kod kuće u slučaju da Vam zatrebaju.

• Uzmite lek onako kako Vam je propisao Vaš lekar čim primetite prve simptome retke stolice ili učestalih pokreta creva.
• Pijte velike količine vode i (ili) slanih pića (npr. gazirana voda, soda ili supa).
• Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko još uvek imate proliv, posebno ako traje duže od 24 sata, ili ukoliko imate omaglice, vrtoglavicu ili nesvesticu.

Neutropenia (smanjenje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca)

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja belih krvnih zrnaca, obično u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od razvoja infekcije. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji znak infekcije, kao što je povišena telesna temperatura (38°C ili viša), jeza, bol prilikom mokrenja, novonastala pojava kašlja ili krvavog ispljuvka. Izbegavajte boravak u blizini osoba koje su bolesne, odnosno imaju infekciju. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas razviju znaci infekcije.

Praćenje krvnih parametara

Lekar će Vas najverovatnije uputiti na laboratorijske analize krvi pre započinjanja, kao i tokom terapije ovim lekom, kako bi utvrdio njegovo dejstvo na broj krvnih ćelija i parametre krvi. Na osnovu tih rezultata može Vam propisati lekove za zbrinjavanje ovih dejstava, a možda će Vam i smanjiti sledeću dozu odnosno odložiti njenu primenu, čak možda i kompletno prekinuti terapiju. Redovno idite na kontrole i laboratorijske analize krvi.

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja krvnih pločica u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lekove ili suplemente koji mogu uticati na zaustavljanje krvarenja, kao što su acetilsalicilna kiselina ili lekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, varfarin ili vitamin E. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje kao što je krvarenje iz nosa ili desni prilikom pranja zuba ili crna stolica boje katrana.

Funkcija jetre

Vaš lekar će Vam testirati funkciju jetre na početku lečenja i pre svakog ciklusa. Takođe, lekar će odrediti koliko često treba da kontrolišete celokupnu krvnu sliku.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se mogu javiti onog dana kada primate terapiju ili u toku prvih nekoliko dana nakon primene leka. Pre započinjanja terapije, lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje pojave mučnine i povraćanja, koje možete da uzimate kod kuće. Neka Vam ovi lekovi budu pri ruci ukoliko Vam zatrebaju. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vas mučnina i povraćanje onemogućavaju da pijete tečnost.

Akutni holinergički sindrom

Ovaj lek može uticati na deo nervnog sistema koji reguliše izlučivanje tečnosti iz organizma, dovodeći do tzv. holinergičkog sindroma. Simptomi obuhvataju curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, pojačano suzenje očiju, znojenje, nalete crvenila, stomačne grčeve i proliv. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, jer postoje lekovi za njihovu kontrolu.

Oboljenje pluća

Retko se kod osoba koje su na terapiji ovim lekom javlja ozbiljno oboljenje pluća. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate novonastali kašalj ili pogoršanje postojećeg, ukoliko otežano dišete i imate povišenu telesnu temperaturu. Lekar će možda morati da prekine terapiju ovim lekom kako bi lečio oboljenje pluća.

Ovaj lek može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji se mogu otkačiti i krvotokom stići do drugih delova tela kao što su pluća i mozak. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bol u grudima, nedostatak daha, otok, bol, crvenilo ili toplotu na ruci ili nozi.

Hronično zapaljenje creva i/ili blokada creva

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bol u predelu trbuha ili ukoliko osetite da Vam creva ne rade, posebno ako se istovremeno nadimate i nemate apetit.

Terapija zračenjem

Ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji (zračenju) karlice ili trbuha, rizik od razvoja supresije koštane srži može biti povećan.

Funkcija bubrega

Zabeležena je pojava poremećaja funkcije bubrega.

Kardiološki poremećaji

Obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete ili ste bolovali od srčanih bolesti ili ukoliko ste ranije primali antikancersku terapiju. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti i razgovarati sa Vama o načinima za smanjenje faktora rizika (na primer pušenje, visok krvni pritisak i povišena koncentracija masnoća).

Vaskularni poremećaji

Lek Irinotecan se retko dovodi u vezu sa poremećajima krvotoka (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i pluća), što se može retko javiti kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lek može izazvati pojavu afti unutar usne duplje i na usnama, obično u toku prvih nekoliko nedelja nakon primene leka, što može izazvati bol u ustima, krvarenje i poteškoće dok jedete. Vaš lekar ili medicinska sestra Vas mogu posavetovati kako da se ove tegobe smanje, promenom načina na koji jedete ili perete zube. Ukoliko je potrebno, lekar Vam može propisati i lekove protiv bolova.

Recite Vašem lekaru ili stomatologu da primate ovaj lek ukoliko treba da idete na operaciju ili bilo koju hiruršku proceduru.

Ukoliko uzimate ovaj lek u kombinaciji sa drugim antikancerskim lekovima, obavezno pročitajte uputstva i za ove lekove.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Drugi lekovi i lek Irinotecan

Lek Irinotecan može da stupa u interakciju sa brojnim lekovima i suplementima, koji mogu da dovedu kako do povećanja tako i do smanjenaja koncentracije leka u krvi. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući sledeće:

• Lekove koji se koriste za terapiju epileptičnih napada (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin)
• Lekove za lečenje infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol)
• Lekove za lečenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin)
• Lekove za lečnje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin)
• Kantarion (biljni suplement)
• Žive atenuisane vakcine
• Lekove za lečenje HIV infekcije (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi)
• Lekove koji slabe imuni sistem i tako sprečavaju odbacivanje transplantiranog organa (cikrosporin i takrolimus)
• Lekove za lečenje raka (regorafenib, krizotinib i idelalisib)
• Antagoniste vitamina K (standardni lekovi koji razređuju krv kao što je varfarin)
• Lekove koji se koriste za opuštanje mišića tokom opšte anestezije i operacija (suksametonijum)
• 5-fluorouracil/folinska kiselina
• Bevacizumab (inhibitor rasta krvnih sudova)
• Cetuksimab (inhibitor EGF receptora)

Ne smete započeti niti prestati da uzimate bilo koji drugi lek dok ste na terapiji lekom Irinotecan bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ovaj lek može izazvati ozbiljan proliv. Savetuje se da izbegavate primenu laksativa i omekšivača stolice tokom terapije ovim lekom.

Verovatno postoji još lekova koji stupaju u interakcije sa lekom Irinotecan. Proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom da li drugi lekovi koje uzimate, biljni preparati, suplementi ili konzumiranje alkohola mogu izazvati tegobe prilikom primene ovog leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Žene u reproduktivnom periodu, kao i muškarci, moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 1 mesec nakon završetka terapije za žene, odnosno 3 meseca za muškarce.

Trudnoća

Ovaj lek može da izazove oštećenja fetusa ukoliko se koristi tokom začeća ili tokom trudnoće. Muškarci i žene koji su na terapiji ovim lekom moraju da koriste pouzdane metode za kontrolu začeća tokom terapije. Važno je da proverite sa Vašim lekarom koje se metode za kontrolu začeća mogu koristiti tokom terapije ovim lekom. Terapija ovim lekom kod trudnica može se primeniti samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi rizik za fetus.

Dojenje

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da se ovaj lek izlučuje u majčino mleko i da utiče na odojče. Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije ovim lekom.

Plodnost

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da ovaj lek utiče na plodnost. Razgovarajte sa Vašim lekarom o mogućim rizicima usled primene ovog leka i mogućnostima očuvanja sposobnosti da postanete roditelj.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica ili poremećaj vida tokom 24 sata nakon primene leka. Ukoliko Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Irinotecan sadrži sorbitol (vrsta šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek Irinotecan će Vam dati isključivo lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva u primeni hemioterapije.

Pre primene prve doze ovog leka, lekar Vas može uputiti da uradite određene testove DNK. Pojedine osobe mogu biti genetski podložnije pojavi određenih neželjenih dejstava na ovaj lek.

Količina leka Irinotecan koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je Vaša starosna dobi, telesna visina i telesna masa, opšte zdravstveno stanje i druge zdravstvene tegobe, kao i vrsta raka koji se leči. Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu i raspored terapije.

Lek Irinotecan će Vam biti primenjen intravenski (putem infuzije u venu) u bolničkim uslovima. Primena spore intravenske infuzije može trajati do 90 minuta.

Lekar Vam može propisati i druge lekove za sprečavanje mučnine, povraćanja, proliva i drugih neželjenih dejstava koja se javljaju usled primene leka Irinotecan. Može biti potrebno da nastavite sa uzimanjem ovih lekova najmanje jedan dan nakon završetka infuzije leka Irinotecan.

Ukoliko osetite peckanje, bol ili otok na mestu injekcije, odmah se obratite medicinskoj sestri. Izlivanje leka u okolno tkivo može izazvati oštećenje tkiva. Ukoliko osetite bol ili primetite crvenilo i otok na mestu primene infuzije, odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka (lekara ili medicinsku sestru).

Postoji nekoliko režima doziranja leka Irinotecan. Obično se primenjuje jednom na svake 3 nedelje (kao monoterapija) ili jednom na svake 2 nedelje (u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom). Doza zavisi od brojnih faktora, kao što su režim doziranja, površina tela, starost i opšte zdravstveno stanje, broj krvnih ćelija, stanje jetre, da li ste bili podvrgnuti zračenju trbušne duplje i male karlice, kao i da li su se kod Vas javila neželjena dejstva kao što je proliv.

Dužinu trajanja terapije odrediće isključivo Vaš lekar.

Ako ste primili više leka Irinotecan nego što treba

Ukoliko mislite da ste primili veću dozu od propisane, odmah zatražite hitnu medicinsku pomoć, jer simptomi predoziranja mogu uključiti neke od ozbiljnih neželjenih reakcija navedenih u ovom uputstvu.

Ako ste zaboravili da primite lek Irinotecan

Lek Irinotecan se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Morate odmah da obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (videti odeljak 2).

Javite se hithoj pomoći ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, otok lica, usana, jezika i ždrela.

• proliv (videti odeljak 2)
• „Rani“ proliv: Javlja se u okviru 24 sata nakon primene ovog leka i praćen je simptomima kao što urenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, suzne oči, znojenje, naleti crvenila, grčevi u trbuhu (Ovi simptomi se mogu javiti i u toku primene leka. U tom slučaju odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka jer Vam može dati lekove koji će zaustaviti ili smanjiti intenzitet ovih ranih neželjenih dejstava).
• „Kasni“ proliv: Javlja se u periodu dužem od 24 sata nakon primene ovog leka. Zbog moguće dehidratacije, poremećaja elektrolita i proliva, važno je da budete u kontaktu sa zdravstvenim stručnjacima koji će pratiti Vaše stanje i dati Vam savet o potrebnoj terapiji i promeni režima ishrane.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

*Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

† Često: mogu da se jave kod najvie 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Ozbiljan, uporan proliv ili krvava stolica (koji može biti praćen bolom u stomaku i povišenom telesnom temperaturom) izazvan bakterijom koja se zove Clostridium difficile
• Infekcija krvi
• Dehidratacija (usled proliva i povraćanja)
• Vrtoglavica, ubrzan puls i bleda koža (stanje koje se naziva hipovolemija)
• Alergijska reakcija
• Privremeni poremećaj govora tokom ili ubrzo nakon primene terapije
• Trnci i žmarci
• Visok krvni pritisak (okom ili nakon primene infuzije)
• Srčane tegobe*
• Oboljenje pluća koje izaziva šištanje prilikom disanja i nedostatak daha (videti odeljak 2)
• Štucanje
• Blokada creva
• Proširenje kolona (završnog dela debelog creva)
• Krvarenje iz creva
• Zapaljenje debelog creva
• Poremećaji laboratorijskih vrednosti u analizama krvi
• Perforacija (proboj) u crevima
• Oboljenje jetre koje se naziva masna jetra
• Reakcije na koži
• Reakcije na mestu primene leka
• Snižen nivo kalijuma u krvi
• Snižen nivo natrijuma u krvi, uglavnom izazvan prolivom i povraćanjem
• Grčevi u mišićima
• Problemi sa bubrezima*
• Nizak krvni pritisak*
• Gljivične infekcije
• Virusne infekcije

* Sporadični slučajevi ovih događaja zabeleženi su kod pacijenata sa epizodama dehidratacije povezane sa prolivom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Rok upotrebe

Ne smete koristiti lek Irinotecan posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Fizička i hemijska stabilnost razblaženog proizvoda je pokazana u toku 24 h na temperaturi do 25ºC i 48 h na temperaturi od 2 do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 h na temperaturi od 2 do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Irinotecan

• Aktivna supstanca leka je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg/mL irinotekana).

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju ,1x2 mL, (40 mg/2mL):

Jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata.

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL, (100 mg/5mL):

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata.

• Pomoćne suostance su: sorbitol (E420); mlečna kiselina (E270); natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Irinotecan i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Rastvor svetložute boje, bez vidljivih čestica.

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju ,1x2 mL, (40 mg/2mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL, (100 mg/5mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje sa, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd

Proizvođači

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

Lion Court, Farnham Road, Bordon, Velika Britanija FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH

Pfingerstweide 53, Friedberg, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x2 mL, (40 mg/2mL): 515-01-04158-18-001 od 25.07.2019. Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL, (100 mg/5mL): 515-01-04159-18-001 od 25.07.2019.

< >

Terapijske indikacije

Lek Irinotecan je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemoterapiju za uznapredovalu bolest.
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, lek Irinotecan je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, lek Irinotecan je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek Irinotecan, rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku

karakteristika leka i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid - FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

- Irinotecan plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka Irinotecan je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Lek Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene u kombinaciji sa kapecitabinom, videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka i Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Lek Irinotecan treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (lek Irinotecan, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4))
• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se lek Irinotecan primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotecan treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan treba odrediti na osnovu nivoa bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa funkcionalnim statusom≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka), a rizik od hematotoksičnosti je povećan. Zato, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijanata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan iznosi 350 mg/m².
• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan iznosi 200 mg/m².

Pacijente čiji nivo bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom Irinotecan (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka ).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotecan u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Irinotecan kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Sorbitol (E420); Mlečna kiselina (E270);

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ne postoje poznati slučajevi inkompatibilnosti.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost razblaženog proizvoda je pokazana u toku 24 h na temperaturi do 25ºC i 48 h na temperaturi od 2 do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi skladištenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 h na temperaturi od 2 do 8ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe

Priroda i sadržaj pakovanja

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju ,1x2 mL, (40 mg/2mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL, (100 mg/5mL):

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tp I) zapremine 6 mL, smeđe boje, zatvorene čepom (20 mm) od hlorbutil gume i obložen fluoropolimerom i aluminijumskim prstenom (20 mm). Preko aluminijumskog prstena nalazi se flip-off polipropilenska kapica. Bočica sadrži 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotecan, kao i sa drugim antineoplastičnim lekovima. Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotecan rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da lek Irinotecan, rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluznicom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za primenu intravenske infuzije

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, lek Irinotecan rastvor treba pripremiti pod aseptičkim uslovima (videti odeljak Rok upotrebe).

Uputstvo za rastvaranje

Lek Irinotecan hidrohlorid koncentrat za rastvor za infuziju namenjen je za intravensku infuziju tek nakon razblaživanja pre primene u preporučenim rastvaračima, ili 0,9% rastvor natrijum hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju. Razblaživanje leka se vrši u aseptičnim uslovima na sledeći način: iz bočice sa lekom se povlači potrebna zapremina leka Irinotecan koncentrata za rastvor za infuziju pomoću graduisanog šprica i ubrizgava u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL. Pripremljeni infuzioni rastvor se dobro promeša ručno, kružnim pokretima

Finalni rastvor je bistar, bezbojan do slabo žut i bez vidljivih čestica

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici posle razstvaranja, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Uputstva za zaštitu za pripremu irinotekan rastvora za infuziju

• Koristiti zaštitnu komoru i nositi zaštitne rukavice, kao i zaštitnu haljinu. Ako ne postoji zaštitna komora treba koristiti masku za usta i zaštitne naočare.
• Otvoreno pakovanje, kao što su bočice, infuzione boce i upotrebljene kanile, špricevi, kateteri, cevi i ostaci citostatika, smatraju se opasnim otpad i odlažu se u skladu sa lokalnim uputstvima za rukovanje OPASNIM OTPADOM.
• Pratite dole navedene instrukcije u slučaju prosipanja:
• nosite zaštitna odeća
• polomljeno staklo treba sakupljati i odlagati u posudu za OPASNI OTPAD
• kontaminirane površine treba pravilno ispirati sa velikom količinom hladne vode
• isprane površine tada treba temeljno obrisati, a materijale koji se koriste za brisanje treba ukloniti kao OPASAN OTPAD
• U slučaju kontakta irinotekana sa kožom, površinu treba isprati sa mnogo tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, površinu temeljno oprati sa vodom. Ako imate bilo kakav osećaj neugodnosti, obratite se lekaru.
• U slučaju kontakta irinotekana sa očima, temeljito ih isprati sa puno vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.