ONIVYDE® pegylated liposomal 4.3mg/mL koncentrat za disperziju za infuziju

Lečenje metastatskog adenokarcinoma pankreasa, u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (LV), kod odraslih pacijenata čija je bolest progredirala nakon terapije zasnovane na gemcitabinu.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal (irinotekan) pacijentima smeju propisivati i primenjivati samo zdravstveni radnici sa iskustvom u primeni terapija protiv kancera.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal (irinotekan) nije ekvivalentan nelipozomalnim formulacijama irinotekana pa se ne smeju međusobno menjati.

Doziranje

Lek ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorin i 5-fluorouracil treba primenjivati sekvencijalno. Preporučena doza i režim lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2 intravenski tokom 90 minuta, nakon čega sledi leukovorin (LV) 400 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta, a potom 5-FU 2400 mg/m2 intravenski tokom 46 sati, primenjeno na svake 2 nedelje. Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne treba primenjivati kao monoterapija.

Pacijentima za koje je poznato da su homozigoti za alel UGT1A1*28 potrebno je razmotriti smanjenu početnu dozu leka ONIVYDE pegylated liposomal (irinotekan) od 50 mg/m2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ako se lek podnosi, u kasnijim ciklusima potrebno je razmotriti povećanje doze leka ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2.

Premedikacija

Preporučuje se da pacijenti prime premedikaciju standardnim dozama deksametazona (ili ekvivalentnog kortikosteroida) zajedno sa 5-HT3 antagonistom (ili drugim antiemetikom) najmanje 30 minuta pre primanja infuzije leka ONIVYDE pegylated liposomal.

Prilagođavanje doziranja

Sve modifikacije doze treba zasnivati na najgoroj prethodnoj toksičnosti. Dozu LV nije potrebno prilagođavati. Za toksičnost Stepena 1 i 2 ne preporučuje se prilagođavanje doze. Prilagođena doza, kako je sažeto u Tabeli 1 i Tabeli 2, preporučuje se za lečenje toksičnosti Stepena 3 ili 4 povezane sa lekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Pacijentima koji započinju lečenje dozom od 50 mg/m2 leka ONIVYDE pegylated liposomal i ne povećavaju dozu na 70 mg/m2, preporučeno prvo smanjenje doze je na 43 mg/m2, a drugo smanjenje doze je na 35 mg/m2. Pacijenti kojima je potrebno dalje smanjenje doze trebaju prekinuti lečenje.

Pacijentima za koje je poznato da su homozigoti za UGT1A1*28 i nemaju toksičnosti povezane sa lekom tokom prvog ciklusa lečenja (smanjena doza od 50 mg/m2) doza leka ONIVYDE pegylated liposomal može se povećati do ukupne doze od 70 mg/m2 u narednim ciklusima na osnovu individualne podnošljivosti pacijenta.

Tabela 1: Preporučene modifikacije doze za lek ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV za toksičnosti Stepena 3-4 kod pacijenata koji nisu homozigoti za UGT1A1*28

1 NCI CTCAE v 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0) = Nacionalni Institut za kancer

Zajednički kriterijumi terminologije za nezeljena dejstva verzija 4.0

2 Isključuje asteniju i anoreksiju; za asteniju i anoreksiju Stepena 3 nije potrebno prilagođavanje doze.

Tabela 2: Preporučene modifikacije doze za lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV toksičnosti Stepena 3-4 kod pacijenata koji su homozigoti za UGT1A1*28

1 NCI CTCAE v 4.0 = Nacionalni Institut za kancer Zajednički kriterijumi terminologije za neželjena dejstva verzija 4.0

2 Isključuje asteniju i anoreksiju; za asteniju i anoreksiju Stepena 3 nije potrebno prilagođavanje doze.

3 U slučaju povećanja doze leka ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2 ako se podnosi u sledećim ciklusima, preporučene izmene doze trebaju da slede Tablelu 1

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre Nisu sprovedena posebna ispitivanja lekom ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal treba izbegavati kod pacijenata sa vrednošću bilirubina > 2,0 mg/dl ili vrednostima aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) > 2,5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili > 5 puta GGN ako su prisutne metastaze u jetri (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena posebna ispitivanja lekom ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2). Ne preporučuje se primena leka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min).

Starije osobe

Četrdesetjedan procenat (41%) pacijenata lečenih lekom ONIVYDE pegylated liposomal u celom kliničkom ispitivanju bilo je životnog doba ≥ 65 godina. Prilagođavanje doze se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka ONIVYDE pegylated liposomal kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je namenjen za intravensku upotrebu. Koncentrat se mora razblažiti pre primene i dati kao jedna intravenska infuzija tokom 90 minuta. Za dodatne informacije, videti odeljak 6.6.

Mere opreza koje je potrebno preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksičan lek. Pri rukovanju i primeni leka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odeće. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju lekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Ranije postojanje teške preosetljivosti na irinotekan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dojenje (videti odeljak 4.6).

Opšte

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomalna formulacija irinotekana sa različitim farmakokinetičkim svojstvima u poređenju sa nelipozomalnim irinotekanom. Koncentracija i jačina doze razlikuju se od nelipozomalnih irinotekana.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal nije ekvivalentan drugim nelipozomalnim formulacijama irinotekana pa se ne smeju međusobno menjati.

Kod ograničenog broja pacijenata koji su prethodno bili izloženi nelipozomalnom irinotekanu, nije ustanovljena korist leka ONIVYDE pegylated liposomal.

Mijelosupresija/neutropenija

Tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se praćenje kompletne krvne slike. Pacijenati treba da budu svesni rizika od pojave neutropenije i značaja groznice (povišene telesne temperature). Medijana vremena do pojave najmanjih vrednosti za ≥ Stepen 3 neutropenije je 23 (raspon 8- 104) dana nakon prve doze lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Febrilna neutropenija (telesna temperatura >38°C i broj neutrofila ≤1000 ćelija/mm³) treba se hitno lečiti u bolnici intravenskim antibioticima širokog spektra. Primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti ako se pojavi febrilna neutropenija ili apsolutni broj neutrofila smanji ispod 1500 ćelija/mm3. Kod pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji su lečeni lekom ONIVYDE pegylated liposomal zabeležena je sepsa sa neutropenijskom groznicom i posledičnim septičkim šokom sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje preporučuje se smanjenje doze ili prekid lečenja (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem koštane srži ne smeju se lečiti lekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Anamneza prethodnog zračenja abdomena povećava rizik od teške neutropenije i febrilne neutropenije nakon lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Kod pacijenata sa anamnezom zračenja abdomena preporučuje se pomno praćenje krvne slike, a potrebno je razmotriti i primenu mijeloidnih faktora rasta. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju lek ONIVYDE pegylated liposomal istovremeno sa zračenjem.

Pacijenti sa deficijencijom glukuronidacije bilirubina, kao što su oni sa Gilbertovim sindromom, mogu biti izloženi većem riziku od mijelosupresije tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal.

U poređenju sa pripadnicima bele rase, pacijenti azijatskog etničkog porekla imaju povećan rizik od teške i febrilne neutropenije nakon lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Imunosupresivna dejstva i vakcine

Primena živih ili živih atenuiranih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemoterapeuticima, uključujući lek ONIVYDE pegylated liposomal, mogla bi rezultirati ozbiljnim ili životno ugrožavajućim infekcijama; zato se vakcinacija živim vakcinama treba izbegavati. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primenjivati; međutim, odgovor na te vakcine može biti oslabljen.

Interakcije sa snažnim induktorima CYP3A4

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne treba primenjivati sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 kao što su antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin), rifampicin, rifabutin i kantarion osim ukoliko ne postoje druge terapijske opcije. Odgovarajuća početna doza za pacijente koji primaju te antikonvulzive ili druge snažne induktore nije definisana. Potrebno je razmotriti zamenu terapijama koje ne indukuju enzim najmanje 2 nedelje pre započinjanja terapije lekom ONIVYDE pegylated liposomal (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili snažnim inhibitorima UGT1A1

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne treba primenjivati sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. sok od grejpa, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, vorikonazol). Primenu snažnih inhibitora CYP3A4 treba prekinuti najmanje 1 nedelju pre započinjanja terapije lekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne treba primenjivati sa snažnim inhibitorima UGT1A (npr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) osim ukoliko ne postoje druge terapijske opcije.

Dijareja

Dijareja se može pojaviti rano (pojava ≤ 24 sata nakon započinjanja primene leka ONIVYDE pegylated liposomal) ili odloženo (> 24 sata) (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su imali ranu dijareju, potrebno je uzeti u obzir terapijsko ili profilaktičko lečenje atropinom, osim u slučaju kad je kontraindikovano. Pacijente treba upozoriti na rizik od odložene pojave dijareje koja može biti iscrpljujuća i, u retkim slučajevima, opasna po život jer perzistentno mekane ili vodenaste stolice mogu dovesti do dehidracije, neravnoteže elektrolita, kolitisa, gastrointestinalnog (GI) ulkusa, infekcije ili sepse.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba početi piti veće količine pića koje sadrži elektrolite. Pacijentima treba biti lako dostupan loperamid (ili ekvivalent) za početak lečenja kasne dijareje. Primenu loperamida treba započeti pri prvoj pojavi slabo formirane ili mekane stolice ili na najraniji nastup pražnjenja creva češći nego što je normalno. Loperamid treba davati sve dok pacijent ne bude bez dijareje najmanje 12 sati.

Ako dijareja potraje dok je pacijent na loperamidu duže od 24 sata, potrebno je razmotriti dodavanje oralnog antibiotika (npr. fluorohinolon tokom 7 dana). Loperamid se ne treba koristiti duže od 48 sati uzastopno zbog rizika od paralitičkog ileusa. Ako dijareja potraje duže od 48 sati, prekinite primenu loperamida, pratite i nadomestite elektrolite tečnošću i nastavite sa antibiotskom potporom dok se prateći simptomi ne povuku.

Lečenje lekom ONIVYDE pegylated liposomal treba odložiti sve dok se dijareja ne povuče na ≤ Stepen 1 (2- 3 stolice/dan više od učestalosti pre lečenja). Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme primenjivati pacijentima sa opstrukcijom creva i hroničnom inflamatornom bolesti creva, sve dok se ona ne povuče.

Nakon dijareje Stepena 3 ili 4, sledeće doze leka ONIVYDE pegylated liposomal treba smanjiti (videti odeljak 4.2).

Holinergičke reakcije

Rana pojava dijareje može biti popraćena holinergičkim simptomima kao što su rinitis, povećana salivacija, naleti crvenila, dijaforeza, bradikardija, mioza i hiperperistaltika. U slučaju holinergičkih simptoma potrebno je primeniti atropin.

Akutne reakcije na infuziju i povezane reakcije

Reakcije na infuziju koje se prvenstveno sastoje od osipa, urtikarije, periorbitalnog edema ili svraba prijavljene su kod pacijenata koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal. Nove reakcije (sve Stepena 1 ili Stepena 2) pojavile su se opciono rano tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal, uz samo 2

od 10 pacijenata sa reakcijama nakon pete doze. Mogu se pojaviti reakcije preosetljivosti, uključujući akutne reakcije na infuziju. Primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti u slučaju teških reakcija preosetljivosti.

Prethodni Whippleov postupak

Pacijenti sa anamnezom Whippleovog postupka izloženi su većem riziku od ozbiljnih infekcija nakon lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom (videti odeljak 4.8). Pacijente je potrebno pratiti radi znakova infekcije.

Vaskularni poremećaji

Primena leka ONIVYDE pegylated liposomal povezana je sa tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, tromboza vena i arterijska tromboembolija. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu kako bi se otkrili pacijenti koji, uz postojeću neoplazmu, imaju višestruke faktore rizika. Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima tromboembolije pa ih je potrebno savetovati da se u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih znakova i simptoma odmah jave svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Plućna toksičnost

Događaji nalik na intersticijsku bolest pluća (IBP) koji su doveli do smrtnih slučajeva zabeleženi su kod pacijenata koji su primali nelipozomalni irinotekan. U kliničkim ispitivanjima nije zabeležen nijedan događaj nalik na IBP. Faktori rizika uključuju postojeću bolest pluća, primenu pneumotoksičnih lekova, faktora stimulacije kolonija ili prethodno primanje terapije zračenjem. Pacijente sa faktorima rizika potrebno je pomno pratiti usled respiratornih simptoma pre i tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Kod malog procenta pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje irinotekanom na rendgenu grudnog koša uočen je retikulonodularni oblik. Nova ili progresivna dispneja, kašalj i groznica trebalo bi da ukažu na prekid lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal do dijagnostičke procene. Primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti kod pacijeata sa potvrđenom dijagnozom IBP-a.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa hiperbilirubinemijom imali su veće koncentracije ukupnog metabolita SN-38 (videti odeljak 5.2), a time je povećan rizik od neutropenije. Kod pacijenata sa ukupnom koncentracijom bilirubinom od 1,0-2,0 mg/dl potrebno je sprovesti redovno praćenje kompletne krvne slike. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (koncentracija bilirubina >2 puta veći od gornje granice normalne vrijednosti [GGN]; transaminaze >5 puta veće od GGN). Oprez je potreban kada se lek ONIVYDE pegylated liposomal primenjuje u kombinaciji sa drugim hepatotoksičnim lekovima, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljena (videti odeljak 5.2).

Neuhranjeni pacijenti (indeks telesne mase <18,5 kg/m2)

U kliničkom ispitivanju koje je procenjivalo lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, 5 od 8 neuhranjenih pacijenata imalo je neželjene reakcije Stepena 3 ili 4, uglavnom mijelosupresiju, dok je kod 7 od 8 pacijenata bila potrebna modifikacija doze kao što je odlaganje doze, smanjenje doze ili prekid doziranja. Potreban je oprez pri primeni leka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa indeksom telesne mase <18,5 kg/m2.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 33,1 mg natrijuma u jednoj bočici, što odgovara 1,65% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natriuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Informacije o interakcijama lekova sa lekom ONIVYDE pegylated liposomal preuzete su iz objavljene naučne literature za nelipozomalni irinotekan.

Interakcije koje utiču na primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal

Snažni induktori CYP3A4

Pacijenti koji istovremeno primaju nelipozomalni irinotekan i antikonvulzive koji indukuju enzim CYP3A4, fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin, imaju znatno smanjenu izloženost irinotekanu (smanjenje vrednosti PIK-a za 12% sa kantarionom, 57%-79% sa fenitoinom, fenobarbitalom ili karbamazepinom) i metabolitu SN-38 (smanjenje vrednosti PIK-a za 42% sa kantarionom, 36%-92% sa fenitoinom, fenobarbitalom ili karbamazepinom). Usled toga, istovremena primena leka ONIVYDE pegylated liposomal sa induktorima CYP3A4 može smanjiti sistemsku izloženost leku ONIVYDE pegylated liposomal.

Snažni inhibitori CYP3A4 i inhibitori UGT1A1

Pacijenti koji istovremeno primaju nelipozomalni irinotekan i ketokonazol, CYP3A4 i UGT1A1 inhibitor, imaju povećanje izloženosti metabolitu SN-38 od 109%. Usled toga, istovremena primena leka ONIVYDE pegylated liposomal sa drugim inhibitorima CYP3A4 (npr. sok od grejpa, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, vorikonazol) može povećati sistemsku izloženost leku ONIVYDE pegylated liposomal. Zasnovano na interakciji nelipozomalnog irinotekana i ketokonazola, istovremena primena leka ONIVYDE pegylated liposomal sa drugim inhibitorima UGT1A1 (npr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) može takođe povećati sistemsku izloženost leku ONIVYDE pegylated liposomal.

Istovremena primena ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV ne menja farmakokinetiku leka ONIVYDE pegylated liposomal na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Nisu poznate interakcije leka ONIVYDE pegylated liposomal (irinotekan) s drugim lekovima.

Žene u reproduktivnom peridou/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom priodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal i 1 mesec nakon lečenja. Muškarci trebaju koristiti kondome tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal i 4 meseca nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni leka ONIVYDE pegylated liposomal kod trudnica. Lek ONIVYDE pegylated liposomal može imati štetan uticaj na fetus kad se primenjuje kod trudnica, jer je glavna supstanaca irinotekan na životinjama pokazala embriotoksične i teratogene uticaje (videti odeljak 5.3). Zbog toga, na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja irinotekana, lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to krajnje neophodno. Ako se lek ONIVYDE pegylated liposomal primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije, pacijentkinju treba informisati o mogućim rizicima za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se lek ONIVYDE pegylated liposomal ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija leka ONIVYDE pegylated liposomal kod odojčadi koja doje, lek ONIVYDE pegylated liposomal je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Pacijentkinje ne smeju dojiti mesec dana nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka ONIVYDE pegylated liposomal na plodnost kod ljudi. Pokazalo se da nelipozomalni irinotekan uzrokuje atrofiju muških i ženskih reproduktivnih organa nakon višestrukih dnevnih doza kod životinja (videti odeljak 5.3).

Lek ONIVYDE pegylated liposomal umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja pacijenti treba da budu oprezni prilikom upravljaja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka ONIVYDE pegylated liposomal zabeležene su kod 264 pacijenta sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa, od kojih je 147 primalo lek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju (100 mg/m2), a 117 je primalo lek ONIVYDE pegylated liposomal (70 mg/m2) u kombinaciji sa 5-FU/LV.

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥ 20%) primene leka ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bile su: dijareja, mučnina, povraćanje, smanjen apetit, neutropenija, umor, astenija, anemija, stomatitis i groznica (povišena telesna temperature). Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) terapije lekom ONIVYDE pegylated liposomal bile su dijareja, povraćanje, febrilna neutropenija, mučnina, groznica, sepsa, dehidracija, septički šok, upala pluća, akutno zapaljenje bubrega, pa trombocitopenija.

Procenat neželjenih rekacija koje su vodile trajnom prekidu lečenja bila je 11% za grupu ispitanika na ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV odnosno 12% za grupu ispitanika na monoterapiji.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su vodile prekidu lečenja bile su infekcija i dijareja u grupi ispitanika na lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV i povraćanje i dijareja u grupi ispitanika na monoterapiji.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje se mogu javiti tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal sažete su u nastavku i prikazane prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti (Tabela 3). Unutar svake klase sistema organa i kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti neželjenih reakcija označene su kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100) i retko (≥1/10 000 do <1/1000)**.

Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene uz lečenje lekom ONIVYDE pegylated liposomal u kliničkom ispitivanju NAPOLI-1

* MedDRA verzija 14.1

** Retka pojava ne može se ustanoviti iz ispitivanja NAPOLI-1 zbog male veličine uzorka

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su u kliničkom ispitivanju NAPOLI-1: Mijelosupresija

Mijelosupresija (neutropenija/leukopenija, trombocitopenija i anemija) bila je učestalija u grupi ispitanika koja je primala lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala samo 5-FU/LV.

Neutropenija/leukopenija

Neutropenija/leukopenija bila je najznačajnija hematološka toksičnost. Neutropenija Stepena 3 ili višeg javljala se učestalije kod pacijenata koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (27,4%) u poređenju sa pacijentima koji su primali samo 5-FU/LV (1,5%). Neutropenijska groznica/sepsa javljala se učestalije u grupi pacijenata koji su primali kombinaciju ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [kod 4 pacijenta (3,4%)] u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala samo 5-FU/LV [kod 1 pacijenta(0,7%)].

Trombocitopenija

Trombocitopenija Stepena 3 ili višeg javila se kod 2,6% pacijenata koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV i kod 0% pacijenta koji su primali samo 5-FU/LV.

Anemija

Anemija stepena 3 ili višeg javila se kod 10,3% pacijenata koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV i kod 6,7% pacijenata koji su primali samo 5-FU/LV.

Akutno zapaljenje bubrega

Oštećenje funkcije bubrega i akutno zapaljenje bubrega identifikovani su uglavnom kod pacijenata sa deplecijom volumena zbog mučnine/povraćanja i/ili dijareje. Akutno zapaljenje bubrega zabeleženo je kod 6 od 117 pacijenata (5,1%) u grupi koja je primala lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, kod 10 od 147 (6,8%) u grupi koja je primila lek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju i kod 6 od 134 pacijenata (4,5%) u grupi koja je primala samo 5-FU/LV.

Dijareja i povezane neželjene reakcije

Dijareja je veoma česta neželjena reakcija koja dovodi do kolitisa, ileusa, gastroenteritisa, umora, dehidracije, gubitka telesne mase, renalne toksičnosti, hiponatremije i hipokalemije. Oštećenje funkcije bubrega i akutna insuficijencija bubrega identifikovani su uglavnom kod pacijenata sa deplecijom volumena zbog teškog povraćanja i/ili dijareje. U kliničkom ispitivanju dijareja Stepena 3 ili Stepena 4 javila se kod 15 od 117 pacijenata (12,8%) koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Za pacijente koji su imali odloženu dijarjeu, medijana vremena do pojave odložene dijareje bila je 8 dana od prethodne doze

leka ONIVYDE pegylated liposomal. Može se pojaviti rano prisustvo dijareje, koje se obično javlja ≤ 24 sata nakon primene doze i obično je prolazano. Rano prisustvo dijareje može takođe biti popraćeno holinergičkim simptomima koji mogu uključivati rinitis, povećanu salivaciju, nalete crvenila, dijaforezu, bradikardiju, miozu i hiperperistaltiku koja može prouzročiti grčeve u abdomenu. U kliničkom ispitivanju, rano prisustvo dijareje javilo se kod 35 pacijenata (29,9%), a holinergički događaji javili su se kod 4 pacijenata (3,4%) koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Potrebno je privremeno prekinuti lečenje lekom ONIVYDE pegylated liposomal kod dijareje Stepena 2-4 i započeti lečenje dijareje. Nakon oporavka od dijareje Stepena 1, treba nastaviti primenu leka ONIVYDE pegylated liposomal u smanjenoj dozi (videti odeljak 4.2).

Reakcija na infuziju

Akutne reakcije na infuziju zabeležene su kod 8 od 117 pacijenata (6,8%) u grupi koja je primala ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, kod 3 od 147 pacijenata (2,0%) u grupi koja je primala ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju i kod 8 od 134 pacijenata (6,0%) u grupi koja je primala samo 5- FU/LV.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Sveukupno, nisu prijavljene velike kliničke razlike u bezbednosti i efikasnosti leka između pacijenata životnog doba ≥ 65 godina i pacijenata životnog doba < 65 godina, iako je veća učestalost prekida lečenja (14,8% naspram 7,9%) zabeležena u prvoj grupi liečenoj liekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u ispitivanju NAPOLI-1, a u nekim slučajevima neželjene reakcije se nisu povukle. Neželjene reakcije Stepena 3 ili višeg i ozbiljne neželjene reakcije nastale tokom lečenja bile su učestalije kod pacijenata životnog doba < 65 godina (84,1% i 50,8%) u poređenju sa pacijentima životnog doba ≥ 65 godina (68,5 % i 44,4%). S druge strane, pacijenti životnog doba >75 godina (n=12) imali su učestalije ozbiljne neželjene reakcije, odlaganje doze, smanjivanje doze i prekid lečenja u poređenju sa pacijentima životnog doba ≤ 75 godina (n=105) kad su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa.

Azijatska populacija

U poređenju sa pripadnicima bele rase, pacijenti azijatskog etničkog porekla su imali manju incidenciju dijareje [14 (19,2%) od 73 osobe bele rase imalo je dijareju Stepena ≥ 3, a 1 od 33 (3,3%) Azijata imao je dijareju Stepena ≥ 3], ali su imali veću incidencu i teži stepen neutropenije. Kod pacijneta koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, incidencija neutropenije Stepena ≥ 3 bila je veća među pacijentima azijskog etničkog porekla [18 od 33 (55%)] u poređenju sa pacijentima bele rase [13 od 73 (18%)]. Neutropenijska groznica/neutropenijska sepsa prijavljena je kod 6% pacijenata azijskog etničkogporekla u poređenju sa 1% pacijenata bele rase. To je u skladu sa populacionom farmakokinetičkom analizom koja je pokazala manju izloženost irinotekanu i veću izloženost njegovom aktivnom metabolitu SN-38 kod Azijata nego kod pripadnika bele rase.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima nelipozomalnog irinotekana primenjenog u rasporedu doziranja jednom nedeljno, pacijneti sa umereno povećanim koncentracijamaa ukupnog bilirubina u serumu na početku ispitivanja (1,0 do 2,0 mg/dl) imali su značajno veću verovatnoću da dožive neutropeniju Stepena 3 ili Stepena 4 u prvom ciklusu lečenja od pacijenata čiji su koncentracije bilirubina bili manje od 1,0 mg/dl.

Pacijenti sa prethodnim Whipple-ovim postupkom

U kliničkom ispitivanju koje je procenjivalo lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, pacijenti koji su prethodno imali Whipple-ov postupak imali su veći rizik od ozbiljnih infekcija nakon lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [9 od 29 (30%)] u poređenju sa 11 od 88 (12,5%) pacijenata koji prethodno nisu imali Whipple-ov postupak.

Pacijenti sa alelom UGT1A1

Pojedinci koji su 7/7 homozigoti za alel UGT1A1*28 imaju povećan rizik od neutropenije kod primene nelipozomalnog irinotekana. U kliničkom ispitivanju koje je procenjivalo lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, učestalost neutropenije Stepena ≥3 kod tih pacijenata [2 od 7 (28,6%)] bila je slična učestalosti kod pacijenata koji nisu homozigoti za alel UGT1A1*28 koji su primili početnu dozu leka ONIVYDE pegylated liposomal od 70 mg/m2 [30 od 110 (27,3%)] (videti odeljak 5.1).

Neuhranjeni pacijenti (indeks telesne mase <18,5 kg/m2)

U kliničkom ispitivanju koje je procenjivalo lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, 5 od 8 neuhranjenih pacijenata imalo je neželjene reakcije Stepena 3 ili 4, uglavnom mijelosupresiju, dok je kod 7 od 8 pacijenata bilo potrebno modifikovanje doze kao što je odlaganje doze, smanjenje doze ili prekid doziranja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima lek ONIVYDE pegylated liposomal je primienjen u dozama do 210 mg/m2 kod pacijenata sa različitim vrstama kancera. Neželjene reakcije kod tih pacijenata bile su slične onima prijavljenim uz preporučenu dozu i režim lečenja.

Zabeleženi su slučajevi predoziranja nelipozomalnim irinotekanom pri dozama do otprilike dva puta većim od preporučene terapijske doze irinotekana, što može biti sa smrtnim ishodom. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i ozbiljna dijareja.

Nema poznatog protivotrova za predoziranje lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Potrebno je sprovesti maksimalne suportivne mere kako bi se sprečila dehidracija usled dijareje i lečila svaka infektivna komplikacija.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori topoizomeraze 1 (TOP1)

ATC šifra: L01CE02

Mehanizam delovanja

Aktivna supstanca leka ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan (inhibitor topoizomeraze I) inkapsuliran u vezikulu sa lipidnim dvoslojem, odnosno lipozom.

Irinotekan je derivat kamptotekina. Kamptotekini deluju kao specifični inhibitori enzima DNK topoizomeraze I. Irinotekan i njegov aktivni metabolit SN-38 reverzibilno se vežu za kompleks topoizomeraze I i DNK i indukuju oštećenje jednog lanca DNK, što sprečava njegovo rasplitanje tokom replikacije i odgovorno je za citotoksičnost. Irinotekan se metaboliše pomoću karboksilesteraze do SN-38.

SN-38 je približno 1000 puta potentniji od irinotekana kao inhibitor topoizomeraze I prečišćene iz ćelijskih tumorskih linija ljudi i glodara.

Farmakodinamsko dejstvo Na životinjskm modelima, lek ONIVYDE pegylated liposomal je pokazao da produžuje prisutnost irinotekana u plazmi i prolongira izloženost aktivnom metabolitu SN-38 na mestu tumora.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost leka ONIVYDE pegylated liposomal ispitivani su u multinacionalnom, randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju (NAPOLI–1) u kojem su se ispitivala dva režima lečenja na pacijentima sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa za koje je dokumentovana progresija bolesti nakon gemcitabina ili terapije koja je sadržala gemcitabin. Svrha ispitivanja bila je procena kliničke efikasnosti i bezbednosi leka ONIVYDE pegylated liposomal u monoterapiji ili režima leka ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u poređenju sa aktivnom kontrolnom grupom koja je primala 5- FU/LV.

Pacijenti randomizovani za lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV primali su 70 mg/m2 leka ONIVYDE pegylated liposomal putem intravenske infuzije tokom 90 minuta, nakon čega je sledio LV 400 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta i potom 5-FU 2400 mg/m2 intravenski tokom 46 sati, primenjeno svake 2 nedelje. Pacijenti homozigoti za alel UGT1A1*28 primili su manju početnu dozu leka ONIVYDE pegylated liposomal (videti odeljak 4.2). Pacijenti randomizovani za 5-FU/LV primili su leukovorin 200 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta, a potom 5-FU 2000 mg/m2 intravenski tokom 24 sata, primenjeno 1., 8., 15. i

22. dana šesto nedeljnog ciklusa. Pacijenti randomizovani za monoterapiju lekom ONIVYDE pegylated liposomal primili su 100 mg/m2 putem intravenske infuzije tokom 90 minuta svake 3 nedelje.

Odgovarjući ključni kriterijum za pacijente sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa u kliničkom ispitivanju NAPOLI-1 bili su Karnofsky optšti status (engl. Karnofsky Performance Status, KPS) ≥70, uobičajena kocentracija bilirubina, vrednost transaminaze ≤ 2,5 puta GGN ili ≤ 5 puta GGN za pacijente sa metastazama u jetri i vrednošću albuminom ≥ 3,0 g/dL.

Ukupno 417 pacijenta randomizovano je na grupu koja je primala lek ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV (N=117), na grupu koja je primala ONIVYDE pegylated liposomal u monoterapiji (N=151) i na grupu koja je primala 5-FU/LV (N=149). Demografski podaci pacijenata i karakteristike bolesti bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih grupa.

U populaciji sa ciljem lečenja (cela randomizovana), medijana starosti bila je 63 godine (raspon 31-87 godina), 57% su bili muškarci, 61% belci i 33% Azijati. Srednji početna vrednost albumina bila je 3,6 g/dL, a početni KPS bio je 90-100 kod 55% pacijenata. Karakteristike bolesti obuhvatile su 68% pacijenta sa metastazama na jetri i 31% sa metastazama na plućima; 12% pacijenata nije prethodno primalo terapiju za metastatsku bolest, 56% pacijenata prethodno je primilo jednu liniju terapije za metastatsku bolest, 32% pacijenata prethodno je primilo 2 ili više linija terapije za metastatsku bolest.

Pacijneti su primali terapiju sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Mera primarnog ishoda bila je ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS). Dodatne mere ishoda uključivale su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR). Rezultati su prikazani u Tabeli 4. Ukupno preživljavanje prikazano je na Slici 1.

Tabela 4: Rezultati efekasnosti iz kliničkog ispitivanja NAPOLI-1

1 Medijana je Kaplan-Meier-ova procena medijana vremena preživljenja

2 Prema RECIST smernicama, v 1.1.

3 Analiza Cox-ovim modelom

4 Nestratifikovan log-rang test

5 Zasnovano na normalnoj aproksimaciji

6 Fisher-ov egzaktni test

Skraćenice: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leukovorin; CI=interval pouzdanosti

Slika 1 Ukupno preživljavanje

Kod ograničenog broja pacijenata koji su prethodno bili izloženi nelipozomalnom irinotekanu, nije ustanovljena korist leka ONIVYDE pegylated liposomal.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka ONIVYDE pegylated liposomal u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju adenokarcinoma pankreasa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Inkapsulacija irinotekana u lipozome produžuje njegovu cirkulaciju i ograničava distribuciju u odnosu na nelipozomalni irinotekan.

Farmakokinetika ukupnog irinotekana i ukupnog SN-38 u plazmi procenjena je kod pacijenata sa kancerom koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju ili kao deo kombinovane hemoterapije u dozama između 50 i 155 mg/m2. Farmakokinetički parametri analita ukupnog irinotekana i SN-38 nakon primene leka ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5: Sažetak srednjih vrednosti (±standardna devijacija) ukupnog irinotekana i ukupnog SN-38

SD= standardna devijacija

PIK= površina ispod krive koncentracije u plazmi (ekstrapolirano do beskonačnosti za lek ONIVYDE pegylated liposomal i PIK24h za nelipozomalni irinotekan)

Cmax= maksimalna koncentracija u plazmi t1/2 efektivni= efektivno poluvreme eliminacije

aVrednosti procenjene iz populacione farmakokinetičke analize

bN=353 se odnosi na sve ispitanike uključene u populacionu farmakokinetičku analizu

cVrednosti su preuzete iz objavljenih podataka [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 15. jun 2006.;12:3782-91]

Distribucija

Direktno merenje lipozomalnog irinotekana pokazuje da 95% irinotekana ostaje inkapsulirano u lipozomima tokom cirkulacije. Nelipozomalni irinotekan pokazuje veliki volumen distribucije (138 L/m2). Volumen distribucije leka ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 bio je 2,6 L/m2, što upućuje na to da je lek ONIVYDE pegylated liposomal u velikoj meri ograničen na vaskularnu tečnost.

Vezivanje leka ONIVYDE pegylated liposomal za proteine plazme je zanemarivo (<0,44% ukupnog irinotekana u leku ONIVYDE pegylated liposomal). Vezivanje nelipozomalnog irinotekana za proteine plazme je umereno (30% do 68%), a SN-38 se u velikoj meri veže za proteine plazme (približno 95%).

Biotransformacija

Irinotekan oslobođen iz lipozoma sledi sličan metabolički put zabeležen za nelipozomalni irinotekan. Metaboličku konverziju irinotekana do aktivnog metabolita SN-38 posreduju enzimi karboksilesteraze. In vitro ispitivanja pokazuju da irinotekan, SN-38 i drugi metabolit aminopentanska karboksilna kiselina (engl. aminopentane carboxylic acid, APC) ne inhibiraju izoenzime citohroma P-450. SN-38 se naknadno konjuguje pretežno enzimom UDP-glukuronoziltransferazom 1A1 (UGT1A1) i formira metabolit glukuronida. Aktivnost UGT1A1 je smanjena kod osoba sa genetskim polimorfizmima koji dovode do smanjene aktivnosti enzima, kao što je UGT1A1*28 polimorfizam. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata koji su primali lek ONIVYDE pegylated liposomal koristeći rezultate podgrupe sa UGT1A1*28 genotipskim testiranjem, u kojoj je analiza prilagođena na manju dozu primenjenu kod pacijenata homozigota za alel UGT1A1*28, pacijenti homozigoti (N=14) i nehomozigoti (N=244) za taj alel imali su prosečne koncentracije ukupnog SN-38 u stanju ravnoteže od 1,06 odnosno 0,95 nanograma/mL.

Eliminacija

Dispozicija leka ONIVYDE pegylated liposomal i nelipozomalnog irinotekana kod ljudi nije potpuno razjašnjena.

Izlučivanje nelipozomalnog irinotekana putem urina iznosi 11% do 20%; SN-38 <1%; a SN-38 glukuronida 3%. Kumulativno izlučivanje irinotekana i njegovih metabolita (SN-38 i SN-38 glukuronida) putem žuči i urina tokom perioda od 48 sati nakon primene nelipozomalnog irinotekana kod dva pacijenta bilo je u rasponu od približno 25% (100 mg/m2) do 50% (300 mg/m2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedeno posebno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na izloženost ukupnom SN-38 nakon prilagođavanja površini tela. Analiza je obuhvatila 68 pacijenata sa umerenim (CLcr 30-59 mL/min), 147 pacijrnata sa blagim (CLcr 60-89 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega i 135 pacijenta sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr >90 mL/min). Nedovoljno je podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) kako bi se procenio uticaj na farmakokinetiku (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedeno posebno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pacijenti sa početnom koncentracijom ukupnog bilirubina od 1-2 mg/dl (n=19) imali su prosečne koncentracije ukupnog SN-38 u stanju ravnoteže koje su se povećale za 37%

(0,98 [95%CI: 0,94-1,02] odnosno 1,29 [95%CI: 1,11-1,5] nanograma/mL) u poređenju sa pacijentima sa početnom koncentracijom bilirubina < 1 mg/dl (n=329); međutim, nije bilo uticaja povećanih koncentracija ALT/AST na koncentracije ukupnog SN-38. Nema dostupnih podataka kod pacijenta sa ukupnom koncentracijom bilirubina većom od 2 puta GGN.

Druge posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata starosti od 28 do 87 godina, od kojih je 11% bilo ≥75 godina, ukazuje da starost nema klinički značajan uticaj na izloženost irinotekanu i SN-38.

Populaciona farmakokinetička analiza na 196 muškaraca i 157 žena ukazuje da pol nema klinički značajan uticaj na izloženost irinotekanu i SN-38 nakon prilagođavanja površini tela.

Etnička pripadnost

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da Azijati imaju 56% manju prosečnu koncentraciju ukupnog irinotekana u stanju ravnoteže (3,93 [95%CI: 3,68-4,2] odnosno 1,74 [95%CI: 1,58-1,93] mg/l) i 8% višu prosečnu koncentraciju ukupnog SN-38 u stanju ravnoteže (0,97 [95%CI: 0,92-1,03] odnosno 1,05 [95%CI: 0,98-1,11] ng/mL) od bele rase.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U objedinjenoj analizi podataka od 353 pacijenta, veća vrednost Cmax SN-38 u plazmi bila je povezan sa povećanom verovatnoćom dobijanja neutropenije, a veća vrednost Cmax ukupnog irinotekana u plazmi bio je povezan as većom verovatnoćom dobijanja dijareje.

U kliničkom ispitivanju koje pokazuje uticaj leka ONIVYDE pegylated liposomal, veće izloženosti ukupnom irinotekanu i SN-38 u plazmi kod pacijenta u ispitivanoj grupi koja je primala lek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bile su povezane sa dužim OS i PFS, kao i sa većom ORR (stopom objektivnog odgovora).

U ispitivanjima toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza na miševima, pacovima i psima, ciljni organi toksičnosti bili su gastrointestinalni trakt i hematopoetski sistem. Težina uticaja bila je povezana sa dozom i reverzibilna. Doze pri kojima nisu zapaženi štetni uticaji (engl. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) kod pacova i pasa nakon 90 min intravenske infuzije leka ONIVYDE pegylated liposomal jednom na svake 3 nedelje tokom 18 nedelja bila je 155 mg/m2.

U ispitivanjima bezbednosne farmakologije na psima, lek ONIVYDE pegylated liposomal nije imao uticaj na kardiovaskularne, hemodinamičke, elektrokardiografske ili respiratorne parametre pri dozama do 18 mg/kg ili 360 mg/m2. Nisu zabeleženi nalazi koji ukazuju na toksičnost povezanu sa centralenim nervnim sistemom u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Nisu sprovedena ispitivanja genotoksičnosti sa lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomalni irinotekan i SN-38 bili su genotoksični in vitro u testu na hromozomske aberacije na ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa. Međutim, u drugim ispitivanjima sa irinotekanom pokazalo se da nemaju nikakav mutageni potencijal u Amesovom testu.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Za nelipozomalni irinotekan, kod pacova lečenih jednom nedeljno tokom 13 nedelja maksimalnom dozom od 150 mg/m², nisu prijavljeni tumori povezani sa lečenjem 91 nedelju nakon završetka terapije. U tim uslovima, došlo je do značajnog linearnog trenda sa dozom za incidencu kombinacije endometrijskih stromalnih polipa rogova maternice i endometrijskih stromalnih sarkoma. Zbog svog mehanizma delovanja, irinotekan se smatra potencijalno kancerogenim.

Reproduktivna toksičnost

Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti lekom ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomalni irinotekan bio je teratogen kod pacova i kunića pri dozama ispod ljudske terapijske doze. Kod pacova, mladunčad rođena od lečenih životinja koja je imala spoljne nepravilnosti pokazala je smanjenu plodnost. To nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova došlo je do smanjenja mase posteljice, a kod mladunaca do smanjenja vijabilnosti fetusa i povećanja abnormalnosti u ponašanju.

Nelipozomalni irinotekan uzrokovao je atrofiju muških reproduktivnih organa kod pacova i pasa nakon višestrukih dnevnih doza od 20 mg/kg odnosno 0,4 mg/kg. Ti uticaji su bili reverzibilni nakon prestanka lečenja.

Lipidi koji formiraju lipozome

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC); Holesterol;

N-(karbonil-metoksipolietilenglikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE).

Ostale pomoćne supstance Saharozaoktasulfat;

2- [ 4- (2-hidroksietil) piperazin-1-il] etansulfonska kiselina (HEPES pufer); Natrijum-hlorid;

Voda za injekcije.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 3 godine.

Nakon razblaženja

Hemijska i fizička stabilnost razblažene disperzije za infuziju dokazana je na temperaturi od 15ºC do 25°C najviše 6 sati ili u frzideru (na temperature od 2ºC do 8ºC) ne više od 24 sata.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka odgovornost su korisnika.

Čuvati u frizideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti u odeljku 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (tip I) sa sivim čepom od hlorobutila i aluminijumskim prstenom sa

flip-off poklopcem, koja sadrži 10 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksični lek sa kojim je potrebno oprezno rukovati. Pri rukovanju i primeni leka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odeće. Ako disperzija dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluzokožom, potrebno ih je temeljno isprati vodom. Trudno osoblje ne sme rukovati lekom ONIVYDE pegylated liposomal imajući u vidu citotoksičnu prirodu ovog leka.

Priprema i primena disperzije

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je sterilna lipozomalna disperzija u koncentraciji od 4,3 mg/mL i mora se razblažiti pre primene. Razblažite 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim (9 mg/mL) sterilnim rastvorom natrijum-hlorida kako biste pripremili rastvor odgovarajuće doze leka ONIVYDE pegylated liposomal razblažen do konačnog volumena od 500 mL. Pomešajte razblaženu disperziju blagim okretanjem. Razblažena disperzija je bistra do slabobela ili slabo opalescentna i bez vidljivih čestica.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je potrebno primiti pre LV, nakon kojeg sledi 5-FU. Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme primeniti kao bolus injekcija ili nerazblažena disperzija.

Tokom pripreme infuzije moraju se slediti aseptične tehnike. Lek ONIVYDE pegylated liposomal je samo za jednokratnu upotrebu.

Potreban je oprez kako bi se izbegla ekstravazacija, a mesto infuzije treba pratiti radi znakova zapaljenja. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta 0,9%-tnim (9 mg/mL) sterilnim rastvorom natrijum-hlorida i/ili sterilnom vodom i primena leda.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal je lek protiv kancera (raka) koji sadrži aktivnu supstancu irinotekan. Aktivna supsatnca se nalazi u malim lipidnim (masnim) česticama koje se nazivaju lipozomi.

Irinotekan spada u grupu lekova protiv raka pod nazivom ‘inhibitori topoizomeraze’. Irinotekan blokira enzim koji se zove topoizomeraza I, koji je uključen u podelu ćelijske DNK. Time se sprečava deoba i rast ćelija raka, pa one eventialno umiru.

Očekuje se da će se lipozomi nakupljati unutar tumora i polako tokom vremena ispuštati lek, omogućavajući na taj način duže delovanje.

Za šta se lek ONIVYDE pegylated liposomal koristi:

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim rakom pankreasa (rak pankreasa sa proširenim ćelijama raka u organizmu) čije je prethodno lečenje raka uključivalo lek pod nazivom gemcitabin. Lek ONIVYDE pegylated liposomal se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka koji se zovu 5-fluorouracil i leukovorin.

U slučaju bilo kakvih pitanja kako lek ONIVYDE pegylated liposomal deluje ili zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se svom lekaru.

Pažljivo sledite sve savete koje Vam je dao lekar. Oni se mogu razlikovati od opštih informacija sadržanih u ovom uputstvu.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal ne smete primati:

• ako ste ranije imali tešku alergiju (preosetljivost) na irinotekan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek ONIVYDE pegylated liposomal:

• ako ste ikada imali bilo kakve probleme sa jetrom ili žuticu
• ako ste ikada imali bolest pluća ili ste prethodno primali lekove (faktore stimulacije kolonija) za povećanje broja ćelija krvi ili ste primali terapiju zračenjem
• ako uzimate druge lekove (videti odeljak „Drugi lekovi i lek ONIVYDE pegylated liposomal”)
• ako planirate da primite vakcinu jer se mnoge vakcine ne smeju primiti tokom hemioterapije
• ako ste na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma jer ovaj lek sadrži natrijum.

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri odmah tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal:

• ako osetite iznenadni nedostatak daha, nalete crvenila, glavobolju, osip kože ili koprivnjaču (iznenadni osip sa svrabom i otečenim crvenim plikovima na koži), svrab, oticanje oko očiju, stezanje u grudnom košu ili grlu tokom ili ubrzo nakon infuzije
• ako osetite povišenu telesnu temperaturu, groznicu ili druge simptome infekcije
• ako dobijete dijareju (proliv) sa čestim tečnim stolicama i koje ne možete kontrolisati 12 do 24 sati nakon lečenja (videti u nastavku)
• ako osetite nedostatak vazduha ili kašljete
• ako primietite znake ili simptome krvnog ugruška, poput iznenadnog bola i oticanja noge ili ruke, iznenadnog napada kašlja, iznenadnog bola u grudnom košu ili otežanog disanja.

Šta uraditi u slučaju dijareje

Što pre nakon što dobijete prvu tečnu stolicu, počnite piti velike količine tečnosti za rehidraciju (npr. voda, gazirana voda, gazirana pića, supa) kako biste izbegli gubljenje previše tečnosti i soli iz organizma. Obratite se odmah svom lekaru kako biste dobili odgovarajuće lečenje. Lekar Vam može dati lek koji sadrži loperamid kako biste započeli lečenje kod kuće, ali se loperamid ne sme koristiti duže od 48 sati neprekidno. Ako se mekane stolice nastave, javite se svom lekaru.

Laboratoriske analize krvi i lekarski pregledi

Pre početka lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal, Vaš lekar će Vam obaviti laboratorijske analize krvi (ili druge lekarske preglede) kako bi utvrdio najbolju početnu dozu za Vas. Moraćete raditi naknade analize (krvi ili druge) tokom lečenja kako bi lekar mogao da prati broj krvnih ćelija kod Vas i proceni kako reagujete na lečenje. Možda će biti potrebno da Vam lekar prilagoditi dozu ili prekine Vaše lečenje.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka ONIVYDE pegylated liposomal kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek ONIVYDE pegylated liposomal

Obavestite svog lekara ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno je važno da svom lekaru kažete ako ste ranije primili irinotekan u bilo kojem obliku.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme koristiti umesto drugih lekova koji sadrže irinotekan jer se ponaša drugačije kad je sadržan u lipozomima nego kada se primenjuje u slobodnom obliku.

Takođe je posebno važno da obavestite svog lekara ako uzimate sledeće lekove, jer oni smanjuju vrednost irinotekana u Vašem organizmu:

• fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin (lekovi koji se koriste za lečenje grčeva i padova)
• rifampicin i rifabutin (lekovi koji se koriste za lečenje tuberkuloze)
• kantarion (lek na biljnoj bazi koji se koristi za lečenje depresije i lošeg raspoloženja)

Posebno je važno da obavestite svog lekara ako uzimate sledeće lekove, jer oni povećavaju vrednost irinotekana u Vašem organizmu:

• ketokonazol, itrakonazol ili vorikonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija)
• klaritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija)
• indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, atazanavir (lekovi protiv HIV infekcije)
• regorafenib (lek koji se koristi za lečenje određene vrste raka)
• telaprevir (lek koji se koristi za lečenje bolesti jetre koja se zove hepatitis C)
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije, lošeg raspoloženja)
• gemfibrozil (lek koji se koristi za lečenje povećanih vrednosti masnoće u krvi)

Primena leka ONIVYDE pegylated liposomal sa hranom i pićima

Izbegavajte da konzumirate sok od grejpfruta i grejpfrut dok primate lek ONIVYDE pegylated liposomal jer to može povećati vrednost irinotekana u Vašem organizmu.

Trudnoća i dojenje i plodnost

Lek ONIVYDE pegylated liposomal ne treba da primate, ako ste trudni jer može naškoditi bebi. Obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Obratite se svom lekaru za savet ako planirate imati dete. Ako primate lek ONIVYDE pegylated liposomal ne smete dojiti mesec dana nakon poslednje doze.

Tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal i jedan mesec nakon toga trebate odabrati pouzdanu metodu kontracepcije koja Vam odgovara kako biste u tom period sprečili trudnoću. Muškarci trebaju koristiti kondome tokom lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal i 4 meseca nakon lečenja.

Obavestite svog lekara ako dojite. Lek ONIVYDE pegylated liposomal ne smete primiti ako dojite jer može biti štetan za Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ONIVYDE pegylated liposomal može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (jer možete biti pospani, ošamućeni i iscrpljeni tokom primene leka ONIVYDE pegylated liposomal). Trebate izbegavati upravljanje vozilima, rukovanje mašinama ili obavljanje drugih zadataka koji zahtevaju punu pažnju ako se osećate pospano, ošamućeno i iscrpljeno.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži 33,1 mg natrijuma (glavna supstanca kuhinjske soli) u jednoj bočici, što odgovara 1,65% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal sme primeniti samo zdravstveni radnik koji je obučen za primenu antikancerske terapije (lekova protiv raka).

Pažljivo sledite sve savete koje Vam je dao lekar ili medicinska sestra. Vaš lekar će odlučiti koju dozu leka ćete primiti.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal se primenjuje kao kap po kap (infuzija) u venu, koje traje najmanje 90 minuta i treba se primeniti kao pojedinačna doza.

Nakon što ste primili lek ONIVYDE pegylated liposomal, primićete druga dva leka, leukovorin i 5- fluorouracil.

Lečenje će se ponoviti na svake dve nedelje.

U nekim slučajevima mogu biti potrebne manje doze ili duži intervali doziranja.

Možete primiti i druge lekove za sprečavanje mučnine i povraćanja. Ako ste doživeli znojenje, grčeve u stomaku i povećano lučenje pljuvačke zajedno sa ranim čestim i tečnim stolicama prilikom prethodnog lečenja lekom ONIVYDE pegylated liposomal, možete primiti dodatne lekove pre nego što primite lek ONIVYDE pegylated liposomal kako bi se ovo sprečilo ili smanjilo u sledećim ciklusima lečenja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Važno je da ste svesni kakve neželjene reakcije mogu biti.

Vaš lekar može propisati i druge lekove koji će Vam pomoći kontrolisati neželjene reakcije.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru o bilo kojoj od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• ako osetite iznenadan nedostatak vazduha, nalete crvenila, mučninu, glavobolju, osip kože ili koprivnjaču (iznenadni osip sa svrabom i otečenim crvenim plikovima na koži), svrab, oticanje oko očiju, stezanje u grudnom košu ili grlu tokom ili ubrzo nakon infuzije (jer će infuzija možda morati biti prekinuta, a Vas će morati lečiti ili prosmatrati usled neželjenih reakcija)
• ako dobijete povišenu telesnu temperturu, groznicu ili druge znake infekcije (jer za to može biti potrebno hitno lečenje)
• ako imate tešku i upornu dijareju (tečna i česta stolica) — videti odeljak 2.

Mogu se pojaviti sledeće neželjene reakcije:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjene vrednosti belih krvnih ćelija (neutropenija i leukopenija), smanjene vrednosti crvenih krvnih ćelija (anemija)
• Smanjene vrednost trombocita (trombocitopenija)
• Dijareja (mekane ili vodenaste i česte stolice)
• Mučnina i povraćanje
• Bolovi u području stomaka i creva
• Zapaljenje grla
• Gubitak telesne mase
• Gubitak apetita
• Gubitak telesne tečnosti (dehidracija)
• Smanjene vrednosti soli (elektrolita) u telu (npr. kalijuma, magnezijuma)
• Neuobičajen gubitak kose
• Umor
• Nesvetsica
• Oticanje i zadržavanje tečnosti u mekim tkivima (periferni edem)
• Bol i oticanje sluzokože digestivnog (probavnog) trakta (zapaljenje sluzokože)
• Povišena telesna temperatura
• Opšta slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Drhtavica

-Infekcije, na primer gljivične infekcije u ustima (oralna kandidijaza), groznica (povišena telesna temperature) sa smanjenim brojem belih krvnih ćelija (febrilna neutropenija), infekcije vezane za primenu leka venskim putem

• Zapaljenjea želuca i creva (gastroenteritis)
• Sistemska zapaljenja organizma uzrokovana infekcijom (sepsa)
• Potencijalno životno ugrožavajuće komplikacije zapaljenja celog organizma (septički šok)
• Infekcija pluća (pneumonija)
• Smanjene vrednosti podtipa belih krvnih ćelija koje se zovu limfociti i koji imaju važnu funkciju za imunski sistem (limfopenija)
• Smanjenje vrednosti nekih soli (elektrolita) u telu (npr. fosfata, natrijuma)
• Suviše smanjena vrednost šećera u krvi (hipoglikemija)
• Nesanica
• Neprijatan ukus u ustima
• Sindrom koji se zove holinergički sindrom sa znojenjem, povećanim lučanjem pljuvačke i grčevima u stomaku
• Snižen krvni pritisak (hipotenzija)
• Stvaranje krvnog ugruška u dubokoj veni (duboka venska tromboza) ili blokada glavne plućne arterije ili jedne od njenih grana (plućna embolija), ili blokada zbog krvnog ugruška negde drugo u krvotoku (embolija)
• Oštećenje funkcije glasa, promukao ili preterano zadihan glas
• Nedostatak vazduha
• Zapaljenje creva
• Hemoroidi
• Povećane vrednosti enzima jetre (alanin aminotransferaza ili aspartat aminotransferaza) u laboratorijskim analizama krvi
• Povećane vrednosti bilirubina (narandžasto-žuti pigment, uobičajen proizvod raspada crvenih krvnih ćelija) u drugim laboratorijskim ispitivanjima vezanim za funkciju jetre

-Povećanje vrednosti drugih laboratorijskih ispitivanja (povećana vrednost INR (internacionalni normalizovani odnos)) u vezi sa delovanjem sistema za zgrušavanje krvi

• Neuobičajeno smanjena vrednost albumina u krvi (glavni protein u telu)
• Iznenadni problemi sa funkcijom bubrega što može dovesti do naglog pogoršanja ili gubitka funkcije bubrega
• Neobičajena reakcija na infuziju koja uzrokuje simptome kao što su nedostatak vazduha, nalete crvenila, glavobolja, stezanje u grudnom košu ili grlu
• Neuobičajeno zadržavanje tečnosti u telu što uzrokuje oticanje u zahvaćenom tkivu (edem)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Sistemsko zapaljenje organizma izazvano infekcijom žučne kece i žučnih puteva (bilijarna sepsa)
• Alergijska reakcija na lek ONIVYDE pegylated liposomal (aktivnu supstancu ili pomoćne supstance)
• Smanjena raspoloživost kiseonika u tkivima
• Zapaljenje jednjaka (cevast organ kroz koju prolazi hrana do želuca)
• Stvaranje ili prisutnost krvnog ugruška u krvnoj žili – veni ili arteriji (tromboza)
• Zapaljenje sluzokože rektuma (kraj debelog creva)

-Vrsta osipa koji karakteriše pojava tačkastog crvenog područja na koži sa malim izbočinama (makulopapularni osip)

• Promena boje noktiju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ONIVYDE pegylated liposomal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakom „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah.Nakon što se koncentrat za infuziju razblaži 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim (9 mg/mL) sterlinim rastvorom natrijum-hlorida, disperziju treba koristiti što je pre moguće, ali se može čuvati na sobnoj temperaturi (na temperaturi od 15°C do 25°C) najviše do 6 sati. Razblažena disperzija za infuziju može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC) ne duže od 24 sata pre upotrebe. Mora biti zaštićena od svetlosti i ne sme se zamrzavati.

Nikada nemojte ovaj lek bacati u otpadne vode ili kućni otpad.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek ONIVYDE pegylated liposomal

• Aktivna supsatnca je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 43 mg bezvodne slobodne baze irinotekana (u obliku irinotekan-saharozaoktasulfata u pegilovanoj lipozomalnoj formulaciji).

Jedan mL koncentrata sadrži 4,3 mg bezvodne slobodne baze irinotekana (u obliku irinotekan- saharozaoktasulfata u pegilovanoj lipozomalnoj formulaciji).

• Pomoćne supstance su: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC); holesterol; N-(karbonil- metoksipolietilenglikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE); saharozaoktasulfat; 2- [4- (2-Hidroksietil) piperazin-1-il] etansulfonska kiselina (HEPES pufer); natrijum-hlorid i voda za injekcije.

Lek ONIVYDE pegylated liposomal sadrži natrijum, ako ste na dijeti sa kontrolisanimm unosom natrijuma, videti odeljak 2.

Kako izgleda lek ONIVYDE pegylated liposomal i sadržaj pakovanja

Koncentrat za disperziju za infuziju.

Bela do slabožuta neprozirna izotonična lipozomalna disperzija.

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (tip I) sa sivim čepom od hlorobutila i aluminijumskim prstenom sa

flip-off poklopcem, koja sadrži 10 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE – GIDY, 905 route de Saran, Gidy

Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02687-21-001 od 18.04.2022.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Kako pripremiti i primeniti ONIVYDE pegylated liposomal

• Lek ONIVYDE pegylated liposomal je sterilna lipozomalna disperzija u koncentraciji od 4,3 mg/mL i mora se razblažiti pre primene. Razblažite 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim (9 mg/mL) sterilnim rastvorom natrijum-hlorida kako biste pripremili rastvor odgovarajuće doze leka ONIVYDE pegylated liposomal razblaženog do konačnog volumena od 500 mL. Pomešajte razblažrnu disperziju blagim okretanjem.
• Lek ONIVYDE pegylated liposomal je potrebno primeniti pre leukovorina, nakon kojeg sledi 5- fluorouracil. Lek ONIVYDE pegylated liposomal se ne sme primeniti kao bolus injekcija ili nerazblažena disperzija.
• Tokom pripreme infuzije moraju se slediti aseptičke tehnike. Lek ONIVYDE pegylated liposomal je samo za jednokratnu primenu.
• Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Razblaženaa disperzija za infuziju može se čuvati na sobnoj temperaturi (na temperature od 15°C do 25°C) najviše do 6 sati ili u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC) ne duže od 24 sata pre upotrebe. Mora biti zaštićena od svetlosti i ne sme se zamrzavati.
• Potreban je oprez kako bi se izbegla ekstravazacija, a mesto infuzije treba pratiti usled znakova zapaljenja. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta 0,9%-tnim (9 mg/mL) sterilnim rastvorom natrijum-hlorida i/ili sterilnom vodom, i primena leda.

Kako rukovati i odlagati lek ONIVYDE pegylated liposomal

• Lek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksični lek sa kojim je potrebno oprezno rukovati. Pri rukovanju i primeni leka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odeće. Ako disperzija dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah detaljno oprati sapunom i vodom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluzokožama, potrebno ih je temeljito isprati vodom. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju lekom ONIVYDE pegylated liposomal imajući u vidu citotoksičnu prirodu ovog leka.
• Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.