Irinotekan QILU 40mg/2mL koncentrat za rastvor za infuziju

Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest;
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotekan QILU rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotekan QILU u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1):

• Irinotekan QILU plus 5FU/FA jednom u dve nedelje.

Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene u kombinaciji sa kapecitabinom videti odeljak 5.1 i sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Irinotekan QILU treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotekan QILU, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom

prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (Irinotekan QILU, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4)).
• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se Irinotekan QILU primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotekan QILU treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotekan QILU treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa performans statusom ≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je do 1,5 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m2.
• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je 1,5-3 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 200 mg/m2.
• Pacijenti čija koncentracija bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu referentnih koncentracija ne bi trebalo lečiti lekom Irinotekan QILU (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotekan QILU u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotekan QILU se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Irinotekan QILU kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Dojenje (videti odeljak 4.6).
• Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentne koncentracije (videti odeljak 4.4).
• Teško oštećenje koštane srži.
• Performans status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2.
• Istovremena primena sa preparatima koji sadrže kantarion (videti odeljak 4.5).
• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin treba pogledati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka Irinotekan QILU treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, a Irinotekan QILU treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kod onkoloških pacijenata.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, Irinotekan QILU treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmeravanja odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

• kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).
• u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih događaja (u slučaju pojave odložene dijareje, kada terapija dijareje treba da počne odmah, traje dovoljno dugo i da uključuje veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je striktni intrahospitalni nadzor.

Kada se Irinotekan QILU koristi u monoterapiji, obično se propisuje tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi više od 24 h posle primene leka Irinotekan QILU i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala s medijanom od 5 dana posle infuzije leka Irinotekan QILU. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne sprovede odgovarajuća terapija, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom dijareje. Terapiju dijareje propisuje odeljenje na kome je primenjen lek Irinotekan QILU. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da izveste o pojavi dijareje svog lekara ili odeljenje gde se lek Irinotekan QILU primenjuje.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U neizmenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje tečne stolice. Ni u kom slučaju ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.

Terapiju dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa groznicom;
• teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);
• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa vrednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba redovno kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom Irinotekan QILU. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave groznice. Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38 oC i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm3) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

Pacijenti koji imaju slab metabolizam UGT1A1, kao što su pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teške neutropenije i dijareje nakon terapije irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoom doze irinotekana.

Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije utvrđeno, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana za pacijente koji su slabi metabolizatori UGT1A1, posebno kod pacijenata kojima se daju doze > 180 mg/mL ili kod slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za preporuke o dozi kod ove populacije pacijenata. Naredne doze se mogu povećati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

Genotipizacija UGT1A1 se može koristiti za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim klinička korisnost genotipizacije pre tretmana je neizvesna, pošto polimorfizam UGT1A1 ne uzima u obzir svu toksičnost uočenu tokom terapije irinotekanom (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Parametre praćenja funkcije jetre treba testirati na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice referentnih koncentracija, zbog smanjenog klirensa irinotekana i povećanog rizika od hematotoksičnosti kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2). Za pacijente sa koncentracijom bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, videti odeljak 4.3.

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka Irinotekan QILU. Mučnina i povraćanje su često prijavljivani. Pacijente sa povraćanjem udruženim sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao pojava rane dijareje, uz brojne druge znake i simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, mioza i salivacija), potrebno je primeniti atropin- sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije kontraindikovan (videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza irinotekana.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata uz naredne doze leka Irinotekan QILU.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja irinotekanom može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno

povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja irinotekanom.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, primenu leka treba sprovoditi sa oprezom kako ne bi došlo do ekstravazacije, a mesto primene infuzije treba pratiti kako bi se uočili znaci inflamacije. Ukoliko se pojavi ekstravazacija, preporučuje se ispiranje i stavljanje leda na mesto primene.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, potrebna je opreznost pri izboru doza leka Irinotekan QILU kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti ne smeju primati lek Irinotekan QILU sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3). Funkcija bubrega

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene irinotekana. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

Ostalo

Istovremena primena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu / muškaraca:

Zbog moguće genotoksičnosti, savetovati pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom da koriste visokoefikasnu kontracepciju tokom lečenja i 6 meseci nakon poslednje doze irinotekana.

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetovati muške pacijente sa ženskim partnerkama sa reproduktivnim potencijalom da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod dojenčadi, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije Irinotekan QILU (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Ovaj lek sadrži sorbitol (videti odeljak 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Pacijentima sa naslednom intolerancijom na fruktozu (HFI) se ne sme davati ovaj lek osim ako je to strogo neophodno.

Bebama i maloj deci (ispod 2 godine) možda još uvek nije dijagnostikovan HFI. Lekovi (koji sadrže fruktozu) koji se daju intravenozno mogu imati po život opasne efekte kod osoba sa HFI i ne bi ih trebalo primenjivati u ovoj populaciji osim ako postoji ogromna klinička potreba i ne postoje alternative.

Detaljna anamneza u vezi sa simptomima HFI mora se uzeti od svakog pacijenta pre nego što mu se da ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je u suštini „bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Vakcina protiv žute groznice: Rizik od generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom.

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa irinotekanom.

Žive atenuisane vakcine: Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije irinotekanom i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin): Rizik od smanjene izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva.

Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (engl. International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je Irinotekan QILU mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

Kontracepcija

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetujte pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 6 meseci nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetujte muške pacijente sa ženskim partnerkama sa reproduktivnim potencijalom da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja. Prema tome, na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma dejstva irinotekana, Irinotekan QILU se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.

Dojenje

Kod ženki pacova u fazi dojenja, dokazano je prisustvo 14C- obeleženog irinotekana u mleku. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u majčino mleko. Uzimajući to u obzir, kao i potencijal za izazivanje neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Irinotekan QILU (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nema podataka o efektu irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su pokazana neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3).

Lek Irinotekan QILU ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida u periodu od 24 sata posle primene leka Irinotekan QILU i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ako do ovih simptoma dođe.

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije leka Irinotekan QILU i povlače se nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Irinotekan QILU prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije leka Irinotekan QILU.

Teška mučnina i povraćanje zabeleženi su kod 10% pacijenata lečenih antiemeticima. Zabeležena je pojava konstipacije kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm3.

Potpuni oporavak obično se postiže do 22. dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa. Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja. Anemija je opisana kod 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio□□50000 ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom Irinotekan QILU nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umereni prolazni porast koncentracije transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Blag ili umereni prolazni porast koncentracije kreatinina u serumu, opisan je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatni registrovani neželjeni efekti bili su očekivani za cetuksimab (npr. akne i formni osip - 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju: Veoma česte neželjene reakcije svih gradusa: tromboza/embolizam; Česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda; Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/infarkt miokarda. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji Irinotekan QILU/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus

terapiji Irinotekan QILU/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumab.

Primena leka Irinotekan QILU je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje gradusa 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Irinotekan QILU prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali Irinotekan QILU u kombinaciji sa 5 FU/FA svake dve nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata). Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na Irinotekan QILU i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata. Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm3, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom

neutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (<50000 ćelija/mm3).

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa lekom Irinotekan QILU nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne serumske vrednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti gradusa 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti gradusa 4 nije bilo. Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma retko.

Opisani su i retki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABELEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE LEKA IRINOTEKAN QILU JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokada, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza.

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom.

‡ Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod

pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za Irinotekan QILU. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bi se sprečila pojava dehidratacije usled dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: Citostatik, inhibitor topoizomeraze I

ATC šifra: L01XX19 Mehanizam dejstva

Eksperimentalni podaci:

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično sredstvo koje deluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. Pokazano je da je SN-38 aktivniji od irinotekana u prečišćenoj topoizomerazi I i više citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija kod miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što blokira DNK replikacionu viljušku i odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter ne prepoznaje u značajnoj meri irinotekan i SN-38, pa oni deluju citotoksično na ćelijske linije koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje širok spektar antitumorske aktivnosti na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinom kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe delotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti leka irinotekan, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma:

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom

Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno nelečenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake dve nedelje (videti odeljak 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene leka irinotekan (180 mg/m2, jednom u dve nedelje), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m2, i.v. bolus, a zatim 600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5- fluorouracil primenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle primene leka irinotekan (80 mg/m2), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedelja.

U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost leka irinotekan ispitana je na 198 lečenih pacijenata:

5FU - 5-fluorouracil; FA - folinska kiselina; NS - nije značajno; * - prema per protocol populacionoj analizi

U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških neutropenija (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FA i 2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.

Osim toga, srednje vreme do konačnog pogoršanja performans statusa bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju lekova sa lekom irinotekan nego u grupi koja je lečena samo 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalitet života procenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30. Vreme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala irinotekan. Procena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa lekom irinotekan, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo pokazuje da se efikasnost kombinacije sa lekom irinotekan postiže bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primena bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekanom 5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podeljenim prema starosti, polu, performans statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takođe videti sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

a 5 mg/kg, svake 2 nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest uporediva je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primenom samo hemoterapije (599 pacijenata). Odnos pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao proceniti KRAS status je bio 64%.

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:

CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom. Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi primenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 meseci (95% CI; 5,1 - 6,2 meseci) za samostalno primenjen kapecitabin i 7,8 meseci (95% CI; 7,0 - 8,3 meseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dve nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115) pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), vs. 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kliničke studije faze II/III vršene su na više od 980 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost leka Irinotekan procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

NA – nije primenjljivo; * - statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 meseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 meseci. Srednje vreme do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih sledi 2 nedelje pauze. U ovim studijama medijana vremena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3 nedelje. Srednje vreme do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja uključuje irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dve kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna primena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky performans status nije bio manji od 60, a kod većine je bio ≥ 80.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti lekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI - interval pouzdanosti; DCR - stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja); ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom); OS - ukupno preživljavanje (engl. overall survival time); PFS - preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).

Resorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m2), prosečna vrednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/mL, a za SN-38 ista vrednost bila je 56 nanograma/mL. Takođe, srednja vrednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34 mikrogram∙h/mL, a za SN-38 451 nanogram∙h/mL. Za SN-38 utvrđene su velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.

Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30- minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m².

In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za SN-38 95%. Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% doze

irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

• Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38. SN-38 se pretežno eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid se verovatno zatim hidrolizuje u crevima.
• Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena, pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina) (videti odeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma leka u plazmi, a zatim slede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrednost klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvreme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u

drugoj fazi 2,5 h, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m2 dovodi do ekspozicije u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148 pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, lečenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Intenzitet najvažnijih toksičnih efekata koji su zapaženi tokom primene leka Irinotekan QILU (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću leku (PIK) i njegovom metabolitu SN-38. Tako je tokom primene monoterapije bila zapažena značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrednosti, kako za irinotekan, tako i za metabolit SN-38.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

Uridin difosfat-glukuronozil transferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog metabolita irinotekana u neaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je visoko polimorfan, što rezultira promenljivim metaboličkim kapacitetima među pojedincima. Najbolje okarakterisane genetske varijante UGT1A1 su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijante i drugi urođeni nedostaci u ekspresiji UGT1A1 (kao što su Gilbertov sindrom i Crigler-Najjar) povezani su sa smanjenom aktivnošću ovog enzima.

Pacijenti koji su slabi metabolizatori UGT1A1 (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teških neželjenih reakcija kao što su neutropenija i dijareja nakon primene irinotekana, kao posledica akumulacije SN-38. Prema podacima iz nekoliko meta-analiza, rizik je veći kod pacijenata koji primaju doze irinotekana > 180 mg/m2 (videti odeljak 4.4).

Da bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, može se koristiti UGT1A1 genotipizacija. Homozigot UGT1A1*28 se javlja sa učestalošću od 8-20% u evropskoj, afričkoj, bliskoistočnoj i latino populaciji. *6 varijanta je skoro odsutna u ovim populacijama. U istočnoazijskoj populaciji učestalost *28/*28 je oko 1-4%, 3-8% za *6/*28 i 2-6% za *6/*6. U populaciji centralne i južne Azije učestalost *28/*28 je oko 17%, 4% za *6/*28 i 0,2% za *6/*6.

Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHO-ćelijama, kao i u

in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150 mg/m2 (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lekom 91 nedelju po završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više doza leka irinotekan sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Intenzitet ovih efekata zavisio je od primenjene doze i bio je reverzibilan. Reprodukcija

Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su manje od terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

• sorbitol (E420),
• mlečna kiselina,
• natrijum-hidroksid (za podešavanje pH),
• hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),
• voda za injekcije.

Nisu poznate.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

Dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon otvaranja/razblaženja:

Lek Irinotekan QILU je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima 0,9% natrijum-hloridom i 5% glukozom do 28 dana kada se čuva u LDPE ili PVC kontejnerima na temperaturi od 5 ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svetlosti. Kada je izložen svetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah, pošto ne sadrži konzervanse. Rastvor za infuziju treba pripremiti neposredno pre primene i infuzija bi trebalo da počne što je pre moguće. Ako se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da

budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Neiskorišćeni deo rastvora treba odbaciti.

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaženja, videti odeljak 6.3.

Pakovanje 40 mg/2 mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (2 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro- etilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip- off) (13 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek. Pakovanje 100 mg/5mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (6 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro-

etilen) obloženim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek.

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotekan QILU, kao sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotekan QILU koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da Irinotekan QILU koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluznicom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za davanje intravenske infuzije:

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, IRINOTEKAN QILU RASTVOR TREBA PRIPREMITI POD ASEPTIČNIM USLOVIMA (videti odeljak 6.3).

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili posle rekonstitucije, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične lekove. Potrebnu količinu leka Irinotekan QILU rastvora treba uzeti iz bočice pod aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL koja sadrži 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Svi predmeti korišćeni za rastvaranje i ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa bolničkim standardnim postupcima (važećim uputstvima) za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Irinotekan QILU je antikancerski lek koji sadrži aktivnu supstancu irinotekan i deluje tako što ometa rast i širenje ćelija raka u organizmu.

Lek Irinotekan QILU se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka,. Ove kombinacije mogu se koristiti za lečenje raka debelog creva (kolona i rektuma) kada je bolest u odmaklom stadijumu.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotekan QILU sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5FU/FA) i bevacizumabom za lečenja raka debelog creva (kolona ili rektuma).

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotekan QILU sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba za lečenje raka debelog creva (kolona ili rektuma).

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotekan QILU sa cetuksimabom za lečenja posebnog tipa raka debelog creva (KRAS wild tip) koji eksprimira EGFR protein.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na irinotekan hidrohlorid, trihidrat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate hroničnu zapaljensku bolest creva i/ili opstrukciju (neprolaznost) creva;
• ukoliko dojite;
• ukoliko su Vam vrednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti;
• ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;
• ukoliko Vam opšte zdravstveno stanje onemogućava da obavljate svakodnevne aktivnosti (performans status veći od 2 prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije);
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali preparate kantariona (biljni suplementi);
• ukoliko treba da primite ili ste nedavno primili živu atenuisanu vakcinu (vakcina protiv žute groznice, malih boginja, herpes zostera, rubeola, zauški, crvenke, tuberkuloze, rotavirusa, virusa gripa) kao i tokom 6 meseci nakon završetka hemioterapije.

Upozorenja i mere opreza

Primenu leka Irinotekan QILU treba ograničiti samo na jedinice specijalizovane za primenu cititoksičnih lekova, a lek Irinotekan QILU treba primenjivati pod strogim nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerske hemioterapije.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Irinotekan QILU.

• Ukoliko imate Gilbertov sindrom, nasledno oboljenje, koje može da izazove porast vrednosti bilirubina i žutu prebojenost kože i očiju.

Proliv

Lek Irinotekan QILU može izazvati proliv, koji u pojedinim slučajevima može biti težak. Može se javiti nekoliko sati ili čak i nekoliko dana nakon primene infuzije ovog leka. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dehidratacije i ozbiljnih poremećaja laboratorijskih parametara i može ugroziti život. Lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje ili kontrolu ovih neželjenih dejstava. Važno je da obezbedite ove lekove odmah, kako biste ih imali kod kuće u slučaju da Vam zatrebaju.

• Uzmite lek onako kako Vam je propisao Vaš lekar čim primetite prve simptome retke stolice ili učestalih pokreta creva.
• Pijte velike količine vode i (ili) slanih pića (npr. gazirana voda, soda ili supa).
• Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko još uvek imate proliv, posebno ako traje duže od 24 sata, ili ukoliko imate omaglice, vrtoglavicu ili nesvesticu.

Neutropenija (smanjenje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca)

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja belih krvnih zrnaca, obično u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od razvoja infekcije. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji znak infekcije, kao što je povišena telesna temperatura (38 °C ili viša), jeza, bol prilikom mokrenja, novonastala pojava kašlja ili krvavog ispljuvka. Izbegavajte boravak u blizini osoba koje su bolesne, odnosno imaju infekciju. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas razviju znaci infekcije.

Praćenje krvnih parametara

Lekar će Vas najverovatnije uputiti na laboratorijske analize krvi pre započinjanja, kao i tokom terapije ovim lekom, kako bi utvrdio njegovo dejstvo na broj krvnih ćelija i parametre krvi. Na osnovu tih rezultata može Vam propisati lekove za zbrinjavanje ovih dejstava, a možda će Vam i smanjiti sledeću dozu odnosno odložiti njenu primenu, čak možda i kompletno prekinuti terapiju. Redovno idite na kontrole i laboratorijske analize krvi.

Ovaj lek može dovesti do smanjenja broja krvnih pločica u periodu od nekoliko nedelja nakon primene leka, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lekove ili suplemente koji mogu uticati na zaustavljanje krvarenja, kao što su acetilsalicilna kiselina ili lekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, varfarin ili vitamin E. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje kao što je krvarenje iz nosa ili desni prilikom pranja zuba ili crna stolica boje katrana.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se mogu javiti onog dana kada primate terapiju ili u toku prvih nekoliko dana nakon primene leka. Pre započinjanja terapije, lekar će Vam propisati lekove za sprečavanje pojave mučnine i povraćanja, koje možete da uzimate kod kuće. Neka Vam ovi lekovi budu pri ruci ukoliko Vam zatrebaju. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vas mučnina i povraćanje onemogućavaju da pijete tečnost.

Akutni holinergički sindrom

Ovaj lek može uticati na deo nervnog sistema koji reguliše izlučivanje tečnosti iz organizma, dovodeći do tzv. holinergičkog sindroma. Simptomi obuhvataju curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, pojačano suzenje očiju, znojenje, nalete crvenila, stomačne grčeve i proliv. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, jer postoje lekovi za njihovu kontrolu.

Oboljenje pluća

Retko se kod osoba koje su na terapiji ovim lekom javlja ozbiljno oboljenje pluća. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate novonastali kašalj ili pogoršanje postojećeg, ukoliko otežano dišete i imate povišenu telesnu temperaturu. Lekar će možda morati da prekine terapiju ovim lekom kako bi lečio oboljenje pluća.

Ovaj lek može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji se mogu otkačiti i krvotokom stići do drugih delova tela kao što su pluća i mozak. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bol u grudima, nedostatak daha, otok, bol, crvenilo ili toplotu na ruci ili nozi.

Hronično zapaljenje creva i/ili blokada creva

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bol u predelu trbuha ili ukoliko osetite da Vam creva ne rade, posebno ako se istovremeno nadimate i nemate apetit.

Terapija zračenjem

Ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji (zračenju) karlice ili trbuha, rizik od razvoja supresije koštane srži može biti povećan.

Funkcija bubrega

Zabeležena je pojava poremećaja funkcije bubrega.

Kardiološki poremećaji

Obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete ili ste bolovali od srčanih bolesti ili ukoliko ste ranije primali antikancersku terapiju. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti i razgovarati sa Vama o načinima za smanjenje faktora rizika (na primer pušenje, visok krvni pritisak i povišena koncentracija masnoća).

Vaskularni poremećaji

Lek Irinotekan QILU se retko dovodi u vezu sa poremećajima krvotoka (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i pluća), što se može retko javiti kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lek može izazvati pojavu afti unutar usne duplje i na usnama, obično u toku prvih nekoliko nedelja nakon primene leka, što može izazvati bol u ustima, krvarenje i poteškoće dok jedete. Vaš lekar ili medicinska sestra Vas mogu posavetovati kako da se ove tegobe smanje, promenom načina na koji jedete ili perete zube. Ukoliko je potrebno, lekar Vam može propisati i lekove protiv bolova.

Recite Vašem lekaru ili stomatologu da primate ovaj lek ukoliko treba da idete na operaciju ili bilo koju hiruršku proceduru.

Ukoliko uzimate ovaj lek u kombinaciji sa drugim antikancerskim lekovima, obavezno pročitajte uputstva i za ove lekove.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Drugi lekovi i Irinotekan QILU

Lek Irinotekan QILU može da stupa u interakcije sa brojnim lekovima i suplementima, koji mogu da dovedu kako do povećanja tako i do smanjenaja koncentracije leka u krvi. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući sledeće:

• Lekove za lečenje epilepsije (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin)
• Lekove za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol)
• Lekove za lečenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin)
• Lekove za lečenje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin)
• Kantarion (biljni suplement)
• Žive atenuisane vakcine
• Lekove za lečenje HIV infekcije (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi)
• Lekove koji slabe imunski sistem i tako sprečavaju odbacivanje transplantiranog organa (ciklosporin, takrolimus)
• Lekovi za lečenje raka (regorafenib, krizotinib i idelalizib)
• Antagonisti vitamin K (standardni lekovi koji razređuju krv kao što je varfarin)
• Lekovi koji se koriste za opuštanje mišića tokom opšte anestezije i operacija (suksametonijum)
• 5-fluorouracil/ folinska kiselina
• Bevacizumab (inhibitor rasta krvnih sudova)
• Cetiksimab (inhibitor EGF receptora)

Ne smete započeti niti prestati da uzimate bilo koji drugi lek dok ste na terapiji lekom Irinotekan QILU bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ovaj lek može izazvati ozbiljan proliv. Savetuje se da izbegavate primenu laksativa i omekšivača stolice tokom terapije ovim lekom.

Verovatno postoji još lekova koji stupaju u interakcije sa lekom Irinotekan QILU. Proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom da li drugi lekovi koje uzimate, biljni preparati, suplementi ili konzumiranje alkohola mogu izazvati tegobe prilikom primene ovog leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene u reproduktivnom periodu, kao i muškarci, moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 6 meseci nakon završetka terapije za žene, odnosno 3 meseca za muškarce.

Trudnoća

Ovaj lek može da izazove oštećenja fetusa ukoliko se koristi tokom začeća ili tokom trudnoće. Muškarci i žene koji su na terapiji ovim lekom moraju da koriste pouzdane metode za kontrolu začeća tokom terapije. Važno je da proverite sa Vašim lekarom koje se metode za kontrolu začeća mogu koristiti tokom terapije ovim lekom. Terapija ovim lekom kod trudnica može se primeniti samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi rizik za fetus.

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da se ovaj lek izlučuje u majčino mleko i da utiče na odojče. Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije ovim lekom.

Ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Plodnost

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da ovaj lek utiče na plodnost. Razgovarajte sa Vašim lekarom o mogućim rizicima usled primene ovog leka i mogućnostima očuvanja sposobnosti da postanete roditelj.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica i/ili poremećaj vida tokom 24 sata nakon primene leka. Ukoliko Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Irinotekan QILU sadrži sorbitol (vrsta šećera).

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ukoliko Vi ili Vaše dete imate nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu, retko genetsko oboljenje, ne smete da primate ovaj lek. Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu, što može izazvati ozbiljna neželjena dejstva.

Morate obavestiti Vašeg lekara pre primene ovog leka ukoliko Vi ili Vaše dete imate nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu, ili ukoliko Vaše dete ne sme da konzumira zaslađenu hranu ili pića zbog mučnine, povraćanja ili neprijatnih dejstava kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili proliv.

Ovaj lek sadrži 45 mg sorbitola u svakom ml, što je ekvivalentno 90 mg/2 mL, 225 mg/5 mL i 675 mg/15 mL.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek Irinotekan QILU će Vam dati isključivo lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva u primeni hemioterapije.

Pre primene prve doze ovog leka, lekar Vas može uputiti da uradite određene testove DNK. Pojedine osobe mogu biti genetski podložnije pojavi određenih neželjenih dejstava na ovaj lek.

Količina leka Irinotekan QILU koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je starost, visina i telesna masa, opšte zdravstveno stanje i druge zdravstvene tegobe, kao i vrsta raka koji se leči. Lekar će odrediti odgovarajuću dozu i raspored terapije.

Lek Irinotekan QILU će Vam biti primenjen intravenski (putem infuzije u venu) u bolničkim uslovima. Primena spore intravenske infuzije može trajati do 90 minuta.

Lekar Vam može propisati i druge lekove za sprečavanje mučnine, povraćanja, proliva i drugih neželjenih dejstava koja se javljaju usled primene leka Irinotekan QILU. Može biti potrebno da nastavite sa uzimanjem ovih lekova najmanje jedan dan nakon završetka infuzije leka Irinotekan QILU.

Ukoliko osetite peckanje, bol ili otok na mestu injekcije, odmah se obratite medicinskoj sestri. Izlivanje leka u okolno tkivo može izazvati oštećenje tkiva. Ukoliko osetite bol ili primetite crvenilo i otok na mestu primene infuzije, odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka.

Postoji nekoliko režima doziranja leka Irinotekan QILU. Obično se primenjuje jednom na svake 3 nedelje (kao monoterapija) ili jednom na svake 2 nedelje (u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom). Doza zavisi od brojnih faktora, kao što su režim doziranja, površina tela, starost i opšte zdravstveno stanje, broj krvnih ćelija, stanje jetre, da li ste bili podvrgnuti zračenju u predelu trbuha i male karlice, kao i da li su se kod Vas javila neželjena dejstva kao što je proliv.

Dužinu trajanja terapije odrediće isključivo Vaš lekar.

Ako ste primili više leka Irinotekan QILU nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja i malo je verovatno da ćete primiti veću dozu od propisane. Ukoliko mislite da ste primili veću dozu od propisane, odmah zatražite hitnu medicinsku pomoć, jer simptomi predoziranja mogu uključiti neke od ozbiljnih neželjenih reakcija navedenih u ovom uputstvu.

Ako ste zaboravili da primite lek Irinotekan QILU

Lek Irinotekan QILU se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Morate odmah da obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (videti odeljak 2).

Javite se hitnoj pomoći ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije: koprivnjača, otežano disanje, otok lica, usana, jezika i ždrela.

• Proliv (videti odeljak 2)
• Rani proliv: Javlja se u okviru 24 sata nakon primene ovog leka i praćen je simptomima kao što su curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, suzne oči, znojenje, naleti crvenila, grčevi u trbuhu (Ovi simptomi se mogu javiti i u toku primene leka. U tom slučaju odmah upozorite

zdravstvenog stručnjaka jer Vam može dati lekove koji će zaustaviti ili smanjiti intenzitet ovih ranih neželjenih dejstava.)

• Kasni proliv: Javlja se u periodu dužem od 24 sata nakon primene ovog leka. Zbog moguće dehidratacije, poremećaja elektrolita i proliva, važno je da budete u kontaktu sa zdravstvenim stručnjacima koji će pratiti Vaše stanje i dati Vam savet o potrebnoj terapiji i promeni režima ishrane.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

* Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

† Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Ozbiljan, uporan proliv ili krvava stolica (koji može biti praćen bolom u stomaku i povišenom telesnom temperaturom) izazvan bakterijom koja se zove Clostridium difficile
• Infekcija krvi
• Dehidratacija (usled proliva i povraćanja)
• Vrtoglavica, ubrzan puls i bleda koža (stanje koje se naziva hipovolemija)
• Alergijska reakcija
• Privremeni poremećaj govora tokom ili ubrzo nakon primene terapije
• Trnci i žmarci
• Visok krvni pritisak (tokom ili nakon primene infuzije)
• Srčane tegobe*
• Oboljenje pluća koje izaziva šištanje prilikom disanja i nedostatak daha (videti odeljak 2)
• Štucanje
• Blokada creva
• Proširenje kolona (završnog dela debelog creva)
• Krvarenje iz creva
• Zapaljenje debelog creva
• Poremećaji laboratorijskih vrednosti u analizama krvi
• Perforacija (rupa) u crevima
• Oboljenje jetre koje se naziva masna jetra
• Reakcije na koži
• Reakcije na mestu primene leka
• Snižena koncentracija kalijuma u krvi
• Snižena koncentracija natrijuma u krvi, uglavnom izazvana prolivom i povraćanjem
• Grčevi u mišićima
• Problemi sa bubrezima*
• Nizak krvni pritisak*
• Gljivične infekcije
• Virusne infekcije

* Sporadični slučajevi ovih događaja zabeleženi su kod pacijenata sa epizodama dehidratacije povezane sa prolivom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Irinotekan QILU posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon otvaranja/razblaženja

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah, pošto ne sadrži konzervanse.

Rastvor za infuziju treba pripremiti neposredno pre primene i infuzija bi trebalo da počne što je pre moguće.

Ako se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Neiskorišćeni deo rastvora treba odbaciti.

Čuvanje

• Neotvoreni lek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
• Irinotekan QILU koncentrat za rastvor za infuziju treba razblažiti pre primene (opširnije informacije su date na kraju ovog uputstva).
• Irinotekan QILU rastvor je fizički i hemijski kompatibilan sa infuzionim rastvorima 0,9% natrijum- hloridom i 5% glukozom u kontejneru od PVC i polietilena niske gustine (LDPE).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg/mL irinotekana).

Jedna bočica leka Irinotekan QILU sadrži 40 mg ili 100 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata. Pomoćne supstance:

• Sorbitol (E420);
• Mlečna kiselina;
• Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);
• Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
• Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Irinotekan QILU i sadržaj pakovanja

Bistar, svetlo žut rastvor bez vidljivih čestica.

Sadržaj pakovanja:

Pakovanje 40 mg/2 mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (2 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro-etilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (13 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek. Pakovanje 100 mg/5mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (6 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro-etilen)

obloženim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FARMALOGIST D.O.O BEOGRAD

Mirijevski bulevar 3 Beograd

Proizvođač:

KYMOS, S.L., Španija, Cerdanyola del Valles, Barcelona, Ronda de Can Fatjo, 7B (Parque Tecnologico del Valles)

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Irinotekan QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 mL: 515-01-03811-21-001 od 07.11.2023. Irinotekan QILU, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 mL:515-01-03810-21-001 od 07.11.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest;
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka ).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotekan QILU rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 Sažetka karakteristika leka i

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotekan QILU u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka ):

• Irinotekan QILU plus 5FU/FA jednom u dve nedelje.

Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 180 mg/m2, primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Za doziranje i način primene u kombinaciji sa kapecitabinom videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka i sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Irinotekan QILU treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotekan QILU, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (Irinotekan QILU, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4)).
• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se Irinotekan QILU primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku

karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotekan QILU treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotekan QILU treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa performans statusom≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka ), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je do 1,5 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m2.
• Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je 1,5-3 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 200 mg/m2.
• Pacijenti čija koncentracija bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu referentnih koncentracija ne bi trebalo lečiti lekom Irinotekan QILU (videti odeljke 4.3 i 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotekan QILU u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotekan QILU se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2 Sažetka karakteristika leka ).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Irinotekan QILU kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

• sorbitol (E420),
• mlečna kiselina,
• natrijum-hidroksid (za podešavanje pH),
• hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),
• voda za injekcije. Inkompatibilnost Nisu poznate.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice:

Dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon otvaranja/razblaženja:

Lek Irinotekan QILU je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima 0,9% natrijum-hloridom i 5% glukozom do 28 dana kada se čuva u LDPE ili PVC kontejnerima na temperaturi od 5 ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svetlosti. Kada je izložen svetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah, pošto ne sadrži konzervanse. Rastvor za infuziju treba pripremiti neposredno pre primene i infuzija bi trebalo da počne što je pre moguće. Ako se lek ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Neiskorišćeni deo rastvora treba odbaciti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaženja, videti odeljak Rok upootrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Pakovanje 40 mg/2 mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (2 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro- etilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip- off) (13 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek.

Pakovanje 100 mg/5mL:

Unutrašnje pakovanje za gotov lek je: bočica (6 mL) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoro- etilen) obloženim hlorbutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lekom Irinotekan QILU, kao sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Potrebno je pri tome koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da lek Irinotekan QILU koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da Irinotekan QILU koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluznicom, zahvaćenu površinu treba smesta temeljno isprati vodom.

Priprema za davanje intravenske infuzije:

Kao i kod drugih lekova za injekcionu primenu, IRINOTEKAN QILU RASTVOR TREBA PRIPREMITI POD ASEPTIČNIM USLOVIMA (videti odeljak Rok upotrebe).

Ukoliko se primeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili posle rekonstitucije, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksične lekove. Potrebnu količinu leka Irinotekan QILU rastvora treba uzeti iz bočice pod aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 mL koja sadrži 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Svi predmeti korišćeni za rastvaranje i ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa bolničkim standardnim postupcima (važećim uputstvima) za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek leka je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 000845691 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 15.03.2024.