ISENTRESS® 400mg film tableta

Lek ISENTRESS je indikovan, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima, za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Lek ISENTRESS se mora koristiti u kombinaciji sa drugim aktivnim antiretrovirusnim terapijama (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Odrasli

Preporučeno doziranje leka ISENTRESS je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Za pedijatrijske pacijente telesne mase najmanje 25 kg, preporučena doza je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno. Ako pacijent ne može da proguta tabletu, razmotriti primenu tablete za žvakanje (tablete za žvakanje nisu registrovane na tržištu Republike Srbije).

Dodatni dostupni oblici i jačine

Lek ISENTRESS je takođe dostupan u obliku tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu registrovane na tržištu Republike Srbije). Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke karakteristika leka za tabletu za žvakanje i granule za oralnu suspenziju.

Bezbednost i efikasnost raltegravira kod prevremeno rođene dece (< 37 nedelja gestacije) i novorođenčadi male telesne mase na rođenju (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o upotrebi u ovoj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Maksimalna doza tableta za žvakanje je 300 mg dva puta dnevno. Zbog različitog farmakokinetičkog profila različitih formulacija leka, ni tablete za žvakanje niti granule za oralnu suspenziju ne smeju biti zamenjene film tabletama od 400 mg ili 600 mg, (videti odeljak 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) ili odraslih pacijenata inficiranih HIV-om.

Lek ISENTRESS je takođe, dostupan za odrasle i pedijatrijske pacijente (telesne mase od najmanje 40 kg) i u obliku tableta od 600 mg, koje se upotrebljavaju u dozi od 1200 mg jednom dnevno (dve tablete od

600 mg) za lečenje pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni ili pacijenata koji su, uz inicijalni režim lečenja lekom ISENTRESS u dozi od 400 mg dva puta dnevno, ostvarili virusnu supresiju. Tablete od 400 mg se ne smeju koristiti u režimu lečenja dozom od 1200 mg jednom dnevno. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte Sažetak karakteristika leka za tablete od 600 mg.

Stariji pacijenti

Podaci o primeni raltegravira kod starijih osoba su ograničeni (videti odeljak 5.2). Prema tome, lek ISENTRESS treba pažljivo koristiti kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Bezbednost i efikasnost raltegravira nisu utvrđene kod pacijenata sa postojećim teškim poremećajem funkcije jetre. Prema tome, lek ISENTRESS treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene Oralna upotreba.

Lek ISENTRESS, film tablete, 400 mg se mogu upotrebljavati sa ili bez hrane.

Tablete se ne smeju žvakati, lomiti ili deliti zbog očekivanih promena u farmakokinetičkom profilu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte

Pacijente treba informisati da postojeća antiretrovirusna terapija ne može da izleči HIV infekciju i da nije dokazano da sprečava prenošenje HIV-a na druge ljude putem krvi. Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od seksualne transmisije, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Raltegravir ima relativno malu genetsku barijeru prema razvoju rezistencije. Zato se, kada god je moguće, raltegravir mora upotrebljavati zajedno sa druga dva antiretrovirusna leka kako bi se smanjila verovatnoća od neuspeha virusološkog odgovora i razvoja rezistencije (videti odeljak 5.1).

Podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju upotrebe raltegravira, kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, su ograničeni na primenu kombinovane terapije sa dva nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabina i tenofovir dizoproksil-fumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući samoubilačke ideacije i ponašanja, posebno kod pacijenata sa postojećom depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećom depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost raltegravira nisu potvrđeni kod pacijenata koji imaju teške poremećaje funkcije jetre. Prema tome, raltegravir treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i hronični hepatitis, češći su poremećaji funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, što treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako postoje podaci o pogoršanju oboljenja jetre, kod takvih pacijenata treba razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Kod pacijenata koji imaju hronični hepatitis B ili C i koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povećan rizik za nastajanje teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija.

Osteonekroza

Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), zabeleženi su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumima HIV-a i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (eng. combination anti-retroviral therapy, CART). Pacijente treba uputiti da potraže savet lekara ukoliko osete neke od sledećih simptoma: bol i ukočenost u zglobovima ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, kod kojih postoji teška imunodeficijencija u vreme početka kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination anti-retroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ove reakcije su po pravilu uočene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci posle započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jiroveci (ranije poznat kao Pneumocystis carinii). Treba proceniti svaki inflamatorni simptom i primeniti odgovarajuću terapiju kada je neophodno.

U uslovima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimunski poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave je različito i ti događaji se mogu javiti više meseci nakon započinjanja lečenja.

Antacidi

Istovremena upotreba raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum dovela je do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi. Istovremena upotreba raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Rifampicin

Raltegravir treba uzimati oprezno kada se primenjuje istovremeno sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (npr. rifampicin). Rifampicin smanjuje koncentraciju raltegravira u plazmi, a njegov efekat na efikasnost raltegravira nije poznat. Međutim, ukoliko je istovremena primena sa rifampicinom neizbežna, može se razmotriti davanje dvostruke doze raltegravira kod odraslih. Nema podataka na osnovu kojih bi se mogle dati smernice za istovremenu primenu raltegravira sa rifampicinom kod pacijenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lek ISENTRESS treba oprezno propisivati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili onim pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za razvoj ovih bolesti, uključujući i uzimanje drugih lekova povezanih sa tim stanjima (videti odeljak 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosetljivosti

Teške, potencijalno životno ugrožavajuće i fatalne kožne reakcije prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istovremeno sa drugim lekovima čija je upotreba povezana sa tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su takođe i reakcije preosetljivosti okarakterisane osipom, sistemskim simptomima i ponekad disfunkcijom organa, uključujući i insuficijenciju jetre. Odmah obustavite primenu raltegravira i drugih lekova na koje sumnjate ako se pojave znaci ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne i jedino, težak osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opšta slabost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, plikovi, oralne lezije, konjuktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti kliničku sliku uključujući aminotransferaze jetre i započeti odgovarajuću terapiju. Odlaganje obustave primene raltegravira ili drugih sumnjivih lekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se javljao češće kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi terapiji, a koji su primali raltegravir i darunavir, u poređenju sa pacijentima koji su primali raltegravir bez darunavira, ili darunavir bez raltegravira (videti odeljak 4.8).

Laktoza

ISENTRESS film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

In vitro studije pokazuju da raltegravir nije supstrat za enzime citohroma P450 (CYP) i ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGTs) 1A1 i 2B7, ne indukuje CYP3A4 i ne inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da će raltegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji predstavljaju supstrate za ove enzime ili P-glikoprotein.

Prema podacima iz in vitro i in vivo studija raltegravir se, uglavnom, eliminiše metaboličkim procesom glukuronidacije posredstvom UGT1A1.

Zabeležene su značajne inter- i intra- individualne razlike u farmakokinetici raltegravira. Uticaj raltegravira na farmakokinetiku drugih lekova

U studijama u kojima su ispitivane interakcije, raltegravir nije pokazao klinički značajan efekat na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovir dizoproksil-fumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim studijama je istovremena upotreba raltegravira sa darunavirom dovela do umerenog smanjenja koncentracija darunavira u plazmi; mehanizam ovog efekta nije poznat. Međutim, uticaj raltegravira na plazma koncentracije darunavira ne čini se klinički značajnim.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku raltegravira

S obzirom na to da se raltegravir metaboliše uglavnom preko UGT1A1, treba pažljivo upotrebljavati raltegravir sa snažnim induktorima UGT1A1 (npr. rifampicinom). Rifampicin smanjuje koncentracije raltegravira u plazmi, ali njegov uticaj na efikasnost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je neizbežna istovremena upotreba sa rifampicinom, treba razmotriti upotrebu duple doze raltegravira kod odraslih. Ne postoje podaci na osnovu kojih se mogu dati smernice za istovremenu primenu raltegravira sa rifampicinom kod pacijenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.4). Uticaj drugih snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova, kao što su fenitoin i fenobarbital, na UGT1A1 nije poznat. Slabiji induktori

enzima (npr. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, kantarion, pioglitazon) mogu se koristiti sa preporučenim dozama raltegravira.

Posle istovremene primene raltegravira sa lekovima koji su poznati kao snažni inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir) mogu se povećati koncentracije raltegravira u plazmi. Manje snažni inhibitori UGT1A1 (npr. indinavir, sakvinavir), mogu takođe povećati koncentracije raltegravira u plazmi, ali u manjem stepenu u poređenju sa atazanavirom. Pored toga, tenofovir dizoproksil-fumarat može povećati koncentracije raltegravira u plazmi, ali mehanizam ovog efekta nije poznat (videti Tabelu 1). Klinička ispitivanja su pokazala da je veliki broj pacijenata koristio atazanavir i/ili tenofovir dizoproksil-fumarat i da oba leka povećavaju koncentracije raltegravira u plazmi u optimizovanom režimu davanja. Bezbednosni profil kod pacijenata koji su koristili atazanavir i/ili tenofovir dizoproksil-fumarat bio je sličan bezbednosnom profilu kod pacijenata koji nisu koristili ove lekove. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena upotreba raltegravira sa antacidima koji sadrže dvovalentne katjone metala može helacijom smanjiti resorpciju raltegravira i tako dovesti do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrži aluminijum i magnezijum u roku od 6 sati nakon primene raltegravira značajno je smanjilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz tog razloga se ne preporučuje istovremena upotreba raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum. Istovremena upotreba raltegravira sa antacidom koji sadrži kalcijum-karbonat smanjila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ova interakcija se ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istovremenoj primeni raltegravira i antacida koji sadrže kalcijum-karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istovremena upotreba raltegravira sa drugim lekovima koji povećavaju želudačni pH (npr. omeprazolom i famotidinom) može povećati stepen resorpcije raltegravira i dovesti do povećanja koncentracije raltegravira u plazmi (videti Tabelu 1). Bezbednosni profili u podgrupi pacijenata koji su u ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su uporedivi sa onima kod pacijenata koji nisu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Sve studije interakcija su sprovođene kod odraslih pacijenata.

Tabela 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Trudnoća

Umerena količina podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoće uz izloženost tokom prvog tromesečja) ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost raltegravira primenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno sme da se uzima tokom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Registar trudnica koje su u trudnoći lečene antiretrovirusnim lekovima

Da bi se pratio ishod kod majke i fetusa kod pacijenata kojima je nenamerno davan raltegravir u toku trudnoće, osnovan je Registar trudnica koje su u trudnoći lečene antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da prijavljuju pacijente u ovaj registar.

Prema opštem pravilu, kada se donosi odluka da se antiretrovirusni lekovi koriste u terapiji HIV infekcije kod trudnica i posledičnog smanjenja rizika od vertikalnog prenosa virusa HIV na novorođenče, da bi se opisala bezbednost po fetus, treba uzeti u obzir podatke dobijene iz studija na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se raltegravir/metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se raltegravir/metaboliti izlučuju u mleko (za detaljnije informacije videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Raltegravir ne treba koristiti tokom dojenja. Uopšteno se ne preporučuje da majke inficirane HIV-om doje svoju decu kako bi se izbegla transmisija HIV-a.

Plodnost

Nije uočen uticaj na plodnost kod pacova muškog i ženskog pola koji su primali doze do 600 mg/kg/dan što predstavlja trostruko veću dozu od one koja je preporučena kod ljudi.

Kod nekih pacijenata zabeležena je pojava vrtoglavice tokom terapije raltegravirom. Vrtoglavica može uticati na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

U randomizovanim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno je primenjivan u kombinaciji sa fiksnom ili optimizovanom osnovnom terapijom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni (N=547) ili kod odraslih pacijenata koji su prethodno bili lečeni (N=462) u periodu do 96 nedelja. Dodatno, 531 odrasli pacijent, koji prethodno nije bio lečen, primao je raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno u kombinaciji sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom u periodu do 96 nedelja. Videti odeljak 5.1

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom lečenja bile su glavobolja, mučnina i bol u stomaku. Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su sindrom imunske rekonstitucije i osip. U kliničkim ispitivanjima stope prekida terapije raltegravirom zbog neželjenih reakcija su bile 5% ili manje.

Nakon stavljanja raltegravira u promet, u dozi od 400 mg dva puta dnevno, bila je prijavljena rabdomioliza kao povremena ozbiljna neželjena reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, prema proceni istraživača uzročno povezane sa raltegravirom (samim ili u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom terapijom), kao i neželjene reakcije utvrđene nakon stavljanja leka u promet navedena su u tabeli prema klasi sistema organa. Učestalosti su definisane kao česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100) i nepoznate (ne mogu se proceniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljena je pojava kancera kod pacijenata koji su već prethodno lečeni kao i kod nelečenih pacijenata koji su započeli terapiju raltegravirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta kancera su bile u okviru očekivanih kod pacijenata koji su imali visok stepen imunodeficijencije. Rizik od pojave kancera u ovim studijama bio je sličan u grupama koje su primale raltegravir i u grupama koje su primale komparator.

Poremećaji stepena 2-4 u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni raltegravirom. Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lek ISENTRESS treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije ili rabdomiolize ili pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore, uključujući i uzimanje drugih lekova čija je upotreba povezana sa tim stanjima (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj anti- retrovirusnoj terapiji (CART). Nije poznata učestalost ovih pojava (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimunski poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Zabeležen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sledećih kliničkih neželjenih dejstava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunske rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj samoubistva, gastritis, hepatitis, insuficijencija bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen kod pacijenata čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego kod onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope pojave osipa za koji je ispitivač smatrao da je povezan sa primenom leka bile su slične. Stope pojave osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali lek ISENTRESS + darunavir, 4,2 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali lek ISENTRESS bez darunavir i 3,8 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali darunavir bez leka ISENTRESS; dok su za osip povezan sa lekom u te tri grupe stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 pacijent - godina. Osipi zabeleženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima, 79 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B, 84 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa C i 8 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i C su lečeni raltegravirom u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV-1. Bezbednosni profil raltegravira kod pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisom C bio je sličan kao kod pacijenata bez koinfekcije virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, mada je odstupanje vrednosti AST i ALT od normalnih vrednosti u većoj meri izraženo u podgrupi pacijenata sa koinfekcijom hepatitisom B i/ili hepatitisom C.

Nakon 96 nedelja, kod pacijenata prethodno lečenih antiretrovirusnom terapijom, laboratorijske vrednosti izvan referentnog okvira gradusa 2 ili više koje predstavljaju pogoršanje gradusa u odnosu na početne

vrednosti AST, ALT ili ukupnog bilirubina javile su se kod 29%, 34% odnosno 13% koinficiranih pacijenata lečenih raltegravirom u poređenju sa 11%, 10% odnosno 9% svih drugih pacijenata lečenih raltegravirom. Nakon 240 nedelja, kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, laboratorijske vrednosti izvan referentnog okvira gradusa 2 ili više koje predstavljaju pogoršanje gradusa u odnosu na početne vrednosti AST, ALT ili ukupnog bilirubina, javile su se kod 22%, 44% odnosno 17% koinficiranih pacijenata lečenih raltegravirom u poređenju sa 13%, 13% i 5% od ukupnog broja ostalih pacijenata lečenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

Raltegravir je proučavan kod 126 dece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u studiji IMPAACT P1066 (videti odeljke 5.1 i 5.2). Od 126 pacijenata, 96 pacijenata je primilo preporučenu dozu raltegravira.

Kod tih 96 dece i adolescenata, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija koje su povezane sa upotrebom leka tokom 48 nedelja primene leka su uporedive sa onim koje su zabeležene kod odraslih pacijenata.

Jedan pedijatrijski pacijent je imao neželjene reakcije koje su se javile u kliničkoj fazi ispitivanja leka, a koje su bile povezane sa upotrebom leka i to su psihomotorna aktivnost gradusa 3, neuobičajeno ponašanje i insomnija; jedan pacijent je imao težak alergijski osip povezan sa primenom leka gradusa 2.

Jedan pacijent je imao odstupanja laboratorijskih vrednosti koja su povezana sa primenom leka, AST gradusa 4 i ALT gradusa 3, koja su se smatrala ozbiljnim.

Odojčad i deca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine

Raltegravir je takođe ispitivan, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u studiji IMPAACT P1066, kod 26 odojčadi i dece uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Kod ovih 26 odojčadi i dece učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija povezanih sa primenom lekova tokom 48 nedelja bile su uporedive sa onima koje su zapažene kod odraslih.

Jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip gradusa 3 povezan sa primenom leka, koji je doveo do prekida lečenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV-1

Novorođenčad koja su mogla da učestvuju u ispitivanju IMPAACT P1110 (videti odeljak 5.2) trebalo je da imaju gestacijski period od najmanje 37 nedelja i telesnu masu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi je primilo 2 doze leka ISENTRESS u prve 2 nedelje života, dok je 26 novorođenčadi primalo lek svakodnevno tokom 6 nedelja; sva novorođenčad bila su praćena 24 nedelje. Nije bilo kliničkih neželjenih događaja povezanih sa primenom leka, ali su zabeležena tri laboratorijska neželjena događaja povezana sa primenom leka (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stepena kod pacijenta koji je primao terapiju za prevenciju prenosa infekcije sa majke na dete (engl. prevention of mother to

child transmission, PMTCT) koja sadrži zidovudin, i dva slučaja povećanih vednosti bilirubina [jedan slučaj

1. stepena i jedan slučaj 2. stepena], koja se nisu smatrala ozbiljnim i nisu zahtevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje specifične informacije za lečenje predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja, razumno je primeniti standardne suportivne mere, npr. uklanjanje neresorbovanog materijala iz gastrointestinalnog trakta, uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i elektrokardiogram) i uvođenja suportivne terapije ukoliko je to potrebno. Treba uzeti u obzir da se raltegravir nalazi u kliničkoj upotrebi u obliku soli kalijuma. Nije poznato u kojoj meri se raltegravir može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu, ostali antivirusni lekovi

ATC šifra: J05AX08 Mehanizam dejstva

Raltegravir je inhibitor prenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, HIV-kodiranog enzima koji je neophodan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprečava kovalentno ugrađivanje, ili integraciju, HIV genoma u genom ćelija domaćina. Genomi HIV-a koji se ne integrišu ne mogu da usmere proizvodnju novih infektivnih virusnih čestica, pa na taj način inhibicija integracije sprečava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

Raltegravir je u koncentracijama od 31 ± 20 nM inhibirao 95% (IC95) replikacije HIV-1 virusa (u odnosu na netretiranu kulturu ćelija inficiranih virusom) u kulturama humanih T-limfoidnih ćelija koje su inficirane ćelijskom linijom adaptirane HIV-1 soja H9IIIB. Pored toga, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kulturama mitogenom aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne humane krvi, koje su inficirane različitim, primarnim kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu grupe B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. U testu koji ispituje pojedinačni ciklus infekcije, raltegravir je inhibirao infekciju izazvanu sa 23 HIV izolata koji predstavljaju 5 podtipova virusa koji ne pripadaju grupi B i 5 cirkulišućih rekombinantnih oblika, sa vrednostima IC50 od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izolovanih kod pacijenata kod kojih raltegravir nije bio efikasan imala je visok stepen rezistencije na raltegravir koji je nastao kao rezultat pojave dve ili više mutacija na integrazi. Većina je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 je promenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 je promenjen u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 je promenjen u H, C ili R), zajedno sa jednom ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije su smanjile osetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji smanjuju izglede za razvoj rezistencija uključuju manje početno virusno opterećenje i upotrebu drugih aktivnih antiretrovirusnih lekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini

148, i jednu ili više drugih mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi da imaju i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi o efikasnosti raltegravira bazirali su se na analizama podataka dobijenih tokom 96 nedelja iz dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i 019) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, kao i na analizi podataka dobijenih tokom 240 nedelja iz randomizovane, dvostruko slepe studije sa aktivnim komparatorom (STARTMRK, Protokol 021) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom.

Efikasnost

Odrasli pacijenti koji su prethodno lečeni

BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije) procenjivale su bezbednosti i antiretrovirusnu aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno u odnosu na placebo u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. optimised backround therapy, OBT) kod pacijenata starosti 16 ili više godina koji su inficirani HIV-om, kod kojih je utvrđena rezistencija na najmanje 1 lek iz svake od 3 grupe antiretrovirusnih lekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori proteaze (PI)). Pre randomizacije, ispitivači su odabrali OBT na osnovu terapije koju su pacijenti prethodno primali, kao i na osnovu početnih rezultata testova genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa) i početne karakteristike pacijenata bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo. Pacijenti su prethodno lečeni sa 12 antiretrovirusnih lekova (medijana vrednosti) tokom medijane od 10 godina. Za OBT korišćena su 4 antiretrovirusna leka (medijana vrednosti).

Rezultati analiza u 48. nedelji i 96. nedelji

Dugotrajni ishodi (u 48. i 96. nedelji) za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno, iz objedinjenih BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 studija prikazani su u Tabeli 2:

Tabela 2.

Ishodi efikasnosti u 48. i 96. nedelji

† Prerani prekid = neuspeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspesi su preneseni za procenat < 400 i 50 kopija/mL. Za srednje vrednosti promene broja CD4 ćelija, kod virusološkog neuspeha preneseni su početni nalazi.

§Rezultat genotipske osetljivosti (engl. Genotypic Sensitivity Score, GSS) je definisan kao ukupna oralna antiretrovirusna terapija u optimizovanoj osnovnoj terapiji (OBT) na koju je virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku osetljivost na osnovu testa genotipske rezistencije. Upotreba enfuvirtida u OBT, kod pacijenata koji nisu ranije primali enfuvirtid, računao se kao jedan aktivni lek u OBT. Slično tome, upotreba darunavira u OBT, kod pacijenata koji nisu ranije primali darunavir, računao se kao jedan aktivni lek u OBT.

Virusološki odgovor na raltegravir od HIV RNK < 50 kopija/mL (koristeći pristup prerani prekid = neuspeh terapije) postignut je kod 61,7% pacijenata u 16. nedelji, kod 62,1% pacijenata u 48. nedelji i kod 57,0% pacijenata u 96. nedelji. Kod nekih pacijenata došlo je do ponovnog porasta virusnog opterećenja između 16. i 96. nedelje. Faktori povezani sa neuspehom uključuju visoko početno virusno opterećenje i OBT koja nije uključivala barem jedan snažan aktivni lek.

Prelazak na terapiju raltegravirom

U studijama SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) su ispitivani pacijenti inficirani HIV-om koji su primali supresivnu (na skriningu HIV RNK < 50 kopija/mL; stabilni režim > 3 meseca) terapiju lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, 2 tablete dva puta dnevno uz najmanje 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze i koji su randomizovani u odnosu 1:1 u grupu koja je nastavila terapiju lopinavir (+) ritonavir 2 tablete dva puta dnevno (n=174, odnosno n=178) ili u grupi u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamenjen raltegravirom od 400 mg dva puta dnevno (n=174 odnosno n=176). Pacijenti sa virusološkim neuspehom prethodnog lečenja nisu bili isključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ove studije su obustavljene nakon primarne analize efikasnosti u 24. nedelji pošto nije pokazana neinferiornost raltegravira u odnosu na terapiju lopinavir (+) ritonavir. U obe studije, u 24. nedelji, supresija broja HIV RNK kopija na manje od 50 kopija/mL je održana u 84,4% pacijenata u grupi koja je primala raltegravir, u odnosu na 90,6% u grupi koja je primala lopinavir (+) ritonavir (prerani prekid = neuspeh terapije). Videti odeljak 4.4 za informacije o potrebi da se primeni raltegravir sa druga dva leka.

Odrasli pacijenti koji nisu prethodno lečeni

STARTMRK (multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa aktivnim komparatorom) je procenjivala bezbednost i antiretrovirusnu efikasnost raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno, u odnosu na efavirenz u dozi od 600 mg uveče pre spavanja, u kombinaciji sa emtricitabinom (+) tenofovir

dizoproksil-fumaratom, kod pacijenata inficiranih HIV-om sa HIV RNK > 5000 kopija/mL, koji nisu porethodno lečeni. Randomizacija je bila stratifikovana skriningom na osnovu koncentracije virusne HIV RNK (≤ 50000 kopija/mL; i > 50000 kopija/mL) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala efavirenz u dozi od 600 mg uveče pre spavanja.

Rezultati 48-nedeljne i 240-nedeljne analize

Uzimajući u obzir primarni parametar praćenja efikasnosti, udeo pacijenata koji su postigli koncentraciju virusne HIV RNK < 50 kopija/mL u 48. nedelji je bio 241/280 (86,1%) u grupi koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u grupi koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir-efavirenz) bila je 4,2% uz odgovarajući 95% CI (-1,9; 10,3) ukazujući na to da raltegravir nije inferioran u odnosu na efavirenz (p-vrednost za neinferiornost < 0,001). U 240. nedelji, razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir - efavirenz) bila je 9,5%, uz odgovarajući 95% CI (1,7; 17,3). Ishodi u 48. i 240. nedelji za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno iz STARTMRK studije prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Ishodi efikasnosti u 48. i 240. nedelji

† Prerani prekid = neuspeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspesi su preneseni za procenat < 50 i 400 kopija/mL. Za srednje vrednosti promena broja CD4 ćelija, kod virusološkog neuspeha preneseni su početni nalazi.

Napomena: Analiza je izvršena na osnovu svih dostupnih podataka.

Raltegravir i efavirenz su primenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil-fumaratom.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

U studiji IMPAACT P1066 koja je otvorena, multicentrična studija faze I/II, za procenu farmakokinetičkog profila, bezbednost, podnošljivosti i efikasnost raltegravira kod dece inficirane virusom HIV-a. Studija je uključivala 126 prethodno lečene dece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina. Pacijenti su stratifikovani prema uzrastu, s tim da su se u studiju prvo uključivali adolescenti, a zatim postepeno deca mlađeg uzrasta. Pacijenti su primali ili u obliku tablete od 400 mg (pacijenti uzrasta od 6 do 18 godina) ili u obliku tablete za žvakanje (pacijenti uzrasta od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir je primenjivan sa optimizovanom osnovnom terapijom.

Početno utvrđivanje doza je uključivalo opsežnu farmakokinetičku procenu. Izbor doze je bio zasnovan na postizanju slične izloženosti raltegraviru u plazmi i najmanjoj koncentraciji leka u plazmi kao kod odraslih i na prihvatljivoj kratkoročnoj bezbednosti. Nakon odabira doze, dodatni pacijenti su uključeni zbog procene dugoročne bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti. Od 126 pacijenata, 96 je primilo preporučenu dozu raltegravira (videti odeljak 4.2).

Tabela 4

Početne karakteristike i ishodi efikasnosti u 24. i 48. nedelji iz studije IMPAACT P1066 (uzrast od 2 do 18 godina)

Parametar Demografski podaci

Populacija koja je primila konačnu dozu N=96

Uzrast (godine), medijana [opseg] 13 [2 – 18]

Muški pol 49%

Rasa

Pripadnici bele rase 34%

Pripadnici crne rase 59%

Početne karakteristike

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/mL), medijana [opseg] 4,3 [2,7 – 6]

Broj CD4 ćelija (ćelija/mm3 ), medijana [opseg] 481 [0 – 2361]

Procenat CD4 ćelija, medijana [opseg] 23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNK >100000 kopija/mL 8%

CDC HIV kategorije B ili C 59%

Prethodna upotreba antiretrovirusne terapije prema klasi

Odojčad i mala deca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine

U studiju IMPAACT P1066 takođe su bila uključena odojčad i mala deca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine inficirana virusom HIV-a, koja su prethodno uzimala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprečavanje prenosa sa majke na dete i/ili u sklopu kombinovane antiretrovirusne terapije za lečenje infekcije izazvane HIV virusom. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, nezavisno od hrane, u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom koja je kod dve trećine pacijenata uključivala lopinavir plus ritonavir.

Tabela 5

Početne karakteristike i ishodi efikasnosti u 24. i 48. nedelji iz studije IMPAACT P1066 (uzrast od 4 nedelje do manje od 2 godine)

Parametar N=26

Demografski podaci

Uzrast (nedelje), medijana [opseg] 28 [4 – 100]

Muški pol 65%

Rasa

Pripadnici bele rase 8%

Pripadnici crne rase 85%

Početne karakteristike

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/mL), medijana [opseg] 5,7 [3,1 – 7]

Broj CD4 ćelija (ćelija/mm3 ), medijana [opseg] 1400 [131 – 3648]

Procenat CD4 ćelija, medijana [opseg] 18,6% [3,3 – 39,3]

HIV-1 RNK > 100000 kopija/mL 69%

CDC HIV kategorije B ili C 23%

Prethodna upotreba antiretrovirusne terapije prema klasi

NNRTI 73%

NRTI 46%

IP 19%

Odgovor 24. nedelja 48. nedelja

Postignuto smanjenje HIV RNK za ≥1 log10 od početne vrednosti ili < 400 kopija/mL

91% 85%

Postignuto HIV RNK < 50 kopija/mL 43% 53%

Srednja vrednost porasta broja CD4 ćelija (%) u odnosu na početne vrednosti

500 ćelija/mm3

(7,5%)

492 ćelija/mm3

(7,8%)

Virusološki neuspeh 24. nedelja 48. nedelja

Pacijenti koji nisu ostvarili odgovor 0 0 Pacijenti kod kojih je ponovno poraslo virusno opterećenje 0 4

Broj pacijenata sa dostupnim genotipom* 0 2

*Jedan pacijent je imao mutaciju na poziciji 155.

Resorpcija

Kako je pokazano kod zdravih ispitanika kojima je data jedna oralna doza raltegravira natašte, lek se brzo resorbuje, i dostiže tmax od približno 3 sata nakon primene doze. PIK i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno primenjenoj dozi u rasponu doza od 100 do 1600 mg. C12h raltegravira povećava se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 do 800 mg, dok je u rasponu doza od 100 do 1600 mg taj porast nešto manji od dozno proporcionalnog. Dozna proporcionalnost nije utvrđena kod pacijenata.

Posle doziranja dva puta dnevno, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže se brzo dostiže, i to u toku prva dva dana doziranja. Kumulacija u PIK i Cmax je mala ili je nema, a postoje dokazi o blagoj kumulaciji u C12h. Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost raltegravira.

Raltegravir može da se uzima sa ili bez hrane. U pivotalnim studijama bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a raltegravir je primenjivan nezavisno od uzimanja hrane. Upotreba više doza raltegravira nakon uzimanja obroka sa umerenim sadržajem masti nije uticala na vrednosti PIK raltegravira u klinički značajnoj meri, a povećanje je iznosilo 13% u poređenju sa uzimanjem leka natašte. C12h raltegravira bila je za 66% veća, a Cmax za 5% veća kada je raltegravir dat nakon uzimanja obroka sa umerenim sadržajem masti u poređenju sa uzimanjem leka natašte. Upotreba raltegravira nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti dovela je do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta i do povećanja C12h

za 4,1 puta. Upotreba raltegravira nakon uzimanja obroka sa malim sadržajem masti dovela je do smanjenja PIK i Cmax za 46%, odnosno 52%; C12h se nije bitno promenila. Izgleda da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na uzimanje leka natašte.

Sumirano, uočena je značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h uočenu u studijama BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za interindividualnu varijabilnost bio je 212%, dok je CV za interindividualnu varijabilnost bio 122%. Uzroci varijabilnosti mogu uključivati razlike u istovremenoj primeni sa hranom i drugim lekovima.

Distribucija

Raltegravir se veže oko 83% za proteine humane plazme u rasponu koncentracija od 2 do 10 mikroM. Raltegravir lako prolazi kroz placentu kod pacova, ali ne prodire u značajnoj meri u mozak.

U dve studije kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su uzimali raltegravir 400 mg dva puta dnevno, raltegravir je brzo detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti. U prvoj studiji (n=18), medijana koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 5,8% (u opsegu od 1 do 53,5%) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugoj studiji (n=16) medijana koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 3% (u opsegu od 1 do 61%) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ove vrednosti su u proseku 3 do 6 puta manje u odnosu na vrednost slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i ekskrecija

Prividno poluvreme eliminacije raltegravira je oko 9 sati, sa kraćim poluvremenom α-faze (~1 sat) koja čini veći deo PIK-a. Posle davanja oralne doze radioobeleženog raltegravira približno 51% doze se izlučilo fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je bio prisutan samo raltegravir, čiji je veći deo verovatno nastao usled hidrolize raltegravir-glukuronida koji je izlučen u žuči, što je primećeno u pretkliničkim ispitivanjima. U urinu su detektovana dva jedinjenja i to raltegravir i raltegravir-glukuronid, koja čine oko 9%, odnosno 23% primenjene doze. Glavno jedinjenje u cirkulaciji bio je raltegravir koji predstavlja oko 70% ukupne radioaktivnosti; preostali deo radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja u kojima su se koristili hemijski inhibitori selektivni za izoforme i UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) koje izražava cDNK, su pokazala da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za formiranje raltegravir-glukuronida. Zbog toga, ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira kod ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Poređenje 30 ispitanika koji su imali *28/*28 genotip sa 27 ispitanika sa genotipom divljeg tipa, pokazalo je da je odnos geometrijske srednje vrednosti (90% CI) PIK-a bio 1,41 (0,96; 2,09), a odnos geometrijske srednje vrednosti za C12h bio 1,91 (1,43; 2,55). Ne smatra se da je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju smanjenu aktivnost UGT1A1 kao posledicu genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na osnovu studije poređenja farmaceutskih oblika leka kod zdravih odraslih ispitanika, utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost u poređenju sa tabletom od 400 mg nakon oralne primene. U ovoj studiji, upotreba tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti, dovela je do prosečnog smanjenja PIK-a od 6%, smanjenja Cmax od 62% i povećanja C12h od 188% u poređenju sa primenom natašte. Upotreba tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti nije uticala na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnom stepenu i tablete za žvakanje mogu da se uzimaju sa ili bez hrane. Nije ispitivan efekat hrane na lek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U tabeli 6 prikazani su farmakokinetički parametri kod primene 400 mg tableta, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema telesnoj masi.

Tabela 6: Farmakokinetički parametri raltegravira u studiji IMPAACT P1066 nakon primene doza navedenih u odeljku 4.2 (isključujući novorođenčad)

Stariji pacijenti

Životna dob nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku raltegravira kod zdravih ispitanika i pacijenata sa infekcijom HIV virusa u ispitivanom starosnom opsegu (od 19 do 84 godine, sa nekoliko pojedinaca starijih od 65 godina).

Pol, rasa i indeks telesne mase

Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici leka s obzirom na pol, rasu i indeks telesne mase (engl.

body mass index, BMI) kod odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

Renalni klirens nepromenjenog leka predstavlja manje značajan put eliminacije. Kod odraslih, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici leka između pacijenata koji imaju tešku bubrežnu insuficijenciju i zdravih pacijenata (videti odeljak 4.2). S obzirom na to da nije poznato u kojoj meri se raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbegavati doziranje leka pre dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. Kod odraslih nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici leka između pacijenata sa umerenom hepatičnom insuficijencijom i zdravih ispitanika. Efekat teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitivan (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pretklinička ispitivanja toksičnosti, uključujući konvencionalne studije bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti, sprovedena su na miševima, pacovima, psima i kunićima. Efekti pri nivoima izloženosti koji su bili dovoljno veći od kliničkih nivoa izloženosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Mutagenost

Nisu dobijeni dokazi o mutagenosti ili genotoksičnosti u in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Ames-ov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanje cepanja DNK kao ni u in vitro i in vivo ispitivanju aberacija na hromozomima.

Karcinogenost

Ispitivanje karcinogenosti raltegravira na miševima nije pokazalo da lek poseduje karcinogeni potencijal.

Pri najvećoj dozi, koja je iznosila 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sistemska izloženost bila je slična onoj prilikom primene kliničke doze od 400 mg dva puta dnevno. Kod pacova je uočena pojava tumora (karcinom skvamoznih ćelija) nosa/nazofarinksa prilikom primene leka u dozi od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki i 300 mg/kg/dan kod mužjaka. Ove neoplazme su mogle nastati zbog lokalnog nakupljanja i/ili aspiracije leka na mukozu nosa/nazofarinksa tokom oralne primene putem sonde i posledične hronične iritacije i inflamacije; ovaj nalaz najverovatnije ima ograničen značaj za nameravanu kliničku upotrebu. Kod primene najviše doze pri kojoj se ne uočavaju štetni efekti (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), sistemska izloženost leku je bila slična onoj koja se postiže prilikom primene kliničke doze od 400 mg dva puta dnevno. Standardne studije genotoksičnosti za procenu mutagenosti i klastogenosti bile su negativne.

Razvojna toksičnost

Raltegravir nije bio teratogen u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Uočen je blagi porast incidence povećanog broja rebara, različito od normalnog razvojnog procesa, kod fetusa pacova kada je izloženost majke bila približno 4,4 puta veća od izloženosti kod ljudi pri primeni preporučene doze za ljude, na osnovu vrednosti PIK0-24h. Nisu uočeni efekti na razvoj prilikom izloženosti koja je bila 3,4 puta veća od izloženosti kod ljudi pri primeni preporučene doze za ljude. Slični nalazi nisu uočeni kod kunića.

Jezgro tablete

-Celuloza, mikrokristalna

-Laktoza, monohidrat

-Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni

-Hipromeloza 2208

-Poloksamer 407

-Natrijum-stearilfumarat

-Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

-Poli(vinilalkohol), parcijalno hidrolizovan

-Titan-dioksid (E171)

-Makrogol 3350

-Talk

-Gvožđe (III) -oksid, crveni (E172)

-Gvožđe (III) -oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

30 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Unutrašnje pakovanje leka je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji deca ne mogu otvoriti.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek ISENTRESS

Lek ISENTRESS sadrži aktivnu supstancu raltegravir. Lek ISENTRESS je antivirusni lek koji deluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus izaziva sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).

Kako lek ISENTRESS deluje

Virus proizvodi enzim koji se zove HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u ćelijama Vašeg organizma. Lek ISENTRESS sprečava dejstvo ovog enzima. Kada se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, ISENTRESS može da dovede do smanjenja količine HIV virusa u krvi (koja se naziva "virusno opterećenje") i povećanja broja CD4 ćelija (vrsta belih krvnih zrnaca koja igraju važnu ulogu u očuvanju funkcija imunskog sistema u borbi protiv infekcija). Smanjenje broja HIV virusa u krvi može poboljšati funkcionisanje imunskog sistema. To znači da će se organizam efikasnije boriti protiv infekcije.

Kada treba primeniti lek ISENTRESS

Lek ISENTRESS se koristi u terapiji onih pacijenata koji su inficirani virusom HIV-a. Vaš lekar Vam je propisao lek ISENTRESS da pomogne držanje HIV infekcije pod kontrolom.

Lek ISENTRESS ne smete uzimati

• Ukoliko ste alergični na raltegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek ISENTRESS.

Zapamtite da lek ISENTRESS ne može da izleči HIV infekciju. To znači da i dalje možete da dobijete neku infekciju ili druge bolesti koje su povezane sa infekcijom virusom HIV-a. U toku terapije lekom ISENTRESS i dalje treba da idete na redovne preglede kod svog lekara.

Psihički problemi

Obavestite svog lekara ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek prijavljena je depresija, uključujući misli o samoubistvu i samoubilačko ponašanje, naročito kod pacijenata koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.

Oboljenja kostiju

Kod nekih pacijenata koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji može doći do razvoja bolesti kostiju koja se naziva osteonekroza (propadanje koštanog tkiva koje nastaje usled smanjenog dotoka krvi do kosti). Između ostalog, dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teško smanjenje aktivnosti imunskog sistema, povećan indeks telesne mase, mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su: ukočenost i bol u zglobovima (naročito u predelu kuka, kolena i ramena) i poteškoće pri kretanju. Ukoliko primetite neki od ovih simptoma, obavestite svog lekara.

Oboljenja jetre

Molimo Vas obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali neko oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C. Vaš lekar može izvršiti procenu težine oboljenja jetre pre nego što donese odluku da li možete da uzimate lek ISENTRESS.

Prenošenje HIV-a drugim osobama

Infekcija virusom HIV-a se prenosi kontaktom sa zaraženom osobom preko krvi ili seksualnim kontaktom sa osobom koja je inficirana virusom HIV-a. HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je tada

rizik od prenosa manji zbog efikasne antiretrovirusne terapije. Posavetujte se sa svojim lekarom o merama opreza koje morate preduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Infekcije

Molimo Vas da se odmah obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uočite bilo kakve simptome infekcije, kao što su povećana telesna temperatura i/ili opšti osećaj slabosti. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom infekcijom HIV virusom i istorijom oportunističkih infekcija (infekcije izazvane fiziološkim mikroorganizmima), znaci i simptomi zapaljenja iz prethodnih infekcija mogu da se jave ubrzo nakon započinjanja primene lekova za lečenje infekcije virusom HIV-a. Veruje se da ovi simptomi nastaju usled poboljšanja imunskog odgovora organizma, odnosno mogućnosti organizma da se bori sa infekcijama koje su možda prisutne, ali bez očiglednih simptoma.

Nakon što počnete da uzimate lekove za lečenje HIV infekcije, osim oportunističkih infekcija, mogu nastupiti i autoimunski poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u telu). Autoimunski poremećaji mogu da se jave nakon više meseci od početka lečenja. Primetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tela, osećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah o tome obavestite svog lekara radi potrebnog lečenja.

Mišićne tegobe

Odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost u toku terapije ovim lekom.

Poremećaji na koži

Odmah se javite svom lekaru ako dobijete osip. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek prijavljeni su slučajevi teških i po život opasnih kožnih i alergijskih reakcija.

Drugi lekovi i ISENTRESS

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Moguće je međusobno delovanje leka ISENTRESS i drugih lekova.

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti sledeće lekove:

• antacide (lekove koji suzbijaju ili neutrališu kiselinu u želucu radi ublažavanja probavnih tegoba i gorušice). Ne preporučuje se uzimanje leka ISENTRESS sa određenim antacidima (onima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum). Posavetujte se sa lekarom o drugim antacidima koje možete uzimati;
• rifampicin (lek koji se koristi za lečenje nekih infekcija poput tuberkuloze), jer on može da smanji koncentraciju leka ISENTRESS u Vašem telu. Lekar će možda razmisliti o povećanju doze leka ISENTRESS ako uzimate rifampicin.

Uzimanje leka ISENTRESS sa hranom i pićima

Pogledajte odeljak 3.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Žene inficirane virusom HIV-a ne smeju da doje bebu, jer se HIV infekcija može preneti preko mleka dojilja. Posavetujte se sa svojim lekarom o najboljem načinu ishrane za Vašu bebu.

Ukoliko ste trudni ili dojite potražite savet od svog lekara, farmaceuta ili medicinske sestre pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilom i rukovati mašinama ako osećate vrtoglavicu posle uzimanja ovog leka.

Lek ISENTRESS sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Lek ISENTRESS se mora koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Koliko leka uzeti Odrasli

Preporučena doza je 400 mg, jedna tableta dva puta dnevno, oralno.

Upotreba kod dece i adolescenata

Preporučena doza leka ISENTRESS kod adolescenata i dece, čija je telesna masa veća od 25 kg je 400 mg, dva puta dnevno, oralno.

Nemojte da žvaćete, drobite ili lomite tablete jer to može promeniti koncentraciju leka u Vašem telu. Ovaj lek može da se uzima bez obzira na unos hrane ili pića.

Lek ISENTRESS je takođe dostupan u obliku tableta od 600 mg, tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu registrovane na tržištu Republike Srbije).

Nemojte prelaziti sa tableta od 400 mg na tablete od 600 mg, ili na tablete za žvakanje ili na granule za oralnu suspenziju i obrnuto, ako prethodno niste o tome razgovarali sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako ste uzeli više leka ISENTRESS nego što treba

Nemojte uzimati više tableta nego što je preporučio lekar. Ukoliko uzmete previše tableta, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ISENTRESS

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, nastavite sa upotrebom leka čim se setite.
• Međutim, ako je vreme da uzmete sledeću dozu leka, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka prema uobičajenom rasporedu.
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ISENTRESS

Važno je da uzimate lek ISENTRESS tačno onako kako Vam je Vaš lekar rekao. Nemojte da menjate dozu ili prestanete da uzimate ovaj lek pre nego što razgovarate sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Nemojte prestati da koristite lek iz sledećih razloga:

• Veoma je važno da uzimate sve lekove za lečenje infekcije virusom HIV-a pridržavajući se lekarskih uputstava i u propisano doba dana. Time se može poboljšati delovanje lekova. Takođe, ovakvim načinom uzimanja smanjuje se mogućnost da lekovi koje uzimate izgube efikasnost u borbi protiv infekcije HIV virusom (to se zove “rezistencija na lek“).
• Kada Vam se smanje zalihe leka ISENTRESS, nabavite novu količinu leka od svog lekara ili farmaceuta. To je zato što je veoma važno da ne ostanete bez leka, čak i ako to kratko traje. Ukoliko napravite malu pauzu u uzimanju leka, može doći do povećanja količine virusa u Vašoj krvi. To može značiti da je virus HIV-a postao rezistentan na lek ISENTRESS i teže ga je lečiti.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva – ona su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite nešto od sledećeg:

• herpes infekcije, uključujući herpes zoster
• anemiju, uključujući i onu koja je uzrokovana smanjenom koncentracijom gvožđa
• znaci i simptomi infekcije ili zapaljenja
• mentalni poremećaj
• namera ili pokušaj samoubistva
• zapaljenje želuca
• zapaljenje jetre
• insuficijencija jetre
• alergijski osip
• određeni problemi sa bubrezima
• unos većih količina leka nego što je to preporučeno.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava. Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje apetita
• problemi sa spavanjem; neuobičajeni snovi; košmarni snovi; neuobičajeno ponašanje; osećanje duboke tuge i bezvrednosti
• ošamućenost; glavobolja
• vrtoglavica
• naduvenost; bol u stomaku; proliv; gasovi u želucu ili crevima; mučnina, povraćanje, poremećaj varenja; podrigivanje
• određene vrste osipa (češće prilikom istovremene primene sa darunavirom)
• umor, opšta slabost (malaksalost); povišena telesna temperatura
• povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre u krvi; promene broja belih krvnih zrnaca; povećane vrednosti masnoća u krvi; povećane vrednosti enzima pljuvačnih žlezda ili gušterače (pankreasa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija korena dlake; grip; infekcija kože izazvane virusom; povraćanje ili proliv uzrokovani infekcijom; zapaljenje gornjih delova disajnih puteva; apsces limfnih čvorova
• bradavice
• bol u limfnim čvorovima; smanjenje broja belih krvnih zrnaca koja učestvuju u borbi protiv infekcije; otečene žlezde na vratu, ispod pazuha i na preponama
• alergijske reakcije;
• povećanje apetita; šećerna bolest; povećanje nivoa holesterola i masti u krvi; povećane vrednosti šećer u krvi, povećan osećaj žeđi; značajan gubitak telesne mase; visok nivo masti u krvi (kao što su holesterol i trigliceridi); poremećaj masnog tkiva
• uznemirenost; zbunjenost; depresivno raspoloženje; promene u raspoloženju; napad panike
• gubitak pamćenja; bol u rukama zbog pritiska nerva; poremećaj pažnje; vrtoglavica pri naglim promenama u držanju tela; poremećaj ukusa; povećana pospanost; manjak energije; bezvoljnost; zaboravnost; migrena; gubitak osećaja, utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnjenje; pospanost; glavobolja usled napetosti; nevoljno drhtanje (tremor); loš kvalitet sna
• poremećaj vida
• zujanje, šištanje, zviždanje, zvonjava ili drugi oblici konstantne buke u ušima
• osećaj lupanja srca (palpitacije); usporen rad srca; brzi ili nepravilni otkucaji srca
• naleti vrućine; povišen krvni pritisak
• hrapav, grub ili promukao glas; krvarenje iz nosa; zapušen nos
• bol u gornjem delu stomaka; nelagodnost u području završnog dela debelog creva (rektumu); otežano pražnjenje creva; suvoća usta; gorušica; bol pri gutanju; zapaljenje gušterače (pankreasa); čir ili ranice (sor) u želucu ili u gornjem delu creva; krvarenje iz anusa; nelagodnost u želucu; zapaljenje desni; otečen, crven i bolan jezik
• nagomilavanje masti u jetri
• akne; neuobičajen gubitak i istanjivanje kose; crvenilo kože; neuobičajena promena rasporeda masnih naslaga na telu, što uključuje i gubitak masti na nogama, rukama i licu, kao i povećanje masti na stomaku; pojačano znojenje; noćno preznojavanje; zadebljanje i svrab kože usled ponovljenog češanja; oštećenja kože; suva koža
• bol u zglobovima; zapaljenje zglobova praćeno bolovima; bol u leđima; bol u kostima/mišićima; mišićna osetljivost ili slabost; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; zapaljenje tetiva; smanjenje količine minerala u kostima
• kamen u bubregu; noćno mokrenje; cista u bubregu
• poremećaj erekcije; povećanje dojki kod muškaraca; simptomi menopauze
• nelagodnost u grudima; jeza; oticanje lica; osećaj treperenja; opšti osećaj lošeg zdravstvenog stanja; stvaranje masnih naslaga na vratu; oticanje šaka, zglobova ili stopala; bol
• smanjen broj belih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi); laboratorijski testovi krvi koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; povećane vrednosti šećera u krvi; povećanje vrednosti enzima iz mišića u krvi; prisustvo šećera u urinu; prisustvo crvenih krvnih zrnaca u urinu; povećanje telesne mase; povećanje obima struka; smanjene vrednosti proteina (albumina) u krvi; povećanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

• hiperaktivnost

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ISENTRESS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju leka nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je raltegravir.

Jedna film tableta sadrži 400 mg raltegravira (u obliku raltegravir-kalijuma). Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Laktoza, monohidrat
• Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni
• Hipromeloza 2208
• Poloksamer 407
• Natrijum-stearilfumarat
• Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

• Poli(vinilalkohol), parcijalno hidrolizovan
• Titan-dioksid (E171)
• Makrogol 3350
• Talk
• Gvožđe (III) -oksid, crveni (E172)
• Gvožđe (III) -oksid, crni (E172)

Kako izgleda lek ISENTRESS i sadržaj pakovanja

Ovalne, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, sa jedne strane je utisnuta oznaka «227».

Unutrašnje pakovanje leka je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji deca ne mogu otvoriti.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač

MERCK SHARP & DOHME B. V.

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400 Beograd – Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00285-20-001 od 20.10.2020.