Isentress® 600mg film tableta

Lek Isentress, film tablete, 600 mg, je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata telesne mase od najmanje 40 kg (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju HIV infekcije.

Doziranje

Lek Isentress se mora koristiti u kombinaciji sa drugom anti-retrovirusnom terapijom (ART) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Odrasli i pedijatrijska populacija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (telesne mase od najmanje 40 kg) preporučena doza je 1200 mg (dve tablete od 600 mg) jednom dnevno za terapiju pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni ili pacijenata koji su uz inicijalni režim lečenja lekom Isentress u dozi od 400 mg dva puta dnevno ostvarili virusnu supresiju.

Dodatni dostupni oblici i jačine:

Lek Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primenu dva puta dnevno kod odraslih ili dece i adolescenata zaraženih HIV-om čija je telesna masa najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg se ne smeju koristiti u režimu lečenja dozom od 1200 mg jednom dnevno (videti Sažetak karakteristika leka za tabletu od

400 mg).

1 od 26

Lek Isentress je takođe dostupan u obliku tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke karakteristika leka za tabletu za žvakanje i granule za oralnu suspenziju.

Napomena: tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu registrovane na tržištu Republike Srbije.

Bezbednost i efikasnost raltegravira kod prevremeno rođenih beba (< 37 nedelja gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primeni u ovoj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Najveća doza tableta za žvakanje je 300 mg dva puta dnevno. Ne smeju se zameniti ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju sa film tabletama od 400 mg ili 600 mg, zato što ove formulacije imaju različiti farmakokinetički profil (videti odeljak 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) ili odraslih pacijenata inficiranih HIV-om.

Starije osobe

Podaci o primeni raltegravira kod starijih osoba su ograničeni (videti odeljak 5.2). Prema tome, lek Isentress treba pažljivo koristiti kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Bezbednost i efikasnost raltegravira nisu utvrđeni kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre. Prema tome, lek Isentress treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Isentress, 600 mg, film tablete ne treba primenjivati kod dece telesne mase manje od 40 kg.

Način primene Oralna upotreba.

Isentress, film tablete, 600 mg mogu se uzeti sa hranom ili bez nje u dozi od 1200 mg jednom dnevno.

Tablete se ne bi trebalo žvakati, lomiti ili deliti zbog očekivanih promena u farmakokinetičkom profilu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte

Pacijente treba upozoriti da postojeća antiretrovirusna terapija ne može da izleči HIV infekciju i da nije dokazano da sprečava prenošenje HIV-a na druge ljude putem krvi.

Raltegravir ima relativno malu genetsku barijeru prema razvoju rezistencije. Zato se, kada god je moguće, mora primenjivati raltegravir zajedno sa druga dva antiretrovirusna leka kako bi se smanjila verovatnoća od neuspeha virusološkog odgovora i razvoja rezistencije (videti odeljak 5.1).

Podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju primene raltegravira kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni, su ograničeni na primenu kombinovane terapije sa dva nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata).

Depresija

2 od 26

Prijavljena je depresija, uključujući samoubilačke misli i ponašanja, posebno kod pacijenata sa postojećom depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost raltegravira nisu potvrđeni kod pacijenata koji imaju teške poremećaje funkcije jetre. Prema tome, raltegravir treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa već postojećom poremećajem funkcije jetre, uključujući i hronični hepatitis, češći su poremećaji funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, što treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako postoje podaci o pogoršanju oboljenja jetre, kod takvih pacijenata treba razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Kod pacijenata koji imaju hronični hepatitis B ili C i koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povećan rizik za nastajanje teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija.

Osteonekroza

Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), zabeleženi su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumima HIV-a i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže savet lekara ukoliko osete neke od sledećih simptoma: bol i ukočenost u zglobovima ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, kod kojih postoji teška imunodeficijencija u vreme početka kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination anti-retroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili pogoršanje simptoma. Ove reakcije su po pravilu uočene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci posle početka CART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jiroveci (ranije poznat kao Pneumocystis carinii). Treba proceniti svaki inflamatorni simptom i primeniti odgovarajuću terapiju kada je neophodno.

U uslovima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimunski poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave je različito i ti događaji se mogu javiti više meseci nakon započinjanja lečenja.

Atanazavir

Istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa atanazavirom dovela je dopovećanja koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primena raltegravira sa atanazavirom ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa tipranavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primena raltegravira sa tipranavirom/ritonavirom ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Antacidi

Istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa antacidima koji sadrže kalcijum-karbonat i aluminijum/magnezijum rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi; zato se

3 od 26

istovremena primena raltegravira sa antacidima koji sadrže kalcijum karbonat i aluminijum/magnezijum ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Snažni induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova

Nije ispitivana istovremena primena snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova (npr. rimfampicin) sa raltegravirom u dozi 1200 mg jedanput na dan, ali mogla bi da dovede do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primena snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova i raltegravira u dozi 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lek Isentress treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili onim pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za razvoj ovih bolesti, uključujući i uzimanje drugih lekova povezanih sa tim stanjima (videti odeljak 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosetljivosti

Teške, potencijalno životno ugrožavajuće i kožne reakcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istovremeno sa drugim lekovima čija je primena povezana sa tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su takođe i reakcije preosetljivosti okarakterisane osipom, sistemskim simptomima i ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući i insuficijenciju jetre. Odmah obustavite primenu raltegravira i drugih lekova na koje sumnjate ako se pojave znaci ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne i jedino, težak osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opšta slabost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, plikovi, oralne lezije, konjuktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti kliničku sliku uključujući aminotransferaze jetre i započeti odgovarajuću terapiju. Odlaganje obustave primene raltegravira ili drugih sumnjivih lekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se javljao češće kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi terapiji, a koji su primali raltegravir i darunavir, u poređenju sa pacijentima koji su primali raltegravir bez darunavira, ili darunavir bez raltegravira (videti odeljak 4.8).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih anjona (OAT) 1 (IC50 od 109 mikroM) i OAT3 (IC50 od 18,8 mikroM). Potreban je oprez pri istovremenoj primeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa osetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.

In vitro studije pokazuju da raltegravir nije supstrat za enzime citohroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferazu (UGTs) 1A1 i 2B7, ne indukuje CYP3A4 i nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp), proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnih transportera organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3,

4 od 26

transportera organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteina za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter protein ,MATE) MATE1 i MATE2-K. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da će raltegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji predstavljaju supstrate za ove enzime ili transportera.

Prema podacima iz in vitro i in vivo studija raltegravir se, uglavnom, eliminiše metaboličkim procesom glukuronidacije posredstvom UGT1A1.

Zabeležene su značajne inter- i intra- individualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Uticaj raltegravira na farmakokinetiku drugih lekova

U studijama u kojima su ispitivane interakcije sa raltegravirom u dozi 400 mg dvaput na dan, raltegravir nije pokazao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksil fumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi se mogu primeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan pa nije potrebno prilagođavati dozu ovih lekova.

U nekim studijama je istovremena primena raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan sa darunavirom dovela do umerenog, ali ne i klinički značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. Na osnovu opsega dejstva zapaženog kod primene raltegravir tableta u dozi od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da dejstvo raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi verovatno neće biti klinički značajno.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku raltegravira

Induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova

Uticaj lekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, ali njihova istovremena primena će verovatno sniziti najniže koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istovremene primene sa raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih koncentracija raltegravira. Zato se istovremena primena sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat uticaj drugih snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 pa se njihova istovremena primena sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija, efavirenz nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan; stoga se slabiji induktori (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, kantarion, pioglitazon) mogu koristiti sa preporučenim dozama raltegravira.

Inhibitori UGT1A1

Istovremena primena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Zato se istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.

Antacidi

Istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa antacidima koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum-karbonat će verovatno dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na to da ove nalaze, istovremena primena antacida koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum-karbonat sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.

Lekovi koji povećavaju želudačni pH

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je da istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora nije dovela do statistički značajnih promena farmakokinetike raltegravira. Dobijeni su uporedivi rezultati za efikasnost i bezbednost u prisustvu tih lekova koji menjaju želudačni pH i bez njih. Na osnovu tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2-receptora mogu da se primjenjuju istovremeno sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

5 od 26

Dodatne napomene

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina sa raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promene izloženosti raltegraviru kod istovremene primene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan sa ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio mali, uticaj tipranavira/ritonavira bio je veći (odnos geometrijskih srednjih vrednosti Ctrough = 0,45; odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIK = 0,76). Istovremena primena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.

Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan su pokazala da je istovremena primena tenofovirdizoproksil fumarata (sastavni deo kombinacije emtricitabin/ tenofovirdizoproksil fumarat) povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat povećava bioraspoloživost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12%, ali njen uticaj nije klinički značajan. Zato je moguća istovremena primena emtricitabina/tenofovirdizoproksil fumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Sve studije interakcija su sprovođene kod odraslih pacijenata.

Sprovedena su opsežna ispitivanja interakcija sa raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan sproveden ograničen broj ispitivanja interakcija.

Tabela 1 prikazuje sve dostupne podatke ispitivanja interakcija uz preporuku za istovremenu primenu sa drugim lekovima.

Tabela 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

6 od 26

7 od 26

8 od 26

9 od 26

Trudnoća

Nema podataka o primeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan kod trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom prvog trimestra (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Umerena količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom drugog i/ili trećeg trimestra (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik feto/neonatalne toksičnosti.

Ne preporučuje se primena raltegravira u dozi od 1200 mg u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći lečene antiretrovirusnim lekovima

Da bi se pratio ishod kod majke i fetusa kod pacijenata kojima je nenamerno davan raltegravir u toku trudnoće, osnovan je Registar trudnica koje su u trudnoći lečene antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da prijavljuju pacijente u ovaj registar.

Prema opštem pravilu, kada se donosi odluka da se antiretrovirusni lekovi koriste u terapiji HIV infekcije kod trudnica i posledičnog smanjenja rizika od vertikalnog prenosa virusa HIV na novorođenče, da bi se opisala bezbednost po fetus, treba uzeti u obzir podatke dobijene iz studija na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mleko u količini pri kojoj je uticaj na novorođenčad/odojčad verovatan. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se raltegravir/metaboliti izlučuju u mleko (za detaljnije informacije videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

10 od 26

Nije uočen uticaj na plodnost kod pacova muškog i ženskog pola koji su primali doze do 600 mg/kg/dan što predstavlja trostruko veću dozu od one koja je preporučena kod ljudi.

Kod nekih pacijenata zabeležena je pojava vrtoglavice tokom terapije raltegravirom. Vrtoglavica može uticati na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

U randomizovanom kliničkom ispitivanju raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan je primenjen u kombinaciji sa fiksnom ili optimizovanom osnovnom terapijom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni (N=547) ili kod odraslih pacijenata koji su već prethodno lečeni (N=462) u periodu do 96 nedelja. Dodatnih 531 pacijenata koji prethodno nisu lečeni su uzimali raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput dnevno istovremeno sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom u periodu do 96 nedelja. Videti odeljak 5.1.

Najčešće prijavljivana neželjene reakcije tokom terapije su bile glavobolja, mučnina i bol u stomaku. Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su sindrom imunske rekonstitucije i osip. U kliničkim ispitivanjima stope prekida terapije raltegravirom zbog neželjenih dejstava su bile 5% ili niže.

Povremeno prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena reakcija, prema proceni istraživača uzročno povezana sa raltegravirom (samim ili u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom terapijom), kao i neželjena dejstva utvrđena nakon stavljanja leka u promet, navedena su u tabeli prema klasi sistema organa. Učestalosti su definisane kao često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

11 od 26

12 od 26

13 od 26

Opis odabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima primene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, prijavljena je pojava kancera kod pacijenata koji su već prethodno lečeni kao i kod nelečenih pacijenata koji su započeli terapiju raltegravirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta kancera su bile u okviru očekivanih kod pacijenata koji su imali visok stepen imunodeficijencije. Rizik od pojave kancera u ovim studijama bio je sličan u grupama koje su primale raltegravir i u grupama koje su primale komparator.

Poremećaji u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze stepena 2-4 zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni raltegravirom. Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Isentress treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije ili rabdomiolize ili pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore, uključujući i uzimanje drugih lekova čija je primena povezana sa tim stanjima (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj anti-retrovirusnoj terapiji (CART). Nije poznata učestalost ovih pojava (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimunski poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Zabeležen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sledećih kliničkih neželjenih dejstava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj samoubistva, gastritis, hepatitis, insuficijencija bubrega, slučajno predoziranje.

14 od 26

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen kod pacijenata čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego kod onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope pojave osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane sa primenom leka bile su slične. Stope pojave osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na to da su izloženost iznosile 10,9; 4,2, odnosno 3,8 na 100 pacijent – godina; dok su za osip povezan sa lekom u te tri grupe stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 pacijent - godina. Osipi zabeleženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima, 79 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B, 84 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa C i 8 pacijenata sa koinfekcijom virusa hepatitisa B i C su lečeni raltegravirom istovremeno sa drugim lekovima za lečenje HIV-1. Bezbednosni profil raltegravira je uopšteno bio sličan kod pacijenata istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i pacijenata bez istovremene infekcije virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, iako su kod obe terapijske grupe odstupanja vrednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podgrupi pacijenta sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili

hepatitisa C.

Nakon 96 nedelja kod prethodno lečenih pacijenata, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a ili ukupnog bilirubina gradusa 2 ili više , koja su predstavljala pogoršanje gradusa u odnosu na početne vrednosti zabeleženo je u 29%, 34% odnosno 13% pacijenata sa istovremenom infekcijom koji su lečeni raltegravirom, u poređenju sa 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih pacijenata koji su lečeni raltegravirom. Nakon 240 nedelja su, kod pacijenata koji do tada nisu bili lečeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina gradusa 2 ili više, predstavljala su pogoršanje gradusa u odnosu na početne vrednosti zabeleženo kod 22%, 44% odnosno 17% pacijenata sa istovremenom infekcijom koji su lečeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih pacijenata lečenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Isentress 600 mg tablete se nisu ispitivale kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

Raltegravir dva puta na dan je proučavan kod 126 dece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u studiji IMPAACT P1066 (videti odeljke 5.1 i 5.2). Od 126 pacijenata, 96 pacijenata je primilo preporučenu dozu raltegravira dva puta na dan.

Kod tih 96 dece i adolescenata, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija koje su povezane sa upotrebom leka tokom 48 nedelja primene leka su uporedive sa onim koje su zabeležene kod odraslih pacijenata.

Jedan pacijent je imao kliničke neželjene reakcije povezane sa upotrebom leka i to su psihomotorna aktivnost Gradusa 3, neuobičajeno ponašanje i insomnija; jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip Gradusa 2 povezan sa primenom leka.

Jedan pacijent je imao odstupanja laboratorijskih vrednosti koja su povezana sa primenom leka, AST Gradusa 4 i ALT gradusa 3, koja su se smatrala ozbiljnim.

Odojčad i deca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine

Raltegravir primenjen dva puta na dan je, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitivan takođe i kod 26 odojčadi i dece uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Kod ovih 26 odojčadi i dece učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija povezanih sa primenom lekova tokom 48 nedelja bile su uporedive sa onima koje su zapažene kod odraslih.

15 od 26

Jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip Gradusa 3 povezan sa primenom leka, koji je doveo do prekida lečenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV-1

Novorođenčad koja su mogla da učestvuju u ispitivanju IMPAACT P1110 (videti odeljak 5.2) trebala su da imaju gestacijski period od najmanje 37 nedelja i telesnu masu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi je primilo 2 doze leka Isentress u prve 2 nedelje života, dok je 26 novorođenčadi

primalo lek svakodnevno tokom 6 nedelja; sva novorođenčad je bila praćena 24 nedelja. Nije bilo kliničkih neželjenih događaja povezanih sa primenom leka, ali su zabeležena tri laboratorijska neželjena događaja povezana sa primenom leka (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stepena kod pacijenta koji je primao terapiju za prevenciju prenosa infekcije sa majke na dete (engl. prevention of mother to

child transmission, PMTCT) koja sadrži zidovudin, i dva slučaja povišenih vednosti

bilirubina (jedan slučaj Gradusa 1 i jedan slučaj Gradusa 2), koja se nisu smatrala ozbiljnim i nisu zahtevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje specifične informacije za lečenje predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja, razumno je primeniti standardne suportivne mere, npr. uklanjanje neresorbovanog materijala iz gastrointestinalnog trakta, uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i elektrokardiogram) i uvođenja suportivne terapije ukoliko je to potrebno. Treba uzeti u obzir da se raltegravir nalazi u kliničkoj upotrebi u obliku soli kalijuma. Nije poznato u kojoj meri se raltegravir može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu; inhibitori integraze

ATC šifra: J05AJ01

Mehanizam dejstva

Raltegravir je inhibitor prenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, HIV-kodiranog enzima koji je neophodan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprečava kovalentno ugrađivanje, ili integraciju, HIV genoma u genom ćelija domaćina. Genomi HIV-a koji se ne integrišu ne mogu da usmere proizvodnju novih infektivnih virusnih čestica, pa na taj način inhibicija integracije sprečava širenje virusne infekcije.

16 od 26

Antivirusna aktivnost in vitro

Raltegravir je u koncentraciji od 31 ± 20 nanoM inhibirao 95% (IC95) replikacije HIV-1 virusa (u odnosu na netretiranu kulturu ćelija inficiranih virusom) u kulturi humanih T-limfoidnih ćelija koja je inficirana ćelijskom linijom adaptirane HIV-1 soja H9IIIB. Pored toga, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kulturama mitogeno aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne humane krvi, koje su inficirane različitim, primarnim kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu grupe B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. U testu koji ispituje pojedinačni ciklus infekcije, raltegravir je inhibirao infekciju izazvanu sa 23 HIV izolata koji predstavljaju 5 podtipova virusa koji ne pripadaju grupi B i 5 cirkulišućih rekombinantnih oblika, sa vrednostima IC50 od 5 do 12 nanoM.

Rezistencija

Većina virusa izolovanih kod pacijenata kod kojih raltegravir nije bio efikasan, imala je visok stepen rezistencije na raltegravir koji je nastao kao rezultat pojave dve ili više mutacija u integrazi. Većina je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se menja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osetljivost virusa na raltegravir koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju verovatnoću za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primenu drugih antiretrovirusnih lekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, i jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogu da imaju i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi o efikasnosti raltegravira bazirali su se na analizi podataka dobijenih tokom 96 nedelja iz dve randomizovane, dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane studije, (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i 019) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, kao i na osnovu podataka dobijenih tokom 240 nedelja iz randomizovane, dvostruko-slepe studije sa aktivnim komparatorom (STARTMRK, Protokol 021) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom i na osnovu analize podataka dobijenih tokom 96 nedelja iz randomizovane, dvostruko-slepe studije sa aktivnim komparatorom (ONCEMRK Protokol 292) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nisu prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom.

Efikasnost

Odrasli pacijenti koji su prethodno lečeni (400 mg dva puta dnevno)

BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizovane, dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane studije) sprovedene su radi utvrđivanja bezbednosti i antiretrovirusne aktivnosti raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. optimised backround therapy, OBT) kod pacijenata starijih od 16 godina koji su inficirani HIV-om, kod kojih je utvrđena rezistencija na najmanje jedan lek iz svake od tri klase antiretrovirusnih lekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori proteaze (PI)). Pre randomizacije, ispitivači su odabrali odgovarajuću OBT na osnovu terapije koju su pacijenti prethodno primali, kao i na osnovu početnih rezultata testova genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa), kao i početne karakteristike pacijenata bile su uporedive između grupe koja je primala raltegraviru dozi od 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo. Pacijenti su prethodno lečeni sa 12 antiretrovirusnih lekova (medijana vrednosti) tokom medijane od 10 godina. Za određivanje OBT korišćena su 4 antiretrovirusna leka (medijana vrednosti).

17 od 26

Rezultati analiza u 48. nedelji i 96. nedelji

Zbirni podaci iz BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 studija (u 48. i 96. nedelji) terapije za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno prikazani su u Tabeli 2:

Tabela 2.

Ishodi efikasnosti u 48. i 96. nedelji

† Prerani prekid = neuspeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspeh je prenesen za procenat < 400 i < 50 kopija/mL. Za prosečne promene vrednosti CD4, kod neuspelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§Ocena genotipske osetljivosti (engl. Genotypic Sensitivity Score, GSS) se definiše kao ukupna oralna antiretrovirusna terapija (ART) obuhvaćena optimizovanom osnovnom terapijom (OBT) na koju je virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku osetljivost na osnovu testa genotipske rezistencije. Upotreba enfuvirtida u OBT, kod pacijenata koji nisu ranije primali enfuvirtid, računa se kao jedan

18 od 26

aktivni lek u OBT. Takođe, upotreba darunavira u OBT, kod pacijenata koji nisu ranije primali darunavir, računa se kao jedan aktivni lek u OBT.

Virusološki odgovor na raltegravir od HIV-RNK < 50 kopija/mL (koristeći princip prerani prekid = neuspeh terapije), postignut je kod 61,7% pacijenata u 16. nedelji, kod 62,1% pacijenata u 48. nedelji i kod 57% pacijenata u 96. nedelji. Kod nekih pacijenata došlo je do ponovnog oživljavanja virusa između 16. i 96. nedelje. Faktori povezani sa neuspehom uključuju visok stepen početnog opterećenja virusom i optimizovanu osnovnu terapiju koja nije uključivala barem jedan snažan aktivni lek.

Prelazak na terapiju raltegravirom (400 mg dva puta dnevno)

U studijama SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) su ispitivani pacijenti inficirani HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na skriningu HIV RNK < 50 kopija/mL; stabilni režim > 3 meseca) lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablete dva puta dnevno sa najmanje još dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze, a nakon randomizacije pacijenata 1:1 nastavili ili terapiju lopinavir (+) ritonavir 2 tablete dva puta dnevno (n=174 i n=178 istim redosledom) ili u grupi u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamenjen sa raltegravirom od 400 mg dva puta dnevno (n=174 odnosno n=176). Pacijenti koji nisu odgovorili na prethodno lečenje nisu bili isključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ove studije su obustavljene nakon primarne analize efikasnosti u 24. nedelji pošto nije pokazana neinferiornost raltegravira u odnosu na terapiju lekovima lopinavir (+) ritonavir. U obe studije, u 24. nedelji, supresija broja HIV RNK kopija na manje od 50 kopija/mL je održavana u 84,4% pacijenata u grupi koja je primala raltegravir, nasuprot 90,6% u grupi koja je primala lopinavir (+) ritonavir, (prerani prekid = neuspeh terapije). Videti odeljak 4.4 za informacije o potrebi da se primeni raltegravir sa druga dva leka.

Odrasli pacijenti koji nisu prethodno lečeni (400 mg dva puta dnevno)

STARTMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slepo, aktivno kontrolisano ispitivanje) je procenjivalo bezbednost i antiretrovirusnu efikasnost raltegravira 400 mg dva puta dnevno, u odnosu na efavirenz 600 mg uveče pre spavanja, u kombinaciji sa emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom, kod pacijenata inficiranih HIV-om koji nisu prethodno lečeni i kod kojih je broj HIV RNK > 5000 kopija/mL. Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga prema koncentraciji virusa HIV RNK (≤ 50000 kopija/mL; i > 50000 kopija/mL) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, starost i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala efavirenz 600 mg uveče pred spavanje.

Rezultati 48-nedeljne i 240-nedeljne analize

Uzimajući u obzir primaran parametar praćenja efikasnosti, odnos pacijenata kod kojih je broj kopija HIV RNK bio manji od 50 kopija/mL, u 48. nedelji je bio 241/280 (86,1%) u grupi koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u grupi koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir-efavirenz) bila je 4,2% sa odgovarajućim 95% intervalom poverenja (-1,9; 10,3) ukazujući na to da raltegravir nije inferioran u odnosu na efavirenz (p-vrednost za neinferiornost < 0,001). U 240. nedelji, razlika u odgovoru na lečenje (raltegravir - efavirenz) bila je 9,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom poverenja (1,7; 17,3). Rezultati (48. i 240. nedelja) primene preporučene doze raltegravira 400 mg dva puta dnevno iz STARTMRK studije prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Ishod ispitivanja efikasnosti u 48. i 240. nedelji

19 od 26

† Prerani prekid = neuspeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspeh je prenesen za procenat < 50 i < 400 kopija/mL. Za prosečne promene vrednosti CD4, kod neuspelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomena: Analiza je izvršena na osnovu svih raspoloživih podataka. Raltegravir i efavirenz su primenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovirom.

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu lečeni (1200 mg [2 x 600 mg] jednom dnevno)

U studiji ONCEMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slepo, aktivno kontrolisano ispitivanje; Protokol 292) procenjivani su bezbednost i antiretrovirusna efikasnost raltegravira u dozi od 1200 mg jednom dnevno + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksil fumarat u odnosu na raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nisu bili lečeni i kod kojih je broj HIV RNK > 1000 kopija/mL. Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga prema koncentraciji virusa HIV RNK (≤ 100000 kopija/mL i

> 100000 kopija/mL) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno i grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno.

Rezultati 48-nedeljne analize i 96-nedeljne analize

Uzimajući u obzir primaran faktor praćenja efikasnosti, odnos pacijenata u kojih je u 48. nedelji postignuta koncentracija HIV RNK < 40 kopija/mL iznosio je 472/531 (88,9%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno i 235/266 (88,3%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno. Razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir 1200 mg jednom dnevno - raltegravir 400 mg dva puta dnevno) bila je 0,5% sa odgovarajućim 95% intervalom poverenja (-4,2; 5,2), ukazujući na to da raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno nije inferioran u odnosu na raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno.

Odnos pacijenata kod kojih je u 96. nedelji postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/mL iznosio je 433/531 (81,5%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno i 213/266 (80,1%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno. Razlika u terapijskom odgovoru (raltegravir 1200 mg jednom dnevno – raltegravir 400 mg dva puta dnevno) iznosila je 1,5% uz pripadajući 95%-tni CI (-4,4; 7,3). U Tabeli 4 prikazani su ishodi u 48. nedelji i 96. nedelji lečenja u ispitivanju ONCEMRK.

20 od 26

Tabela 4

Ishod ispitivanja efikasnosti u 48. i 96. nedelji

† Prerani prekid = neuspeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspeh je prenesen za procenat < 40 kopija/mL. Za prosečne promene vrednosti CD4, kod neuspelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Raltegravir 1200 mg jednom dnevno i raltegravir 400 mg dva puta dnevno su primenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom.

Resorpcija

Kod zdravih dobrovoljaca kojima je data jedna oralna doza raltegravira natašte, lek se brzo resorbuje i dostiže tmax oko 3 sata nakon primene doze. PIK i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno primenjenoj dozi u rasponu od 100 do 1600 mg. C12h raltegravira povećava se dozno proporcionalno u rasponu doza od 100 do 800 mg, dok je u rasponu doza od 100 do 1600 mg taj porast nešto manji od dozno proporcionalnog.

Posle doziranja dva puta dnevno farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže se brzo dostiže i to u toku prva 2 dana doziranja. Postoji mala ili nikakva akumulacija u PIK i Cmax, kao i podaci o neznatnoj akumulaciji u C12h. Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost raltegravira.

Raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno takođe se brzo resorbuje i dostiže medijanu Tmax

~1,5 do 2 sata nakon primene natašte, i ima oštriju krivu resorpcije sa tendencijom za postizanje višeg Cmax u poređenju sa raltegravirom primenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dva put na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jednom dnevno ima veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66%) nego formulacija raltegravira od 400 mg. Nakon što se apsorbuju, obe formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primene raltegravira u dozi

21 od 26

od 1200 mg jednom dnevno, kod pacijenata PIK0-24 u stanju dinamičke ravnoteže je iznosio 53,7 h·mikroM, C24 je bio 75,6 nanoM, a medijana Tmax 1,50 sati.

Raltegravir 400 mg dva puta na dan može da se uzima sa ili bez hrane. U pivotalnim studijama bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata inficiranih HIV-om raltegravir je primenjivan nezavisno od uzimanja hrane. Primena više doza raltegravira nakon uzimanja obroka sa umerenim sadržajem masti nije uticala na vrednosti PIK raltegravira u klinički značajnom stepenu, a povećanje je iznosilo 13% u poređenju sa davanjem leka natašte. C12h raltegravira bila je za 66% veća, a Cmax bila je za 5% veća kada je raltegravir dat nakon uzimanja obroka sa umerenim sadržajem masti u poređenju sa davanjem leka natašte. Primena raltegravira nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti dovela je do povećanja PIK i Cmax za približno dva puta i do povećanja C12h za 4,1 puta. Primena raltegravira nakon primene obroka sa malim sadržajem masti dovela je do smanjenja PIK i Cmax za 46%, odnosno 52%; C12h se nije bitno promenio. Izgleda da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na primenu leka natašte.

Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jednom dnevno) se mogu primenjivati sa hranom ili bez nje. Ispitivanje dejstva hrane uz primenu jedne doze leka pokazalo je da je dejstvo hrane kod primene doze od 1200 mg jednom dnevno uz obrok sa visokim odnosno niskim sardžajem masti bilo slično ili manje u odnosu na primenu doze od 400 mg dva puta dnevno. Primena obroka sa niskim sadržajem masti sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jednom dnevno dovela je do smanjenja PIK0-last za 42%, smanjenja Cmax za 52% i smanjenja C24h za 16%. Primena obroka sa visokim sadržajem masti dovela je do povećanja PIK0-last za 1,9%, smanjenja Cmax za 28% i smanjenja C24h za 12%.

Sumarno, postoji značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h u studijama BENCHMRK 1 i 2 interindividualni koeficijent varijacije (CV) bio je 212%, dok je intraindividualni CV bio 122%. Varijabilnost je mogla nastati zbog istovremene primene sa hranom i drugim lekovima.

Distribucija

Raltegravir se veže oko 83% za proteine humane plazme u rasponu koncentracija od 2 do 10 mikroM. Raltegravir lako prolazi kroz placentu kod pacova, ali ne prodire u značajnoj meri u mozak.

U dve sprovedene studije kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir 400 mg dva puta dnevno, ustanovljeno je da se raltegravir može detektovati u cerebrospinalnoj tečnosti. U prvoj studiji (n=18), medijana koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 5,8% (u rasponu od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugoj studiji (n=16) medijana koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 3% (u rasponu od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ove vrednosti su, u proseku, 3 do 6 puta manje u odnosu na vrednost slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Prividno poluvreme eliminacije raltegravira je približno 9 sati, sa kraćom alfa-fazom (~1 sat) koja čini veći deo PIK-a. Posle davanja oralne doze radioobeleženog raltegravira približno 51% i 32% doze se izlučuje fecesom, odnosno urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, za koji se smatra da je nastao uglavnom posle hidrolize raltegravir-glukuronida koji je izlučen u žuči, što je pokazano u pretkliničkim ispitivanjima. U urinu se detektuju dva jedinjenja i to raltegravir i raltegravir-glukuronid koja čine približno 9%, odnosno 23% primenjene doze. U cirkulaciji se najviše nalazi raltegravir koji predstavlja približno 70% ukupne radioaktivnosti, dok je preostali deo radioaktivnosti u plazmi činio raltegravir-glukuronid. Ispitivanja u kojima su se koristili hemijski inhibitori selektivni za izoforme i UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) koje izražava cDNK, su pokazala da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za formiranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira kod ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Poređenje 30 pacijenata koji su imali *28/*28 genotip sa 27 pacijenata sa genotipom divljeg tipa, pokazalo je da je odnos geometrijske srednje vrednosti (90% CI) PIK-a bio 1,41 (0,96; 2,09), a odnos geometrijske srednje vrednosti za C12h bio 1,91 (1,43; 2,55). Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju smanjenu aktivnost UGT1A1 kao posledicu genetskog polimorfizma.

22 od 26

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na osnovu studije kod zdravih odraslih dobrovoljaca, u kojoj se poredio uticaj farmaceutskog oblika na bioraspoloživost, tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost u poređenju sa tabletom od 400 mg nakon peroralne primene. U ovoj studiji, primena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti, doveo je do prosečnog smanjenja PIK-a od 6%, smanjenja Cmax od 62% i povećanja C12h od 188% u poređenju sa primenom natašte. Primena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti nije uticala na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnom stepenu i tablete za žvakanje mogu da se uzimaju sa ili bez hrane. Nije ispitivan uticaj hrane na lek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U tabeli 5 prikazani su farmakokinetički parametri kod primene 400 mg tableta, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema telesnoj masi.

Tabela 5: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon doziranja navedenog u odeljku 4.2 (izuzev novorođenčadi)

Starije osobe

Kod primene raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno, nije utvrđen klinički značajan uticaj starosti na farmakokinetiku raltegravira u ispitivanoj starosnoj dobi. Kod primene raltegravira u dozi od 1200 mg

(2 x 600 mg) jednom dnevno, nije utvrđen klinički značajan uticaj starosti na farmakokinetiku raltegravira u starosnoj dobi ispitivanoj u ONCEMRK.

Pol, rasa, etničko poreklo i telesna masa

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici leka s obzirom na to da na pol, rasu, etničko poreklo i telesnu masu kod odraslih kod primene raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno, pa je utvrđeno da ti parametri nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku raltegravira. Za raltegravir primenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jednom dnevno, populaciona farmakokinetička analiza je takođe pokazala da uticaj pola, rase, etničkog porekla i telesne mase nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Renalni klirens nepromenjenog leka predstavlja manje značajan put eliminacije. Kod odraslih, ne postoje klinički značajne razlike u farmakokinetici leka između pacijenata koji imaju tešku bubrežnu insuficijenciju i zdravih pacijenata (videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka za Isentress 400 mg primenjen dva puta

23 od 26

dnevno). S obzirom na to da nije poznato u kojoj meri se raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbegavati doziranje leka pre dijalize. Nije sprovedeno ispitivanje raltegravira primenjenog u dozi od 1200 mg jednom dnevno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, s obzirom na to da rezultate kod primene tablete u dozi od 400 mg dva puta dnevno ne očekuje se klinički značajan uticaj.

Oštećenje funkcije jetre

Glavni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. Kod odraslih, ne postoje klinički značajne razlike u farmakokinetici leka između pacijenata sa umerenom hepatičnom insuficijencijom i zdravih ispitanika. Uticaj teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitivan (videti odeljke 4.2 i 4.4 Sažetka karakteristika leka za lek Isentress 400 mg primenjen dva puta dnevno). Nije sprovedeno ispitivanje raltegravira primenjenog u dozi od 1200 mg jednom dnevno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, s obzirom na to da rezultate kod primene tablete u dozi od 400 mg dva puta dnevno ne očekuje se klinički značajan uticaj kod blagog i umerenog oštećenja jetre.

Pretklinička ispitivanja toksičnosti raltegravira, koja su obuhvatila standardne farmakološke testove za ispitivanje bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti, sprovedena su na miševima, pacovima, psima i kunićima. Uočeni efekti pri dozama koje su bile dovoljno veće od kliničkih doza ukazuju na to da ne postoji posebna opasnost za ljude.

Mutagenost

Nisu dobijeni dokazi o mutagenosti ili genotoksičnosti u testovima in vitro mutageneze na mikroorganizmima (Ames-ov test), in vitro testovima u kojima je vršena razgradnja DNK u alkalnoj sredini, kao ni u in vitro i in vivo ispitivanju aberacija na hromozomima.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti raltegravira na miševima nisu pokazala da lek poseduje karcinogeni potencijal.

Pri najvišoj dozi, koja je iznosila 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sistemska izloženost bila je slična onoj prilikom primene kliničke doze od 1200 mg jednom dnevno. Kod pacova je uočena pojava tumora (karcinomi skvamoznih ćelija) nosa/nazofarinksa prilikom primene leka u dozi od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki i 300 mg/kg/dan kod mužjaka. Smatra se da su ove neoplazme nastale kao rezultat lokalnog deponovanja i/ili aspiracije leka na mukozi nosa/nazofarinksa tokom oralne primene putem sonde i naknadne hronične iritacije i inflamacije; ovi nalazi najverovatnije imaju ograničen značaj za nameravanu kliničku upotrebu. Kod primene najviše doze koja ne uzrokuje štetne posledice (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), sistemska izloženost leku je bila slična onoj koja se postiže prilikom primene kliničke doze od 1200 mg jednom dnevno. Standardne studije genotoksičnosti za procenu mutagenosti i klastogenosti bile su negativne.

Razvojna toksičnost

Raltegravir nije ispoljio teratogeni efekat u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Uočen je blagi porast pojave povećanog broja rebara, različito od normalnog razvojnog procesa, kod fetusa pacova kada su majke bile izložene raltegraviru u dozama oko 4,4 puta većim od preporučene doze za ljude pri primeni preporučene doze za ljude, a na osnovu vrednosti PIK0-24h. Nisu uočeni nikakvi razvojni efekti prilikom izlaganja raltegraviru u dozi koja je bila 3,4 puta veća od preporučene doze za ljude pri primeni preporučene doze za ljude. Slični nalazi nisu uočeni kod kunića.

Jezgro tablete

24 od 26

-Celuloza, mikrokristalna -Hipromeloza 2910

-Magnezijum-stearat

-Kroskarmeloza-natrijum

Film (obloga) tableta -Laktoza, monohidrat -Hipromeloza 2910

-Titan-dioksid -Triacetin

-Gvožđe (III)-oksid, žuti -Gvožđe (III)-oksid, crni

Tableta takođe može sadržati i karnauba vosak u tragovima.

Nije primenljivo.

2 godine

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je polietilenska boca visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji deca ne mogu otvoriti, zatvorena zalepljenom zaštitnom folijom, koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Isentress

Lek Isentress sadrži aktivnu supstancu raltegravir. Isentress je antivirusni lek koji deluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus izaziva sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).

Kako lek Isentress deluje

Virus proizvodi enzim koji se zove HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u ćelijama Vašeg organizma. Lek Isentress sprečava dejstvo ovog enzima. Kada se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, lek Isentress može da dovede do smanjenja količine HIV virusa u krvi (koja se naziva "virusno opterećenje") i povećanja broja CD4 ćelija (vrsta belih krvnih zrnaca koja igraju važnu ulogu u očuvanju funkcija imunskog sistema u borbi protiv infekcija). Smanjenje broja HIV virusa u krvi može poboljšati funkcionisanje imunskog sistema. To znači da će se organizam efikasnije boriti protiv infekcije.

Kada treba primeniti lek Isentress

Lek Isentress, film tablete u dozi od 600 mg se koriste u terapiji kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa telesnom masom od najmanje 40 kg koji su inficirani HIV-om. Vaš lekar Vam je propisao lek Isentress da pomogne držanje HIV infekcije pod kontrolom.

Lek Isentress ne smete uzimati

 Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na raltegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Isentress. Zapamtite da lek Isentress ne može da izleči HIV infekciju. To znači da i dalje možete da dobijete neku infekciju ili druge bolesti koje su povezane sa infekcijom virusom HIV-a. U toku terapije lekom Isentress i dalje treba da idete na redovne preglede kod svog lekara.

Psihički problemi

Obavestite svog lekara ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek prijavljena je depresija, uključujući misli o samoubistvu i samoubilačko ponašanje, naročito kod pacijenata koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.

Oboljenja kostiju

Kod nekih pacijenata koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji može doći do razvoja bolesti kostiju koja se naziva osteonekroza (propadanje koštanog tkiva koje nastaje usled smanjenog dotoka krvi do kosti). Između ostalog, dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teško smanjenje aktivnosti imunskog sistema, povećan indeks telesne mase, mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su: ukočenost i bol u zglobovima (naročito u predelu kuka, kolena i ramena) i poteškoće pri kretanju. Ukoliko primetite neki od ovih simptoma, obavestite svog lekara.

Oboljenja jetre

Molimo Vas obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali neko oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C. Vaš lekar može izvršiti procenu težine oboljenja jetre pre nego što donese odluku da li možete da uzimate ovaj lek.

Infekcije

Molimo Vas da se odmah obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uočite bilo kakve simptome infekcije, kao što su povišena telesna temperatura i/ili opšti osećaj slabosti. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom infekcijom HIV virusom i istorijom oportunističkih infekcija (infekcije izazvane

2 od 8

fiziološkim mikroorganizmima), znaci i simptomi zapaljenja iz prethodnih infekcija mogu da se jave ubrzo nakon započinjanja primene lekova za lečenje infekcije virusom HIV-a. Veruje se da ovi simptomi nastaju usled poboljšanja imunskog odgovora organizma, odnosno mogućnosti organizma da se bori sa infekcijama koje su možda prisutne, ali bez očiglednih simptoma.

Nakon što počnete da uzimate lekove za lečenje HIV infekcije, osim oportunističkih infekcija, mogu nastupiti i autoimunski poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u telu). Autoimunski poremećaji mogu da se jave nakon više meseci od početka lečenja. Primetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tela, osećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah o tome obavestite svog lekara radi potrebnog lečenja.

Mišićne tegobe

Odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost u toku terapije ovim lekom.

Poremećaji na koži

Odmah se javite svom lekaru ako dobijete osip. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek prijavljeni su slučajevi teških i po život opasnih kožnih i alergijskih reakcija.

Drugi lekovi i lek Isentress

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Moguće je međusobno delovanje leka Isentress i drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati sledeće lekove:

 antacide (lekove koji suzbijaju ili neutrališu kiselinu u želucu radi ublažavanja probavnih tegoba i gorušice)

 soli gvožđa (za lečenje i prevenciju nedostatka gvožđa ili anemije). Trebalo bi da sačekate najmanje dva sata između uzimanja soli gvožđa i uzimanja leka Isentress, jer ovi lekovi mogu smanjiti efikasnost leka Isentress.

 atazanavir (antiretrovirusni lek)

 rifampicin (lek koji se koristi za lečenje nekih zaraznih bolesti poput tuberkuloze)  tipranavir/ritonavir (antiretrovirusni lekovi)

Napravite spisak svih lekova koje uzimate kako biste mogli da ga pokažete svom lekaru ili farmaceutu.

 Od svog lekara ili farmaceuta možete tražiti spisak lekova za koje postoji mogućnost interakcije sa lekom Isentress.

 Nemojte početi da uzimate neki novi lek ukoliko prethodno niste o tome obavestili svog lekara. Vaš lekar će Vam reći da li je sigurno primenjivati lek Isentress sa drugim lekovima.

Uzimanje leka Isentress sa hranom i pićima

Vidite odeljak 3.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

 Korišćenje leka Isentress u dozi od 1200 mg (2 tablete u dozi od 600 mg jedanput na dan) se ne preporučuje u trudnoći. zato što ovaj lek nije ispitivan kod trudnica.

3 od 8

 Dojenje se ne preporučuje ženama koje su inficirane HIV-om jer se HIV infekcija može preneti na dete preko majčinog mleka.

 Ako dojite ili razmišljate o dojenju, o tome morate razgovarati sa svojim lekarom što je pre moguće.

Ukoliko ste trudni ili dojite potražite savet od svog lekara, farmaceuta ili medicinske sestre pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne vozite i ne upravljajte mašinama ako osećate vrtoglavicu posle uzimanja ovog leka.

Lek Isentress sadrži laktozu

Ovaj lek sadži laktozu. Ako Vas je lekar obavestio da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa njim pre uzimanja ovog leka.

Lek Isentress sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lek Isentress se mora koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Koliku dozu uzeti

Odrasli, deca i adoloscenti sa telesnom masom od najmanje 40 kg Preporučena doza je 1200 mg (dve tablete od 600 mg) jedanput na dan, oralno.

Nemojte da žvaćete, drobite ili lomite tablete jer to može promeniti koncentraciju leka u Vašem telu. Ovaj lek može da se uzima bez obzira na unos hrane ili pića.

Lek Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju. (Napomena: tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu registrovane na tržištu Republike Srbije) Nemojte prelaziti sa tableta od 600 mg na tablete od 400 mg, tablete za žvakanje ili granule za oralnu suspenziju i obrnuto ako prethodno niste o tome razgovarali sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako ste uzeli više leka Isentress nego što treba

Nemojte uzimati više tableta nego što je preporučio lekar. Ukoliko uzmete previše tableta, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Isentress

 Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, nastavite sa upotrebom leka čim se setite.

 Međutim, ako je vreme da uzmete sledeću dozu leka, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka prema uobičajenom rasporedu.

 Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Isentress

4 od 8

Važno je da uzimate lek Isentress tačno onako kako Vam je Vaš lekar rekao. Nemojte da menjate dozu ili prestanete da uzimate ovaj lek pre nego što razgovarate sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Nemojte prestati da uzimate lek iz sledećih razloga:

 Veoma je važno da uzimate sve lekove za lečenje HIV infekcije pridržavajući se lekarskih uputstava i u propisano doba dana. Time se može poboljšati delovanje lekova. Takođe, ovakvim načinom uzimanja smanjuje se mogućnost da lekovi koje uzimate izgube efikasnost u borbi protiv infekcije HIV virusom (to se zove „rezistencija na lek“).

 Kada Vam se smanje zalihe leka Isentress, nabavite novu količinu leka od svog lekara ili farmaceuta. To je zato što je veoma važno da ne ostanete bez leka, čak i ako to kratko traje. Ukoliko napravite malu pauzu u uzimanju leka može doći do povećanja količine virusa u Vašoj krvi. To može značiti da je virus HIV-a postao rezistentan na lek Isentress i teže ga je lečiti.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva – ona su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite nešto od sledećeg:  herpes infekcije, uključujući herpes zoster

 anemiju, uključujući i onu koja je uzrokovana smanjenom koncentracijom gvožđa  znaci i simptomi infekcije ili zapaljenja

 mentalni poremećaj

 namera ili pokušaj samoubistva  zapaljenje želuca

 zapaljenje jetre

 insuficijencija jetre  alergijski osip

 određeni problemi sa bubrezima

 unos većih količina leka nego što je to preporučeno.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  smanjenje apetita

 problemi sa spavanjem; neuobičajeni snovi; košmarni snovi; neuobičajeno ponašanje; osećanje duboke tuge i bezvrednosti

 ošamućenost; glavobolja  vrtoglavica

 naduvenost; bol u stomaku; proliv; gasovi u želucu ili crevima; mučnina; povraćanje, poremećaj varenja; podrigivanje

 određene vrste osipa (češće prilikom istovremene primene sa darunavirom)  umor, neuobičajen umor ili malaksalost; povišena telesna temperatura

 povećane vrednosti testova jetre u krvi; promene broja belih krvnih zrnaca; povećane vrednosti masnoća u krvi; povećane vrednosti enzima pljuvačnih žlezda ili gušterače (pankreasa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

 infekcija korena dlake; grip; infekcija kože izazvane virusom; povraćanje ili proliv uzrokovani infekcijom; infekcija gornjih delova disajnih puteva, apsces limfnih čvorova

 bradavice

5 od 8

 bol u limfnim čvorovima; smanjenje broja belih krvnih zrnaca koja učestvuju u borbi protiv infekcije; otečene žlezde na vratu, ispod pazuha i na preponama

 alergijske reakcije;

 povećanje apetita; šećerna bolest; povećanje nivoa holesterola i masnoća u krvi; povećana koncentracija šećera u krvi, povećan osećaj žeđi; značajan gubitak telesne mase; povećana koncentracija masnoća u krvi (kao što su holesterol i trigliceridi); poremećaj masnog tkiva

 uznemirenost; zbunjenost; depresivno raspoloženje; promene u raspoloženju; napad panike

 gubitak pamćenja; bol u rukama zbog pritiska nerva; poremećaj pažnje; vrtoglavica pri naglim promenama u držanju tela; poremećaj ukusa; povećana pospanost; manjak energije; zaboravnost; migrena; gubitak osećaja; utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnjenje; pospanost; glavobolja sa osećajem stalnog pritiska (tenziona glavobolja), nevoljno drhtanje (tremor); loš kvalitet sna

 poremećaj vida

 zujanje, šištanje, zviždanje, zvonjava ili drugi oblici konstantne buke u ušima

 osećaj lupanja srca (palpitacije); usporen rad srca; brzi ili nepravilni otkucaji srca  naleti vrućine; povišen krvni pritisak

 hrapav, grub ili promukao glas; krvarenje iz nosa; zapušen nos

 bol u gornjem delu stomaka; nelagodnost u području završnog dela debelog creva (rektumu); otežano pražnjenje creva; suvoća usta; gorušica; bol pri gutanju; zapaljenje gušterače (pankreasa); čir ili ranice (sor) u želucu ili u gornjem delu creva; krvarenje iz anusa; nelagodnost u želucu; zapaljenje desni; otečen, crven i bolan jezik

 nagomilavanje masti u jetri

 akne; neuobičajen gubitak i istanjivanje kose; crvenilo kože; neuobičajena promena rasporeda masnih naslaga na telu, što uključuje i gubitak masti na nogama, rukama i licu, kao i povećanje masti na stomaku; pojačano znojenje; noćno preznojavanje; zadebljanje i svrab kože usled ponovljenog češanja; oštećenja kože; suva koža;

 bol u zglobovima; zapaljenje zglobova praćeno bolovima; bol u leđima; bol u kostima/mišićima; mišićna osetljivost ili slabost; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; zapaljenje tetiva; smanjenje količine minerala u kostima

 kamenje u bubrezima; noćno mokrenje; cista u bubregu

 poremećaj erekcije; povećanje dojki kod muškaraca; simptomi menopauze

 nelagodnost u grudima; jeza; oticanje lica; osećaj nervoze; opšti osećaj lošeg zdravstvenog stanja; stvaranje mase na vratu; oticanje šaka, zglobova ili stopala; bol

 smanjen broj belih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi); laboratorijski testovi krvi koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; povećana koncentracija šećera u krvi; povećanje vrednosti enzima iz mišića u krvi; prisustvo šećera u urinu; prisustvo crvenih krvnih zrnaca u urinu; povećanje telesne mase; povećanje obima struka; smanjenje proteina (albumina) u krvi; povećanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata  hiperaktivnost

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

6 od 8

 Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

 Ne smete koristiti lek Isentress posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju leka nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

 Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage. Ne gutati sredstvo za sušenje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Isentress

Aktivna supstanca je raltegravir. Jedna film tableta sadrži 600 mg raltegravira (u obliku raltegravir-kalijuma).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum.

Film (obloga) tableta: laktoza, monohidrat; hipromeloza 2910; titan-dioksid; triacetin; gvožđe (III) -oksid, žuti; gvožđe (III) -oksid, crni.

Tableta može sadržati i karnauba vosak u tragovima.

Kako izgleda lek Isentress i sadržaj pakovanja

Ovalne film tablete, žute boje, dimenzije 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, sa utisnutom oznakom „242" i MSD korporativnim logom na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je polietilenska boca visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji deca ne mogu otvoriti, zatvorena zalepljenom zaštitnom folijom, koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač

MERCK SHARP & DOHME B.V. Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O. Omladinskih brigada 90a/1400 Beograd – Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2024.

7 od 8

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000457541 2023 od 08.04.2024.

8 od 8