Lisonorm® Forte 20mg+10mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Lek Lisonorm Forte je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom lizinoprila i amlodipina u identičnim terapijskim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta. Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju.

Lek Lisonorm Forte je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 10 mg.

Ukoliko je neophodno prilagođavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu, primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina. Tokom terapije lekom Lisonorm Forte potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i koncentraciju kalijuma i natrijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, potrebno je prekinuti terapiju lekom Lisonorm Forte i nastaviti terapiju adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba izabrati sa oprezom i započeti doziranje manjom dozom (sa donje granice raspona doza) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.

Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Terapiju amlodipinom treba započeti najmanjom dozom i dozu titrirati polako kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Bezbednost i efikasnost primene leka Lisonorm Forte kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu ustanovljene.

Stariji pacijenti (uzrasta iznad 65 godina):

Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.

U kliničkim studijama nije uočena promena u efikasnosti i bezbednosnom profilu amlodipina ili lizinoprila povezana sa uzrastom. Da bi se utvrdila optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata, potrebno je individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.

Način primene Oralna upotreba.

Budući da hrana ne utiče na resorpciju leka, lek Lisonorm Forte se može uzimati nezavisno od obroka, tj. pre, posle ili za vreme jela.

Vezane za lizinopril

• Preosetljivost na lizinopril ili bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora.
• Nasledni ili idiopatski angioedem.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Istovremena primena leka Lisonorm Forte sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR  60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Istovremena primena sa terapijskom kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Lisonorm Forte se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Vezane za amlodipin

• Preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina.
• Ozbiljna hipotenzija.
• Šok (uključujući kardiogeni šok).
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog stepena).
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezane za lek Lisonorm Forte

Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.

• Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.

Vezana za lizinopril

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lizinopril, veća je verovatnoća da će se hipotenzija javiti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usled npr. terapije diuretikom, režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koju odražava primena velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremija ili funkcionalno oštećenje bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomeran pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska pri primeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.

Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda

Terapija lizinoprilom ne sme se započinjati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja nakon terapije vazodilatatorom. Ovaj efekat je očekivan kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili onih u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, dozu treba smanjiti ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak je niži od 90 mmHg duže od 1 sata) onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza leve komore kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema vrednosti klirensa kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon započinjanja terapije ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim slučajevima.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije kada postoji samo jedan funkcionalni bubreg, koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa

bubrežnom insuficijencijom. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik za nastanak teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom malim dozama i pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese navedenom, treba ih prekinuti i pratiti funkciju bubrega tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.

Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba započinjati kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromol/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu prelazi 265 mikromol/L ili se dvostruko poveća u odnosu na koncentraciju pre započinjanja terapije), lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.

Preosetljivost, angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa prijavljen je retko kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako bi se osiguralo potpuno povlačenje svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo otok jezika, bez respiratornog distresa, potrebno je produženo praćenje pacijenata, jer terapija antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.

Veoma retko, prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa operacijom disajnih puteva u anamnezi. U takvim slučajevima odmah treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od pojave angioedema (otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez poremećaja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima i vildagliptinom kod pacijenata koji već primenjuju neki ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Prijavljene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi sa high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN 69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina niske gustine (LDL-a)

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Desenzibilizacija

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima tokom terapije desenzibilizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (lat. Hymenoptera venom)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima, ali se ponovo javiljaju nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Insuficijencija jetre

Veoma retko, ACE inhibitori su bili povezani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze i (u nekim slučajevima) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i podvrgnuti ih odgovarajućem medicinskom nadzoru.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.

Lizinopril treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih ćelija i takođe ih treba savetovati da prijave svaki znak infekcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena, povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom RAAS aposolutno neophodna, ona treba da se primeni samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Rasa

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što je u populaciji pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj

Prijavljena je pojava kašlja prilikom upotrebe ACE inhibitora. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora treba razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti većim hirurškim intervencijama ili tokom opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a smatra se da je posledica ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dijabetes melitusom i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji mogu dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin, može doći do hiperkalemije.

Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Ukoliko je procenjeno da se istovremena primena prethodno pomenutih lekova smatra odgovarajućom, koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega treba pratiti (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Terapija ACE inhibitorima ne srne da se započinje tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to prikladno, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Vezana za amlodipin

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu ustanovljene.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u grupi koja je primala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama uz oprez, kako kod započinjanja terapije, takođe i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Lek Lisonorm Forte sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije povezane sa lizinoprilom

Antihipertenzivni lekovi

Kada se lizinopril primenjuje u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. gliceriltrinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima), može doći do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa inhibitorima ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (engl. mamalian Target Of Rapamycin) - mTOR (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) ili inhibitorima neutralne endopeptidaze - NEP (npr. racekadotril) ili tkivnim aktivatorima plazminogena ili vildagliptinom, može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Diuretici

Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenata koji već primaju lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije pri primeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije diuretikom pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum i drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je biti oprezan i kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), iz razloga što trimetoprim može delovati poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je amilorid. Zbog toga, kombinacija lizinoprila sa prethodno navedenim lekovima se ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova indikovana, treba ih primenjivati sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ukoliko se lizinopril primenjuje zajedno sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija koja je izazvana diureticima se može ublažiti.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Primena lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se pokaže da je primena ove kombinacije neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (kao što su acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) nakon primene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat) prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati

Lizinopril može da se primenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.

Interakcije povezane sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin

Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posledicu ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih (FK) promena mogu biti izraženije kod starijih osoba. Preporučuje se kliničko praćenje, pri čemu može biti potrebno i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4

Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze tokom, kao i nakon istovremene primene lekova, posebno sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja bioraspoloživosti amlodipina što može da pojača dejstvo na sniženje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja, ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps su uočeni udruženi sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Pri primeni amlodipina i nekog drugog leka sa antihipertenzivnim osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti poznat. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenta koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i, po potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.

Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara - mTOR (engl. Mammalian Target of Rapamycin) inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene primene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja koncentracije (u proseku 0-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u odnosu na pojedinačnu primenu simvastatina. Potrebno je da se doza simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za primenu lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primena obe aktivne supstance tokom trudnoće ili se ne preporučuje ili je kontraindikovana (za detalje vezano za pojedinačnu aktivnu supstancu, videti tekst u nastavku).

Kada se utvrdi trudnoća, terapija lekom Lisonorm Forte treba odmah da bude prekinuta i, ukoliko je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljak 4.4).

Lek Lisonorm Forte ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je kontinuirana terapija lekom Lisonorm Forte neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.

Vezano za lizinopril

Epidemiološki podaci vezani za rizik od teratogenog dejstva nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena bubrežna funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje ploda. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Primena tokom trudnoće se preporučuje jedino kada ne postoji bezbednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i plod.

Dojenje

Nema dostupnih podataka vezano za primenu lizinoprila tokom dojenja. Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze leka koju novorođenče primi je procenjen sa interkvartilnim rasponom od 3-7%, sa maksimumom od 15%. Dejstvo amlodipina na novorođenče nije poznat.

Lek Lisonorm Forte se ne preporučuje tokom dojenja, a prednost ima primena alternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenog odojčeta.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.

Vezano za amlodipin

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima, zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (videti odeljak 5.3).

Vezano za lizinopril

Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Vezano za amlodipin

Amlodipin može da ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti smanjena. Preporučuje se oprez, posebno na početku terapije.

Prema navedenom, lek Lisonorm Forte može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).

Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile u skladu sa onim, ranije prijavljenim pri primeni amlodipina i/ili lizinoprila. Neželjene reakcije su obično bile blage, prolazne i retko su iziskivale prekid terapije. Najčešće neželjene reakcije pri primeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).

Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene tokom terapije lizinoprilom i amlodipinom, pojedinačno:

* Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu telesnu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivni test na antinuklearna antitela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

**Uglavnom povezano sa holestazom

Podaci o bezbednosti iz kliničkih studija ukazuju da hipertenzivni pedijatrijski pacijenti generalno dobro podnose lizinopril i da je bezbednosni profil u ovoj uzrasnoj grupi uporediv sa onim kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema dostupnih podataka o predoziranju lekom Lisonorm Forte kod ljudi.

Predoziranje povezano sa lizinoprilom

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijent treba postaviti u šok položaj. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom, primenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, serumski elektroliti i koncentracije kreatinina treba pratiti što češće.

Predoziranje povezano sa amlodipinom

Kod ljudi, iskustva sa namernim predoziranjem su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da veće predoziranje može da rezultira prekomernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Pokazano je da upotreba aktivnog uglja do 2 sata posle primene 10 mg amlodipina kod zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Predoziranje lekom Lisonorm Forte može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem vrednosti elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje i, kada je to potrebno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do adekvatnog odgovora, može biti neophodna potporna terapija kao dodatak terapiji primenom perifernih vazopresornih lekova, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju infuzijom angiotenzina II. Intravenska primena kalcijum-glukonata može biti korisna, jer se njome poništavaju dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux

poliakrilonitrilnih membrana tokom dijalize treba izbegavati.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB03

Lek Lisonorm Forte je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance lizinopril i amlodipin.

Lizinopril

Mehanizam dejstva

Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. On inhibira angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa. Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II, što dovodi do smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona. Ovo poslednje može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu.

Farmakodinamsko dejstvo

Iako se smatra da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje krvni pritisak supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, lizinopril deluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa malom koncentracijom renina. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje da se razjasni da li povećane koncentracije bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju ulogu u terapijskim dejstvima lizinoprila.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uticaj lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije je ispitivan poređenjem velike doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa malom dozom (2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno). U studiji u kojoj je učestvovalo 3164 pacijenata, sa medijanom praćenja od 46 meseci za preživele pacijente, velika doza lizinoprila je dovela do smanjenja rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja mortaliteta usled svih uzroka i hospitalizacije usled svih uzroka (p=0,002) i smanjenja rizika od 8% za mortalitet usled svih uzroka i hospitalizaciju usled kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa malom dozom. Primećena su smanjenja rizika za mortalitet usled svih uzroka (8%; p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija usled srčane insuficijencije je smanjen za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila u poređenju sa malom dozom. Poboljšanje simptoma je bilo slično u obe grupe pacijenata.

Rezultati studije su pokazali da su ukupni profili neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji velikom ili malom dozom lizinoprila bili slični i po vrsti i po učestalosti. Očekivani neželjeni događaji koji proizilaze iz inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili izmenjena funkcija bubrega, mogli su se rešiti i retko su dovodili do prekida terapije. Kašalj se ređe pojavljivao kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila u odnosu na pacijente koji su primali malu dozu lizinoprila.

U GISSI-3 studiji, koja je koristila 2x2 faktorski dizajn da bi se uporedila dejstva lizinoprila i gliceriltrinitrata primenjenih samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedelja u odnosu na kontrolnu grupu, kod 19394 pacijenta koji su primali terapiju u roku od 24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno smanjenje rizika od mortaliteta od 11% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceriltrinitratom nije bilo značajno, ali je kombinovana primena lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupama starijih pacijenata (starijih od 70 godina) i žena, prethodno definisanih kao pacijenti sa velikim rizikom od mortaliteta, značajna korist je primećena za kombinovani parametar praćenja mortaliteta i srčane funkcije. Kombinovani parametar praćenja za sve pacijente, kao i za visokorizične podgrupe, nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajnu korist za one koji su primali lizinopril ili lizinopril uz gliceriltrinitrat tokom 6 nedelja, ukazujući na preventivno dejstvo lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca pojave hipotenzije i poremećaja funkcije bubrega je bila povezana sa terapijom lizinoprilom, ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.

U duplo slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je poredila lizinopril i blokator kalcijumskih kanala kod 335 hipertenzivnih ispitanika sa dijabetes melitusom tipa II koji su imali početnu nefropatiju koja se odlikuje mikroalbuminurijom, primena lizinoprila u dozi od 10 mg do 20 mg, jednom dnevno tokom 12 meseci, smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mm Hg i brzinu urinarne ekskrecije albumina za 40%. Kada se uporedi sa blokatorom kalcijumskih kanala, koji je proizveo slično smanjenje krvnog pritiska, ispitanici koji su bili na terapiji lizinoprilom imali su

značajno veće smanjenje brzine urinarne ekskrecije albumina, što dokazuje da lizinopril, pored dejstva na sniženje krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin konvertujući enzim (ACE), smanjuje mikroalbuminuriju direktnim mehanizmom dejstva na renalna tkiva.

Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije što je pokazano izostankom značajnog dejstva na vrednosti glikoziliranog hemoglobina (HbAlc).

Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija, dizajnirana za ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti čija je telesna masa bila manja od 50 kg primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom dnevno, a pacijenti čija je telesna masa bila 50 kg ili više primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge nedelje, lizinopril koji je primenjen jednom dnevno smanjio je najniži krvni pritisak (engl. trough blood pressure) na dozno zavisan način sa konzistentnom antihipertenzivnom efikasnošću u dozama većim od 1,25 mg.

Ovo dejstvo je potvrđeno u fazi prestanka primene leka, kada je dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su u postupku randomizacije određeni da primaju placebo, u odnosu na pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i velikim dozama lizinoprila. Dozno zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila je bilo konzistentno u nekoliko demografskih podgrupa: uzrast, Tanner stadijum, pol i rasa.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili antagonista jona kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz njegovog direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova. Tačan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u

potpunosti poznat, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma :

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje, engl. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije i potrebe za kiseonikom u miokardu.
• Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u zdravim, tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova ili varijabilna angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena amlodipina jednom dnevno obezbeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja posle primene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do početka anginoznog bola i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama u vrednostima lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, dijabetesom i gihtom.

Srčana insuficijencija

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, što je mereno testom opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.

U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da proceni pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca kao uzrok, koji su na terapiji sa stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primena amlodipina je bila povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.

Studija antihipertenzivne terapije i terapije za smanjenje vrednosti lipida u prevenciji infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, duplo slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije terapijske opcije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prve linije terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno je 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više bilo randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se desio više od 6 meseci pre uključenja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol <35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja obuhvatao je zbir koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 i više godina)

U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta od 6 do 17 godina sa predominantno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primenu amlodipina u dozi od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazano je da obe doze dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na placebo. Razlika između dve doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajna dejstva amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivana. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Lizinopril

Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidrilnu grupu.

Resorpcija

Nakon oralne primene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu se postižu za oko 7 sati, iako postoji tendencija ka malom odlaganju vremena potrebnog za postizanje maksimalnih koncentracija u serumu pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu količine aktivne supstance izlučene putem urina, srednja vrednost stepena resorpcije lizinoprila iznosi približno 25%, sa varijabilnošću između pacijenata od 6-60% u okviru raspona ispitivanih doza (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena za približno 16% kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.

Distribucija

Lizinopril se verovatno ne vezuje za druge serumske proteine, osim za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE). Studije na pacovima ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno- moždanu barijeru.

Eliminacija

Lizinopril ne podleže metabolizmu i izlučuje se u potpunosti u nepromenjenom obliku putem urina. Kod ponovljenog doziranja, lizinopril ima efektivno poluvreme kumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih ispitanika iznosi približno 50 mL/min. Opadanje serumskih koncentracija pokazuje produženu terminalnu fazu, koja ne doprinosi kumulaciji leka. Ova terminalna faza verovatno se javlja kao posledica zasićenja vezivanja za ACE i nije proporcionalna dozi.

Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre kod pacijenata sa cirozom dovodi do smanjenja resorpcije lizinoprila (oko 30%, određeno na osnovu količine aktivne supstance izlučene u urinu), ali zbog smanjenog klirensa, dolazi i do povećanja izloženosti leku (približno 50%) u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje putem bubrega, ali je ovo smanjenje klinički značajno samo kada je brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min. Kod blagog

do umerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 80 mL/min), srednja vrednost PIK bila je povećana samo za 13%, dok je 4,5 puta veća srednja vrednost PIK zabeležena kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 5 do 30 mL/min). Lizinopril se može ukloniti dijalizom. Tokom 4 sata hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjuju se u proseku za 60%, sa klirensom dijalize između 40 i 55 mL/min.

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje vrednosti PIK u proseku od 125%), ali na osnovu količine lizinoprila izlučene u urinu postoji i smanjena resorpcija od približno 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata, uzrasta između 6 i 16 godina, sa GFR iznad 30 mL/min/1,73m2. Nakon primene doza od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalne koncentracije lizinoprila u plazmi u stanju ravnoteže se javljaju u roku od 6 sati, a stepen resorpcije zasnovan na količini leka izlučenoj putem urina bio je oko 28%. Ove vrednosti su slične prethodno dobijenim vrednostima kod odraslih. Vrednosti PIK i Cmax kod dece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su uočene kod odraslih.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti imaju veće koncentracije u krvi i veće vrednosti PIK (povećanje od približno 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija i vezivanje za proteine plazme

Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalne koncentracije u plazmi postižu 6-12 sati posle unošenja doze. Procenjena apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64 i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. U in vitro studijama je pokazano da je približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija i eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je oko 35-50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se urinom izlučuje 10% aktivne supstance u nepromenjenom obliku i 60% metabolita.

Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci vezani za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK za približno 40 do 60%.

Stariji pacijenti

Vreme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrednosti PIK i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.

Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička studija je sprovedena kod 74 hipertenzivna deteta uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6 do

12 godina uobičajena vrednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dečaka i 16,4 L/h kod devojčica, dok su vrednosti kod adolescenata uzrasta 13 do 17 godina bile 27,4 L/h kod dečaka, odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Primećena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci zabeleženi kod dece mlađe od 6 godina su ograničeni.

Fiksna kombinacija

Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci leka Lisonorm Forte. Farmakokinetički parametri (PIK, Cmax, tmax, poluvreme eliminacije), se nisu razlikovali od onih koji su uočeni nakon primene pojedinačnih komponenti.

Hrana ne utiče na resorpciju leka Lisonorm Forte iz gastrointestinalnog trakta.

Pretkliničke studije sa kombinacijom lizinopril/amlodipin nisu sprovođene.

Lizinopril

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija opšte farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni lizinoprila kod ljudi. Pokazalo se da ACE inhibitori, kao grupa lekova, prouzrokuju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih efekata, posebno na kosti lobanje. Prijavljeni su slučajevi fetotoksičnosti, usporenog intrauterinog rasta i otvorenog ductus arteriosus-a. Smatra se da ove razvojne anomalije delimično nastaju usled direktnog dejstva ACE inhibitora na fetalni renin-angiotenzin sistem, a delimično usled ishemije nastale zbog hipotenzije kod majke i smanjenja fetalno-placentarnog protoka krvi i dostave kiseonika/nutrijenata fetusu.

Amlodipin Reproduktivna toksičnost

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova koji su primali amlodipinom (mužjaci tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dnevno (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa dozom koja se primenjuje kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom dve godine, u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dnevno, nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nisu pokazale da postoji dejstvo aktivne supstance ni na gene ni na hromozome.

*Procenjeno u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je beli PVC/PE/PVDC/Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lisonorm Forte je kombinacija dve aktivne supstance: amlodipina, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju blokatori kalcijumskih kanala i lizinoprila, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Lek Lisonorm Forte se koristi za lečenje hipertenzije (povišenog krvnog pritiska) kod odraslih.

Lek Lisonorm Forte se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan kombinovanom primenom 20 mg lizinoprila i 10 mg amlodipina.

Kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, amlodipin deluje tako što opušta (širi) krvne sudove, tako da krv lakše prolazi kroz njih. On takođe poboljšava dotok krvi u srčani mišić. Lizinopril smanjuje čvrstinu krvnih sudova i tako snižava krvni pritisak.

Povišen krvni pritisak ne mora uvek da se ispoljava simptomima, ali može povećati rizik da se razviju određene komplikacije (npr. moždani ili srčani udar), ukoliko ne uzimate lekove za sniženje krvnog pritiska redovno, kako Vam je lekar propisao.

• ako ste alergični (preosetljivi) na lizinopril ili amlodipin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste alergični na druge ACE inhibitore (kao što su enalapril, kaptopril ili ramipril) ili na druge blokatore kalcijumskih kanala (kao što su nifedipin, felodipin ili nimodipin)
• ako ste ranije imali angioedem (teška alergijska reakcija praćena simptomima kao što su svrab, koprivnjača, zviždanje u grudima ili oticanje ruku, grla, usta ili očnih kapaka) koji je povezan ili nije povezan sa primenom ACE inhibitora
• ako je neki član Vaše porodice ikad imao tešku alergijsku reakciju (nasledni angioedem) ili ako ste Vi ranije imali tešku alergijsku reakciju nepoznatog uzroka (idiopatski angioedem)
• ako imate izuzetno nizak krvni pritisak (teška hipotenzija)
• ako imate suženje aorte (aortna stenoza), suženje srčanih zalistaka (mitralna stenoza), ili zadebljanje srčanog mišića (hipertrofična kardiomiopatija)
• ako imate poremećaj cirkulacije (uključujući šok koji je srčanog porekla (kardiogeni šok))
• ako ste imali srčani udar (infarkt miokarda) sa srčanom slabošću (insuficijencijom srca)
• ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je bolje izbegavati lek Lisonorm Forte u ranoj trudnoći. Videti odeljak „Trudnoća i dojenje“)
• ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) ili oštećenje funkcije bubrega i na terapiji ste lekom za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje jedne vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti (insuficijencije srca) kod odraslih, zbog povećanog rizika za nastanak angioedema (ubrzano stvaranje otoka ispod kože u području kao što je grlo).

Upozorenja i mere opreza

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Lek Lisonorm Forte se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati nakon 3. meseca trudnoće, jer može imati ozbiljno štetno delovanje na Vašu bebu ukoliko se koristi u ovom periodu (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Lisonorm Forte, ukoliko:

• imate problema sa srcem
• imate problema sa krvnim sudovima (kolagenska vaskularna bolest)
• imate oboljenje bubrega
• imate oboljenje jetre
• treba da se podvrgnete hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološku intervenciju) ili anesteziji
• treba da se podvrgnete dijalizi
• treba da se podvrgnete LDL aferezi (procedura za uklanjanje holesterola iz krvi)
• ste stariji od 65 godina
• ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli i koristite zamene za so ili dodatke ishrani koji sadrže kalijum ili imate visoke vrednosti kalijuma u krvi (hiperkalemija)
• imate šećernu bolest (dijabetes)
• imate proliv ili povraćate
• ste se podvrgli postupku desenzibilizacije, radi smanjenja alergijske reakcije na ubod pčele ili ose
• ste pripadnik crne rase, jer ACE inhibitori mogu biti manje efikasni, a takođe postoji i povećan rizik od nastanka angioedema
• uzimate neki od sledećih lekova za lečenje povišenog krvnog pritiska:
• blokator receptora angiotenzina II (takođe poznati kao sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima, a koji su povezani sa šećernom bolešću (dijabetesom)
• aliskiren
• uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od nastanka angioedema (ubrzano stvaranje otoka ispod kože u području kao što je grlo) je povećan:
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora (primenjuju se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa i lečenje karcinoma)
• tkivni aktivatori plazminogena (lekovi koji razlažu krvne ugruške), koji se obično primenjuju u bolnici
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje šećerne bolesti (dijabetesa)
• racekadotril, lek koji se koristi za lečenje proliva (dijareje)
• uzimate bilo koji lek naveden u tekstu koji sledi (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Lisonorm Forte“).

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako Vam se javi suvi kašalj koji je uporan duže vreme posle početka terapije lekom Lisonorm Forte.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi.

Videti takođe informacije u odeljku „Lek Lisonorm Forte ne smete uzimati“.

Deca i adolescenti

Lek Lisonorm Forte se ne sme primenjivati kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Drugi lekovi i lek Lisonorm Forte

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Diuretici koji štede kalijum (kao što su spironolakton, amilorid, triamteren, koji se koriste da smanje zadržavanje tečnosti u telu), dodaci ishrani sa kalijumom ili zamene za so koje sadrže kalijum se mogu uzimati sa lekom Lisonorm Forte samo pod strogim lekarskim nadzorom.

Poseban oprez je neophodan kada se lek Lisonorm Forte uzima u kombinaciji sa sledećim lekovima:

• diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti iz organizma)
• drugi lekovi za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzivi)
• lekovi koji se koriste u lečenju oboljenja srca (npr. verapamil, diltiazem)
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što je acetilsalicilna kiselina (koristi se za lečenje artritisa, bolova u mišićima, glavobolje, zapaljenja, povišene telesne temperature)
• litijum, triciklični antidepresivi, antipsihotici, tj. lekovi koji se koriste za lečenje mentalnih poremećaja
• insulin i oralni antidijabetici (lekovi za lečenje šećerne bolesti)
• stimulansi autonomnog nervnog sistema (simpatomimetici) kao što su efedrin, fenilefrin, ksilometazolin i salbutamol, koji se koriste za lečenje nazalne kongestije (zapušenosti nosa), kašlja, prehlade i astme
• imunosupresivni lekovi (koriste se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa, npr. kortikosteroidi, citotoksični lekovi i antimetaboliti)
• alupurinol (lek koji se koristi za lečenje gihta)
• prokainamid (lek koji se koristi za lečenje aritmija)
• lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su suplementi kalijuma (uključujući zamene za so), diuretici koji štede kalijum i drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi (kao što je heparin, lek koji se koristi kako bi razredio krv i sprečio pojavu krvnih ugrušaka, kotrimoksazol, takođe poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol, za lečenje infekcija izazvanih bakterijama i ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za prevenciju odbacivanja transplantiranih organa)
• simvastatin (lek koji se koristi za smanjenje nivoa holesterola i određenih masnih supstanci u krvi)
• narkotici, morfin i slični lekovi koji se koriste za lečenje jakog bola
• lekovi koji se koriste za lečenje karcinoma
• anestetici, koji se koriste tokom hirurških ili stomatoloških procedura. Obavestite svog lekara ili stomatologa da uzimate lek Lisonorm Forte pre nego što primite lokalnu ili opštu anesteziju, zbog rizika od kratkotrajnog pada krvnog pritiska
• antikonvulzivi (kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) koji se koriste za lečenje epilepsije
• antibiotici (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija) kao što su rifampicin, eritromicin ili klaritromicin, lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih virusom HlV- a/AIDS-a (tzv. inhibitori proteaze, npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir) ili gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol)
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)
• soli zlata, naročito ako se primenjuju intravenski (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa)
• dantrolen (relaksans skeletnih mišića, koristi se za lečenje maligne hipertermije)
• takrolimus (koristi se za kontrolu imunskog odgovora, čime omogućava da telo prihvati transplantirani organ).

Sledeći lekovi mogu povećati rizik od angioedema (znaci angioedema uključuju otok lica, usana, jezika i/ili grla uz otežano disanje ili gutanje ):

• lekovi koji se koriste za razbijanje krvnih ugrušaka (tkivni aktivatori plazminogena), koji se obično primenjuju u bolnici
• lekovi koji se najčešće koriste da spreče odbacivanje transplantiranog organa ili za lečenje karcinoma (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje šećerne bolesti (dijabetesa)
• racekadotril, lek koji se koristi za lečenje proliva (dijareje).

Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka i/ili da preduzme druge mere opreza ako:

• uzimate blokator receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti odeljke „Lek Lisonorm Forte ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Primena leka Lisonorm Forte sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Lisonorm Forte se može uzimati nezavisno od obroka, ali treba izbegavati konzumiranje alkohola tokom lečenja ovim lekom.

Sok od grejpfruta i grejpfrut ne treba uzimati tokom lečenja lekom Lisonorm Forte, jer mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može da prouzrokuje nepredvidivo pojačanje dejstva leka Lisonorm Forte na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate reći svom lekaru ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas posavetovati da prestanete sa primenom leka Lisonorm Forte pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća i preporučiti da uzmete drugi lek, kao zamenu za lek Lisonorm Forte. Lek Lisonorm Forte se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se koristiti ako ste trudni duže od 3 meseca, jer može imati ozbiljno štetno delovanje na Vašu bebu ako se uzima nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Pokazano je da se amlodipin izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Recite svom lekaru ukoliko dojite ili nameravate da počnete da dojite. Lek Lisonorm Forte se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje i Vaš lekar može izabrati drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, posebno ako je Vaša beba novorođenče ili je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pre upravljanja vozilima, upotrebe alata ili rukovanja mašinama, ili izvođenja drugih aktivnosti koje zahtevaju povećanu koncentraciju, morate da se uverite kako lek Lisonorm Forte deluje na Vas. Lek Lisonorm Forte može da utiče na Vašu sposobnost za bezbedno upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno na početku terapije). Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako primetite da lek Lisonorm Forte negativno utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (npr. osećate mučninu, vrtoglavicu, zamor ili imate glavobolju).

Lek Lisonorm Forte sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Lisonorm Forte je jedna tableta na dan.

Lek Lisonorm Forte može da se uzima sa hranom ili bez hrane. Progutajte svaku tabletu celu, sa vodom. Treba da uzimate lek u isto vreme svakog dana.

Ako imate utisak da je dejstvo leka Lisonorm Forte previše jako ili previše slabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Lisonorm Forte ne treba koristiti kod dece uzrasta ispod 18 godina usled nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti primene ovog leka u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Uopšteno, nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod osoba uzrasta iznad 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Oboljenje jetre može uticati na koncentraciju amlodipina u krvi. U ovom slučaju, Vaš lekar će Vam savetovati češće kontrole.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Vaše redovne lekarske kontrole će uključivati češće praćenje bubrežne funkcije, koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu tokom lečenja lekom Lisonorm Forte. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, lečenje lekom Lisonorm Forte će biti obustavljeno i zamenjeno lečenjem pojedinačnim komponentama u adekvatno prilagođenim dozama.

Ako ste uzeli više leka Lisonorm Forte nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili se odmah javite hitnoj službi u najbližoj bolnici.

Verovatno je da će predoziranje dovesti do velikog pada krvnog pritiska i zato je neophodno da se krvni pritisak pažljivo prati. Znaci predoziranja su narušen balans elektrolita, slabost bubrega, ubrzano disanje (hiperventilacija), ubrzani puls, subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije), usporen rad srca, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Možete osetiti ošamućenost, nesvesticu i slabost. Ako dođe do dovoljno velikog pada krvnog pritiska, može doći do stanja šoka. Vaša koža može postati hladna na dodir i lepljiva i možete da izgubite svest. Ako se pojave karakteristični simptomi veoma niskog krvnog pritiska kao što su vrtoglavica i glavobolja, potrebno je da zauzmete ležeći položaj, licem okrenutim prema gore. Vaš lekar će preduzeti sve odgovarajuće dodatne mere.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lisonorm Forte

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu, kako ne bi došlo do predoziranja. Uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lisonorm Forte

Nemojte prestati da uzimate lek Lisonorm Forte čak i kada se osećate bolje, sve dok Vam lekar ne kaže da to učinite. Ukoliko prestanete sa uzimanjem leka samostalno bez odbrenja lekara, Vaše stanje se može pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

U kliničkom ispitivanju sa kombinacijom amlodipina i lizinoprila, bila su: glavobolja, kašalj i vrtoglavica.

Tokom primene leka Lisonorm Forte mogu se javiti alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti). Morate prekinuti uzimanje leka Lisonorm Forte i odmah potražiti medicinsku pomoć, ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma angioedema:

• otežano disanje sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla
• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može uzrokovati otežano gutanje
• ozbiljne kožne reakcije uključujući intenzivan osip na koži, koprivnjaču, crvenilo kože koje zahvata celo telo, jak svrab, plikove, ljuštenje i otok kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson- ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije.

Dodatna neželjena dejstva koja su prijavljena pri primeni samo amlodipina ili samo lizinoprila (oba su aktivne supstance ovog leka), a koja se takođe mogu javiti pri primeni leka Lisonorm Forte su sledeća:

Amlodipin

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Otok.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Glavobolja, otok članaka, grčevi mišića, osećaj umora, slabost, pospanost, poremećaj vida, mučnina, poremećaj varenja, promena u ritmu pražnjenja creva (proliv ili otežano pražnjenje creva), vrtoglavica, bol u stomaku, palpitacije (osećaj brzih i nepravilnih otkucaja srca), naleti crvenila

praćeni osećajem vrućine, poteškoće pri disanju.

Obavestite svog lekara ukoliko Vam ova neželjena dejstva predstavljaju problem ili ukoliko traju duže od nedelju dana.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Osip na koži, svrab kože, gubitak kose, crveni pečati na koži, promena boje kože, koprivnjača, povraćanje, bol u mišićima ili zglobovima, bol u leđima, bol u grudima, promene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, nesanica, podrhtavanje, tinitus (zujanje u ušima), nepravilan rad srca (aritmija), hipotenzija (nizak krvni pritisak), kašalj, poremećaj čula ukusa, parestezija (peckanje ili utrnulost u rukama ili nogama), curenje nosa, češća potreba za mokrenjem noću, poremećaj u mokrenju, suva usta, gubitak osećaja bola, pojačano znojenje, nesvestica, bol, slabost (opšte loše stanje), uvećanje dojki kod muškaraca, impotencija, povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Zbunjenost.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) Alergijske reakcije, poremećene vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože (žutica), smanjenje broja belih krvnih zrnaca i krvnih pločica u krvi, povećanje koncentracije šećera u krvi, srčani udar (infarkt miokarda), teške reakcije na koži (koprivnjača, koža koja se peruta ili se ljušti), teške alergijske reakcije praćene povišenom telesnom temperaturom, crvenim pečatima, bolom u zglobovima i/ili poremećajima oka (Stevens-Johnson-ov sindrom), oticanje usana, očnih kapaka i genitalija (Quincke-ov edem), otok ili zapaljenje desni, zapaljenje gušterače (pankreatitis), zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), osetljivost na svetlost, hipertonija (povećani tonus mišića), periferna neuropatija (poremećaj nerava koji prouzrokuje slabost i peckanje), zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Podrhtavanje, ukočenost, izraz lica poput maske, usporeni pokreti i povlačenje nogu po podlozi pri hodu, neuravnotežen hod.

Lizinopril

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Glavobolja, vrtoglavica ili nesvestica posebno kada naglo ustanete, proliv, kašalj, povraćanje, problemi sa bubrezima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Promene raspoloženja, promena boje kože (prvo bledo plava, a nakon toga crvena) i/ili osećaj utrnulosti ili peckanja prstiju ruke ili noge (Raynaud-ov fenomen), promena čula ukusa, halucinacije (videti ili čuti stvari koje realno ne postoje), zamor, osećaj pospanosti ili poteškoće pri uspavljivanju, vrtoglavica (vertigo), promene osećaja na koži (kao što su peckanje ili golicanje ili svrab ili pečenje), osećaj brzih i nepravilnih otkucaja srca (palpitacija), srčani udar (infarkt miokarda), šlog, curenje nosa, mučnina, bol u stomaku ili poremećaj varenja, impotencija, zamor, promene u rezultatima nekih laboratorijskih testova (koji pokazuju kako rade bubrezi i jetra), osip na koži, svrab, ubrzan srčani rad (tahikardija).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) Angioedem (reakcije preosetljivosti sa iznenadnim oticanjem usana, lica i vrata i povremenim oticanjem šaka i stopala; veća je učestalost pojave angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na druge rase). Zbunjenost, sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona, koji kontroliše koliko se urina izluči, akutni problemi sa bubrezima, slabost bubrega (insuficijencija bubrega), suva usta, gubitak kose, psorijaza, koprivnjača, uvećanje grudi kod muškaraca. Promena čula mirisa.

Pogoršanje krvne slike: smanjenje vrednost hemoglobina i hematokrita. Povećanje vrednosti

bilirubina (pigment žuči), mala koncentracija natrijuma u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjenje koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija), bol u sinusima, zviždanje u grudima, zapaljenje pluća (pneumonija), žuta prebojenost kože i/ili beonjača (žutica), zapaljenje jetre ili gušterače (pankreasa), slabost jetre (insuficijencija jetre), teški poremećaji na koži (simptomi uključuju crvenilo, plikove i ljuštenje), znojenje. Smanjenje volumena urina (izlučivanje manje urina ili prestanak mokrenja). Otok (edem) creva. Pogoršanje krvne slike: smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija). smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca (neutropenija, leukopenija, agranulocitoza). Ove promene mogu da dovedu do produženog krvarenja, zamora, slabosti, oboljenja limfnih čvorova, autoimunskih poremećaja (kada Vaš imunski sistem stvara antitela koja napadaju sopstvena tkiva). Možete lakše dobiti infekcije.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Iznenadni, krtkotrajni gubitak svesti, depresija, teške alergijske reakcije preosetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lisonorm Forte posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su lizinopril i amlodipin.

Jedna tableta sadrži 20 mg lizinoprila u obliku lizinopril, dihidrata i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

• Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum- stearat.

Kako izgleda lek Lisonorm Forte i sadržaj pakovanja

Tableta.

Bele ili skoro bele, okrugle, bikonveksne tablete, sa utisnutom oznakom “CF3”sa jedne strane, druga strana tablete je bez oznake, prečnika približno 11 mm.

Unutrašnje pakovanje je beli PVC/PE/PVDC/Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje u promet

PREDSTAVNIŠTVO RICHTER GEDEON NYRT, Vladimira Popovića 6, Beograd

Proizvođač

GEDEON RICHTER PLC., Gyömroi út. 19-21, Budimpešta, Mađarska.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01340-21-001 od 26.01.2022.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00026- 2022-8-002 od 09.03.2022.