Skopryl® Combo 10mg+5mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Lek Skopryl Combo je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan istovremenom primenom lizinoprila i amlodipina, u istim dozama.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta.

Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju.

Lek Skopryl Combo, 10 mg/5 mg, je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 10 mg i 5 mg.

Lek Skopryl Combo, 20 mg/10 mg, je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 10 mg.

Lek Skopryl Combo, 20 mg/5 mg, je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 5 mg.

Ako je neophodno prilagođavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa individualnim komponentama.

Specijalne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu pojedinačnim komponentama tj. lizinoprilom i amlodipinom. Tokom terapije lekom Skopryl Combo potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma i natrijuma u serumu.

U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, potrebno je prekinuti terapiju lekom Skopryl Combo i nastaviti terapiju pojedinačnim komponentama, u prilagođenim dozama. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba izabrati sa oprezom i započeti doziranje manjim dozama (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kako bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je individualno titrirati dozu koristeći pojedinačne komponente lizinoprila i amlodipina. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Uvođenje amlodipina treba započeti najnižom dozom i dozu titrirati polako kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)

Bezbednost i efikasnost primene leka Skopryl Combo kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena.

Stariji pacijenti (iznad 65 godina)

Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.

U kliničkim studijama, tokom primene amlodipina ili lizinoprila nije zabeležena promena u efikasnosti i bezbednosti povezana sa godinama starosti. Da bi se pronašla optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata potrebno je individualno titrirati dozu koristeći pojedinačne komponente lizinopril i amlodipin.

Način primene Oralna upotreba.

Budući da hrana ne utiče na resorpciju leka, lek Skopryl Combo se može uzimati nezavisno od obroka.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Vezane za lizinopril

• Preosetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora.
• Nasledni ili idiopatski angioedem.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Istovremena primena leka Skopryl Combo sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1.73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Lek Skopryl Combo se ne sme davati najmanje 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Vezane za amlodipin

• Preosetljivost na amlodipin ili na neki drugi derivat dihidropiridina.
• Teška hipotenzija.
• Šok (uključujući i kardiogeni šok).
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog stepena).
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezane za lek Skopryl Combo

Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Skopryl Combo.

Sva upozorenja opisana u nastavku teksta, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Skopryl Combo.

Vezana za lizinopril

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom.

Kod hipertenzivnih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom, veća je verovatnoća da će se hipotenzija javiti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usled npr. terapije diuretikom, režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez povezane renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, usled primene visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremiju ili funkcionalno renalno oštećenje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomeran pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska pri primeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.

Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda

Terapija lizinoprilom se ne sme započinjati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja posle terapije vazodilatatorom. Ovo su pacijenti sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili oni u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da se smanji ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Doza održavanja treba da bude smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak je niži od 90 mmHg duže od 1 sata) onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza leve komore kao što su aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema klirensu kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i vrednosti kreatinina je deo uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon započinjanja terapije ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim slučajevima.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog preostalog bubrega, koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uočeno je povećanje vrednosti uree u krvi i povećanje vrednosti kreatinina u serumu, koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik za nastanak teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije.

Kod ovih pacijenata, terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom malim dozama i pažljivom titracijom doze. S obzirom da terapija diureticima može da doprinese navedenom, treba je prekinuti i funkciju bubrega treba pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se obično malo i prolazno povećanje vrednosti uree u krvi i vrednosti kreatinina u serumu, posebno kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.

Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba započinjati kod pacijenata sa dokazanom bubrežnom disfunkcijom, definisanom vrednošću kreatinina u serumu većom od 177 mikromola/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu iznad 265 mikromola/L ili se dvostruko poveća u odnosu na vrednosti pre započinjanja terapije), lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.

Preosetljivost, angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa, zabeležen je „retko“ kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako bi osigurali potpuno povlačenje svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, pacijentima je potrebna produžena opservacija s obzirom da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.

Veoma retko, prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa hirurškom intervencijom disajnih puteva u anamnezi. U takvim slučajevima odmah treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom do potpunog i održivog nestanka simptoma.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ASE inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema dok su na terapiji ASE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ASE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraidikovana zbog rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti najmanje 36 sati od poslednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne bi smela započeti pre nego što prođe 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR (engl. Mammalian Target of Rapamycin inhibitor, inhibitor ciljnog enzima za rapamicin kos sisara) inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji su već na terapiji ASE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Zabeležene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN 69) i istovremeno na terapiji nekim ASE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL)

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) sa dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Desenzitizacija

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vreme terapije desenzitizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (Hymenoptera venom)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ASE inhibitorom, ali se ponovo javljaju nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Insuficijencija jetre

Veoma retko, ASE inhibitori mogu biti povezani sa sindromom koji započinje sa holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze i (u nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog

sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji su na terapiji ASE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ASE inhibitorima.

Lizinopril treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata može se razviti ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima ne odgovara na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih zrnaca i takođe ih treba savetovati da prijave svaki znak infekcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući i rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije) zbog toga se dvostruka blokada sistema RAAS usled kombinovane primene ASE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona treba da se primeni samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Rasna pripadnost

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Kao i drugi ASE inhibitori, lizinopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što je u populaciji pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niskih vrednosti renina.

Kašalj

Prijavljena je pojava kašlja prilikom primene ASE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj izazvan primenom ASE inhibitora treba razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama ili tokom opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II, što je posledica kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, i smatra se da je posledica ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.

Serumski kalijum

ASE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega efekat obično nije značajan. Mećutim, hiperkalemija se može javiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kod pacijenata sa dijabetes melitusom i/ili kod pacijenata koji istovremeno koriste suplemente kalijuma (uključujući i zamenu za so), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), i druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji ASE

inhibitorima i preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u krvi i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, koncentraciju glukoze je potrebno pažljivo pratiti tokom prvog meseca terapije ASE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Terapija ACE inhibitorima ne treba da se započinje tokom trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće, osim ukoliko se smatra da je neophodno nastaviti terapiju ACE inhibitorima.

Nakon što se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti adekvatnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Vezana za amlodipin

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije ustanovljena.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK-a su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, takođe i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata povećanje doze treba da se vrši pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Lek Skopryl Combo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Interakcije povezane sa lizinoprilom

Antihipertenzivni lekovi

Antihipertenzivno dejstvo lizinoprila može se pojačati kada se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. gliceriltrinitrat i drugi nitrati, ili drugi vazodilatatori). Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ASE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ASE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraidikovana jer se povećava rizik od pojave angioedema (vieti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili inhibitorima neutralne endopeptidaze (NEP) (npr. racekadotril), ili aktivatorom tkivnog plazminogena ili vildagliptinom može povećati rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Diuretici

Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenta koji već prima lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije pri primeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije diuretikom pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.4 i 4.2).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama referentnih vrednosti, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji lizinoprilom.

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamena za so koja sadrži kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenti sa oštćenjem funkcije bubrega. Oprez je takođe potreban kada se lizinopril istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim i kotrimoksazol, (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija lizinoprila sa gore navedenim lekovima. Ako je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti sa oprezom i čestim praćenjem koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ako se lizinopril daje sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija izazvana diuretikom može se poboljšati.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može javiti prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može javiti prilikom istovreme upotrebe ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ASE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika

može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ASE inhibitorima. Primena lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se pokaže da je kombinacija neophodna, treba da se sprovodi pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi

≥3g/dan

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (kao što je acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično tokom terapije.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije, naleti crvenila, mučnina, vrtoglavica i hipotenzija, koji mogu biti veoma teški) nakon primene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat), prijavljivane su češće kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji ASE inhibitorima.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati

Lizinopril može da se primenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.

Interakcije povezane sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posledicu ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih promena mogu biti izraženije kod starijih osoba. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji uzimaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena sa poznatim induktorima CYP3A4 može izmeniti koncentracije amlodipina u plazmi. U tom slučaju krvni pritisak treba pratiti i prilagoditi dozu i tokom i nakon istovremene upotrebe, posebno sa moćnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja bioraspoloživosti amlodipina što može da pojača dejstvo na sniženja krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja, letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps su uočeni udruženi sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Pri primeni amlodipina i nekog drugog leka sa antihipertenzivnim osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na smanjenje krvnog pritiska.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenta koji je na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i po potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.

mTOR (engl.mammalian target of rapamycin) inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Istovremena primena amlodipina sa mTOR inhibitorima može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja najniže koncentracije (u proseku 0-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin

Istovremena primena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u odnosu na pojedinačnu primenu simvastatina. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin potrebno je da se doza simvastatina ograniči na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za primenu

lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primena obe aktivne supstance za vreme trudnoće ili se ne preporučuje ili je kontraindikovana (za detalje vezane za specifičnu supstancu, videti tekst u nastavku).

Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lekom Skopryl Combo treba odmah da bude prekinuta i ukoliko je neophodno, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljak 4.4).

Lek Skopryl Combo ne treba uvoditi tokom trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće, osim ukoliko se smatra da je kontinuirana terapija lekom Skopryl Combo neophodna.

Vezano za lizinopril

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ASE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće, osim ukoliko se nastavak terapije ASE inhibitorima smatra neophodnim. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ASE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost ASE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ASE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provera bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ASE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Vezano za amlodipin

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena pri visokim dozama (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo kada ne postoji bezbednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i fetus.

Dojenje

Nema dostupnih podataka vezano za primenu lizinoprila i amlodipina za vreme dojenja. Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Prema procenama, doza resorbovana od strane novorođenčeta je unutar 3-7% interkvartalnog opsega doze majke, ali nije veća od 15%. Efekti amlodipina na dete nisu poznati.

Ne preporučuje se upotreba leka Skopryl Combo tokom dojenja, a poželjniji su alternativni tretmani sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenog deteta.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.

Vezano za amlodipin

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima, zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (videti odeljak 5.3).

Vezano za lizinopril

Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Vezano za amlodipin

Amlodipin može da ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata kod kojih se javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti narušena. Preporučuje se oprez, posebno na početku terapije.

Prema navedenom, lek Skopryl Combo može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).

Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile u skladu sa onim ranije prijavljenim pri primeni amlodipina i/ili lizinoprila.

Neželjene reakcije su obično bile blage, prolazne i retko su iziskivale obustavu terapije. Najčešće neželjene reakcije pri primeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene u toku terapije lizinoprilom i amlodipinom, ponaosob:

* Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu telesnu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivan test na antinuklearna antitela (ANA), povećanu vrednost sedimentacije eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

**Uglavnom povezano sa holestazom.

Bezbednosni podaci iz kliničkih studija pokazali su da se lizinopril u pedijatrijskoj populaciji sa hipertenzijom generalno dobro podnosi i ima sličan sigurnosni profil kao i kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema dostupnih podataka o predoziranju lekom Skopryl Combo kod ljudi.

Predoziranje lizinoprilom

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ASE inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijent treba da bude postavljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanje, gastrična lavaža, primena adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, serumski elektroliti i koncentracije kreatinina treba da se prate što češće.

Predoziranje amlodipinom

Kod ljudi, iskustva sa namernim predoziranjem su ograničena. Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da predoziranje može da rezultira u prekomernoj perifernoj vazodilataciji i mogućoj refleksnoj tahikardiji. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska hipotenzija uključujući šok sa fatalnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Pokazano je da upotreba aktivnog uglja do

2 sata posle primene 10 mg amlodipina kod zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. S obzirom da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Predoziranje lekom Skopryl Combo može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje i kada je to neophodno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do zadovoljavajućeg odgovora, može biti neophodna potporna terapija davanjem perifernih vazopresornih lekova, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju infuzijom angiotenzina II. Intravenska primena kalcijum glukonata može biti korisna, jer se njime poništavaju dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux

poliakrilonitrilnih membrana dijalize treba izbegavati.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ASE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB03

Lek Skopryl Combo je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance lizinopril i amlodipin. Lizinopril

Mehanizam dejstva

Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. On inhibira angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa. Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II što dovodi do smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona. Dalje smanjenje može da rezultira povećanjem koncentracije kalijuma u serumu.

Farmakodinamska dejstva

Smatra se da je mehanizam preko kog lizinopril smanjuje krvni pritisak primarna supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema. Ipak lizinopril deluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskom koncentracijom renina. ACE je identičan kinazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje da se razjasni da li povećane koncentracije bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igra ulogu u terapijskim dejstvima lizinoprila.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uticaj lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije je ispitivan poređenjem velike doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa malom dozom (2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno). U studiji u kojoj je učestvovalo 3164 pacijenta, sa medijanom perioda praćenja od 46 meseci kod pacijenata koji su preživeli, velika doza lizinoprila je dovela do smanjenja rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja ishoda– mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju bez obzira na uzrok (p=0,002) i smanjenje rizika od 8% za mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju zbog kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa malom dozom. Primećena su smanjenja rizika od mortaliteta bez obzira na uzrok (8%; p=0,128) i kardiovaskularnog mortaliteta (10%; p=0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija usled srčane insuficijencije je smanjen za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila u poređenju sa malom dozom. Poboljšanje simptoma je bilo slično kod pacijenata koji su primali velike i male doze lizinoprila.

Rezultati studije su pokazali da je sveukupni profil neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji velikim ili malim dozama lizinoprila bio sličan i po prirodi i po broju. Očekivani događaji koji proizilaze iz inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili izmenjena funkcija bubrega, mogli su da se kontrolišu i retko su dovodili do prestanka terapije. Kašalj se ređe pojavljivao kod pacijenata koji su dobijali velike doze lizinoprila u odnosu na pacijente koji su dobijali male doze lizinoprila.

U GISSI -3 studiji, koja je koristila 2x2 faktorski dizajn da bi se uporedila dejstva lizinoprila i gliceriltrinitrata (nitroglicerina) primenjenih samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedelja u odnosu na kontrolnu grupu od 19394 pacijenta koji su primali terapiju u toku 24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, lizinopril je doveo do statistički značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 11% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceriltrinitratom nije bilo značajno, ali je kombinovana primena lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupi starijih pacijenata (starijih od 70 godina) i žena, unapred definisanih kao pacijenti sa visokim rizikom

od mortaliteta, značajna korist je primećena za kombinovani parametar praćenja mortaliteta i srčane funkcije. Kombinovani parametar praćenja ishoda za sve pacijente, kao i visokorizične podgrupe, nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajnu korist kod onih koji su dobijali lizinopril ili lizinopril i gliceriltrinitrat tokom 6 nedelja, ukazujući na preventivno dejstvo lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca pojave hipotenzije i poremećaja renalne funkcije je bila povezana sa terapijom lizinoprilom, ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.

U duplo slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je poredila dejstvo lizinoprila sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala kod 335 hipertenzivnih ispitanika sa dijabetesom tipa II i početnom nefropatijom koja se odlikuje mikroalbuminurijom, primenjene doze lizinoprila od 10 mg do 20 mg, jednom dnevno tokom 12 meseci, smanjile su sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg i urinarnu ekskreciju albumina za 40%. Kada se uporedi sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala, koji dovode do sličnog smanjenja krvnog pritiska, ispitanici koji su dobijali lizinopril imali su značajno veće smanjenje urinarne ekskrecije albumina, što dokazuje da lizinopril, pored dejstva na smanjenje krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin konvertujući enzim (ACE), utiče na smanjenje mikroalbuminurije preko direktnog mehanizma delovanja na renalna tkiva.

Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije što je pokazano izostankom značajnog dejstva na vrednosti glikoziliranog hemoglobina (HbA1c).

Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)

Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su primenu kombinacije ASE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II. Studija ONTARGET je sprovedena na pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa u anamnezi. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II. Prema tome, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Dizajn studije ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) imao je za cilj ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega ili kardiovaskularnim oboljenjem ili sa oba oboljenja. Studija je rano prekinuta, jer je uočen povećan rizik od nastanka neželjenih ishoda. Smrtnost usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar bili su češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su takođe češće prijavljivani u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 6- 16 godina, pacijenti čija je telesna masa bila manja od 50 kg, primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom dnevno, a pacijenti čija je telesna masa bila 50 kg ili veća, primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge nedelje, lizinopril koji je primenjen jednom dnevno smanjio je krvni pritisak na dozno-zavisan način sa konzistentnom antihipertenzivnom efikasnošću u dozama većim od 1,25 mg.

Ovo dejstvo je potvrđeno u fazi obustave, kada je dijastolni pritisak porastao za oko 9 mmHg više kod pacijenata koji su u postupku randomizacije određeni da dobijaju placebo, u odnosu na pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i velikim dozama lizinoprila. Dozno-

zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila je bilo konzistentno u nekoliko demografskih podgrupa: starost, Tanner stadijum, pol i rasa.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska kalcijumovih jona (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira transmembranski influks kalcijumovih jona u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz njegovog direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova.

Tačan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti razjašnjen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sledeća dva načina:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni periferni otpor (eng. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom da srčana frekvencija ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije i potrebe za kiseonikom u miokardu.
• Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u zdravim, tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Princmetal-ova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena amlodipina jednom dnevno dovodi do klinički značajnog smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja posle primene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom pektoris, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do pojave angine i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm i smanjuje kako učestalost napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama u vrednostima lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, dijabetes melitusom i gihtom.

Srčana insuficijencija

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV pokazale su da amlodipin nije doveo do pogoršanja kliničkog stanja pacijenata, što je mereno testom podnošenja opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.

U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da proceni pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojanje ishemijske bolesti, koji su na terapiji fiksnim dozama ACE inhibitora, glikozida i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primena amlodipina je bila povezana sa povećanom učestalošću prijave pulmonalnog edema.

Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja vrednosti lipida u prevenciji srčanog udara (ALLHAT))

Randomizovana, dvostruko slepa, studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije terapijske opcije: amlodipin 2,5-10 mg/dnevno (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10- 40 mg/dnevno (ACE inhibitor) kao prva linija terapije, u odnosu na tiazidni diuretik, hlortalidon 12,5- 25 mg/dnevno kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno je 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više, bilo randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS) uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se desio

više od 6 meseci pre uključenja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5 %), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofija leve komore dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda obuhvatao je zbir KBS sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0.98; 95% CI: (0.90-1.07); p=0.65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10.2% u odnosu na 7.7%; RR: 1.38; 95% CI: (1.25-1.52); p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0.96; 95% CI: (0.89-1.02); p=0.20.

Pedijatrijska populacija (uzrast od 6 i više godina)

U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta od 6-17 godina sa predominantnom sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primenu amlodipina u dozi od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazano je da obe doze dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na placebo. Razlika između dve doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije ispitivan. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu, u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Lizinopril

Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidrilnu grupu.

Resorpcija

Nakon oralne primene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu se postižu posle otprilike 7 sati, iako kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda to vreme može biti malo produženo. Na osnovu količine aktivne supstance izlučene putem urina, srednja vrednost stepena resorpcije lizinoprila je otprilike 25%, sa varijabilnošću između pacijenata od 6-60% u okviru raspona ispitivanih doza (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena za oko 16 % kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.

Distribucija

Lizinopril se verovatno vezuje samo za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE), a ne i za druge serumske proteine. Studije na pacovima ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno- moždanu barijeru.

Eliminacija

Lizinopril ne podleže metabolizmu i izlučuje se u potpunosti u nepromenjenom obliku putem urina. Kod višestrukog doziranja, lizinopril ima efektivno poluvreme kumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih ispitanika je oko 50 mL/min. Pad serumskih koncentracija pokazuje produženu terminalnu fazu, koja ne doprinosi kumulaciji leka. Ova terminalna faza verovatno predstavlja saturisano vezivanje za ACE i nije proporcionalna dozi.

Farmkokinetičke karakteristike kod posebnih populacija

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre kod pacijenata sa cirozom dovodi do smanjenja resorpcije lizinoprila (oko 30%, određeno na osnovu količine aktivne supstance izlučene u urinu), ali povećanja izloženosti (oko 50%) u poređenju sa zdravim ispitanicima, usled smanjenja klirensa.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje putem bubrega, ali je ovo smanjenje klinički značajno samo kada je brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min. Kod blagog i umerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do 80 mL/min), srednja vrednost PIK-a je povećana samo za 13%, dok je 4,5 puta veća srednja vrednost PIK-a zabeležena kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina između 5 i 30 mL/min). Lizinopril se može ukloniti dijalizom. Za 4 sata hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjuju se u proseku za 60%, sa klirensom dijalize između 40 i 55 mL/min.

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje vrednosti PIK u proseku od 125%), ali na osnovu količine lizinoprila izlučene u urinu postoji smanjena resorpcija od oko 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata, uzrasta od 6 do 16 godina, sa GFR iznad 30 mL/min/1,73m2. Posle doze od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalne koncentracije lizinoprila u plazmi u stanju ravnoteže se javljaju u roku od 6 sati, i stepen resorpcije zasnovan na količini leka izlučenoj putem urina bio je oko 28%. Ove vrednosti su slične prethodno dobijenim vrednostima kod odraslih. Vrednosti PIK-a i Cmax kod dece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su zabeležene kod odraslih.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti imaju veće koncentracije u krvi i veće vrednosti PIK-a (povećanje od oko 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija i vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 6-12 sati posle unošenja doze. Apsolutna bioraspoloživost je između 64 i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. U in vitro studijama je pokazano da je otprilike 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija i eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je oko 35-50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se urinom izlučuje 10% aktivne supstance u nepromenjenom obliku i 60% metabolita.

Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci vezani za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK-a za otprilike 40-60%.

Stariji pacijenti

Vreme potrebno da se postigne maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrednosti PIK- a i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.

Povećanje vrednosti PIK- a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom je bilo u skladu sa očekivanim za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička studija je sprovedena kod 74 hipertenzivna deteta uzrasta od 12

meseci do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su dobijala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dečaka i 16,4 L/h kod devojčica, dok su vrednosti kod adolescenata uzrasta 13 – 17 godina bile 27,4 L/h kod dečaka odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Primećena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci zabeleženi kod dece mlađe od 6 godina su ograničeni.

Fiksna kombinacija

Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci leka Skopryl Combo. Farmakokinetički parametri (kao što je PIK, Cmax, tmax, poluvreme eliminacije) se nisu razlikovali od onih koji su zabeleženi nakon primene pojedinačnih komponenti.

Hrana ne utiče na resorpciju leka Skopryl Combo iz gastrointestinalnog trakta.

Pretkliničke studije sa kombinacijom lizinopril/amlodipin nisu sprovođene. Lizinopril

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija opšte farmakologije,

toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni lizinoprila kod ljudi. ACE inhibitori, kao grupa lekova, su pokazali da mogu da izazovu neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih efekata, posebno na kosti lobanje. Prijavljeni su slučajevi fetotoksičnosti, usporenog intrauterinog rasta i otvorenog ductus arteriosus-a. Smatra se da ove razvojne anomalije delimično nastaju usled direktnog dejstva ACE inhibitora na fetalni renin-angiotenzin sistem, a delimično usled ishemije nastale zbog pojave hipotenzije kod majke i smanjenja protoka krvi u fetalnoj placenti i dotoka kiseonika/nutrijenata do fetusa.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su oko 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana pre parenja) pri dozama do 10 mg/kg/dnevno (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin- besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa dozom koja se primenjuje kod ljudi izraženoj u mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Pacovi i miševi koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine, u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od 0,5 mg, 1,25 mg i 2,5 mg/kg/dnevno, nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nisu ukazale da postoji dejstvo aktivne supstance ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

*Procenjeno u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Kalcijum-hidrogenfosfat; Manitol;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

Dve (2) godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Skopryl Combo, 10 mg/5 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Skopryl Combo, 20 mg/10 mg tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Skopryl Combo, 20 mg/5 mg tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Skopryl Combo je kombinacija dve aktivne supstance, amlodipina i lizinoprila, u jednoj tableti:

• amlodipin- pripada grupi lekova koji se zovu blokatori kalcijumskih kanala
• lizinopril- pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori).

Lek Skopryl Combo je namenjen za terapiju povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) kod odraslih.

Lek Skopryl Combo, jačine 10 mg/5 mg: primenjuje se kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primenom kombinacije 10 mg lizinoprila i 5 mg amlodipina.

Lek Skopryl Combo, jačine 20 mg/5 mg: primenjuje se kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primenom kombinacije 20 mg lizinoprila i 5 mg amlodipina.

Lek Skopryl Combo, jačine 20 mg/10 mg: koristi kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primenom kombinacije 20 mg lizinoprila i 10 mg amlodipina.

Kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, amlodipin deluje tako što opušta (širi) krvne sudove, tako da krv prolazi lakše kroz njih. Takođe, poboljšava dotok krvi u srčani mišić. Lizinopril smanjuje čvrstinu krvnih sudova i tako snižava krvni pritisak.

Povišen krvni pritisak ne mora uvek da se manifestuje simptomima,, ali može povećati rizik da se razviju određene komplikacije (kao što su moždani udar ili srčani udar) ukoliko ne uzimate redovno svoj lek za snižavanje krvnog pritiska.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lizinopril ili amlodipin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste alergični na druge ACE inhibitore (kao što su enalapril, kaptopril i ramipril) ili na druge blokatore kalcijumskih kanala (kao što su nifedipin, felodipin ili nimodipin);
• ukoliko ste ranije imali angioedem (ozbiljna alergijska reakcija praćena simptomima kao što su svrab, koprivnjača, zviždanje u grudima ili oticanje ruku, grla, usta ili očnih kapaka) koji je povezan ili nije povezan sa primenom ACE inhibitora;
• ukoliko je neki član Vaše porodice nekad imao ozbiljnu alergijsku reakciju (nasledni angioedem) ili ako ste Vi ranije imali ozbiljnu alergijsku reakciju nepoznatog uzroka (idiopatski angioedem);
• ukoliko imate veoma nizak krvni pritisak (teška hipotenzija);
• ukoliko imate suženje aorte (aortna stenoza), suženje srčanog zaliska (mitralna stenoza), ili abnormalno zadebljanje srčanog mišića (hipertrofična kardiomiopatija);
• ukoliko imate poremećaj cirkulacije (uključujući kardiogeni šok);
• ukoliko ste imali srčani udar (infarkt miokarda) sa srčanom slabošću (insuficijencijom);
• ukoliko ste trudni više od 3 meseca (ne preporučuje se uzimanje tableta Skopryl Combo u ranoj trudnoći - videti odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost");
• ukoliko imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenje funkcije bubrega i na terapiji ste lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ukoliko ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi u terapiji određenog tipa dugotrajne (hronične) srčane insuficijencije (srčane slabosti) kod odraslih, jer se rizik od pojave angioedema (brzo potkožno oticanje u području npr. grla) povećava.

Upozorenja i mere opreza

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste mogli biti) trudni. Lek Skopryl Combo se ne preporučuje u ranoj trudnoći i može imati ozbiljno štetno delovanje na Vašu bebu ako se koristi nakon trećeg meseca trudnoće (videti odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost”).

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Skopryl Combo:

• ako imate probleme sa srcem;
• ako imate kolagensku vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva);
• ako imate probleme sa bubrezima;
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji (uključujući i stomatološku intervenciju) ili anesteziji;
• ako ste na dijalizi;
• ako treba da budete podvrgnuti LDL aferezi (postupak za uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata);
• ako ste stariji od 65 godina;
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli i koristite zamene za kuhinjsku so ili dodatke ishrani koji sadrže kalijum ili imate visoke koncentracije kalijuma u krvi (hiperkalemija);
• ako imate šećernu bolest (dijabetes);
• ako imate dijareju (proliv) ili povraćanje;
• ako ste na tretmanu desenzitizacije, radi smanjenja preosetljivosti (alergijske reakcije) na ubod pčele ili ose;
• ako ste pripadnik crne rase, jer ACE inhibitori mogu biti manje efikasni, a takođe postoji i povećan rizik od nastanka angioedema (oticanje lica, usana, jezika i/ili grla);
• ako uzimate neki od sledećih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (ARB), (poznate i kao sartani -npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima, a koji su povezani sa dijabetesom;
• aliskiren;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od nastanka angioedema (naglo potkožno oticanje u području recimo grla) će biti veći:
• racekadotril, lek koji se koristi u terapiji dijareje;
• lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa i za rak (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova tzv. mTOR inhibitorima);
• tkivne aktivatore plazminogena (lekovi koji se koriste za rastvaranje krvnih ugrušaka), koji se obično koriste tokom hospitalizacije;
• vildagliptin, lek koji se primenjuje u terapiji dijabetesa;
• ako uzimate bilo koji od gore navedenih lekova (videti odeljak „Drugi lekovi i Skopryl Combo“).

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako Vam se javi uporan, dugotrajan suv kašalj nakon početka terapije lekom Skopryl Combo.

Vaš lekar će možda redovno proveravati Vaš krvni pritisak, funkciju bubrega preko testa krvi i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi.

Videti takođe informacije u odeljku „Lek Skopryl Combo ne smete uzimati“.

Deca i adolescenti

Lek Skopryl Combo se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Skopryl Combo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Diuretici koji štede kalijum (kao što su spironolakton, amilorid, triamteren, koji se koriste da smanje zadržavanje tečnosti u telu), dodaci ishrani sa kalijumom ili zamene za so koje sadrže kalijum, se mogu uzimati sa lekom Skopryl Combo samo pod strogim lekarskim nadzorom.

Poseban oprez je neophodan kada se lek Skopryl Combo uzima u kombinaciji sa sledećim lekovima:

• diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti iz organizma);
• drugi lekovi za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzivi);
• lekovi za primenu u terapiji oboljenja srca (npr. verapamil, diltiazem);
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što je acetilsalicilna kiselina (koristi se za ublažavanje upale zglobova, bolova u mišićima, glavobolje, zapaljenja, povišene telesne temperature);
• litijum, triciklični antidepresivi, antipsihotici tj. lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja;
• insulin i oralni antidijabetici (lekovi koji se koriste u terapiji visokih vrednosti glukoze u krvi);
• stimulansi autonomnog nervnog sistema (simpatomimetici) kao što su efedrin, fenilefrin, ksilometazolin i salbutamol (koji se koriste za lečenje zapušenosti nosa, kašlja, prehlade i astme);
• imunosupresivni lekovi (koriste se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa, npr. kortikosteroidi, citotoksični lekovi i antimetaboliti);
• alopurinol (lek koji se koristi u terapiji gihta);
• prokainamid (lek koji se koristi u terapiji aritmija);
• dodaci ishrani koji sadrže kalijum (uključujući zamene za so),
• diuretici koji štede kalijum i drugi lekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi kao što su npr:
• trimetoprim i kotrimoksazol za infekcije koje izazivaju bakterije;
• ciklosporin - imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenih organa;
• heparin –lek koji se koristi za razređivanje krvi radi sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka;
• simvastatin (lek koji se koristi za snižavanje koncentacija holesterola i masti u krvi);
• narkotici, morfin i slični lekovi (koriste se u terapiji jakog bola);
• lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma;
• anestetici, koji se koriste u hirurgiji ili tokom stomatoloških procedura. Obavestite svog lekara ili stomatologa da uzimate lek Skopryl Combo pre nego što primite lokalnu ili opštu anesteziju, zbog rizika od iznenadnog prolaznog pada krvnog pritiska;
• antikonvulzivi (kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) koji se koriste u terapiji epilepsije;
• lekovi koji se koriste u terapiji bakterijskih infekcija (antibiotici, npr. rifampicin, eritromicin, klaritromicin), HIV infekcije (tzv. inhibitori proteaze, npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir) ili gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol);
• biljni proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum);
• soli zlata posebno kada se primenjuju intravenski (koriste se u terapiji simptoma reumatoidnog artritisa);
• dantrolen (relaksans skeletnih mišića, koristi se u terapiji maligne hipertermije uzrokovane hipnotičkim sredstvima koja se koriste tokom operacije);
• takrolimus (primenjuje se za kontrolu imunskog odgovora, čime omogućava da telo prihvati transplantirani organ).

Sledeći lekovi mogu da povećaju rizik od angioedema (znaci angioedema mogu da uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla sa teškoćama pri gutanju ili disanju):

• lekovi koji se koriste za rastvaranje krvnih ugrušaka (tkivni aktivatori plazminogena), koji se obično koriste tokom hospitalizacije;
• lekovi koji se najčešće koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa i u terapiji kancera (sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostali mTOR inhibitori). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”.
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje dijabetesa;
• racekadotril, koji se koristi za lečenje dijareje.

Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu leka i/ili da preduzme druge mere opreza ako:

• uzimate blokator receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti odeljke „Lek Skopryl Combo ne smete uzimati” i „Upozorenja i mere opreza”).

Uzimanje leka Skopryl Combo sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Skopryl Combo se može uzimati nezavisno od obroka, ali treba izbegavati konzumiranje alkohola u toku terapije.

Sok od grejpfruta i grejpfrut ne treba uzimati tokom trajanja terapije lekom Skopryl Combo, jer mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može da prouzrokuje nepredvidivo povećanje efekta leka Skopryl Combo na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestite svog lekara ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas posavetovati da prestanete da uzimate lek Skopryl Combo pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća i preporučiti da uzmete drugi lek kao zamenu za lek Skopryl Combo. Lek Skopryl Combo se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se koristiti ako ste trudni duže od 3 meseca, jer može izazvati ozbiljno oštećenje ploda.

Dojenje

Amlodipin se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Obavestite svog lekara ako dojite ili nameravate da dojite. Lek Skopryl Combo se ne preporučuje majkama koje doje. Vaš lekar će Vam preporučiti drugi lek ako želite da dojite, posebno ako je beba novorođenče ili je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pre vožnje, ili rukovanja mašinama, ili izvođenja drugih aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju, morate da se uverite kako lek Skopryl Combo deluje na Vas.

Lek Skopryl Combo može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (posebno na početku terapije).

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ako primetite da lek Skopryl Combo negativno utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (npr. osećate mučninu, vrtoglavicu, umor ili imate glavobolju).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Skopryl Combo je jedna tableta na dan. Lek Skopryl Combo može da se uzima sa ili bez hrane.

Tabletu progutajte celu sa vodom. Lek treba da uzimate svakog dana u isto vreme.

Podeona linija tablete 10 mg/5 mg služi samo da Vam olakša lomljenje tablete, ukoliko imate poteškoća sa gutanjem cele tablete.

Podeona linija tablete 20 mg/5 mg služi samo da Vam olakša lomljenje tablete, ukoliko imate poteškoća sa gutanjem cele tablete.

Tablete Skopryl Combo 20 mg/10 mg se mogu podeliti na jednake doze.

Ako imate utisak da je dejstvo leka Skopryl Combo previše jako ili previše slabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Skopryl Combo nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 18 godina usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti o primeni ovog leka u toj populaciji.

Stariji pacijenti

Uopšteno, nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod osoba starijih od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Oboljenje jetre može uticati na koncentraciju amlodipina u krvi. U ovom slučaju, Vaš lekar će Vam savetovati češće kontrole.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Tokom terapije lekom Skopryl Combo potrebno je redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega terapija lekom Skopryl Combo će biti obustavljena i zamenjena terapijom pojedinačnim komponentama čije će se doze adekvatno prilagođavati.

Ako ste uzeli više leka Skopryl Combo nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je propisano, odmah se obratite svom lekaru ili idite u hitnu službu najbliže bolnice.

Predoziranje lekom Skopryl Combo može dovesti do velikog pada krvnog pritiska, koji se mora pažljivo pratiti. Znaci predoziranja su narušen balans elektrolita, slabost bubrega, ubrzano disanje (hiperventilacija), ubrzan puls, lupanje srca, usporen rad srca, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Možda ćete osetiti ošamućenost, nesvesticu ili slabost. Stanje šoka se može javiti u slučaju velikog pada krvnog pritiska. Vaša koža može biti hladna i vlažna i možete izgubiti svest. Ako se pojave karakteristični simptomi veoma niskog krvnog pritiska (kao što su vrtoglavica i glavobolja), potrebno je da zauzmete ležeći položaj, licem okrenutim prema gore. Vaš lekar će preduzeti odgovarajuće mere lečenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Skopryl Combo

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu, kako biste izbegli rizik od predoziranja. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Skopryl Combo

Trajanje terapije će odrediti Vaš lekar. Nemojte prestati da uzimate lek Skopryl Combo čak i ako se osećate bolje. Ako prestanete da uzimate lek ranije nego što je preporučeno, Vaše stanje se može pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

U toku kliničke studije sa amlodipinom i lizinoprilom u kombinaciji česta neželjena dejstva bila su: glavobolja, kašalj i vrtoglavica.

Tokom primene leka Skopryl Combo mogu se javiti alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti). Morate prekinuti uzimanje leka Skopryl Combo i odmah potražiti medicinsku pomoć, ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

• otežano disanje sa ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili grla (angioedem);
• oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što može uzrokovati otežano gutanje;
• teške reakcije na koži, uključujući intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo po koži koje se javlja po celom telu, izražen svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije.

Dodatna neželjena dejstva koja su prijavljena pri primeni samo amlodipina ili samo lizinoprila (obe su aktivne supstance ovog leka), a koja se takođe mogu javiti pri primeni leka Skopryl Combo su sledeća:

Amlodipin

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Otok.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja, otok članaka, grčevi mišića, osećaj umora, slabost, pospanost, smetnje u vidu, mučnina, poremećaj varenja, promena u pražnjenju creva (proliv ili zatvor), vrtoglavica, bol u stomaku, palpitacije (subjektivni osećaj bržeg ili nepravilan rad srca), naleti crvenila, otežano disanje. Obavestite svog lekara ukoliko Vam ova neželjena dejstva predstavljaju problem ili ukoliko traju duže od nedelju dana.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Osip na koži, svrab kože, gubitak kose, crveni pečati na koži, promena boje kože, koprivnjača, povraćanje, bol u mišićima ili zglobovima, bol u leđima, bol u grudima, promene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, nesanica, podrhtavanje, tinitus (zujanje u uhu), nepravilan rad srca (aritmija), nizak krvni pritisak, kašalj, poremećaj čula ukusa, parestezija (utrnulost ili osećaj golicanja), curenje i zapušenost nosa, češća potreba za mokrenjem noću, poremećaj u mokrenju, suvoća usta, gubitak osećaja bola, pojačano znojenje, nesvestica, bol, slabost, uvećanje dojki kod muškaraca, impotencija, povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Zbunjenost.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Alergijske reakcije, poremećene vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože (žutica), smanjenje broja belih krvnih zrnaca i krvnih pločica, povećanje vrednosti šećera u krvi, srčani udar (infarkt miokarda), teške reakcije na koži (osip na koži-koprivnjača, perutanje ili ljuštenje), teške alergijske reakcije praćene povišenom telesnom temperaturom, crvenim pečatima, bolom u zglobovima i/ili poremećajima oka (Stevens- Johnson-ov sindrom), oticanje usana, očnih kapaka ili genitalija (Quincke-ov edem), oticanje ili zapaljenje desni, zapaljenje pankreasa, zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), osetljivost na

svetlost, povećani mišićni tonus (hipertonija), periferna neuropatija (oštećenje nerava koje prouzrokuje slabost i osećaj golicanja), zapaljenje krvnih sudova.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Podrhtavanje, ukočenost, izraz lica poput maske, usporeni pokreti i povlačenje nogu po podlozi pri hodu, neuravnotežen hod.

Lizinopril

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja, vrtoglavica ili nesvestica posebno kada naglo ustanete, proliv, kašalj, povraćanje, problemi sa bubrezima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Promene raspoloženja, promena boje kože (bledo plava praćena crvenilom) i/ili osećaj utrnulosti ili peckanja prstiju ruke ili noge (Raynaud-ov fenomen), promena čula ukusa, halucinacije (opažanje stvari koje realno ne postoje), zamor, osećaj pospanosti ili nesanica, vrtoglavica, parestezija (peckanje, svrab, pečenje), subjektivni osećaj brzog i nepravilnog rada srca (palpitacija), srčani udar (infarkt miokarda), šlog, curenje i zapušenost nosa, mučnina, bol u stomaku ili poremećaj varenja, impotencija, umor, promene u rezultatima nekih laboratorijskih testova (koji pokazuju kako rade bubrezi i jetra), osip na koži, svrab, ubrzan srčani rad (tahikardija).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Angioedem (reakcija preosetljivosti sa iznenadnim oticanjem usana, lica i vrata i ponekad oticanjem šaka i stopala; veća je učestalost pojave angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na druge rase). Zbunjenost, sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona, koji kontroliše koliko se urina izluči, akutni problem sa bubrezima, slabost bubrega, suvoća usta, gubitak kose, psorijaza, koprivnjača, uvećanje grudi kod muškaraca. Poremećaj čula mirisa.

Pogoršanje krvne slike: smanjenje vrednosti hemoglobina i hematokrita. Povećanje vrednosti pigmenta žuči (bilirubin), smanjena koncentracija natrijuma u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenje vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija), bol u sinusima, zviždanje u grudima, zapaljenje pluća (pneumonija), žuta prebojenost kože i/ili očiju (žutica), zapaljenje jetre ili pankreasa, slabost jetre (insuficijencija jetre), teški poremećaji kože (simptomi uključuju crvenilo, plikove i ljuštenje), znojenje.

Značajno smanjenje volumena urina (ili prestanak mokrenja). Otok creva (intestinalni angioedem). Pogoršanje krvne slike: smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca (neutropenija, leukopenija, agranulocitoza). Ove promene mogu da dovedu do produženog krvarenja, umora, slabosti, oboljenja limfnih čvorova, autoimunskih poremećaja (kada Vaš imunski sistem stvara antitela koja napadaju sopstvena tkiva). Možete lakše dobiti infekciju.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Nesvestica, depresija, teška alergijska reakcija preosetljivosti (anafilaktička/anafilaktoidna reakcija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju

na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Skopryl Combo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivne supstance su: lizinopril i amlodipin.

Skopryl Combo, 10 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 10 mg lizinoprila (u obliku lizinopril, dihidrata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Skopryl Combo, 20 mg/10 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 20 mg lizinoprila (u obliku lizinopril, dihidrata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Skopryl Combo, 20 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 20 mg lizinoprila (u obliku lizinopril, dihidrata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Pomoćne supstance su: kalcijum–hidrogenfosfat; manitol; skrob, kukuruzni, preželatinizovan; natrijum–skrobglikolat (tip A) i magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Skopryl Combo i sadržaj pakovanja

Skopryl Combo, 10 mg/5 mg, tablete:

Okrugle, ravne fasetirane tablete, bele do skoro bele boje, sa podeonom linijom sa jedne strane i oznakom "L A" sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (30 tableta) i Uputstvo za lek.

Skopryl Combo, 20 mg/10 mg, tablete:

Okrugle, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa podeonom linijom sa jedne strane i oznakom "L A 2" sa druge strane.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (30 tableta) i Uputstvo za lek.

Skopryl Combo, 20 mg/5 mg, tablete:

Okrugle, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa podeonom linijom sa jedne strane i oznakom "L A 1" sa druge strane.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Al perforirani blister bele boje. Svaki blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač:

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Skopryl Combo, 10 mg/5 mg, tablete: 515-01-02751-19-001 od 29.12.2020.

Skopryl Combo, 20 mg/10 mg, tablete:

515-01-02753-19-001 od 29.12.2020.

Skopryl Combo, 20 mg/5 mg, tablete:

515-01-02752-19-001 od 29.12.2020.