MabThera® 100mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lek MabThera je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama:

1 od 61

Non-Hodgkin-ov limfom(NHL)

Lek MabThera je indikovan za terapiju prethodno nelečenih odraslih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek MabThera je kao terapija održavanja indikovan za odrasle pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Lek MabThera je indikovan kao monoterapija za terapiju odraslih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.

Lek MabThera je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za terapiju pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥6 meseci do <18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBLC), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B-ćelija) (engl. B-cell acute leukaemia, BAL) ili limfom sličan Burkitu (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za terapiju pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktornom hroničnom limfocitnom leukemijom.

Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i lek MabThera, kao i kod pacijenata refraktornih na prethodnu kombinovanu terapiju leka MabThera sa hemioterapijom.

Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije.

Reumatoidni artritis

Lek MabThera je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF).

Pokazano je da lek MabThera smanjuje progresiju oštećenja zglobova, merenu radiografski, i da unapređuje fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek MabThera je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lek MabThera, u kombinaciji sa glukokortikoidima, je indikovana u indukciji remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do< 18 godina) sa teškom, aktivnom GPA (Wegener-ova granulomatoza) i MPA.

Obični pemfigus (engl. pemphigus vulgaris, PV)

Lek MabThera je indikovanza terapiju pacijenata sa umerenim do teškim oblikom običnog pemfigusa (PV).

2 od 61

Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah dostupni svi uređajiza reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Premedikacija i profilaksa

Premedikaciju antipireticima i antihistaminicima, kao što su paracetamol i difenhidramin, treba uvek primeniti pre svake primene leka MabThera.

Kod odraslih pacijenata sa dijagnozom non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije, treba razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ukoliko se lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, premedikaciju sa paracetamolom i H1-antihistaminicima (=difenhidramin ili ekvivalent) trebalo bi primeniti 30 do 60 minuta pre početka infuzije leka MabThera. Dodatno, prednizon bi trebalo primeniti kako je navedeno u Tabeli 1.

Kod pacijenata sa dijagnozom hronične limfocitne leukemije, preporučuje se profilaksa adekvatnom hidratacijom i primenom lekova koji inhibišu stvaranje mokraćne kiseline i to 48 sati pre početka terapije kako bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa dijagnozom hronične limfocitne leukemije čiji je broj limfocita > 25 x 109/L preporučuje se primena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno pre infuzije leka MabThera kako bi se smanjila stopa i ozbiljnost akutne reakcije na infuziju i/ili sindroma otpuštanja citokina.

Kod pacijenata sa dijagnozom reumatoidnog artritisa, GPA ili MPA u stanju remisije ili običnim pemfigusom premedikacija metilprednizolonom (100 mg i.v.) treba da bude završena 30 minuta pre svake infuzije leka MabThera, kako bi se smanjila verovatnoća i ozbiljnost reakcija na infuziju.

Kod odraslih pacijenata sa dijagnozom GPA ili MPA, preporučuje se premedikacija metilprednizolonom, primenjena intravenski tokom 1-3 dana u dozi od 1000 mg dnevno, pre prve infuzije leka MabThera (poslednja doza metilprednizolona može biti primenjena istog dana kada i prva infuzija leka MabThera). Zatim se daje oralno prednizon 1 mg/kg/dnevno (ne više od 80 mg/dnevno i što je brže moguće smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama) tokom i posle četiri nedelje ciklusa indukcione terapije lekom MabThera.

Kod odraslih pacijenata sa dijagnozom granulomatoze sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA), mikroskopskim poliangiitisom (MPA) ili običnim pemfigusom (PV), preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane Pneumocystic jirovecii (PCP), tokom i posle terapije lekom MabThera, prema potrebi iu skladu s lokalnim vodičima za kliničku praksu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijske populacije sa dijagnozom GPA ili MPA, preporučuje se premedikacija metilprednizolonom, primenjena intravenski tokom tri dana u dozi od 30 mg/kg dnevno (koje ne prelaze dozu od 1g na dan), u terapiji teških simptoma vaskulitisa. Dodatne 3 dnevne doze od 30 mg/kg intravenski primenjenog metilprednizolona mogu biti primenjene pre prve infuzije leka MabThera.

Nakon intravenske primene metilprednizolona, primeniti oralno prednizon 1 mg/kg dnevno (ne prekoračiti 60 mg dnevno) uz modifikovanje doze što je brže moguće prema kliničkim potrebama (videti odeljak 5.1).

Kod pedijatrijske populacijesa dijagnozom GPA ili MPA, preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane Pneumocystic jirovecii (PJP), tokom i nakonterapije lekom MabThera, prema potrebi.

3 od 61

Doziranje

Veoma je važno da se proveri spoljašnje i unutrašnje pakovanje leka, kako bi se pacijentu uvek dala propisana formulacija leka MabThera (intravenska ili supkutana formulacija).

Non-Hodgkin-ov limfom

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak terapije pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, tokom najviše8 ciklusa.

Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dve godine(ukupno 12 infuzija).

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najviše do dve godine(ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se primenjuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemiorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu i.v. infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovne primene leka MabThera kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, a koji su odgovorili na prethodnu terapiju lekom MabThera u vidu monoterapije, preporučena doza iznosi 375 mg/m2 telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje (videti odeljak5.1).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija kod odraslih pacijenata

Lek MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka MabThera iznosi 375 mg/m2 telesne površine, i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. primene glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima kod difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno jeprimeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

4 od 61

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relaps/refraktorne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti nakon primene infuzije leka MabThera.

Reumatoidni artritis

Pacijenti na terapijilekom MabThera moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Jedan ciklus primene leka MabThera sastoji se od dve intravenske infuzije po 1000 mg. Preporučena doza leka MabThera iznosi 1000 mg primenjeno i.v. infuzijom posle čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijomnakondve nedelje.

Potrebu za daljim ciklusima lečenja je potrebno proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Terapijski ciklus treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom terapijski ciklus treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postigne nakon 16–24 nedelje nakon primene inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom(GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Pacijenti na terapiji lekom MabThera moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata

Preporučena doza leka MabThera za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa GPAi MPA je 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanjakod odraslih pacijenata

Nakon indukcije remisije lekom MabThera, terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA bi trebalo započeti naranije 16 nedelja nakon poslednje infuzije leka MabThera.

Nakon indukcije remisije sa drugim terapijskim standardima kao što su imunosupresivni lekovi, terapija održavanja lekom MabThera bi trebaloda sezapočne tokom perioda od četiri nedelje nakon remisije bolesti.

Lek MabThera bi trebalo primeniti kao dve intravenske infuzije u dozi od500 mg odvojene periodom od dve nedelje, a nakon toga ponavljati infuziju u dozi od 500 mg na svakih šest meseci. Pacijenti bi trebalo da primaju lek MabThera najmanje 24 meseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znaka i simptoma). Za pacijente koji su u visokom riziku od relapsa, lekari bi trebalo da razmotre i dužu terapiju održavanja lekom MabThera, do pet godina.

Obični pemfigus

Pacijenti na terapiji lekomMabThera uz svaku infuziju moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Preporučena doza leka MabThera za terapiju običnog pemfigusa je 1000 mg primenjeno i.v. infuzijom, a potom se nakon dve nedelje primjenjuje druga doza od 1000 mg i.v. infuzijom u kombinaciji sa glukokortikoidima čija se doza postepenosmanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primeniti dozu od 500 mg i.v. infuzijom 12-ogi18-og meseca, a zatim na svakih 6 meseci, ukolikoje potrebno, u zavisnosti od kliničke procene.

5 od 61

Terapijarelapsa

U slučaju relapsa pacijenti mogu primiti i.v. dozu od 1000 mg. Zdravstveni radnik treba da razmotri i nastavak primene ili povećanje doze glukokortikoida u zavisnosti od kliničke procene.

Naredna infuzija se može primeniti najranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije.

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Non-Hodgkin-ov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥6 meseci do <18 godina sa prethodno nelečenim, uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim limfomom B ćelija DLBCL/BL/BAL/BLL, lek MabThera treba primenjivati u kombinaciji sa sistemskom Limfom Malin B (LMB) hemioterapijom (videti Tabele 1 i 2). Preporučena doza leka MabThera iznosi 375 mg/m2 telesne površine, primenjeno u vidu intravenske infuzije. Nije neophodno prilagođavanje doze, sem na osnovu telesne površine pacijenta.

Bezbednost i efikasnost leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata ≥6 meseci do <18 godina starosti nije procenjivana u drugim indikacijama sem prethodno nelečenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente ispod 3 godine starosti. Videti odeljak 5.1. za dodatne informacije.

Lek MabThera nebi trebalo primeniti kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do <6 godina starosti sa CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (videti odeljak 5.1).

Tabela 1 Doziranje leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom

6 od 61

Tabela 2 Terapijski plan za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom: konkomitantna primena leka MabThera sa hemioterapijom

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučeno doziranje leka MabThera za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa ozbiljnim, aktivnim GPA ili MPA je 375 mg/m2 telesne površine, primenjeno u vidu intravenske infuzije, nedeljno, tokom četiri nedelje.

Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) nije utvrđena u drugim indikacijama sem teškom, aktivnom GPA ili MPA.

Lek MabThera ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškom, aktivnom GPA ili MPA jer postoji mogućnost neodgovarajućeg imunskog odgovora prilikom dečije vakcinacije protiv uobičajenih, dečijih bolesti koje se preveniraju vakcinom (npr. male boginje, zauške, rubela i poliomijelitis) (videti odeljak 5.1).

Pacijenti starijeg životnog doba

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Način primene

7 od 61

Pripremljeni rastvor leka MabThera treba primeniti kao i.v. infuziju kroz posebnu infuzionu liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju primenjivati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji razviju simptome teških reakcija, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije, treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.8) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta, može se povećavati za po 50 mg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze leka MabThera mogu se primeniti infuzijom čija je početna brzina 100 mg/sat, a potom se brzina može povećavatiza po 100 mg/sat svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Pedijatrijski pacijenti –non-Hodgkin-ov limfom

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); može se povećati za po 0,5 mg/kg/sat na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat, ukoliko ne postoje reakcije hipersenzitivnosti ili reakcije povezane sa infuzijom.

Naredne infuzije

Naredne doze leka MabThera mogu se primeniti infuzijom čija je početna brzina 1 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat) može se povećati za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/sat.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Alternativni raspored primene daljih infuzija većom brzinom:

Ukoliko kod pacijenta nije došlo do pojave ozbiljne reakcije vezane za infuziju, tokom inicijalne i svake naredne infuzije u dozi od 1000 mg leka MabThera, prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija se može primeniti i većom brzinom u istoj koncentraciji kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/mL u zapremini od 250 mL). Početna brzina infuzije je 250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primeniti i u narednim infuzijama.

Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući i aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne treba primenjivati bržu infuziju.

8 od 61

Kontraindikacijeza primenu kodnon-Hodgkin-ovoglimfoma ihronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije(videtiodeljak4.4).

Pacijentiu teškomimunokompromitovanomstanju.

Kontraindikacije za primenu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa iobičnogpemfigusa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije(videtiodeljak4.4).

Pacijentiu teškomimunokompromitovanomstanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videtiodeljak4.4 za druga kardiovaskularna oboljenja).

Sledljivost

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, potrebno je da bude jasno navedeno zaštićeno ime i broj serije leka koji je pacijent primio.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim pemfigusom koji su na terapiji lekom MabThera moraju uz svaku infuziju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta. Kartica sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog povećanja rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Nakon primene leka MabThera prijavljeni su veoma retki slučajevi PML sa smrtnim ishodom. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji bilo kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i snimanje magnetnom rezonancom (NMR), po mogućstvu sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC virusnu DNK i ponavljanje neuroloških ispitivanja.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako se kod pacijenta razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena. Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeležena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja ishoda.

9 od 61

Non-Hodgkin-ov limfomi hronična limfocitna leukemija

Reakcije povezane sa primenominfuzije

Primena leka MabThera praćena je reakcijama vezanim za infuziju koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Moguće je da se sindrom oslobađanja citokina klinički ne razlikuje od akutne reakcije preosetljivosti.

Grupa reakcija koje uključuju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora kao i anafilaktičke i reakcije preosetljivosti je opisana u daljem tekstu. One nisu specifično vezane za način primene leka MabThera i mogu se javiti kod obe formulacije.

Ozbiljne reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja intravenske upotrebe leka MabThera. Vreme do pojave reakcije je bilo 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije leka MabThera. Reakcije su karakterisale pojave vezane za funkciju pluća i u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora kao i simptome sindroma lize tumora uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedemidrugesimptome (videtiodeljak4.8).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenombronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana vrednost LDH, a može biti povezan i sa akutnomrespiratornom insuficijencijom i smrtnim ishodom. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća, koji su vidljivi na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jednog do dva sata nakon početka primene prve infuzije. Pacijenti sa istorijom plućne insuficijencije ili sa tumorskim infiltratom na plućima, mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom.

Kod pacijenata koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina potrebno je odmah prekinuti primenu infuzije (videti odeljak 4.2) i primeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslediti pogoršanje, ove pacijente treba pažljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata, po kompletnom povlačenju znakova i simptoma, retko dovodi do ponavljanja težeg oblika sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo pažljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti o smanjenje brzine infuzije pri primeni prve doze, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 109/L.

Različite neželjene reakcije vezane s infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih lekom MabThera (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije leka MabThera i primenom antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate prethodni odeljak o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti običnonastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu dostupni za brzu primenu u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

10 od 61

Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre primene infuzije leka MabThera.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Prema tome, pacijenti koji u anamnezi imaju srčana oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju, moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako lek MabThera nije mijelosupresivan kada se primenjuje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmatra terapija pacijenata koji imaju <1,5 x 109/L neutrofila i/ili broj trombocita <75 x 109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Lek MabThera je primenjivan kod 21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji koštane srži i drugim rizičnim grupama kod kojih se pretpostavlja da imaju oslabljenu funkciju koštanesrži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom MabThera treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak 4.8). Lek MabThera ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom ilioportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili sa postojećim stanjem koje može biti dodatna predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali lek MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL ukazuju na to da terapija lekom MabThera može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisomB.

Pre početka terapije lekom MabThera kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B se ne smeju lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) zahtevaju mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Nakon stavljanja u promet leka MabThera zabeleženi su veoma retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL i HLL (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultatiseroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po primeni terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i HLL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti na terapiji lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima, ipak, odgovor na ovakvu vrstu

11 od 61

vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, odrasli pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa koji su primili monoterapiju lekom MabThera imali su manju stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% naspram81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada je procenjivano više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednja vrednost titra antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) pre terapije održavla setokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U slučaju takvog događaja, ukoliko postoji sumnja da su povezani sa primenom leka MabThera, terapija se mora trajno obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije, videti odeljak 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA) i obični pemfigus

Populacija sa reumatoidnimartritisomkojiprethodnonisu lečeni metotreksatom (MTX)

Ne preporučuje se primena leka MabThera kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristii rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena leka MabThera se povezuje sa reakcijama vezanim sa primenom infuzije koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, navale crvenila, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata kod kojih je došlo do bilo kakve reakcije na infuziju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kom terapijskom ciklusu. Incidenca reakcija vezanih za infuziju se smanjivala u sledećim ciklusima (videti odeljak 4.8). Zabeležene reakcije su se obično povlačile nakon smanjenja brzine infuzije ili prekida infuzije leka MabThera i primene antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju je potrebno pažljivo pratiti. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, potrebno je privremeno ili trajno obustavljanje primene leka MabThera. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti uz smanjenjebrzine za 50% (npr. sa 100 mg/hna 50 mg/h) kada sesimptomipotpunopovuku.

Prilikom primene leka MabThera, u slučaju da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti primene leka MabThera pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III poklasifikacijiNYHA) iliteškom, nekontrolisanomkardiovaskularnombolešću. Kodpacijenata na terapiji lekom MabThera zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemijskog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata sa kardiološkim poremećajima u anamnezi i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju pre primene leka MabThera, i te pacijente treba pažljivo pratiti

12 od 61

tokom primene leka. Budući da tokom infuzije leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o izostavljanju svihantihipertenzivnihlekova 12 satipreprimeneinfuzije leka MabThera.

Reakcijepovezanesa infuzijomkodpacijenata sa GPAiMPA iobičnimpemfigusombilesu konzistentnesa reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja (videtiodeljak4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Zbog toga pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezi moraju bitipodstrogimnadzorom(videtiReakcije povezane sa infuzijom, iznad).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva leka MabThera i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postojipovećanirizik od nastanka infekcije tokomterapije lekom MabThera (videtiodeljak5.1).

Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak 4.8). Lek MabThera ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su vrednosti CD4 ili CD8 veoma smanjene). Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o primeni leka MabThera kod pacijenata sa recidivirajućim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se odrede vrednostiimunoglobulina prezapočinjanja terapije lekomMabThera.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom MabThera treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog terapijskog ciklusa lekom MabThera, ove pacijente treba ponovoprocenitikakobiseutvrdiopotencijalnirizikodinfekcija.

Veoma retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primene leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunskih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) ivaskulitis.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajevesa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultatiseroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Infekcije virusom hepatitisa B

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali lek MabThera prijavljeni su slučajevireaktivacijehepatitisa B, uključujućii onesa smrtnimishodom.

Pre početka terapije lekom MabThera kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B se ne smeju lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) zahtevaju mišljenjespecijalisteza bolestijetre prepočetka terapijeitreba ihredovnopratitiilečitiu skladu sa lokalnimmedicinskimstandardima radiprevencijereaktivacije hepatitisa B.

Odložena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka MabThera, i redovno tokom najduže 6 meseci nakonprestanka terapije, kaoi nakonpojaveznakova isimptoma infekcije(videtiodeljak4.8).

13 od 61

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U slučaju takvog događaja, kada postoji sumnja na povezanost sa primenom leka MabThera,terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekaritreba da proverestatus vakcinacija i pacijentibi trebalo, ako je moguće, doneti odluku o vakcinaciji u skladu sa postojećim vodičima za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom MabThera. Vakcinaciju treba završitinajmanje4 nedeljepreprveprimene leka MabThera.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom MabThera nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama nepreporučujetokomterapije lekomMabThera ilitokom deplecije B ćelija u perifernojkrvi.

Pacijenti na terapiji lekom MabThera mogu da prime atenuisane vakcine, ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA na terapiji lekom MabThera i metotreksatom imali su, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, uporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjene stope odgovora na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% za najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su primenjivani 6 meseci nakon leka MabThera. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom MabThera, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskogciklusa lekomMabThera.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije lekom MabThera tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influencu, zauške, rubelu, varičelu itoksoidtetanusa bio jeuglavnomsličanudelu na početku terapije.

Istovremena/sekvencijalna primena drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka MabThera i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedenipodindikacijama idoziranjemza reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da bi se u potpunosti procenila bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) nakon leka MabThera (videti odeljak4.5). Dostupnipodaci ukazuju da jestopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji lekom MabThera. Ipak, pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije, ako se nakon terapije lekom MabThera koriste biološki lekovii/iliDMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Međutim, raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta kod primene rituksimaba u indikacijama za lečenje autoimunih bolesti, osim rizika od maligniteta koji su već povezani sa postojećim autoimunim stanjem.

Pomoćnesupstance

Ovaj lek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma u bočici od 10 mL i 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma u bočiciod50 mL, štoje ekvivalentno2,6% (za bočicu od10 mL) i13,2% (za bočicu od50 mL) preporučenog dnevnogunosa prema SZO kojipredstavlja 2 gnatrijuma za odrasleosobe.

Trenutno su dostupni ograničenipodaci o mogućiminterakcijama drugih lekova sa rituksimabom.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa lekom MabThera nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku leka MabThera.

14 od 61

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala dejstva na farmakokinetiku leka MabThera kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili sa titrom antitela na lek (engl. anti-drug antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Nakon primene leka MabThera, 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARD. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija, dok su bili na terapiji lekom MabThera, bila je 6,01 na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina tokom terapije biološkim DMARD koja je usledila.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još 12 meseci nakon poslednje doze leka MabThera.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Vrednosti B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majki leku MabThera nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih odojčadičije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slični efekti su primećeni u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek MabThera se ne sme primenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko ukazuju na vrlo male koncentracije leka u mleku (relativna doza kod odojčeta manja je od0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene dece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom terapije rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni narednih6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu otkrile štetan uticaj rituksimaba na reproduktivne organe.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka MabThera na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, mada farmakološka aktivnost i neželjena dejstva koja su do danas zabeležena ukazuju da lek MabThera nema ili ima zanemarljivuticaj, na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili mašinama.

Iskustva sa primenom kod non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije kod odraslih pacijenata

Sažetak bezbedonosnog profila

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti bili su lečeni lekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakonindukcioneterapije) iliu kombinacijisa hemioterapijom.

15 od 61

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije povezane sa primenom infuzije, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma povezanih sa primenom infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se tokom kliničkih studija kod približno 30-55% pacijenata sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokomkliničkihstudija pacijenata sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcijebile su:

reakcije povezane sa primenom infuzije (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak4.4.

infekcije, videti odeljak4.4.

kardiovaskularni događaji, videti odeljak4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli 3. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000),veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije koje su uočene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje nije moguće proceniti učestalost su svrstane u kategoriju "nepoznata učestalost".

Tabela3. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

16 od 61

17 od 61

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: navale crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, zamor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javili su se u najviše12% slučajeva.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili

18 od 61

nepoznatom učestalošću. Incidenca pojave simptoma povezanih sa primenom infuzije značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Lek MabThera je indukovao depleciju B ćelija kod 70%-80% pacijenata, ali se povezuje sa smanjenjem koncentracijeserumskih imunoglobulina samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih lekom MabThera kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa primenom leka MabThera kao terapije održavanja u trajanju do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija prijavljenih tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, tokom lečenja lekom MabThera prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novim, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina pacijenata je primala lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (videti odeljak 4.4.). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThera, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stepena 3 ili 4) zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata.

Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku terapija u studijama sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R-FC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL ustanovljeno je da je kod najviše 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila manji od 1 x 109/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila manji od 1 x 109/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije lekom MabThera u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odložene neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera. U studiji prve linije terapije HLL, pacijenti u fazi C bolesti, prema Binetovoj klasifikaciji, ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa

19 od 61

relapsnom/refraktornom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.

U studijama sa lekom MabThera kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje koncentracije serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje koncentracije IgM obično se vraćalo bar na početnu vrednost u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne neželjene reakcije tokom kliničkih studija sa lekom MabThera kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata koji su na terapiji lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata na terapiji lekom MabThera i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale terapiju lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca kardijalnih aritmija stepena 3 i 4, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je veća u R-CHOP grupi (14 pacijenata; 6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta; 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktornom HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolestipluća, nekisa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (faza indukcionoe terapije koja se sastoji od najviše osam ciklusa R-CHOP) , četiri pacijenta (2%) na terapiji R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja nakon terapije. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktornim HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, epileptičke napade i promenjeno mentalno stanje sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalniporemećaji

Gastrointestinalne perforacije, koje su u nekim slučajevima dovele do smrtnog ishoda, zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, lek MabThera jeprimenjivansa hemioterapijom.

Koncentracije IgG

U kliničkoj studiji koje je procenjivala terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, medijana koncentracije IgG je bila ispod donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN) (< 7 g/L), nakon indukcioneterapije iu kontrolnoj iu grupi koja

20 od 61

je primala lek MabThera. U kontrolnoj grupi, medijana koncentarcije IgG se postepeno povećavala do iznad donje granice normalnih vrednosti, dok je u grupi koja je primala lek MabThera medijana ostala nepromenjena. Udeo pacijenata sa koncentracijom IgG ispod donje granice normalnih vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabThera tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije kod pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom MabThera, od kojih su neki bili teški i zahtevali dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posledice dugotrajne deplecije Bćelija kodpedijatrijskepopulacijesu nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnogtkiva

Veoma retkosu prijavljenitoksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonovsindrom, ponekadsa smrtnimishodom.

Posebne grupe pacijenata - monoterapijalekom MabThera Pacijenti starijegživotnogdoba( 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozna tumorskamasa

Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenihreakcija na leksvihstepena bila je slična u ove dvegrupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon početne terapije (bilo kog stepena i stepena 3/4).

Posebne grupe pacijenata –lek MabThera u kombinovanoj terapiji Pacijenti starijeg životnog doba ( 65 godina)

Incidenca neželjenih događaja gradusa 3/4 na nivou krvi i limfnog sistema bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktornom HLL.

Iskustvo sa primenom kod pedijatrijskih pacijenata saDLBCL/BL/B-AL/BLL

Sažetak bezbednosnog profila

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje hemioterapije LMB (engl.Lymphome Malin B) u kombinaciji s lekom MabThera ili bez njega kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) s prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B-AL/BLL.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo lek MabThera i bilo uključeno u populaciju za analizu bezbednosti. Pedijatrijski pacijenti randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji s lekom MabThera ili oni uključeni u deo ispitivanja sa samo jednom grupom primali su lek MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine i primili su ukupno šest i.v. infuzija leka MabThera (po dve tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa terapije konsolidacije protokolom LMB).

Bezbednosni profil leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) s prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B-AL/BLL u načelu je s obzirom na vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava odgovarao poznatom bezbednosnom profilu primećenom kod odraslih pacijenata s NHL i HLL. Dodavanje leka MabThera hemioterapiji dovelo je do povećanog rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u odnosu na lečenje samo hemioterapijom.

Iskustva sa primenom kodreumatoidnogartritisa

21 od 61

Sažetak bezbedonosnog profila

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima dobijenim od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil leka MabThera kod pacijenata sa umerenim do teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u nastavku teksta. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili su praćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za lek MabThera (videti odeljak 4.4).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg leka MabThera odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je primenjivan i metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije leka MabThera primenjivane su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su primalii terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 4. Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može biti procenjeno iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja leka MabThera su bile reakcije povezane sa primenom infuzije. Ukupna incidenca pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije u kliničkim studijama je bila 23% nakon primene prve infuzije i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije su se javljale povremeno (0,5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija zabeleženih u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa primenom leka MabThera, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela4. Prikaz neželjenih reakcija koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali lek MabThera u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog

praćenja

22 od 61

Višestruki ciklusi lečenja

Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih reakcija kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti leku MabThera bila je najveća tokom prvih 6 meseci, a zatim se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane sa primenom infuzije (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 meseci terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

23 od 61

Reakcije povezane sa primenominfuzije

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene leka MabThera u kliničkim studijama su bile reakcije povezane sa primenom infuzije (videti tabelu 4). Od 3189 pacijenata lečenih lekom MabThera, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo reakcije povezane sa primenom infuzije nakon prve infuzije pri prvom izlaganju leku MabThera. Incidenca reakcija povezanih sa primenom infuzije opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije. Nije bilo reakcija povezanih sa primenom infuzije gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC) i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice reakcija povezanihsa primenom infuzije u kliničkim studijama. Udeo događaja gradusa 3 prema CTC kriterijumima i pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim terapijskim ciklusom, i takvi događaji su bili retki od trećeg ciklusa nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost reakcija povezanih sa primenom infuzije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzijesa smrtnim ishodom.

U studiji dizajniranoj radi procene bezbednosti brže infuzije leka MabThera kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom kod kojih se nije javila ozbiljna reakcija vezana za infuziju, tokom ili unutar 24 sata od primene prve ispitivane infuzije smeli su da prime dvosatnu intravensku infuziju leka MabThera. Pacijenti sa pojavom ozbiljnih reakcija povezanih sa primenom infuzije biološke terapije za lečenje reumatoidnog artritisa u anamnezi, nisu bili uključeni u studiju. Incidenca, tip i ozbiljnost reakcija povezanih sa primenom infuzije su bili u skladu sa onim već zabeleženim u ranijim ispitivanjima. Nije bilo ozbiljnih reakcija povezanih sa primenom infuzije.

Infekcije

Ukupna stopa infekcija prijavljena u kliničkim studijama iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih infekcija koje su zahtevale intravensku primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala primenom ponovljenih terapijskih ciklusa. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera kao i u kontrolnimgrupama.

Nakon stavljanja leka u promet, ozbiljne virusne infekcije su prijavljene kod RA pacijenata koji su primali rituksimab.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene leka MabThera za lečenje autoimunskih bolesti. To uključuje primenu u terapiji reumatoidnog artritisa i neodobrenim indikacijama za terapiju autoimunskih bolesti kao što su sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su primali lek MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non–Hodgkin-ov limfom). Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila prijavljena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali lek MabThera (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Ozbiljne kardiovaskularne neželjene reakcije su zabeležene u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali lek MabThera, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata koji su primali placebo. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili samo ozbiljne) nije se povećavao tokom vištestrukih ciklusa terapije.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl.

24 od 61

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS je potrebno je potvrditisnimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući tu i već postojeće bolesti pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije lekom MabThera zabeležena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene leka MabThera (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih lekom MabThera i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.

Neutropenija, uključujući teške slučajeve neutropenije, sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, je prijavljivana retko u postmarketinškom periodu, a neki od prijavljenih slučajeva bili su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, ponekadsa smrtnim ishodom.

Laboratorijski nalazi

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti) zabeležena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni lekom MabThera. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave sniženih vrednosti IgG ili IgM (videti odeljak 4.4).

Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, zabeležen je kod dece lečene lekom MabThera, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posledice dugotrajne deplecije B ćelija u pedijatrijskoj populacijisu nepoznate.

Iskustvo sa primenom kodgranulomatozesa poliangiitisom(GPA) i mikroskopskogpoliangiitisa (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata(studija I GPA/MPA)

U studiji 1 GPA/MPA, 99 odraslih pacijenata je bilo lečeno lekom MabThera za indukciju remisije GPA i MPA (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 5 su svi neželjeni događaji koji su se javili sa učestalošću ≥ 5% kod grupe odraslih pacijenata koja je primala lek MabThera kao i većom učestalošću u odnosu na uporednu grupu.

Tabela 5. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali lek MabThera u studiji 1 GPA/MPA (Rituksimab n=99), i sa većom učestalošću nego u uporednoj grupiili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

25 od 61

26 od 61

1Primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja leka u promet. 2Videti i deo o infekcijama u nastavku.

Terapija održavanjakod odraslih pacijenata (studija2 GPA/MPA)

U studiji 2 kod GPA/MPA, ukupan broj od 57 odraslih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA i MPA je primalo lek MabThera radi održavanja remisije (videti odeljak 5.1)

Tabela 6 Neželjene reakcije koje su se javljale kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali lek MabThera u studiji 2 kod GPA/MPA (Rituksimab n=57), i sa većom učestalošću u odnosu na uporednu grupu ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

27 od 61

Ukupan bezbednosni profil je bio konzistentan sa već dobro utvrđenim bezbednosnim profilom za lek MabThera u odobrenim indikacijama za autoimunske bolesti, uključujući i GPA i MPA. Ukupno, 4% pacijenata u grupi na terapiji lekom MabThera je iskusila neželjene događaje koji su doveli do prekida terapije. Većina neželjenih događaja u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera je bila blagog do umerenog intenziteta. Nijedan pacijent na terapiji lekom MabThera nije imao neželjeni događaj sa smrtnim ishodom.

Najčešće prijavljivani događaji koji su smatrani neželjenim reakcijama na lek su bile reakcije povezane sa primenom infuzije i infekcije.

Dugotrajno praćenje (GPA/MPA studija 3)

U dugotrajnim opservacionim studijama bezbednosti, 97 GPA/MPA pacijenata je primalo lek MabThera (u proseku osam infuzija [opseg 1-28]) tokom četiri godine, prema standardnoj praksi i odluci njihovih lekara. Ukupan bezbednosni profil je bio konzistentan sa već dobro utvrđenim bezbednosnim profilom za lek MabThera u indikacijama za RA i GPAi MPA a nove neželjene reakcije nisu prijavljene.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je otvoreno, neuporedno ispitivanje koje je obuhvatalo 25 pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Celokupan period ispitivanja sastojao se od 6-mesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 meseci praćenja i ukupno je trajalo do 4,5 godina. Tokom faze praćenja lek MabThera se primenjivao prema odluci ispitivača (17 od 25 pacijenata primilo je dodatnu terapiju lekom MabThera). Pacijenti su mogli istovremenoprimati i drugu imunosupresivnu terapiju (videti deo5.1).

Neželjenim reakcijama su se smatrali štetni događaji čija je incidenca bila ≥ 10%, a koji su uključivali: infekcije (17 pacijenata [68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] tokom celokupnog perioda ispitivanja), reakcije na infuziju (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17 pacijenata [68%] tokom celokupnog perioda ispitivanja) i mučnina (4 pacijenata [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] tokom celokupnog perioda ispitivanja).

Bezbednosni profil leka MabThera tokom celokupnog razdoblja ispitivanja bio je u skladu sa onim prijavljenim tokom faze indukcijeremisije.

Bezbednosni profil leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA odgovarao je vrstom, prirodom i težinom neželjenih reakcija poznatom bezbednosnomprofilu kod odraslih pacijenata utvrđenim u odobrenim indikacijama za lečenje autoimunskih bolesti, uključujući GPA ili MPA kododraslih.

Odabrane neželjene reakcije

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U GPA/MPA Studiji 1 (studija indukcije remisije kod odraslih pacijenata), reakcije povezane sa primenom infuzije su definisane kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Od devedeset devet pacijenata koji su bili na terapiji lekom MabThera kod 12% se javila bar jedna reakcija povezana sa primenom infuzije. Sve ove reakcije su bile gradusa 1 ili 2 prema CTC kriterijumima. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, naleti crvenila, iritacija grla i tremor. Lek MabThera je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

28 od 61

U GPA/MPA Studiji 2 (studija terapije održavanja kod odraslih pacijenata), 7/57 (12%) odraslih pacijenata u grupi kod koje je primenjivan lek MabThera je iskusilo najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije. Incidenca simptoma reakcija povezanih sa primenom infuzije (9%) su bile najveće tokom i nakon prve infuzije i smanjivale su se sa svakom narednom infuzijom (< 4%). Svi simptomi reakcija povezanih sa primenom infuzije su bili blagi do umereni i većinom se radilo o respiratornim, torakalnim i medijastinalnim poremećajima, kao i poremećajima kože i potkožnog tkiva.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA reakcije na infuziju prvenstveno su zabeležene kod prve infuzije (8 pacijenata [32%]), da bi se sa sledećim infuzijama leka MabThera njihova učestalost smanjivala (20% kod druge infuzije, 12% kod treće infuzije i 8% kod četvrte infuzije). Najčešći simptomi reakcija na infuziju prijavljeni tokom faze indukcije remisije bili su: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8% za svaki simptom). Opaženi simptomi reakcija na infuziju bili su slični poznatim simptomima kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA na terapiji lekom MabThera. Većina reakcija na infuziju je bila 1. i 2. stepena težine, a prijavljene su i dve reakcije na infuziju 3. stepena koje nisu bile ozbiljne. Nije zabeležena nijedna reakcija na infuziju 4. ili 5. stepena. Kod jednog pacijenta je prijavljena jedna ozbiljna reakcija na infuziju 2. stepena težine (generalizovani edem koji se povukao uz lečenje) (videti odeljak4.4).

Infekcije

U GPA/MPA studiji 1 , ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197–285), u trenutku primarnog parametra praćenja nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljivane teške infekcije u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

U GPA/MPA Studiji 2, 30/57 (53%) odraslih pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera je imalo infekciju. Incidenca svih gradusa infekcija je bila slična između grupa. Infekcije su bile predominantno blage do umerene. Najćešće infekcije u grupi kod koje je primenjivan lek MabThera su infekcije gornjeg respiratornog trata, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta i herpes zoster. Incidenca ozbiljnih infekcija je bila slična u obe grupe (prosečno 12%). Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u grupi koja je primala lek MabThera je bio blag do umeren bronhitis.

U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo pedijatrijske pacijente s teškim, aktivnim GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nije bilo ozbiljno, a njih 90% bilo je blage do umerene težine.

Najčešće infekcije tokom celog perioda ispitivanja bile su: infekcije gornjih disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis (20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinuzitis (16%), virusne infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%) i infekcija mokraćnih puteva (12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), a uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjih disajnih puteva (2 pacijenata [8%]), kao najčešće prijavljene događaje.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su ozbiljne virusne infekcije kod GPA/MPA pacijenata koji su primali lek rituksimab.

Maligne bolesti

U GPA/MPA Studiji 1, incidenca maligniteta kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA na terapiji lekom MabThera u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100 pacijent-godina na dan završetka studije (kada je poslednji pacijent završio period praćenja). Na osnovu standardizovanog odnosa incidenci, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA vaskulitisa.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom među pedijatrijskimpacijentima, koje je uključivalo period praćenja u trajanju do 54 meseca, nije prijavljen nijedan slučaj maligniteta.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

U GPA/MPA Studiji 1, kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent godina (95% CI 149-470), u trenutku primarnog parametra praćenja nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih

29 od 61

neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3-15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4).

Neurološki događaji

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) su prijavljeni i u autoimunskim bolestima. Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS je potrebno potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući tu i već postojeće bolesti kod pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemioterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom na terapiji lekom MabThera u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPAna terapijilekom MabThera u kliničkim studijama.

U GPA/MPA Studiji 1 kod odraslih pacijenata, nakon 6 meseci, u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera 27%, 58% odnosno51% pacijenata koji su imali normalane vrednostiimunoglobulina na početku, imali su smanjene vrednosti IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% odnosno 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Stepen svih infekcija i ozbiljnih infekcija nije bio povećan nakon pojave smanjenih vrednosti IgA, IgG ili IgM.

U GPA/MPA Studiji 2, nisu uočene značajne razlike između dve grupe ili smanjenje vrednosti ukupnih imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA tokom ispitivanja.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata tokom celokupnog perioda ispitivanja 3/25 (12%) pacijenata prijavilo je hipogamaglobulinemiju, a 18 pacijenata (72%) imalo je dugotrajno (koje su se definisali kao vrednosti imunoglobilina ispod donje granice normale tokom najmanje 4 meseca) smanjene vrednosti IgG (među njima je 15 pacijenata imalo i dugotrajno smanjene vrednosti IgM). Tri pacijenta su primila intravensku terapiju imunoglobulinima. Na osnovu ograničenih podataka, ne mogu se doneti čvrsti zaključci o tome jesu li dugotrajno smanjene vrednosti IgG i IgM i dovele do povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod tih pacijenata. Nisu poznate posledice dugotrajne deplecije B-ćelija kod pedijatrijskih pacijenata.

Neutropenija

UGPA/MPA Studiji 1, 24% pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata na terapijilekom MabThera.

U GPA/MPA Studiji 2, incidence neutropenije svih gradusa je bila 0% u grupi koja je primala lek MabThera u odnosu na 5% u grupi koja je primala azatioprin.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lyell-ov sidnrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa smrtnim ishodom.

30 od 61

Iskustva sa primenom kod običnog pemfigusa

Sažetak bezbedonosnogprofila u PV studiji 1 (studija ML22196) i PV studiji 2 (studija WA29330)

Bezbedonosni profil leka MabThera u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom malim dozama glukokortikoida u terapiji pacijenata sa običnim pemfigusom ispitivao se u randomizovanoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji otvorenog tipa faze3 kod pacijenata sa pemfigusom, u kojoj je 38 pacijenata sa običnim pemfigusom (PV) bilo randomizovano u grupu koja je dobijala lek MabThera (PV studija 1). Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je dobijala lek MabThera primili su početnu dozu od 1000 mg i.v. prvog dana ispitivanja i drugu dozu od 1000 mg i.v. 15. dana ispitivanja. Doza održavanja od 500 mg i.v. primenjena je u 12. i 18. mesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg i.v. u trenutku relapsa (videti odeljak5.1).

U PV studiji 2, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, dvostruko maskiranoj, aktivno-komparatorskoj, multicentričnoj studiji koja je procenjivala efikasnost i bezbednost leka MabThera u poređenju sa mikofenolat mofetilom (MMF) kod pacijenata sa umerenim do teškim PV koji zahteva primenu oralnih kortikosteroida, 67 PV pacijenata je primilo terapiju lekom MabThera (inicijalno 1000 mg i.v. prvog studijskog dana i drugu dozu od 1000 mg i.v. u 15. studijskom danu, ponovljeno u 24. i 26. nedelji) tokom 52 nedelje (videti odeljak 5.1).

Bezbednosni profil leka MabThera kod pacijenata sa PV je bio konzistentan sa poznatim bezbednosnim profilom u drugim odobrenim autoimunskim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za PV studiju 1 i 2

Neželjene reakcije iz PV studija 1 i 2 navedene su u Tabeli7. U PV studiji 1, neželjene reakcije su se definisale kao neželjeni događaji čija je učestalost kod pacijenata sa indikacijom PV na terapiji lekom MabThera iznosila 5% i za koje je apsolutna razlika u incidenci između grupe na terapiji lekom MabThera i grupe na terapiji standardnom dozom prednizona iznosila 2% do 24. meseca. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog neželjenih reakcija u studiji 1. U PV studiji 2, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji su se desili u ≥5% pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera za koje je ocenjeno da su povezani sa primenom leka.

31 od 61

Tabela 7 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa indikacijom običnog pemfigusa na terapiji lekom MabThera u PV studiji 1 (do 24 meseca) i PV studiji 2 (do 52 nedelje) ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U PV studiji 1 reakcije povezane sa primenom infuzije bile su česte (58%). Gotovo sve reakcije povezane sa primenom infuzije bile su blage do umerene težine. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa primenom infuzije iznosio je 29% (11 pacijenata) nakon prve infuzije, 40% (15 pacijenata) nakon druge, 13% (5 pacijenta) nakon treće i 10% (4 pacijenta) nakon četvrte infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog reakcija povezanih sa primenom infuzije. Vrsta i težina simptoma reakcija povezanih sa primenom infuzije bili su slični kao i kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom iGPA/MPA.

32 od 61

U 2. ispitivanju kod PV reakcije povezane sa primenom infuzije prvenstveno su se javljale kod prve infuzije i njihova se učestalost smanjivala sa daljim infuzijama: udeo pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom iznosio je 17,9% kod prve infuzije, 4,5% kod druge, 3% kod treće i 3% kod četvrte infuzije. Kod 11/15 pacijenata koji su doživeli najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije i reakcije su bile 1. ili2. stepena težine. Kod 4/15 pacijenata prijavljene su reakcije na infuziju ≥ 3. stepena, koje su dovele do prekida lečenja lekom MabThera, a u tri od ta četiri pacijenta reakcije na infuziju bile su ozbiljne (opasne po život). Ozbiljne reakcije na infuziju javile su se pri prvoj (2 pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji te su se povukle uz simptomatsko lečenje.

Infekcije

U 1. ispitivanju kod PV infekcije povezane sa terapijom zabeležene su kod 14 pacijenata (37%) u grupi lečenoj lekom MabThera i 15 pacijenata (42%) u grupi lečenoj standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u grupi koja je primala lek MabThera bile su herpes simplex i herpes zoster infekcije, bronhitis, infekcije mokraćnih puteva, gljivične infekcije i konjunktivitis. Kod 3 pacijenta (8%) iz grupe na terapiji lekom MabThera zabeleženo je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, infekcija intervertebralnog diska, plućna infekcija, stafilokokna sepsa), dok je u grupi lečenoj standardnom dozom prednizona ozbiljnu infekciju (pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii) imao jedan pacijent (3%).

U 2. ispitivanju kod PV infekcije su se javile kod 42 pacijenata (62,7%) na terapiji lekom MabThera. Najčešće infekcije u grupi na terapiji lekom MabThera bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija mokraćnih puteva. Šest pacijenata (9%) u grupi na terapiji lekom MabThera imalo je ozbiljne infekcije.

Nakon stavljanja leka u promet, zabeležene su ozbiljne virusne infekcije kodpacijenata sa PVkoji su primali lekrituksimab.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U 2. ispitivanju kod PV, u grupi lečenoj lekom MabThera, nakon infuzije, vrlo često je primećenoprolazno smanjenjebroja limfocita, izazvanosmanjenjem populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje koncentracija fosfora. Smatra se da su ta smanjenja bila uzrokovana i.v. infuzijom metilprednizolona kao premedikacije.

U 2. ispitivanju kod PV često su primećenesmanjene koncentracijeIgG, a vrlo su često zabeležene i smanjene koncentracijeIgM; međutim, nije bilo dokaza povećanog rizika od ozbiljnih infekcija nakon razvoja smanjenih koncentracija IgG ili IgM.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iz kliničkih studija kod ljudi, dostupne su samo ograničene informacije o primeni doza leka MabThera za intravensku primenu koje su veće od odobrenih. Najveća intravenski primenjena doza do sada je 5000 mg

33 od 61

(2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu uočenidodatni bezbednosni signali.

Pacijenti koji su primili veću dozu od dozvoljene treba odmah da prekinu infuziju i da budu pažljivo praćeni.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, monoklonska antitela

ATC šifra: L01FA01

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Fab domen rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može pokrenuti efektorske funkcije imunskog sistema koje posreduju u lizi B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovane lize ćelija spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normale po završetku prve doze leka MabThera. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavakB ćelija započinje u roku od 6 meseci po terapiji, i uglavnom se vraća se na normalne vrednosti do 12 meseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi beleži se posle dve infuzije od 1000 mg leka MabThera koje se primenjuju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji ćelija se registruju do 40. nedelje, bilo da se lek MabThera primenjuje kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali broj pacijenata je imao prolongiranu depleciju perifernih B ćelija tokom 2 godine ili više posle poslednje doze leka MabThera. Kod pacijenata sa GPA ili MPA, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <10 ćelija/mikrolitru nakon dvonedeljne infuzije rituksimaba 375 mg/m2, i ostao je na toj vrednosti kod većine pacijenata tokom 6 meseci. Kod većine pacijenata (81%) javljali su se znaci povećanja B ćelija, sa brojem ćelija >10 ćelija/mikrolitru od 12. meseca, i taj broj pacijenata se do 18. meseca povećao na 87%.

Kliničko iskustvo sa non-Hodgkin-ovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom

Folikularni limfom:

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

34 od 61

U pivotalnoj studiji, 166 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 leka MabThera kao intravensku infuziju jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (eng. inteant-to-treat, ITT) iznosila je 48% (CI95% 41% - 56%) sa 6% kompletnih odgovora (engl. complete response, CR) i 42% parcijalnih odgovora (engl. partial response, PR). Medijana vremena do progresije bolesti (eng. time to progression, TTP) za pacijente koji su odgovorili na lečenje iznosila je 13,0 meseci. U analizi podgrupa, pokazano je da je ORR bila veća kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podtipom u poređenju sa podtipom IWF A (58% prema 12%), veća kod pacijenata kod kojih je najveći prečnik najveće lezije iznosio <5 cm u poređenju sa >7 cm (53% prema 38%) i veća kod pacijenata sa hemiosenzitivnim recidivom u poređenju sa hemiorezistentnim (definisano kao trajanje odgovora <3 meseca) recidivom (50% prema 22%). ORR kod pacijenata prethodno tretiranih autolognim transplantatom koštane srži (ABMT) iznosila je 78% prema 43% kod pacijenata bez ABMT. Ni godine starosti, pol, stepen malignosti limfoma, inicijalna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo voluminozne tumorske mase, normalne ili povećane vrednosti LDH niti prisustvo ekstranodalne bolesti nisu imali statistički značajan uticaj (Fišerov test verovatnoće) na odgovor na terapiju lekom MabThera. Statistički značajna korelacija je bila primećena između stope odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovor je bio prisutan kod 40% pacijenata sa zahvaćenošću koštane srži, u odnosu na 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena koštana srž (p=0,0186). Ovakav nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su sledeći faktori identifikovani kao prognostički: histološki tip, pozitivnost na bcl-2 pre započinjanja terapije, rezistencija na poslednju hemioterapiju i voluminozna tumorska masa.

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno osam doza

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji 37 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su po 375 mg/m2 leka MabThera u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosila 57% (95% CI; 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a projektovana medijana TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju je bila 19,4 meseci (raspon 5,3 do 38,9 meseci).

Inicijalna terapija, voluminozna tumorska masa, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim oblikom bolesti, voluminoznom tumorskom masom (pojedinačna lezija 10 cm u prečniku), niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 leka MabThera u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno četiri doze. ORR je iznosila 36% (CI95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), a projektovana medijana TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju je bila 9,6 meseci (raspon 4,5 do 26,8 meseci).

Ponovna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji, 58 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL koji su postigli očekivan klinički odgovor na prethodnu terapiju lekom MabThera, ponovo su tretirani sa po 375 mg/m2 leka MabThera u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Tri pacijenta su već primila dva ciklusa terapije lekom MabThera pre uključivanja u studiju, pa su u studiji bila podvrgnuta trećem ciklusu terapije. Dva pacijenta su dva puta ponovo tretirani tokom ispitivanja. Za 60 ponovnih tretmana u ovom ispitivanju, ORR je iznosila 38% (CI95% 26% - 51%; CR 10%, PR 28%), a projektovana medijana TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju je bila 17,8 meseci (raspon 5,4 do 26,6 meseci). To je povoljnije u poređenju sa TTP postignutim nakon prethodnog ciklusa lečenja lekomMabThera (12,4 meseci).

Inicijalni tretman, u kombinaciji sa hemioterapijom

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju, ukupno su 322 prethodno nelečena pacijenta obolela od folikularnog limfoma randomizovana za primanje CVP hemioterapije (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje u 8 ciklusa terapije ili leka MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenat (162 R-CVP, 159 CVP) primio je terapiju i analizirana je efikasnost. U vreme analize, medijana praćenja pacijenata je iznosila 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog parametra praćenja, vremena do neuspeha tretmana (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p<0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod

35 od 61

kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, Cru (nepotvrđen potpuni odgovor, od engl. complete response/unconfirmed), PR) bio je značajno veći (p<0,0001 Hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Terapija sa R-CVP značajno je produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti na 33,6 meseci u poređenju sa 14,7 meseci za CVP (p<0,0001, log-rank test). Medijana odgovora je bila 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među grupama ,u odnosu na ukupno preživljavanje, bila je klinički značajna (p=0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71,1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u ostale tri randomizovane studije u kojima je lek MabThera primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u tabeli 8.

Tabela 8. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procenjivale korist primene leka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS –Preživljavanje bez pojave događaja (eng. Event Free Survival)

TTP - Vreme do progresije bolesti ili smrti(eng. Time to progression or death) PFS -Preživljavanje bez progresije bolesti(eng. Progression Free Survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije(eng. Time to Treatment Failure)

Stopa OS –stopa preživljavanja u vreme analize rezultata (eng. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

36 od 61

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju MabThera terapiju održavanja (n=505) ili u opservacijsku grupu (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. MabThera terapija održavanja se sastojala u primeni jedne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Predefinisana primarna analiza je urađena nakon srednjeg perioda opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra studije, preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača u poređenju sa opservacionom grupom (Tabela 9).

Značajna korist od terapije održavanja lekom MabThera je primećena u primarnoj analizi i u postizanju sekundarnih parametara studije: preživljavanja bez pojave događaja (engl. event-free survival - EFS), vremena do sledeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vremena do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy - TNCT) i ukupne stope odgovora (engl. overall response rate -ORR) (Tabela 9).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđjuju dugoročni benefit terapije održavanja lekom MabThera u pogledu PFS, EFS, TLNT i TNCT (Tabela 9).

Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja lekom MabThera u odnosu na opservacionu grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina (finalna analiza)

37 od 61

*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 meseca. NR: nije postignuto za vreme trajanja studije, TNCT: vreme do sledeće hemioterapije; TNLT: vreme do sledeće antilimfomsketerapije.

Terapija održavanja lekom MabThera donela je konzistentnu korist u svim unapred definisanim ispitivanim podgrupama: pol (muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI skor (≤1,2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od stepena odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (>70 godina starosti), aliuzorcisu bili mali.

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom randomizovano je raspoređeno u prvom delu da primaju indukcionu terapiju CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili lek MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju po indukcionoj terapiji podeljeni su u drugom delu u grupu koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera (n=167) ili u opservacionu grupu (n=167). Terapija održavanja lekom MabThera sastojala se od primene jedne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 površine tela na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ove studije. Posle medijane perioda opservacije od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R-CHOP je značajno popravila ishod za pacijente sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 10).

Tabela 10. Indukciona faza: pregled rezultata efikasnostiza CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana vremenaopservacije 31 mesec)

1)Procene su izračunavane na osnovu vredosti hazard ratio

2) Poslednji odgovor na tumor koji je procenjivao ispitivač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je trend test: CR u poređenju sa PR u odnosu naizostanak odgovora (p<0,0001).

Skraćenice: NP -nema podataka; ORR –ukupnastopa odgovora; CR –kompletanodgovor; PR –delimičanodgovor.

38 od 61

Za pacijente koji su randomizovani u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana trajanja opservacije iznosila je 28 meseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lekom MabThera je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra praćenja, što je bio PFS (vreme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa opservacionom grupom (p<0,001 log-rank test). Medijana PFS iznosila je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera, u poređenju sa 14,3 meseci u opservacionoj grupi. Korišćenjem Koksove regresione analize, pokazano je da je rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen za 61% terapijom održavanja lekom MabThera u poređenju sa opservacionom grupom (95% CI; 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procenjene po Kaplan-Majeru posle 12 meseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera, u poređenju sa 57% u opservacionoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja lekom MabThera u poređenju sa opservacionom grupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja lekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI; 22%-75%).

Tabela 11. Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti leka MabThera u poređenju sa opservacionom grupom (medijanavremena posmatranja 28 meseci)

NR –nije dostignut; a) primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja lekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 11). Terapija održavanja lekom MabThera značajno produžava medijanu PFS kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS 37,5 meseci prema 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji su odgovorili na indukciju R-CHOP (medijana PFS 51,9 meseci prema 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja lekom MabThera je donela značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP. Ipak, za potvrdu ovog zapažanja jepotrebno duže vreme.

Difuzni non-Hodgkin-ov krupnoćelijski B limfom kod odraslih pacijenata

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno nelečenih pacijenata starijeg životnog doba (60 do 80 godina) obolelih od difuznog B krupnoćelijskog limfoma primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2,vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa

39 od 61

ili lek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (R-CHOP). Lek MabThera je primenjivanprvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali srednje vreme praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja (primarni parametar efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma) (p=0,0001). Prema Kaplan-Majerovoj analizi, medijana preživljavanja bez događaja je iznosila 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Posle 24 meseca, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja, sprovedena nakon medijane praćenja od 60 meseci, potvrdila je korist od R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez bolesti, trajanja odgovora) potvrdila je pozitivno dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Ukupna stopa odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama pacijenata (pol, godine starosti, IPI (eng. International Prognostic Index) podešen za godine starosti, stadijum Ann Arbor, ECOG (eng. Eastern Cooperative Oncology Group), 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost koštane srži), koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenom za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na humano antimišje antitelo (HAMA) nije prijavljena nijedna reakcija. Od 356 pacijenata procenjivanih na antitela na lek (ADA), pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dve otvorene, randomizovane kliničke studije, ukupno 817 prethodno nelečenih pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktornom HLL je randomizovano tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, dani 1-3) svake 4 nedelje tokom 6 ciklusa ili lek MabThera u kombinaciji sa FC (R-FC). Lek MabThera je primenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan pre hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sledećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije relaps/refraktorne HLL ako su ranije bili na terapiji monoklonskim antitelima ili ako su bili refraktorni (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije tokom najmanje 6 meseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za studiju prve linije terapije (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za studiju relaps/refraktorne HLL (Tabela 13) analizirano je pri proceni efikasnosti terapije.

U studiji prve linije terapije, nakon medijane praćenja od 48,1 meseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti bila je 55 meseci u R-FC grupi i 33 meseca u FC grupi (p < 0,0001, log rank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist od R-FC terapije u odnosu na sam FC hemioterapijski režim (p = 0,0319, log rank test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFS konzistentno je primećena u većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu rizika bolesti na uključenju u studiju (npr. Binet-ovi stadijumi A-C) (Tabela 12b).

Tabela12a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Pregled rezultata efikasnosti primene leka MabThera u kombinaciji sa FC u odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja48,1 meseci)

40 od 61

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primenom Chi-kvadrat testa. NR: nije postignut; n.a. nije primenljivo *: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR;

**: primenljivo samo na pacijente koji su postigli CR;

Tabela 12b. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binet-ovim stadijumima (ITT) – medijana vremena praćenja 48,1 meseci

CI: Interval pouzdanosti

U studiji sa relapsnom/refraktornom HLL, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni parametar praćenja) bila je 30,6 meseci u R-FC grupi i 20,6 meseci u FC grupi (p=0,0002, log-rank test). Benefit u smislu PFS zabeležen je kod skoro svih podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti. Malo, ali ne značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, prijavljeno je u grupi na R-FC u poređenju sa grupom na FC.

Tabela13. Terapija relapsne/refraktorne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti terapije lekom MabThera u kombinaciji sa FC u poređenju sa samo FC (medijana vremena praćenja 25,3 meseca)

41 od 61

Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.

*: jedino primenjivo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; NR: nije postignut; n.a. nije primenljivo **: jedino primenjivo na pacijente koji su postigli CR;

Rezultati iz drugih studija primene leka MabThera u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) za terapiju pacijenata sa prethodno nelečenom i/ili relapsnom/refraktornom HLL takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora sa benefitom u smislu stope PFS, mada sa umereno višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnosti). Ove studije idu u prilog primeni leka MabThera u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci na oko 180 pacijenata prethodno lečenih lekom MabThera pokazali su klinički benefit (uključujući i CR) i idu u prilog ponovnojterapijilekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin, etopozid i trojna intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primenjene samostalno ili u kombinaciji s lekom MabThera kod pedijatrijskih pacijenata s prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B-AL/BLL. Uznapredovala bolest definiše se kao bolest stadijuma III praćena povećanim vrednostima LDH (LDH > 2 puta iznad gornje granice normale za odrasle osobe prema kriterijima ustanove), bilo koja bolest stadijuma IV ili B-AL. Pacijenti su bili randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest i.v. infuzija leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine u kombinaciji sa hemioterapijom LMB (po dve tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa terapije konsolidacije protokolom LMB). Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328 randomizovanih pacjenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3 godine primao lek MabThera u kombinaciji s hemioterapijom LMB.

Obe lečene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB u kombinaciji s lekom MabThera) – bile su dobro ujednačene s obzirom na početne faktore. Medijana starosti pacijenata iznosila je 7 godina u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB. Približno polovina pacijenata pripadala je grupi B (50,6% onih iz grupe koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB), 39,6% pacijenata iz obe grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3. Prema Murphy-jevoj klasifikaciji za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata imala je ili BL stadijuma III (45,7% u grupi koja je primala LMB i 43,3% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obe grupe) bolest je zahvatala koštanu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB) nije zahvatala CNS. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga maligna bolest, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili izostanak odgovora utvrđen pronalaženjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog ciklusa protokola

42 od 61

CYVE, zavisno o tome što je nastupilo prvo. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su OS i potpuna remisija.

U trenutku sprovođenja unapred specificirane interim analize nakon medijane praćenja od približno godinu dana opaženo je klinički značajno poboljšanje EFS kao primarnog parametra praćenja, čija je procenjena 1-godišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% - 97,2%) u grupi koja je primala R-LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% - 87,8%) u onoj koja je primala LMB, uz prilagođeni Cox-ov HR od 0,33 (95% CI: 0,14 -0,79). Nakon preporuke nezavisnog tela za praćenje podataka utemeljene na tom rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali lek MabThera.

Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328 randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine. Rezultati su opisani u Tabeli 14.

Tabela 14: Pregled rezultata primarne analize podataka o efikasnosti (ITT populacija)

Skraćenice: EFS: preživljavanje bez pojave događaja (engl. event free survival); OS: ukupno preživljavanje (engl. overall survival)

Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je koristan učinak na EFS kod dodavanja leka MabThera hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na primenu samo hemioterapije LMB, uz HR za EFS od 0,32 (90% CI: 0,17 - 0,58), utvrđen Cox-ovom regresionom analizom prilagođenom za nacionalnu pripadnost, histološke faktore i lečenu grupu. Iako između dve lečene grupe nisu primećene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, koristan učinak dodavanja leka MabThera hemioterapiji LMB primećen je i za sekundarniparametar praćenja – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 - 0,81).

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka MabThera u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom i HLL i u pedijatrijskoj populaciji dece mlađe od 6 meseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Kliničko iskustvo kod reumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbednost leka MabThera za ublažavanje simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore pokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji(Studija 1).

43 od 61

Studija 1 je obuhvatila 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni odgovor ili nisu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Uslove za uključivanje u studiju su ispunjavali pacijenti koji su imali aktivan reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). Lek MabThera je primenjivan u vidu dve i.v. infuzije, primenjene u intervalu od 15 dana. Pacijenti su primali 2 x 1000 mg intravenske infuzije leka MabThera ili placebou kombinacijisa metotreksatom. Svi pacijenti su istovremeno primenjivali prednizon, oralno, u dozi od 60 mg od 2. do 7. dana, i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarni parametar praćenja je bio utvrđivanje procenta pacijenata kod kojih je postignut ACR20 odgovor u 24. nedelji. Pacijenti su praćeni i posle 24. nedelje zbog dugoročnih parametara praćenja, uključujući i radiološku procenu nakon 56 nedelja i nakon 104 nedelje. Tokom ovog perioda, 81% pacijenata iz grupe koja je prvobitno primala placebo je, prema protokolu za otvoreni nastavak studije, od 24. do 56. nedelje primala lek MabThera.

U studijama sa lekom MabThera kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenti koji nisu lečeni metotreksatom i pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat, koji još nisu primili TNF-alfa inhibitore) su postigle primarne parametre praćenja. Lek MabThera nije indikovan za lečenje ovih pacijenata, zbog nedovoljno bezbednosnih podataka o dugotrajnoj primeni leka MabThera, naročito onih koji se tiču rizika od pojave maligniteta i PML.

Ishod u pogledu aktivnosti bolesti

Lek MabThera u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat pacijenata koji su postigli najmanje 20% poboljšanje skora ACR u poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 15). U svim razvojnim studijama ova terapijska korist bila je slična kod pacijenata nezavisno od godina starosti, pola, površine tela, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje zabeleženo je i po svim pojedinačnim komponentama odgovora ACR (broj bolnih i otečenih zglobova, ukupna procena stanja od strane lekara i samog pacijenta), skorovi indeksa onesposobljenosti (Upitnik za procenu zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procena bola i vrednosti C-reaktivnogproteina (mg/dL).

Tabela 15. Klinički odgovor zaprimarni parametar praćenja studije 1 (ITT populacija)

† Ishod nakon 24 nedelje

Statistički značajna razlika u odnosu na placebo + MTXu trenutku primarnog parametra praćenja: *** p≤0,0001

Pacijenti koji su na terapiji lekom MabThera u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno veće smanjenje skora aktivnosti bolesti (DAS28, eng. Disease Activity Score) od pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom (Tabela 15). Slično tome, dobar do umeren odgovor EULAR (eng. European League Against Rheumatism) postiglo je značajno više pacijenata koji su bili na terapiji lekom MabThera nego onih koji su primalisamo metotreksat (Tabela 15).

Radiološki odgovor

44 od 61

Strukturno oštećenje zglobova je procenjivano radiološki i izražavano kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp-ovom skoru (engl. Modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, stepenu erozija i stepenu suženja zglobnih prostora.

U Studiji 1, u koju su bili uključeni pacijenti sa neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na jednu ili više terapija TNF inhibitorima, nakon 56 nedelja kod pacijenata koji su primali lek MabThera u kombinaciji sa metotreksatom, bolest je, prema radiološkim znakovima, progredirala znatno manje u poređenju sa pacijentima koji su primalisamo metotreksat. Od pacijenata koji su prvobitno primalisamo metotreksat, njih 81% je primilo lek MabThera ili kao “spasonosnu” terapiju između 16. i 24. nedelje ili u produžetku studije, pre 56. nedelje. Veći deo pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lek MabThera/metotreksat takođe nisu imali ni erozivne progresije tokom 56 nedelja (Tabela 16).

Tabela 16. Radiološki ishodi nakon jedne godine (prilagođena ITT populacija)

150 pacijenata koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala placebo+metotreksat u Studiji 1, primilo je bar jedan ciklus rituksimab+metotreksat do kraja jedne godinestudije.

* p<0,05, **p<0,001. Skraćenice: BZ, bez značaja

Usporavanje napredovanja oštećenja zglobova je zabeleženo i tokom dugotrajnog praćenja. Radiološka analiza nakon 2 godine u studiji 1 pokazala je značajno smanjenje progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji su primali lek MabThera u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i značajno veći udeo pacijenata kod kojih oštećenje zglobova uopšte nije napredovalo tokom perioda od te dve godine.

Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života

Značajno smanjenje skorova indeksa onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), i zamora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) zabeleženi su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom MabThera u poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat. Udeo pacijenata na terapiji lekom MabThera koji su pokazali minimalnu klinički značajnu razliku (engl. Minimal Clinically Important Difference, MCID) kod HAQ-DI skora (koja je definisana kao individualno smanjanje ukupnog skora za >0,22) je bio veći nego kod pacijenata koji su primali samo metotreksat (Tabela 17).

Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za zdravlje, sa značajnim poboljšanjem kako fizičkog (engl. Physical Health Score, PHS), tako i mentalnog zdravstvenog skora (engl. Mental Health Score, MHS) u upitniku SF-36. Dalje, značajno je veći udeo pacijenata koji su postigli MCID za ove skorove (Tabela 17).

Tabela 17. Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života u 24. nedelji u Studiji 1

45 od 61

†Ishod u 24. nedelji

Značajna razlika u odnosu na placebo u trenutku procene primarnog parametra praćenja: * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001 MCID HAQ-DI≥0,22; MCID SF-36 PHS>5,42; MCID SF-36 MHS >6,33

Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na autoantitela (RF i/ili anti-CCP)

Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitela na ciklični citrulisani peptid (anti-CCP) koji su bili na terapiji kombinacijom leka MabThera i metotreksata su pokazali bolji odgovor u poređenju sa pacijentima negativnim na oba antitela.

Efikasnost terapije lekom MabThera je bila analizirana u odnosu na status autoantitela pre započinjanja tretmana. U 24. nedelji, pacijenti koji su pre započinjanja terapije bili pozitivni na RF i/ili anti-CCP imali su značajno veću verovatnoću postizanja ACR20 i ACR50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedelji, gde je seropozitivnost na autoantitela takođe značajno povećavala šansu za postizanje ACR70 odgovora. U 48 nedelji seropozitivni pacijenti su imali 2-3 puta veću šansu za postizanje ACR odgovora u odnosu na seronegativne pacijente. Seropozitivni pacijenti su imali i značajno veće smanjenje DAS28-ESR (eng. Eritrocite Sedimentation Rate) skora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (Slika 1).

Tabela 18. Pregled efikasnosti u odnosu na status autoantitela pre započinjanja terapije

Stepeni statističke značajnosti su definisani kao: *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001

46 od 61

Slika 1. Promena DAS28-ESR skora u odnosu na početne vrednosti, prema početnom statusu autoantitela

Dugotrajna efikasnost višestrukih ciklusa lečenja

Terapija lekom MabThera u kombinaciji sa metotreksatom, primenom više ponovljenih ciklusa imalo je za rezultat održivo poboljšanje u kliničkimznacima i simptomima reumatoidnog artritisa, prema ACR, DAS28-ESR i EULAR odgovorima koje je bilo evidentno u svim populacijama pacijenata koje su obuhvaćene ispitivanjem(Slika 2.). Takođe je zapaženo i održivo poboljšanje fizičke funkcije pokazano HAQ-DI skorom i udelom pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2: ACR odgovori tokom 4 ciklusa lečenja mereni 24 nedelje nakon svakog ciklusa (intraindividualno, pri poseti) kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF

inhibitore (n=146)

47 od 61

Klinički laboratorijski nalazi

U kliničkim ispitivanjima je nakon terapije lekom MabThera ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata obolelih odreumatoidnog artritisa bilo pozitivno na antitela na lek(ADA). Pojava antitela na lek nije bila povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo antitela na lek može da bude povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili alergijskih reakcija posle druge infuzije u narednim terapijskim ciklusima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka MabThera u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa autoimunskim artritisom. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Kliničko iskustvo kod granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskog poliangiitisa (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA ukupno 197 pacijenata uzrasta 15 ili više godina sa teškom, aktivnom GPA (75%) i MPA (24%), bilo je uključeno u aktivno kontrolisanu, randomizovanu, dvostruko slepu, multicentričnu studiju neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni ciklofosfamid svakoga dana (2 mg/kg/dan) tokom 3-6 meseci ili lek MabThera (375 mg/m2) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja tokom praćenja. Pacijenti u obe grupe primali su 1000 mg metilprednizolona intravenski (IV) (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi) dnevno, tokom 1 do 3 dana, nakon čega su primali oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Postupno smanjivanje doze prednizona se moralo završiti do isteka 6 meseci od prve primene ispitivanog leka.

Primarni parametar praćenja bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci, koja je definisana Birmingem skorom aktivnosti vaskulitisa za Wegener-ovu granulomatozu (BVAS/WG) koji iznosi 0 i da pacijent nije na terapiji glukokortikoidima. Prethodno je definisana granica neinferiornosti od 20%. Studija je pokazala neinferiornost leka MabThera u odnosu na ciklofosfamid za postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci (tabela 19).

Efikasnost je pokazana i kod pacijenata sa novodijagnostikovanom bolešću i kod pacijenata sa relapsom bolesti (tabela 20).

48 od 61

Tabela 19. Procenat odraslih pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju nakon 6 meseci (populacija predviđena za lečenje *)

Tabela 20. Potpuna remisija nakon 6 meseci prema statusu bolesti

Za pacijente za koje nedostaju podaci primenjuje se pretpostavka najgoreg slučaja

Potpuna remisija nakon 12 i 18 meseci

U grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera, 48% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12 meseci, i 39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18 meseci. Kod pacijenata lečenih ciklofosfamidom (nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom), 39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12 meseci i 33% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18 meseci. Od 12. do 18. meseca zabeleženo je 8 slučajeva relapsa u grupi pacijenata lečenih lekom MabThera u poređenju sa 4 relapsa u grupi pacijenata lečenih ciklofosfamidom.

Laboratorijski nalazi

Ukupno je 23/99 (23%) pacijenata na terapiji lekom MabThera u studiji indukcije remisije imalo pozitivne nalaze ADA nakon 18 meseci. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa lekom MabThera nije bio ADA pozitivan na početku studije. Prisustvo ADA nije imalo očigledan trend negativnog uticaja na bezbednost ili efikasnost u ispitivanju indukcije remisije.

Terapija održavanjakod odraslih pacijenata

49 od 61

Ukupno 117 pacijenata (88 sa GPA, 24 sa MPA i 5 sa bubrežno-ograničavajućim antineutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA)) u stanju remisije je randomizovano da prima azatioprin (59 pacijenata) ili lek MabThera (58 pacijenata) u prospektivnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj studiji otvorenog dizajna. Uključeni su pacijenti starosti od 21 do 75 godina sa novodijagnostikovanom ili relapsirajućom bolesti u kompletnoj remisiji nakon kombinovane terapije sa glukokortikoidima i pulsnim ciklofosfamidom. Većina pacijenata su bili ANCA pozitivni u dijagnozi ili tokom trajanja njihove bolesti; imali su histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih sudova sa kliničkim fenotipom GPA ili MPA, ili ANCA vaskulitis sa bubrežnim manifestacijama; ili oba.

Terapija indukcije remisije se sastojala od i.v. prednizona, primenjivana u skladu sa odlukom istraživača, i kojem je kod nekih pacijenata prethodila pulsna terapija metilprednizolonom i pulsna terapija ciklofosfamidom dok nije postignuta remisija nakon 4 do 6 meseci. U to vreme, i u okviru od 1 meseca nakon poslednje pulsne terapije ciklofosfamidom, pacijenti su randomizovani da primaju ili lek MabThera (dve infuzije u dozi od 500 mg i.v. sa razmakom od dve nedelje (1. i15. dana) nakon čega su primali 500 mg i.v. svakih 6 meseci tokom 18 meseci) ili azatioprin (primenjivan oralno u dozi od 2 mg/kg/dan tokom 12 meseci, a nakon toga 1,5 mg/kg/dan tokom 6 meseci i konačno 1 mg/kg/dan tokom 4 meseca (terapija prekida (diskontinuacije) tokom 22 meseca)). Doza prednizona se postepeno smanjivala i potom održavala na maloj dozi (oko 5 mg/dan) tokom najmanje 18 meseci nakon randomizacije. Postepeno smanjivanje doze prednizona iodluka o prekidu terapije prednizonom nakon 18 meseci su ostavljene istraživaču da odluči.

Svi pacijenti su praćeni do 28. meseca (10 meseci nakon poslednje infuzije leka MabThera odnosno 6 meseci nakon poslednje doze azatioprina). Profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii je bila obavezna za sve pacijente čiji je broj CD4+T-limfocita bio manji od 250/mm3.

Primarniparametar praćenja je bio stepen velikogrelapsa u 28. mesecu.

Rezultati

Dvadesetosmog meseca, veliki relaps (definisan kao pojava kliničkih i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa ([BVAS] > 0) koji bi mogao da dovede do disfunkcije organa ili oštećenja ili bi mogao biti životno ugrožavajući) se desio kod 3 pacijenta (5%) u grupi koja je primala lek MabThera i 17 pacijenata (29%) u grupi koja je primala azatioprin (p=0,0007). Manji relapsi (koji nisu životno ugrožavajući i ne dovode do većegoštećenja organa) zabeleženi su kod sedam pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera (12%) i osam pacijenata u grupi koja je primala azatioprin (14%).

Krive stepena kumulativne incidence pokazuju da je vreme do pojave prvog velikog relapsa bilo duže kod pacijenata koji su primili lek MabThera počevši od drugog meseca i bili na terapiji održavanja do 28. meseca (Slika 3).

Slika 3: Kumulativna incidenca do pojave prvog velikog relapsa

50 od 61

Procenat pacijenata sa prvim velikim relapsom

Vreme preživljavanja (meseci)

Napomena: Pacijenti su bili cenzurisani u 28. mesecu ako nisu imali događaj

Laboratorijski nalazi

Ukupno 6/34 (18%) pacijenata koji su bili na terapiji lekom MabThera u sklopu kliničkog ispitivanja primene leka za terapiju održavanja je razvilo ADA. Prisustvo ADA nije imalo očigledan trend negativnog uticaja na bezbednost ili efikasnost u ispitivanju terapije održavanja.

Pedijatrijska populacija

Granulomatoza sapoliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Ispitivanje WA25615 (PePRS) bilo je multicentrično, otvoreno, neuporedno, nekontrolisano ispitivanje koje je obuhvatilo 25 pedijatrijskih pacijenta (uzrasta od ≥ 2 do< 18 godina) sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Medijana uzrasta pacijenta koji su učestvovali u ispitivanju iznosio je 14 godina (raspon: 6 - 17 godina), a većina pacijenata je (20/25 [80%]) bila ženskog pola. Na početku ispitivanja je ukupno 19 pacijenata (76%) imalo GPA, dok je njih 6 (24%) imalo MPA. Pri uključivanju u ispitivanje 18 pacijenata (72%) imalo je novodijagnostikovanu bolest (13 pacijenata sa GPA i 5 pacijenata sa MPA), dok je 7 pacijenata imalo relapsnu bolest (6 pacijenata sa GPA i 1 pacijent sa MPA).

Ispitivanje se sastojalo od početne 6-mesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 meseci praćenja i ukupno je trajalo do 54 meseca (4,5 godina). Pacijentisu pre prve intravenske infuzije leka MabThera morali primiti minimalno 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg na dan, ali ne više od 1 g na dan). Ako je to bilo klinički indikovano, mogle su se intravenski primeniti i dodatne (najviše tri) dnevne doze metilprednizolona. Režim lečenja za indukciju remisije sastojao se od četiri intravenske infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine primenjene jednom nedeljno, 1., 8., 15. i 22. dana ispitivanja, u kombinaciji s prednizolonom ili prednizonom u oralnoj dozi od 1 mg/kg na dan (maksimalno 60 mg na dan), koja se do 6. meseca postupno smanjivala do minimalne doze od 0,2 mg/kg na dan (maksimalno 10 mg na dan). Nakon faze indukcije remisije pacijenti su u 6. mesecu ili nakon njega mogli

51 od 61

prema odluci ispitivača primiti dodatne infuzije leka MabThera radi održavanja remisije prema PVAS rezultatu i kontrole aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti) ili radi postizanja prve remisije.

Svih 25 pacijenata primilo je sve četiri nedeljne intravenske infuzije u sklopu 6-mesečne faze indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata dovršilo je najmanje 18 meseci praćenja.

Ciljevi ovog ispitivanja bili su procena bezbednosti, farmakokinetičkih parametara i efikasnost leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani sa efikasnošću bili su eksplorativni i prvenstveno su se ocenjivali na osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata (engl. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21).

Ukupna doza glukokortikoida (intravenska i oralna) do 6.meseca:

Kod 24 od 25 pacijenata (96%) iz ispitivanja WA25615 oralna doza glukokortikoida je u 6. mesecu ili do njega smanjena na 0,2 mg/kg na dan (ili ≤ 10 mg na dan, što god je bilo manje) u sklopu postupnog smanjivanja oralne doze glukokortikoida definisanog planom ispitivanja.

Opaženo je smanjenje medijane ukupne oralno primenjene doze glukokortikoida od 1. nedelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg prednizona [interkvartalni raspon: 35 - 60]) do 6. meseca (medijana = 7,5 mg [interkvartalni raspon: 4 - 10]), koje se potom održao do12. meseca (medijana = 5 mg [interkvartalni raspon: 2 - 10]) i 18. meseca (medijana = 5mg [interkvartalni raspon: 1 - 5]).

Lečenje tokom perioda praćenja

Tokom celokupnog perioda ispitivanja pacijenti su primili između 4 i 28 infuzija leka Mabthera (tokom perioda do 4,5 godina [53,8 meseci]). Pacijenti su primali do četiri doze leka MabThera od 375 mg/m2 približno svakih 6 meseci prema odluci ispitivača. Do fiksnog datuma završetka praćenja za sve pacijente (engl. common close out) ukupno 17 od 25 (68%) pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom u 6. mesecu ili nakon njega, a 14 od tih 17 pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom između 6. i 18. meseca.

52 od 61

Tabela21 Ispitivanje WA25615 (PePRS) – Remisija prema PVAS rezultatu u 1., 2., 4., 6., 12. i 18. mesecu

Laboratorijski nalazi

Tokom celokupnog perioda ispitivanja antitela na lek razvila su se kod ukupno 4/25 pacijenata (16%). Ograničeni podaci pokazuju da nije opažen trend povezan sa neželjenim reakcijama prijavljenima kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek.

Nije opažen primetan trend ni negativan uticaj prisutnosti antitela na lek na bezbednost ili efikasnost u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata saGPA i MPA.

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka MabThera u pedijatrijskoj populaciji uzrasta od < 2 godine za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA. Videti odeljak4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Kliničko iskustvo kod običnog pemfigusa

1. ispitivanje kod PV (ML22196)

Efikasnost i bezbednost leka MabThera u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom malom dozom glukokortikoida (prednizona) je procenjivana kod novodijagnostfikovanih pacijenata sa umerenim do teškim pemfigusom (74 pacijenata sa običnim pemfigusom [PV] i 16 pacijenata koji su imali pemphigus foliaceus [PF]) u randomizovanoj, otvorenoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji. Pacijenti su bili starosti od 19 do79 godina i prethodno nisu primali terapiju za pemfigus. U populaciji pacijenata sa PV, 5 (13%) pacijenata lečenih lekomMabThera i 3 (8%) pacijenta lečenihstandardnom dozom prednizona imali su umereni oblik bolesti, dok su 33 (87%) pacijenta lečenih lekom MabThera i 33(92%) pacijenta lečenih standardnom dozom prednizona imali težak oblik bolesti prema Harmanovim kriterijima za procenu težine bolesti.

Pacijenti su bili podeljeni prema težini bolesti na početku ispitivanja (umerena ili teška) i randomizovani u odnosu 1:1 za primenu leka MabThera i malih doza prednizona ili standardne doze prednizona. Pacijenti koji su randomizovani u grupu lečenu lekom MabThera primili su početnu intravensku infuziju leka MabThera u dozi od 1000 mg prvog dana ispitivanja u kombinaciji sa prednizonom u oralnoj dozi od 0,5 mg/kg na dan, koja se postepeno smanjivala tokom 3 meseca ukoliko su imali umerenu bolest, odnosno u oralnoj dozi od 1 mg/kg na dan, koja se postepeno smanjivala tokom 6 meseci ukoliko su imali tešku bolest. Drugu

53 od 61

intravensku infuziju leka MabThera u dozi od 1000 mg primili su 15. dana ispitivanja. Infuzije leka MabThera u dozi od 500 mg za terapiju održavanja primenjene su u 12. i18. mesecu. Pacijenti randomizovani u grupu lečenu standardnom dozom prednizona primali su prednizon u početnoj oralnoj dozi od1 mg/kg na dan, koja se postepeno smanjivala tokom 12 meseci ukoliko su imali umerenu bolest, odnosno u početnoj oralnoj dozi od 1,5 mg/kg na dan, koja se postepeno smanjivala tokom 18 meseci ako su imali tešku bolest. Pacijenti u grupi lečenoj lekom MabThera koji su doživeli relaps mogli su da prime dodatnu infuziju leka MabThera u dozi od 1000 mg u kombinaciji sa ponovnim uvođenjem prednizona ili povećanjem njegove doze. Infuzije za terapiju održavanja ili lečenje relapsa primenjivale su se najranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije.

Primarni parametar praćenja ispitivanja bila je potpuna remisija (potpuna epitelizacija i odsustvo novih i/ili prethodno postojećih lezija) u 24. mesecu bez primene prednizona tokom dva meseca ili duže (potpuna remisija bez primene kortikosteroida tokom ≥ 2 meseca).

Rezultati1. ispitivanja kod PV

U 24. mesecu ispitivanja, kombinacija leka MabThera i male doze prednizona ostvarila je statistički značajne rezultate u odnosu na standardnu dozu prednizona, s obzirom na postizanje potpune remisije bez primene kortikosteroida tokom ≥ 2 meseca kod pacijenata sa PV(videti Tabela 22).

Tabela22 Procenat pacijenata saPV koji su u 24. mesecu ostvarili potpunu remisiju bez primene kortikosteroida tokom dva meseca ili duže (populacija predviđena za lečenje - PV)

Broj pacijenata lečenih rituksimabom i malom dozom prednizona koji nisu primali ili su primali minimalnu dozu prednizona (10 mg ili manje na dan) u odnosu na pacijente koji su primali standardnu dozu prednizona tokom 24-mesečnog perioda lečenja pokazuje da primena leka MabThera smanjuje potrebu za primenom steroida (Slika 4).

54 od 61

Slika4: Broj pacijenata koji nisu primali kortikosteroide ili su primali minimalnu dozu kortikosteroida(≤ 10 mg na dan) tokomvremena

Post-hoc retrospektivna laboratorijska procena

Ukupno 19/34 (56%) pacijenta sa PV lečenih lekom MabThera bilo je pozitivno na antitela na lek u 18. mesecu. Klinički značaj pojaveantitela na lek kod pacijenata sa PV lečenihlekomMabThera nije jasan.

2. ispitivanje kod PV (WA29330)

U randomizovanom, dvostruko slepom, dvostruko maskiranom, multicentričnom ispitivanju kontrolisanom aktivnim komparatorskim lekom ocenjivale su se efikasnost i bezbednost leka MabThera u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) kod pacijenata s umerenim do teškim PV koji su pri uključivanju u ispitivanje uzimali oralni prednizon u dozi od 60 - 120 mg na dan ili ekvivalent (1,0 - 1,5 mg/kg na dan) i kojima je ta doza postupno smanjivana da bi 1. dana iznosila 60ili80 mg na dan. Pacijentima je dijagnoza PV bila potvrđena unutar prethodna 24 meseca i imali su dokaze umerene do teške bolesti (koja se definisala kao ukupan rezultat za aktivnost bolesti prema indeksu zahvaćenosti pemfigusom [engl. Pemphigus Disease Area Index, PDAI] ≥ 15).

Sto trideset i pet (135) pacijenata bilo je randomizovano za lečenje lekom MabThera u dozi od 1000 mg primenjenoj 1. i 15. dana i u 24. i26. nedelji ili za oralnu primenu MMF u dozi od 2 g na dan tokom 52 nedelje u kombinaciji sa prednizonom u oralnoj dozi od 60 ili80 mg, pri čemu je cilj bio postupno smanjiti dozu prednizona na 0 mg na dan do 24. nedelje.

Primarni parametar efikasnost u ovom ispitivanju bio je proceniti efikasnost leka MabThera u odnosu na MMF u 52. nedelji u postizanju održavanja potpune remisije, koja se definisala kao potpuno zaceljivanje lezija bez novih aktivnih lezija (tj. PDAI rezultat za aktivnost bolesti 0) uz 0 mg na dan prednizona ili ekvivalenta i održavanje tog odgovora tokom najmanje 16 uzastopnih nedelja za vreme 52-nedeljnog perioda lečenja.

Rezultati 2.ispitivanja kod PV

Ispitivanje je pokazalo da je lek MabThera bio superioran MMF u kombinaciji s oralno primenjenim kortikosteroidima čija se doza postepeno smanjivala s obzirom na postizanje potpune remisije bez primene kortikosteroida u trajanju od ≥ 16 nedelja u 52. nedelji među pacijentima sa PV (Tabela 23). Kod većine pacijenata iz prilagođene ITT populacije bolest je bila novodijagnostikovana (74%), dok je kod njih 26% bila dijagnostikovana ranije (trajanje bolesti ≥ 6 meseci i primljeno prethodno lečenje za PV).

55 od 61

Tabela23 Procenat pacijenata sa PV koji su u 52. nedelji ostvarili održanu potpunu remisiju bez primene kortikosteroida u trajanju od 16 nedelja ili više (modifikovana populacija predviđena za lečenje)

Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu oralnu dozu kortikosteroida, ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti i promenu kvaliteta života vezano za zdravlje merene indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti [engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI]) potvrdila je statistički značajne rezultate terapije lekom MabThera u odnosu na MMF. Testiranje sekundarnih parametara praćenja bilo je kontrolisano za multiplicitet.

Izloženost glukokortikoidima

Kumulativna doza oralnih kortikosteroida bila je značajno manja kod pacijenata lečenih lekom MabThera. Medijana (minimalna, maksimalna) kumulativne doze prednizona u 52. nedelji iznosila je 2775 mg (450, 22180) u grupi lečenojlekom MabThera a 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je primala MMF (p=0,0005).

Razbuktavanje bolesti

Ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti kod pacijenata na terapiji lekom MabThera bio je značajno manji nego kod onih koji su primali MMF (6 naspram 44, p< 0,0001), a u grupi lečenoj lekom MabThera bilo je i manje pacijenata koji su imali najmanje jednu epizodu razbuktavanja bolesti (8,1%naspram 41,3%).

Laboratorijski nalazi

Do 52. nedelje ukupno je 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV lečenih lekom MabThera bilo pozitivno na antitela na lek (nastanak antitela je u 19 slučajeva bio izazvan terapijom, a u 1 slučaju pospešen terapijom). Prisutnost antitiela na lek nije imala vidljivog negativnog učinka na efikasnost i bezbednost u 2. ispitivanju kod PV.

Non-Hodgkin-ov limfomkod odraslih pacijenata

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 298 NHL pacijenata koji su dobili jednu ili više infuzija leka MabThera, kao monoterapiju ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procenjene vrednosti za tipičnu populaciju bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,14 L/dan, specifični klirens (CL2) kome su verovatno doprineli količina B ćelija ili veličine tumora 0,59 L/dan, i centralnog volumena distribucije (V1) 2,7 L. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije leka MabThera bila je 22 dana (opseg od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina merljivih tumorskih lezija doprinose donekle varijabilnosti CL2 leka MabThera, prema podacima dobijenim analizom rezultata kod 161 pacijenata koji su primali 375 mg/m2 kao intravensku infuziju

56 od 61

jedanput nedeljno tokom 4 nedelje. Pacijenti sa većim brojem CD19-pozitivnih ćelija ili većom tumorskom masom imali su veći CL2. Ipak, velika interindividualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon korekcija vezanih za broj CD19-pozitivnih ćelija i veličinu tumorske mase. V1 varirao je u zavisnosti od površine tela (BSA) i primenjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do 2,32 m2) i primenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, pol i WHO status nisu imali nikakvog uticaja na farmakokinetiku leka MabThera. Ova analiza ukazuje da prilagođavanje doze leka MabThera primenjenog u kombinaciji sa bilo kojom drugom terapijom verovatno neće značajno smanjiti njegovu farmakokinetičku varijabilnost.

Nakon primene leka MabThera kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u četiri nedeljne doze kod 203 pacijenta sa NHL koji ranije nisu primali lek MabThera, srednja Cmax nakon četvrte infuzije iznosila je 486 mikrograma/mL (opseg 77,5 do 996,6 mikrograma/mL). Rituksimab se može detektovati u serumu pacijenata 3-6 meseci nakon završetka terapije.

Nakon primene leka MabThera kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u osam nedeljnih doza kod 37 pacijenata sa NHL koji ranije nisu dobijali rituksimab, srednja Cmax povećavala se nakon svake infuzije, od srednje vrednosti od 243 mikrograma/mL (opseg 16-582 mikrograma/mL) nakon prve infuzije, do 550 mikrograma/mL (opseg 171 - 1177 mikrograma/mL) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil leka MabThera nakon primene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primeni samog leka MabThera.

DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL/BL/B-AL/BLL farmakokinetika se procenjivala u podgrupi koja je uključivala 35 pacijenata uzrasta od 3 ili više godina. Farmakokinetika je bila uporediva u obe starosne grupe (≥ 3 do < 12 godina naspram ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dve i.v. infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je usledila po jedna infuzija leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa terapije konsolidacije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja vrednost iznosila 347 mikrograma/mL. Nakon toga je geometrijska srednja vrednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 mikrograma/mL). Tim su se režimom doziranja održale najmanje koncentracije (geometrijske srednje vrednosti: 41,8 mikrograma/mL [pre doze u 2. ciklusu; nakon 1 ciklusa], 67,7 mikrograma/mL [pre doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa] i 58,5 mikrograma/mL [pre doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa]). Medijana poluvremena eliminacije kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 ili više godina iznosila je 26 dana.

Farmakokinetičke karakteristike leka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL/BL/B-AL/BLL bile su slične onima opaženima kod odraslih pacijenata sa NHL.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 meseci do < 3 godine, ali predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (PIK, Ctrough) u toj starosnoj grupi i grupi od ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja početna veličina tumora povezana je s većom izloženošću zbog manjeg klirensa zavisnog od vremena; međutim, vrednosti sistemske izloženosti uslovljene različitim veličinama tumora i dalje su u rasponu izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbednosniprofil.

Tabela 24. Predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara praćene nakon primene doznog režima rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL

57 od 61

Rezultati su prezentovani kao medijana (min –maks); Cthrough se odnosi na vrednost pre primene doze u 4. ciklusu

Hronična limfocitna leukemija

Lek MabThera je primenjivan kao i.v. infuzija u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu, koja je povećavana na 500 mg/m2 svakog ciklusa, u 5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa HLL. Srednja Cmax (N=15) bila je 408 mikrograma/mL (opseg 97 – 764 mikrograma/mL) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 i srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).

Reumatoidniartritis

Posle dve intravenske infuzije leka MabThera u dozi od 1000 mg, u razmaku od dve nedelje, srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens bio je 0,23 L/dan (raspon 0,091 do 0,67 L/dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Analiza populacione farmakokinetike istih podataka dala je slične vrednosti za sistemski klirens i poluvreme eliminacije (0,26 L/dan, odnosno 20,4 dana). Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA i pol najznačajnije kovarijable kojima se objašnjavaju razlike u farmakokinetičkim parametrima između pojedinih pacijenata. Po podešavanju za BSA, muškarci su imali veći volumen distribucije i brži klirens od žena. Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa stoga nije potrebno podešavanje doze. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega.

Farmakokinetika rituksimaba je bila procenjivana nakon intravenske primene dve doze, od 500 mg i 1000 mg, prvog i 15. dana, u četiri studije. U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna primenjenoj dozi, u odnosu na ograničen raspon ispitivanih doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 157 do 171 mikograma/mL za dozu od 2 x 500 mg, i raspon od 298 do 341 mikrograma/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 183 do 198 mikrograma/mL za dozu od 2 x 500 mg, i raspon od 355 do 404 mikrograma/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je bilo u rasponu od 15 do16 dana za dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje vrednosti Cmax su bile 16% do 19% većenakon druge nego nakon prve infuzije, za obe primenjene doze.

Farmakokinetika rituksimaba procenjivana je nakon intravenske primene dve doze, od 500 mg i 1000 mg nakon ponovne terapije u drugom ciklusu. Srednja vrednost Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bila je u rasponu između 170 i 175 mikrograma/mL za dozu od 2 x 500 mg i u rasponu između 317 i 370 mikrograma/mL za dozu 2 x 1000 mg. Vrednosti Cmax nakon druge infuzije bila je 207 mikrograma/mL za dozu 2 x 500mg i u rasponu između 377 mikrograma/mL i 386 mikrograma/mL za dozu od 2 x 1000mg. Srednje terminalno poluvreme eliminacije nakon druge infuzije, drugog ciklusa, iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x 500mg i u rasponu od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su uporedivi za oba ciklusa terapije.

Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja nije zadovoljavajuće odgovorila na terapiju TNF-inhibitorom uz isti režim doziranja (2 x 1000 mg, i.v., u razmaku od 2 nedelje) bili su slični, uz srednju maksimalnu koncentraciju u serumu od 369 mikrograma/mL i srednje terminalno poluvreme eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom(GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Populacija odraslih pacijenata

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka od 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, koji su primili 375 mg/m2 leka MabThera jednom nedeljno, 4 doze, procenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana).

58 od 61

Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,313 L/dan (raspon: 0,116 do 0,726 L/dan) i volumen distribucije 4,50 L (raspon od 2,25 do 7,39 L). Maksimalna koncentracija leka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [raspon]) 372,6 (252,3–533,5)mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 2,1 (0–29,3) mikrograma/mL, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (PIK180) iznosila 10302 (3653–21874) mikrograma/mL*dan. Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA slični su parametrima zabeleženim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pedijatrijska populacija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 dece (uzrasta od 6 do 17 godina) s GPA i MPA koja su primila četiri doze leka MabThera od 375 mg/m2 jedanput nedeljno, procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do 42 dana). Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221 L/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 L/dan), a srednja vrednost volumena distribucije 2,27 L (opseg od 1,43 do 3,17 L). Maksimalna koncentracija leka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [opseg]) 382,8 (270,6 -513,6)mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 0,9 (0 - 17,7) mikrograma/mL, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosila 9787 (4838 -20446) mikrograma/mL*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata s GPA ili MPA bili su slični onima kod odraslih s GPA ili MPA, uzimajući u obzir uticaj telesne površine na klirens i volumen distribucije.

Obični pemfigus

Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV koji su primili lek MabThera u dozi od 1000 mg 1., 15., 168. i182. dana sažeto su prikazani u Tabeli25.

Tabela25 Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata s PV iz 2. ispitivanja kod PV

Nakon prve dve primene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara 1. ciklusu) farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV bili su slični onima kod pacijenata sa GPA/MPA i pacijenata koji su imali RA. Nakon poslednje dve primene (168. i 182. dana, što odgovara 2. ciklusu) klirens rituksimaba se smanjio, dok je volumen distribucije u centralnom prostoru ostao nepromenjen.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod Cynomolgus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

59 od 61

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na Cynomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (primena od 20. do 50. dana gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem koncentracija IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nisu sprovedeni standardni testovi da bi se utvrdila mutagenost, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu sprovedene specifične studije za utvrđivanje uticaja rituksimaba na fertilitet. Tokom opštih toksikoloških studija na makaki majmunima nisu uočeni štetni efekti na reproduktivne organe kako kod mužjaka tako ni kod ženki.

natrijum-citrat, dihidrat (E331); polisorbat 80(E433);

natrijum-hlorid;

natrijum-hidroksid(za podešavanje pH) (E524); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) (E507); voda za injekcije

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvoren lek: 3 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Nakon aseptičkog razređivanja u rastvoru natrijum-hlorida

Pripremljeni rastvor za infuziju leka MabThera u 0,9% rastvoru natrijum hlorida je fizički i hemijski stabilan 30 dana na temperaturi od 2°C do8°C, a nakon toga još dodatna 24 sata na temperaturi≤ 30°C.

Nakon aseptičkog razređivanja u rastvoru D-glukoze

Pripremljeni rastvor za infuziju leka MabThera u 5% rastvoru D-glukoze je fizički i hemijski stabilan24 sata na temperaturi od 2°C do8°C, a nakon toga još dodatnih 12 satina sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključivo odgovornost korisnika, i ne bi trebalo biti duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Čuvati u originalnom pakovanju radizaštiteod svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

60 od 61

MabThera, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume koja sadrži 100 mg rituksimaba u 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 bočicezapremine10 mL i Uputstvo za lek.

MabThera, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume koja sadrži 500 mg rituksimaba u 50 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu zapremine50 mL i Uputstvo za lek.

Lek MabThera se pušta u promet u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa.

Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme leka MabThera.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka MabThera i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju ili 5% rastvor D-glukoze. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre primene.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek MabThera

Lek MabThera sadrži aktivnu supstancu “rituksimab”. To je vrsta proteina koji se naziva “monoklonsko antitelo”. Rituksimab se vezuje za površinu jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se nazivaju B limfociti. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, ćelija umire.

Za šta se koristi lek MabThera

Lek MabThera se može koristiti za terapiju nekoliko različitih oboljenja kod odraslih i dece. Vaš lekar Vam može propisati lek MabThera za terapiju:

a) Non-Hodgkin-ovog limfoma

Ovo je oboljenje limfnog tkiva (deo imunskog sistema), koje utiče na vrstu belih krvnih zrnaca koji se nazivaju B limfociti.

Kod odraslih lek MabThera se može primenjivati sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima, što se naziva “hemioterapija”.

Lek MabThera se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine po završetku inicijalne terapije, kod odraslih pacijenata koji reaguju na ovu terapiju.

Kod dece i adolescenata, lek MabThera se koristi u kombinaciji sa ’’hemioterapijom’’.

b) Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešći oblik leukemije kod odraslih. HLL zahvata određene limfocite, B ćelije, koje potiču iz koštane srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju puno abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u koštanoj srži i u krvi. Umnožavanje ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tela biološkim procesima.

c) Reumatoidnog artritisa

Lek MabThera se koristi za terapiju reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B limfociti su uključeni u simptome koje možete imati. Lek MabThera se koristi za terapiju reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge lekove koji su prestali da deluju, nisu dovoljno dobro delovali ili su izazivali neželjene efekte. Lek MabThera se obično uzima u kombinaciji sa drugim lekom koji se naziva metotreksat.

Lek MabThera usporava oštećenje Vaših zglobova izazvano reumatoidnim artritisom, i poboljšava Vašu sposobnost da obavljate svakodnevne aktivnosti.

Najbolji odgovor na lek MabThera pokazali su oni pacijenti čiji je laboratorijski nalaz krvi bio pozitivan na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitela na ciklične citrulinisane peptide (anti-CCP). Oba ova nalaza su obično pozitivna kod reumatoidnog artritisa i pomažu da se potvrdi dijagnoza.

d) Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lek MabThera se koristi u terapiji granulomatoze sa poliangiitisom (ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskog poliangiitisa kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starijih, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima.

Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom pogađaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

e) Običnog pemfigusa

Lek MabThera se koristi za terapiju pacijenata sa umerenim do teškim običnim pemfigusom. Obični pemfigus je autoimuna bolest koja uzrokuje stvaranje bolnih mehura na koži i sluznici usta, nosa, grla i polnih organa.

2 od 12

Lek MabThera ne smete primati ako:

 ste preosetljivi na rituksimab, na druge proteine koji su slični rituksimabu ili na bilo koji od sastojaka ovog leka (navedenih u delu 6).

 trenutno imate ozbiljnu aktivnu infekciju.  imate oslabljen imunski sistem.

 imate tešku slabost (insuficijenciju) srca ili tešku nekontrolisanu bolest srca i bolujete od reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili običnog pemfigusa.

Ne smete da primite lek MabThera ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što počnete terapiju lekom MabThera.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što započnete terapiju lekom MabThera, recite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri:

 ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa. U nekim slučajevima lek MabThera može da izazove ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u veoma retkim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Pacijente koji su ranije imali hepatitis B će njihov lekar pažljivo pregledati da utvrdi eventualno postojanje znakova aktivnog hepatitisa B.

 ako ste ikada imali problema sa srcem (anginu pektoris, osećaj lupanja srca ili srčanu slabost) ili ste patili od problema sa disanjem.

Ukoliko se bilo šta odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre početka terapije lekom MabThera. Možda je neophodno da Vaš lekar posebno obrati pažnju na Vas tokom terapije lekom MabThera.

Takođe se obratite svom lekaru ako smatrate da Vam je u bliskoj budućnosti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno kad i lek MabThera ili mesecima pošto primite lek MabThera. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek MabThera.

Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangiitisom, mikroskopski poliangiitis ili obični pemfigus svom lekaru takođe recite:

 ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, poput prehlade. Ćelije na koje deluje lek MabThera pomažu u borbi protiv infekcija, pa zbog toga treba da sačekate da infekcija prođe pre nego što primite lek MabThera. Isto tako, molimo Vas da svom lekaru kažete ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.

Deca i adolescenti

Non-Hodgkin-ov limfom

Lek MabThera se može koristiti u terapiji dece i adolescenata, uzrasta 6 meseci i starijih, sa non-Hodgkin-ovim limfomom, konkretno CD20 pozitivni difuzni limfom krupnih B ćelija (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBLC), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitovom leukemijom (akutna leukemija zrelih B ćelija) (engl. mature B-cell acute leukaemia, BAL) ili limfomu sličnom Burkitovom limfomu (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite ovaj lek, ako Vi ili Vaše dete, imate manje od 18. godina.

Granulamatoza sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis

3 od 12

Lek MabThera se može koristiti u terapiji dece i adolescenata, starosti od 2 godine i starijih, sa granulamatozom sa poliagiitisom (prethodno zvana Vegenerova granulamatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom. Nema mnogo informacija o upotrebi leka MabThera kod dece i adolescenata sa drugim bolestima.

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek ako ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina.

Drugi lekovi i lek MabThera

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove. To je važno jer lek MabThera može da utiče na način delovanja nekih lekova. Isto tako neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka MabThera.

Posebno je važno da kažete lekaru:

• ako uzimate lekove za terapiju visokog krvnog pritiska. Možda nećete smeti da uzimate te lekove 12 sati pre primene leka MabThera, zato što nekim pacijentima može da padne krvni pritisak tokom primene leka MabThera.

• ako ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imunski sistem - kao što su hemioterapija ili lekovi koji smanjuju odgovor imunskog sistema (imunosupresivi).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek. To je potrebno zato što lek MabThera može da prođe kroz posteljicu i naškodi bebi.

Ako ste u periodu kada možete da ostanete trudni, Vi i Vaš partner morate da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije lekom MabThera. Morate to činiti i još 12 meseci nakon poslednje primene leka MabThera.

Lek MabThera se u veoma malim količinama izlučuje u majčino mleko. Budući da dugoročni efekti na odojčad nisu poznati, iz predostrožnosti se dojenje ne preporučuje tokom terapije lekom MabThera, niti u periodu od 6 meseci nakon terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lek MabThera utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek MabThera sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 52,6 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u bočici od 10 mL i 263,2 mg natrijuma u bočici od 50 mL. To odgovara 2,6% (za bočicu od 10 mL) i 13,2% (za bočicu od 50 mL) preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Lek MabThera će Vam primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa primenom ove vrste lekova. Dok primate lek MabThera, pažljivo će Vas posmatrati za slučaj da tokom ove infuzije razvijete bilo kakva neželjena dejstva.

Lek MabThera će Vam uvek biti primenjen kao infuzija koja se „ukapava“ direktno u Vašu venu (intravenska infuzija).

Lekovi koji se daju pre svake infuzije leka MabThera

4 od 12

Pre infuzije leka MabThera, dobićete druge lekove (premedikacija), koji će sprečiti ili ublažiti moguća neželjena dejstva.

Doziranje i učestalost primanja terapije

a) Ako se lečite od non-Hodgkin-ovog limfoma

 Ako primate samo lek MabThera, primaćete ovu infuziju jednom nedeljno tokom četiri nedelje. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka MabThera.

 Ako primate lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, primaćete infuziju leka MabThera istoga dana kada i hemioterapiju, koja se obično daje svake 3 nedelje do 8 puta.

 Ako ste reagovali dobro na terapiju, moguće je da ćete nastaviti terapiju lekom MabThera kao terapiju održavanja svaka dva do tri meseca tokom 2 godine. Vaš lekar može da promeni ovaj način terapije u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju.

 ako ste mlađi od 18 godina, lek MabThera ćete primati sa hemioterapijom. Lek MabThera ćete primiti do 6 puta tokom perioda od 3,5 – 5,5 meseci.

b) Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije

Kada se lečite lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, dobijaćete infuzije leka MabThera nultog dana prvog ciklusa, a potom prvog dana svakog ciklusa od ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon infuzije leka MabThera. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.

c) Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Svaki terapijski ciklus se sastoji od dve odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedelje. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite još leka MabThera. Ovo može biti i za nekoliko meseci.

d) Ako se lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Terapija lekom MabThera podrazumeva četiri posebne infuzije koje se daju u razmacima od nedelju dana. Pre započinjanja terapije lekom MabThera obično se daju injekcije kortikosteroida. Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti.

Ukoliko imate 18 i više godina i dobro odgovarate na terapiju, možda ćete primati lek MabThera kao terapiju održavanja. U tom slučaju lek se primenjuje u obliku 2 zasebne infuzije u razmaku od 2 nedelje, a zatim se daje 1 infuzija na svakih 6 meseci tokom najmanje 2 godine. Lekar Vam može produžiti terapiju lekom MabThera (do 5 godina), u zavisnosti od toga kako odgovorite na lek.

e) Ako se lečite od običnog pemfigusa

Svaki terapijski ciklus sastoji se od dve zasebne infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedelje. Ukoliko dobro odgovorite na terapiju, možda ćete primati lek MabThera kao terapiju održavanja. U tom slučaju, lek ćete primiti u 12. i 18. mesecu nakon uvodne terapije, a zatim na svakih 6 meseci po potrebi ili prema odluci Vašeg lekara, u zavisnosti od toga koliko dobro odgovorite na terapiju.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti teška i iziskivati terapiju. U retkim slučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.

5 od 12

Reakcije na infuziju

Tokom ili u prva 24 sata nakon infuzije možete dobiti povišenu temperaturu, jezu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, zamor, glavobolja, otežano disanje, povišen krvni pritisak, zviždanje u plućima, neprijatnost u grlu, otečenost grla ili jezika, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osećaj lupanja srca, srčani udar ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita). Ako imate srčanu bolest ili anginu pektoris, ove reakcije se mogu pogoršati. Ako dođe do razvoja ovih simptoma kod Vas ili Vašeg deteta, to odmah kažite osobi koja Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi povuku ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš doktor će možda odlučiti da ne nastavi sa terapijom lekom MabThera ukoliko razvijete ozbiljnu reakciju na infuziju.

Infekcije

Odmah recite svom lekaru ako Vi ili Vaše dete razvijete znake infekcije kao što su:

 povišena telesna temperatura, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osećate slabost ili da se generalno osećate loše,

 ukoliko imate problem sa pamćenjem ili probleme sa razmišljanjem, poteškoće pri kretanju ili gubitak vida - ovo može biti zbog pojave veoma retke, teške infekcije mozga, koja se može završiti smrtnim ishodom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija, PML)

 povišena telesna temperatura, glavobolja i ukočen vrat, nekoordinacija (ataksija), promena ličnosti, halucinacije, izmenjeno stanje svesti, napad ili koma- oni mogu biti posledica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti sa smrtnim ishodom.

Nakon terapije lekom MabThera možete lakše dobiti infekciju. Često su to nazebi, ali su zabeleženi i slučajevi zapaljenja pluća, infekcije mokraćnih puteva i ozbiljnih virusnih infekcija. One su navedene u odeljku „Druga neželjena dejstva”.

Ako se lečite od reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili običnog pemfigusa, ovu informaciju ćete naći u Kartici za pacijenta sa upozorenjima koju ste dobili od svog lekara. Važno je da ovu karticu čuvate i pokažete svom partneru ili staratelju.

Reakcije na koži

Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu biti opasna po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura. Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite neke od ovih simptoma.

Druga neželjena dejstva

a) Ako se Vi ili Vaše dete lečite od non-Hodgkin-ovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis

 smanjen broj belih krvnih zrnaca, sa ili bez povišene temperature ili smanjen broj krvnih pločica u krvi

 mučnina

 opadanje kose u pečatima, drhtavica, glavobolja

 oslabljen imunitet – posledica smanjenja koncentracije antitela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

 infekcije krvi (sepsa), zapaljenje pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, zapaljenje sinusa, hepatitis B

6 od 12

 smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), smanjen broj svih krvnih ćelija  alergijske reakcije (preosetljivost)

 povećane koncentracije šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povećane vrednosti enzima LDH u krvi, smanjena koncentracija kalcijuma u krvi

 neuobičajeni osećaj na koži, kao što je utrnulost, trnci, bockanje, žarenje, osećaj mravinjanja, smanjen osećaj dodira

 nemir, teškoće sa uspavljivanjem

 jako crvenilo u licu i na drugim delovima kože kao posledica proširenja krvnih sudova  osećaj vrtoglavice ili uznemirenosti (anksioznosti)

 pojačano lučenje suza, problemi sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)  zvonjava u ušima, bol u uhu

 srčane tegobe - kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca

 visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon podizanja u uspravan položaj)

 stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju (bronhospazam), zapaljenje, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak daha, curenje iz nosa

 povraćanje, proliv, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava rana u grlu i ustima, otežano gutanje, otežano pražnjenje creva (konstipacija), loše varenje

 poremećaji u ishrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase.  koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje.

 problemi sa mišićima - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima

 tumorski bol

 opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtanje, znakovi gripa  slabljenje funkcije više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

 problemi sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i povećana razgradnja crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi

 loše raspoloženje i gubitak interesovanja ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza  problem sa osećajem ukusa - poput promena čula ukusa

 srčane tegobe - kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudima (angina)  astma, nedovoljan dotok kiseonika u organe

 oticanje trbuha.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek):

 kratkotrajno povećanje broja nekih vrsta antitela u krvi (imunoglobulina - IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka

 oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica  srčana slabost

 zapaljenje krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome  respiratorna insuficijencija (slabost disanja)

 oštećenje zidova creva (perforacija)

 teški problemi sa kožom uz stvaranje mehurića na koži koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura

 slabost (insuficijencija) bubrega  težak gubitak vida

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):  smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah

 smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim slučajevima može imati i smrtni ishod

7 od 12

 gubitak sluha, gubitak drugih čula

 infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis)

Deca i adolescenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom:

Uopšteno su neželjene reakcije kod dece i adolescenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom bile slične onima kod odraslih sa non-Hodgkin-ovim limfomom ili hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešće primećene neželjene reakcije bile su povišena telesna temperatura povezana s smanjenim vrednostima jedne vrste belih krvnih zrnaca (neutrofila), zapaljenje ili ranice u usnoj duplji i alergijske reakcije (preosetljivost).

b) Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  infekcije kao što je zapaljenje pluća (bakterijska)

 bol pri mokrenju (infekcija mokraćnih puteva)

 alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali mogu se javiti do 24 časa nakon infuzije

 promene u krvnom pritisku, mučnina, osip, povišena telesna temperatura, svrab, curenje iz nosa ili zapušen nos i kijanje, drhtavica, ubrzan rad srca i zamor

 glavobolja

 promene u laboratorijskim testovima koje sprovodi Vaš lekar. Ovo uključuje smanjenje vrednosti nekih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina), koji služe za odbranu od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  infekcije kao što je zapaljenje bronhijalne tube (bronhitis)

 osećaj punoće ili probadajući bol iza nosa, obraza i očiju (sinuzitis), bol u stomaku, povraćanje i proliv, problemi sa disanjem

 gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)  visoka vrednost holesterola u krvi

 abnormalne osećaji na koži kao što su trnjenje, peckanje, bockanje i pečenje, išijas, migrena, vrtoglavica

 gubitak kose

 anksioznost, depresija

 problemi sa varenjem, proliv, gorušica, iritacija i/ili pojava ranica u grlu i ustima  bol u stomaku, leđima, mišićima i/ili zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  prekomerno zadržavanje tečnosti u licu i telu

 zapaljenje, iritacija i/ili stezanje pluća i grla, kašalj

 reakcije na koži koje uključuju koprivnjaču, svrab i osip

 alergijske reakcije koje uključuju zviždanje u grudima i nedostatak daha, oticanje lica i jezika, kolaps

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

 grupa simptoma koji se javljaju u roku od nekoliko nedelja nakon infuzije leka MabThera, a koji uključuju reakcije slične alergijama kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otok limfnih žlezda i povišenu telesnu temperaturu

 teški problemi sa kožom uz stvaranje mehurića na koži koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluznicama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):  ozbiljne virusne infekcije

 infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis)

8 od 12

Ostala retko prijavljivana neželjena dejstva leka MabThera uključuju smanjen broj belih krvnih zrnaca u krvi (neutrofila) koji služe za odbranu od infekcije. Neke infekcije mogu biti teške (molimo pogledati informacije u odeljku Infekcije u ovom delu Uputstva).

c) Ako se Vi ili Vaše dete lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

 infekcije, kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva (bol prilikom mokrenja), prehlade i infekcije herpes virusom

 alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije

 proliv

 kašalj i nedostatak daha  krvarenje iz nosa

 povišen krvni pritisak

 bol u zglobovima ili leđima  trzaji i drhtanje mišića

 vrtoglavica

 tremor (drhtavica, često drhtanje ruku)  teškoće sa spavanjem (nesanica)

 otok šaka i stopala

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):  loše varenje

 otežano pražnjenje creva (konstipacija)  osip kože, uključujući akne ili bubuljice  navale crvenila ili crvenilo kože

 povišena telesna temperatura  zapušen nos ili curenje nosa  napeti i bolni mišići

 bol u mišićima ili u šakama i stopalima

 smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)  smanjen broj krvnih pločica

 povećanje koncentarcije kalijuma u krvi

 promene u srčanom ritmu ili ubrzanje srčanog rada

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek):

 pojavu teških plikova po koži, koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluznicama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura

 ponovnu pojavu hepatitis B infekcije

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):  ozbiljne virusne infekcije

 infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis)

Deca i adolescent sa granulamotozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom

Uopšteno, neželjena dejstva kod dece i adolescenata sa granulamatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom su bili sličnog tipa kao i kod odraslih sa granulamatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom. Najčešća neželjena dejstva koja su uočena su infekcije, alergijske reakcije i osećaj mučnine.

9 od 12

d) Ako se lečite od običnog pemfigusa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije

 glavobolja

 infekcije poput infekcija grudnog koša • dugotrajna depresija

• opadanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• infekcije poput prehlade, herpesa, infekcija oka, gljivične infekcije usne duplje kandidom i infekcija mokraćnih puteva (bol pri mokrenju)

• poremećaji raspoloženja poput razdražljivosti i depresije

• poremećaji kože poput svraba, koprivnjače i dobroćudnih kvržica • zamor ili vrtoglavica

• povišena telesna temperatura  bol u zglobovima i leđima

• bol u trbuhu

• bol u mišićima

• ubrzanje srčanog rada

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):  ozbiljne virusne infekcije

 infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis)

Lek MabThera može da dovede do promena u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar.

Ako lek MabThera uzimate sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava mogu biti i posledica uzimanja tih drugih lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju nakon: "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

10 od 12

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek MabThera

MabThera, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

 Aktivna supstanca leka MabThera je rituksimab.

 Bočica od 10 mL sadrži 100 mg rituksimaba (10 mg/mL).

 Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat; polisorbat 80; natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

MabThera, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

 Aktivna supstanca leka MabThera je rituksimab.

 Bočica od 50 mL sadrži 500 mg rituksimaba (10 mg/mL).

 Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat; polisorbat 80; natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lek MabThera i sadržaj pakovanja

Izgled: Bistar, bezbojan rastvor, koji se u prometu nalazi u obliku koncentrata za rastvor za infuziju.

MabThera, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume koja sadrži 100 mg rituksimaba u 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 bočice zapremine 10 mL i Uputstvom za lek.

MabThera, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume koja sadrži 500 mg rituksimaba u 50 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 bočicom zapremine 50 mL i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD Vladimira Popovića 8a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD., Kaiseraugst, Wurmisweg, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

11 od 12

MabThera, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

MabThera, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

12 od 12