Methotrexate Pfizer 500mg/20mL rastvor za injekciju

Antineoplastična hemioterapija

Lečenje karcinoma dojke, gestacionih horiokarcinoma, pacijenata sa chorioadenoma destruens (invazivna mola) i hidatiformnom molom. Koristi se za palijativnu terapiju akutne i subakutne limfocitne leukemije i meningealnih formi leukemije. Najbolji efekti su zabeleženi u palijativnoj terapiji akutne limfoblastne leukemije. U kombinaciji sa kortikosteroidima, metotreksat se može primenjivati za indukciju remisije, ali se danas najčešće koristi za održavanje indukovane remisije. Metotreksat je takođe efikasan u lečenju uznapredovalih stadijuma (III i IV, prema Petersovoj klasifikaciji) limfosarkoma, posebno kod dece kao i kod uznapredovalih slučajeva mycosis fungoides.

Terapija velikim dozama

Upotreba veoma velikih doza je moguća kada se koriste bočice koje sadrže 500 mg, odnosno 1000 mg metotreksata (videti odeljak 4.4). Bolesti koje se leče ovim dozama (koje se primenjuju u vidu monoterapije ili kombinovane terapije), uključuju osteogeni sarkom, akutnu leukemiju, bronhogeni karcinom i epidermoidni karcinom glave i vrata.

Hemioterapija kod psorijaze (videti odeljak 4.4)

Zbog visokog rizika koji je udružen sa njihovom upotrebom, injekcije metotreksata se primenjuju samo za simptomatsku kontrolu teških, progredirajućih, onesposobljavajućih formi psorijaze koja ne reaguje na druge oblike terapije, a i to samo nakon što kvalifikovan specijalista postavi dijagnozu, najbolje uz potvrdu biopsijom i/ili nakon konsultacije sa dermatologom.

Doziranje

Zbog potencijala leka da izazove teške toksične efekte terapija metotreksatom iziskuje strog nadzor, a posebna pažnja je potrebna kako bi se razlikovali dnevni i nedeljni režimi doziranja. Da bi se izbegla zabuna najbolje je da se navede tačan dan primene leka u okviru nedeljnih režima doziranja metotreksata.

Antineoplastična hemioterapija

Karcinom dojke

Produžena periodična kombinovana hemioterapija sa ciklofosfamidom, metotreksatom i fluorouracilom je dala dobre rezultate kada je korišćena kao adjuvantna terapija uz radikalnu mastektomiju kod primarnog karcinoma dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima. Doza metotreksata od 40 mg/m2 primenjivana je intravenski samo prvog i osmog dana terapije.

Horiokarcinom i slična oboljenja trofoblasta

Metotreksat se primenjuje intramuskularno u dozama od 15-30 mg/dan, tokom petodnevne terapije. Takvi ciklusi se obično ponavljaju tri do pet puta u zavisnosti od potrebe, uz period odmora od nedelju ili više dana između ciklusa, sve dok se sve manifestacije toksičnih simptoma ne povuku. Efikasnost terapije se obično procenjuje kvantitativnom analizom 24-časovnog urina na prisustvo hormona horionskog gonadotropina (HCG), koji treba da se vrati na normalnu vrednost ili vrednost manju od 50 jedinica/24 sata, obično posle trećeg ili četvrtog ciklusa terapije, a što je obično praćeno i potpunim povlačenjem merljivih lezija u roku od 4 do 6 nedelja. Obično se preporučuje jedan do dva ciklusa metotreksata posle normalizacije HCG. Pre svakog ciklusa mora se obaviti pažljiva klinička evaluacija. Periodična kombinovana terapija metotreksatom sa drugim antineoplasticima se pokazala korisnom. S obzirom da hidatiformnim molama mogu da prethode ili one mogu da budu praćene pojavom horiokarcinoma, preporučuje se profilaktička primena metotreksata. Chorioadenoma destruens se smatra invazivnim oblikom hidatiformne mole. Metotreksat se kod ovih stanja daje u dozama koje su slične onima koje se preporučuju kod samog horiokarcinoma.

Leukemija

Akutna limfatična (limfoblastna) leukemija kod dece i mladih adolescenata najbolje reaguje na hemioterapiju. Kod mlađih odraslih i starijih pacijenata klinička remisija se teže postiže, a rani recidiv je češći. Kod hronične limfatične leukemije, adekvatan odgovor je mnogo manje verovatan. Sam metotreksat, ili u kombinaciji sa steroidima je inicijalno korišćen za indukciju remisije kod limfoblastne leukemije. Međutim, u novije vreme kortikosteroidna terapija u kombinaciji sa drugim antineoplasticima ili terapijski protokoli koji uključuju metotreksat su dovodili do brže i efikasnije remisije. Kada se koristi za indukciju, u dozama od 3,3 mg/m2 u kombinaciji sa prednizolonom 60 mg/m2 na dan, remisija se javila kod 50% tretiranih pacijenata, obično u roku od 4 do 6 nedelja.

Metotreksat primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima se pokazao kao lek izbora za održavanje remisije izazvane lekom. Kada se remisija postigne, a palijativna terapija dovede do opšteg kliničkog poboljšanja, započinje se terapija održavanja primenom metotreksata dva puta nedeljno, intramuskularno, u dozama od 30 mg/m2. On se takođe daje u dozama od 2,5 mg/kg, intravenski, svakih 14 dana. Ukoliko i kada dođe do recidiva, ponovno uvođenje u remisiju se obično može postići ponavljanjem inicijalnog režima za indukciju.

Meningealna leukemija

Kod pacijenata sa leukemijom može doći do širenja bolesti na centralni nervni sistem. To se može manifestovati karakterističnim znacima ili simptomima, ili može biti bez njih, i dijagnostikuje se tek pri ispitivanju cerebrospinalne tečnosti koja u tom slučaju sadrži leukemijske ćelije. Stoga, cerebrospinalnu tečnost (CST) treba ispitati kod svih pacijenata sa leukemijom. Pošto je prelazak metotreksata iz krvi u likvor minimalan, radi adekvatne terapije lek se aplikuje intratekalno.

Danas je česta praksa da se metotreksat primenjuje intratekalno kao profilaksa u svim slučajevima limfocitne leukemije.

Posle intratekalne injekcije dolazi do distribucije metotreksata u CST, čiji volumen zavisi od starosti, a ne od telesne površine. Pri rođenju, npr. volumen CST iznosi 40% od onoga kod odraslih, a dostiže ga za nekoliko godina. Stoga se preporučuju doze prema uzrastu pacijenta i one su:

Ima naznaka da deca mlađa od 4 meseca i odrasli 70 godina mogu da pokazuju povećanu osetljivost na toksične efekte uz primenu preporučenih doza metotreksata, pa stoga može biti potrebno smanjenje doza.

Ovaj rastvor treba razblažiti sterilnim rastvorom 0,9% natrijum-hlorida za infuziju bez konzervansa tako da se u 1 mL rastvora nalazi 1 mg metotreksata. Ukloniti volumen cerebrospinalne tečnosti koja je ekvivalentna volumenu metotreksata koji je primenjen.

Za lečenje meningealne leukemije, metotreksat primenjen intratekalno se može davati u intervalima od 2 do 5 dana, međutim postoje pokazatelji da doze koje se daju u intervalima kraćim od nedelju dana mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Ne prelaziti maksimalnu pojedinačnu preporučenu dozu od 15 mg.

Metotreksat se primenjuje sve dok se broj ćelija u cerebrospinalnoj tečnosti ne vrati na normalu. Tada se savetuje primena jedne dodatne doze.

Za profilaksu meningealne leukemije, doza je ista kao i za terapiju već postojeće bolesti, osim razlike u intervalima primene. Svakako se savetuje da ordinirajući lekar pregleda i dostupnu medicinsku literaturu vezanu za ovu problematiku.

Velike doze leka mogu da izazovu konvulzije. Neželjeni efekti mogu da se jave posle bilo koje intratekalne injekcije i oni su obično neurološki. Metotreksat primenjen intratekalnim putem se u značajnoj meri pojavljuje u cirkulaciji i stoga može da izazove znake toksičnosti koji se inače javljaju pri sistemskoj primeni leka. Stoga, sistemsku primenu lekova protiv leukemije treba adekvatno prilagoditi, redukovati ili prekinuti. Kod fokalne leukemijske zahvaćenosti CNS-a odgovor na intratekalnu hemioterapiju može da izostane, pa radioterapija predstavlja najbolji vid lečenja.

Limfomi

Kod Burkitovog tumora, stadijum I-II, metotreksat je u nekim slučajevima dovodio do produžene remisije. Preporučena doza je 10 do 25 mg/dan, oralno, tokom 4 do 8 dana. Kod stadijuma III metotreksat se obično daje istovremeno sa drugim antitumorskim lekovima. Terapija se u svim stadijumima bolesti sastoji od nekoliko ciklusa terapije, sa periodima prekida od 7 do 10 dana.

Limfosarkomi u III stadijumu mogu da reaguju na kombinovanu terapiju sa metotreksatom u dozi od 0,625 mg do 2,5 mg/kg/dan. Hočkinova bolest loše reaguje na metotreksat kao i na većinu drugih primenjenih citostatika i protokola lečenja.

Mycosis fungoides

Kao alternativa za oralnu terapiju, metotreksat u dozi od 50 mg se može davati intramuskularno jednom nedeljno ili 25 mg, takođe intramuskularno, dva puta nedeljno.

Terapija velikim dozama (videti odeljak 4.4).

Režimi doziranja su se značajno razlikovali u različitim studijama, a priroda i težina bolesti kao i prethodno iskustvo istraživača su neki od faktora koji utiču na izbor doziranja i trajanje terapije. Mora se istaći da velike doze treba da primenuju samo kvalifikovani specijalisti u bolnicima gde postoje neophodni uslovi.

Hemioterapija kod psorijaze

Pacijente treba u potpunosti obavestiti o pratećim rizicima terapije i oni treba da budu pod stalnim nadzorom lekara.

Procenu bubrežne funkcije, funkcije jetre i krvi treba vršiti na osnovu anamneze, fizikalnog pregleda i laboratorijskih testova (kao što su kompletna krvna slika, kreatinin u serumu, analize urina, ispitivanje funkcije jetre i biopsija jetre ukoliko je indikovana) pre početka primene metotreksata, periodično tokom terapije i pre ponovnog uvođenja leka posle perioda prekida. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se izbeglo začeće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata.

Najčešće korišćen režim doziranja podrazumeva parenteralnu primenu intermitentnih velikih doza jednom nedeljno.

Njega treba stalno prilagođavati prema individualnim potrebama pacijenata. Režimi doziranja koji se navode se odnose na prosečnu odraslu osobu tešku 70 kg. Preporučuje se probna doza koja se daje nedelju dana pre početka terapije kako bi se otkrilo postojanje eventualne idiosinkrazije. Predlaže se raspon doza od 5 mg do 10 mg, parenteralno.

Preporučeni početni režimi doziranja

Nedeljna primena pojedinačnih doza datih im ili iv: 10- 25 mg/nedeljno, sve dok se ne postigne odgovarajući terapijski odgovor. Pri tome, ne bi trebalo dati više od 50 mg nedeljno.

Doze se mogu postepeno prilagođavati kako bi se postigao optimalan klinički odgovor, ali maksimalnu navedenu ne bi trebalo prelaziti. Kada se postigne optimalan klinički odgovor, dozu leka treba smanjiti na najmanju moguću, uz najduže moguće periode bez terapije. Upotreba metotreksata može da omogući povratak na konvencionalnu lokalnu terapiju, što svakako treba podsticati.

Prilagođavanje doze

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat se prvenstveno izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može biti potrebno prilagođavanje doze da bi se sprečila akumulacija leka (videti odeljak 4.4 ).

Način primene

Za intratekalnu primenu injekcije metotreksata treba razblažiti do jačine od 1 mg/mL u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju koji ne sme da sadrži konzervans.

Za konverziju mg/kg telesne mase u mg/m2 telesne površine ili obrnuto, kao smernica je dat odnos 1:30. Ovaj faktor konverzije varira između 1:20 i 1:40, u zavisnosti od starosti i telesne građe.

Metotreksat ne treba primenjivati kod:

• Pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Trudnica (videti odeljak 4.6)
• Dojilja (videti odeljak 4.6)
• Pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
• Pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
• Pacijenata koji pate od alkoholizma ili bolesti jetre izazvanih alkoholom
• Pacijenata kod kojih postoje klinički manifestni ili samo laboratorijski dokazani sindromi imunodeficijencije
• Pacijenata kod kojih već postoje krvne diskrazije kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili anemija
• Pacijenata sa teškim akutnim ili hroničnim infekcijama
• Pacijenata sa psorijazom koji imaju peptički ulkus ili ulcerozni kolitis.
• Tokom terapije metotreksatom ne sme se vršiti istovremena vakcinacija živim vakcinama.
• Prijavljen je povećan rizik od hepatitisa kao rezultat kombinovane upotrebe metotreksata i etretinata.

Zbog toga je takođe kontraindikovano kombinovanje metotreksata sa retinoidima, kao što je acitretin

• Radioterapiju centralnog nervnog sistema ne treba primenjivati istovremeno sa intratekalno datim metotreksatom.

Metotreksat treba da primenjuju samo lekari koji imaju iskustva u primeni hemioterapije antimetabolitima, a kod ne-onkoloških indikacija lekari specijalisti odgovarajuće grane medicine.

Zbog mogućih fatalnih ili teških toksičnih reakcija, lekar treba u potpunosti da informiše pacijenta o rizicima kojima je izložen usled terapije metotreksatom pre njenog otpočinjanja i pacijent stoga treba da ostane pod stalnim pažljivim nadzorom lekara. Obavezno je pažljivo praćenje toksičnosti tokom lečenja, posebno tokom terapije velikim dozama, ili u slučajevima kod kojih eliminacija može biti kompromitovana (oštećenje funkcije bubrega, pleuralna efuzija, ascites).

Metotreksat se sporo eliminiše iz trećih prostora (npr. pleuralne efuzije ili ascitesi). To dovodi do produžene terminalne faze eliminacije i neočekivane toksičnosti. Kod pacijenata sa značajnim nagomilavanjem u trećim prostorima savetuje se evakuacija tečnosti pre terapije i praćenje koncentracije

metotreksata u plazmi. Kod takvih pacijenata potrebno je posebno pažljivo praćenje toksičnosti, kao i smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (videti odeljak 4.4, podnaslov Plućna toksičnost).

Zabeleženi su smrtni slučajevi pri upotrebi metotreksata u lečenju malignih oboljenja i psorijaze.

U lečenju psorijaze, metotreksat treba ograničiti na teške, progresivne, onesposobljavajuće slučajeve bolesti koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije i to samo ukoliko je dijagnoza postavljena uz pomoć biopsije i/ili odgovarajućim stručnim konsultacijama.

Metotreksat treba sa izuzetnim oprezom koristiti kod slabih i veoma mladih ili starih osoba (videti odeljak 4.4, podnaslovi Pedijatrijska upotreba i Upotreba kod starijih osoba).

Maligni limfomi mogu da se jave kod pacijenata koji primaju metotreksat u malim dozama i u tom slučaju je neophodan prekid terapije. Ti limfomi mogu da se povuku posle prekidanja terapije metotreksatom, pri čemu ne zahtevaju lečenje. Ukoliko limfom ne pokazuje znake spontane regresije, potrebno je uvođenje citotoksične terapije.

Metotreksat, kao i drugi citotoksični lekovi, može da izazove sindrom lize tumora kod pacijenata koji imaju tumor koji brzo raste.

Metotreksat ima potencijal da izazove ozbiljne toksične efekte. Toksični efekti mogu po učestalosti i težini da budu u vezi sa dozom ili učestalošću primene, ali su beleženi pri davanju bilo koje doze. S obzirom da se mogu javiti u bilo kom momentu tokom terapije, neophodno je stalno veoma pažljivo praćenje pacijenta.

Kada se razmatra primena metotreksata kao hemioterapije, klinički lekari moraju da procene potrebu i potencijalnu korist od primene leka u odnosu na rizike, neželjene ili toksične efekte. Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se rano uoči. Kada do takvih reakcija dođe, dozu leka treba smanjiti ili prekinuti njegovu primenu i preduzeti odgovarajuće mere. Ukoliko se ponovo uvede terapija metotreksatom, nju treba sprovoditi sa najvećom pažnjom uz prethodno racionalno razmatranje da li je neophodno da se lek ponovo primenjuje zbog mogućeg recidiva toksičnosti.

I lekar i farmaceut treba da naglase pacijentu da se preporučene doze primenjuju jednom nedeljno; ukoliko bi se greškom navedene doze leka primenjivale svakog dana moglo bi doći do ozbiljne toksičnosti, koja može ugroziti život ili imati smrtni ishod.

Istovremena primena hepatotoksičnih ili hematotoksičnih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (engl. Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD, npr. leflunomid) se ne preporučuje.

Deficit folata

Stanja koja dovode do deficita folata mogu da povećaju toksičnost metotreksata.

Odgovarajuća zaštita folnom kiselinom (kalcijum-folinatom) indikovana je kod terapije velikim dozama metotreksata. Primenu kalcijum-folinata, hidrataciju i alkalinizaciju urina treba sprovoditi uz neprestano praćenje toksičnih efekata i eliminacije metotreksata. Odgovarajuća primena kalcijum-folinata može se prekinuti kad koncentracija metotreksata u serumu bude ispod 10-8 M (videti odeljak 4.9).

Ako dođe do pojave akutne toksičnosti metotreksata, pacijentima može biti potrebna folna kiselina. Kod pacijenata sa psorijazom primena folne kiseline ili folata može da umanji toksične efekte metotreksata kao što su gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećane vrednosti enzima jetre.

Pre primene suplemenata koji sadrže folate, preporučuje se provera vrednosti vitamina B12, jer primena folata može da zamaskira simptome deficijencije vitamina B12.

Terapija velikim dozama

U eksperimentalnoj terapiji određenih neoplastičnih bolesti metotreksat je korišćen u veoma velikim dozama, nakon čega je davana korektivna terapija folnom kiselinom. Režimi sa velikim dozama za druge neoplastične bolesti u fazi su istraživanja, opasni su i njihova terapijska prednost nije ustanovljena. Ove procedure ne treba primenjivati izvan ustanova u kojima postoje neophodni stručnjaci i uslovi. Treba konsultovati najnoviju objavljenu literaturu. Velike doze ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili ukoliko postoje „rezervoari” u trećem prostoru, kao što je ascites ili velika pleuralna efuzija, zato što je brza ekskrecija leka važna za ograničavanje toksičnosti. Potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i koncentracije metotreksata u serumu kako bi se otkrila nastupajuća toksičnost. Primena kalcijum-folinata je obavezna kod terapije velikim dozama metotreksata. Davanje kalcijum-folinata, hidrataciju i alkalinizaciju urina treba sprovoditi uz stalno praćenje toksičnih efekata i eliminacije metotreksata.

Primena režima sa velikom dozom metotreksata (≥ 500 mg/m2) koji se preporučuju kod osteosarkoma zahteva veliki oprez. Velike doze metotreksata koje se koriste u lečenju osteosarkoma mogu da izazovu oštećenje bubrega koje dovodi do akutne bubrežne insuficijencije. Nefrotoksičnost je primarno rezultat taloženja metotreksata i 7-hidroksimetotreksata u bubrežnim tubulama. Pažljivo praćenje funkcije bubrega, uključujući adekvatnu hidrataciju, primenu alkalinizacije i merenje koncentracije metotreksata u serumu kao i koncentracije kreatinina su od suštinskog značaja za bezbednu administraciju.

Sistemske velike doze ili intratekalna administracija metotreksata mogu da izazovu značajnu toksičnost CNS-a. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja neuroloških simptoma, a ukoliko se oni jave terapiju metotreksatom treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.9).

Toksičnost za sisteme organa

Gastrointestinalna toksičnost

Metotreksat treba koristiti izuzetno oprezno u prisustvu peptičkog ulkusa i ulceroznog kolitisa. Metotreksat je kontraindikovan kod pacijenata sa psorijazom koji imaju peptički ulkus ili ulcerozni kolitis (videti odeljak 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji često zahtevaju prilagođavanje doze. Povraćanje, dijareja i ulcerozni stomatitis su česti toksični efekti i oni iziskuju prekid terapije. U protivnom može doći do hemoragičnog enteritisa i smrti usled perforacije creva. Suportivnu terapiju (uključujući sprečavanje dehidratacije) treba primenjivati sve dok ne dođe do oporavka.

U retkim slučajevima je dejstvo metotreksata na intestinalnu sluzokožu dovelo do malapsorpcije ili toksičnog megakolona.

Hematološka toksičnost

Metotreksat može da dovede do izražene depresije kostne srži i izazove anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju i krvarenje. Mogu se očekivati kliničke manifestacije, kao što su groznica, infekcije, krvarenje na različitim mestima i septikemija.

Metotreksat ne treba koristiti kod pacijenata kod kojih već postoji oštećenje hematopoeze (videti odeljak 4.3).

Hematološke analize pre započinjanja terapije, kao i periodično su od suštinskog značaja za upotrebu metotreksata u hemioterapiji zbog njegovog uobičajenog supresivnog efekta na hematopoezu. Do ovih efekata može da dođe iznenada i pri primeni naizgled bezbednih doza, a svaki izraženi pad broja krvnih ćelija iziskuje momentalni prekid primene leka i uvođenje odgovarajuće terapije.

Ukoliko tokom terapije dođe do izrazite leukopenije postoji stalna opasnost od razvoja bakterijske infekcije. Prekidanje primene metotreksata i odgovarajuća antibiotska terapija su obično indikovani. Kod teške depresije kostne srži može biti neophodna transfuzija krvi ili trombocita.

Kod lečenja neoplastičnih oboljenja, primenu metotreksata treba nastaviti samo ako je potencijalna korist veća od rizika od teške mijelosupresije. U slučaju psorijaze, primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do znatnog pada u broju krvnih ćelija.

Nadoknada folata može da omogući nastavak terapije metotreksatom uz rešavanje problema anemije.

Prijavljeno je da istovremena primena antagonista folata, kao što su trimetoprim/sulfametoksazol, u retkim slučajevima izaziva akutnu megaloblastnu pancitopeniju (videti odeljak 4.5, podnaslov Antibiotici, deo Oralni antibiotici).

Prijavljena je i megaloblastna anemija, prvenstveno kod starijih pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju metotreksatom.

Mišićno-koštana toksičnost

Ako se metotreksat daje istovremeno sa radioterapijom, može da poveća rizik od nekroze mekog tkiva i osteonekroze.

Infekcije ili stanja sa posebnim imunskim statusom

Potrebno je pobrinuti se za sve infekcije pre početka terapije metotreksatom. Metotreksat treba koristi izuzetno oprezno u prisustvu aktivnih infekcija i obično je kontraindikovan kod pacijenata sa očiglednim ili laboratorijski dokazanim sindromima imunodeficijencije. Terapija metotreksatom ima imunosupresivno dejstvo, koje kao takvo može da dovede do ozbiljnih ili čak fatalnih infekcija. Ovaj faktor se posebno mora uzeti u obzir pri proceni primene ovog leka onda kada je imunski odgovor kod pacijenta od suštinskog značaja.

Može da se javi pneumonija (koja u nekim slučajevima dovodi do respiratorne insuficijencije). Potencijalno fatalne oportunističke infekcije, posebno pneumonija izazvana sa Pneumocystis jirovecii, mogu da se jave tokom terapije metotreksatom. Stoga kada pacijent dođe sa simptomima koji ukazuju na zahvaćenost respiratornog trakta, treba uzeti u razmatranje mogućnost zapaljenja pluća izazvanog patogenom Pneumocystis jirovecii.

Dodatno, zabeleženi su slučajevi plućne alveolarne hemoragije kada se metotreksat koristio u terapiji reumatoloških i povezanih indikacija. Ovaj događaj može biti povezan sa vaskulitisom i drugim komorbiditetima. Kada se sumnja na plućnu alveolarnu hemoragiju treba razmotriti hitna ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Posebnu pažnju treba obratiti u slučajevima neaktivnih hroničnih infekcija (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) zbog njihovog potencijala za reaktivaciju.

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući i metotreksat, imaju povećan rizik da razviju karcinom kože (melanom i ne-melanom). Rizik je naverovatnije u vezi sa intenzitetom i dužinom trajanja

imunosupresije, a ne u vezi sa upotrebom nekog specifičnog imunosupresivnog leka. Preporučuju se periodični pregledi kože kod svih pacijenata kod kojih je povećan rizik za rak kože; pacijenti treba da se štite od izlaganja sunčevim i UV zracima pomoću zaštitne odeće i upotrebom kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Imunizacija

Metotreksat ima određeno imunosupresivno dejstvo i imunizacija može biti neefikasna kada se primenjuje tokom terapije metotreksatom. Imunizacija vakcinama koje sadrže žive viruse je kontraindikovana tokom terapije (videti odeljak 4.3). Postoje izveštaji o diseminovanim infekcijama koje su se razvile nakon imunizacije pacijenata protiv velikih boginja, a primali su metotreksat.

Neurološka toksičnost

Postoje izveštaji o leukoencefalopatiji posle intravenske primene velikih doza metotreksata kod pacijenata koji su ranije podvrgavani kraniospinalnom zračenju (videti odeljak 4.4, podnaslov Pedijatrijska upotreba). Kod simptomatičnih pacijenata obično su zabeležene leukoencefalopatija i/ili mikroangiopatske kalcifikacije tokom dijagnostičkih snimanja.

Hronična leukoencefalopatija je takođe prijavljena kod pacijenata koji su više puta primili velike doze metotreksata uz korektivnu terapiju folnom kiselinom, čak i bez kranijalnog zračenja. Leukoencefalopatija je prijavljena i kod pacijenata koji su primali metotreksat oralno.

Prekidanje primene metotreksata ne dovodi uvek do potpunog oporavka.

Uočen je tranzitorni akutni neurološki sindrom kod pacijenata lečenih režimom velikih doza. Manifestacije mogu da obuhvataju abnormalno ponašanje, fokalne senzomotorne znake, uključujući prolazno slepilo i izmenjene reflekse. Tačan uzrok je nepoznat.

Posle intratekalne primene metotreksata ili parenteralno primenjenih velikih doza, ispoljena toksičnost na centralni nervni sistem se može klasifikovati na sledeći način: (1) akutni hemijski arahnoiditis koji se manifestuje simptomima kao što su glavobolja, bol u leđima, ukočenost vrata i povišena temperatura; (2) subakutna mijelopatija, obično prolazna, koju karakterišu npr. parapareza/pareza i povećan pritisak likvora udružen sa zahvaćenošću jednog ili više korena spinalnih nerava; (3) odloženi sindrom koji se javlja mesecima ili godinama posle terapije, a koji karakteriše hronična leukoencefalopatija uz manifestacije u vidu konfuzije, stupora, iritabilnosti, somnolencije, ataksije, demencije, povremenih jakih konvulzija i kome. Ova toksičnost za centralni nervni sistem može da bude progresivna i čak fatalna. Ovi efekti su dozno-zavisni i javljaju se posebno kada se metotreksat daje intratekalno u dozama većim od 50 mg u kombinaciji sa kranijalnim zračenjem i sistemskom terapijom metotreksatom. Znake neurotoksičnosti (meningealnu iritaciju, prolaznu ili trajnu parezu, encefalopatiju) treba pratiti nakon intratekalne administracije metotreksata.

Intratekalna i intravenska administracija metotreksata može da dovede i do akutnog encefalitisa i akutne encefalopatije sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su slučajevi pacijenata sa periventrikularnim limfomom CNS-a koji su razvili cerebralnu hernijaciju uz administraciju metotreksata intratekalno.

Prijavljeni su slučajevi teških neuroloških neželjenih reakcija u opsegu od glavobolje do paralize, koma i epizode nalik moždanom udaru (uglavnom kod dece i adolescenata) kada je metotreksat primenjivan intratekalno u kombinaciji sa citarabinom datim intravenski (videti odeljak 4.5, podnaslov Citarabin).

Plućna toksičnost

Mogu da se jave akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis i pleuralna efuzija, često povezani sa eozinofilijom, a prijavljeni su i smrtni slučajevi.

Plućni simptomi (posebno suv, neproduktivan kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javljaju tokom terapije metotreksatom, mogu da ukazuju na potencijalno opasne lezije i iziskuju prekid terapije i pažljivo

ispitivanje. Iako klinički varijabilan, tipičan pacijent sa bolešću pluća izazvanom metotreksatom se javlja sa povišenom temperaturom, kašljem, bolom u grudima, dispnejom, hipoksemijom i infiltratima na rentgenskim snimcima pluća. Plućne lezije mogu da se jave pri svim dozama. Treba isključiti infekcije (uključujući i pneumoniju) kod pacijenata koji imaju simptome plućne toksičnosti.

Ako se sumnja na oboljenje pluća indukovano metotreksatom, treba započeti lečenje kortikosteroidima, a lečenje metotreksatom ne treba ponovo uvoditi.

Treba pažljivo pratiti da li kod pacijenata postoje znaci i simptomi oboljenja pluća pri svakom sledećem kontrolnom pregledu.

Plućna toksičnost izazvana metotreksatom može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije i može da ne bude potpuno reverzibilna.

Kožna toksičnost

Teške, povremeno fatalne dermatološke reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyell-ov sindrom), Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, ulceracije ili nekrozu kože i eritema multiforme, zabeležene su kod dece i odraslih u roku od nekoliko dana nakon primene metotreksata. Reakcije su zapažane posle jedne ili više doza metotreksata kod pacijenata kod kojih se daje zbog malignih, ali i ne- malignih oboljenja.

Osećaj pečenja i eritem mogu da se jave na površinama zahvaćenim psorijazom i to 1-2 dana posle svake doze leka. Lezije izazvane psorijazom mogu se pogoršati istovremenim izlaganjem UV zračenju. Zabeležene su ulceracije na koži kod pacijenata sa psorijazom, kao i nekoliko slučajeva anafilaktoidnih reakcija. Može doći i do pojave radijacionog dermatitisa i opekotina (preosetljivost na ozračenoj koži - "radiation recall reaction").

Laboratorijsko praćenje

Pre terapije metotreksatom za ključnu kliničku procenu i praćenje opšteg stanja pacijenata preporučuju se sledeća ispitivanja: kompletna krvna slika (sa diferencijalnim brojem i brojem trombocita), hematokrit, analiza urina, ispitivanje bubrežne funkcije, testovi na hepatitis B ili C, testovi za ispitivanje funkcije jetre i rentgen grudnog koša. Ove testove treba uraditi pre terapije, u odgovarajućim periodima tokom terapije, kao i posle njenog prekida. Takođe, češće praćenje pacijenata može biti potrebno tokom primene početnih doza leka, pri promeni doziranja, ili tokom perioda povećanog rizika od rasta koncentracije metotreksata u krvi (npr. dehidratacija).

Tokom terapije psorijaze posebno se preporučuje kontrola hematoloških parametara najmanje jednom mesečno, a funkcija bubrega i koncentraciju enzima jetre svakih 1 do 2 meseca. Češće praćenje je obično indikovano tokom antineoplastične terapije. Primena biopsije jetre ili ispitivanje aspirata kostne srži su važni pri primeni veilikih doza ili tokom dugotrajne terapije.

Testovi funkcije pluća

Testovi funkcije pluća mogu da budu korisni ako se sumnja na oboljenje pluća (npr. intersticijalni pneumonitis), posebno ako su dostupna inicijalna merenja (videti odeljak 4.4, podnaslov Plućna toksičnost).

Koncentracija metotreksata

Praćenje koncentracije metotreksata u serumu, prilagođavanje doze i primena korektivnih mera na odgovarajući način mogu znatno da smanje toksičnost i smrtnost.

Pacijenti sa pleuralnom efuzijom, ascitesom, opstrukcijom gastrointestinalnog trakta, prethodnom terapijom cisplatinom, dehidratacijom, acidurijom ili oštećenom funkcijom bubrega predisponirani su za razvoj povišenih ili prolongiranih koncentracija metotreksata. Zbog toga kod ovih pacijenata treba vršiti redovno praćenje koncentracije metotreksata.

Do odloženog klirensa metotreksata može doći i u odsustvu ovih stanja.

Važno je da se pacijenti sa povišenim koncentracijama metotreksata identifikuju u roku od 42 sata i da se primeni korektivna terapija folnom kiselinom kako bi se izbegla ireverzibilna toksičnost metotreksata.

Praćenje treba da uključuje određivanje koncentracije metotreksata na 24, 48 ili 72 sata, kao i procenu stope opadanja koncentracija metotreksata (da bi se odredilo koliko dugo treba nastaviti sa korektivnom terapijom folnom kiselinom).

Psorijaza

Testove za ispitivanje funkcije jetre, uključujući vrednosti albumina u serumu i protrombinsko vreme, treba sprovoditi nekoliko puta pre primene leka. Testovi funkcije jetre su često normalni kod fibroze ili ciroze u razvoju. Ove lezije se mogu otkriti samo uz pomoć biopsije. Preporučuje se da se biopsija jetre uradi u sledećim fazama: 1) pre početka terapije ili kratak period posle početka terapije (2 do 4 meseca), 2) posle ukupne kumulativne doze od 1,5 grama i 3) posle svakih dodatnih 1,0 do 1,5 grama. U slučaju umerene fibroze ili bilo kakvih patohistoloških lezija koje ukazuju na cirozu, primenu leka treba prekinuti. Blago izražene fibrozne promene obično iziskuju ponavljanje biopsije za 6 meseci. Blaže histološke promene u smislu masnih promena u jetri i portne inflamacije malog intenziteta su relativno česte pre početka terapije. Iako ove blage promene per se obično ne predstavljaju razlog za izbegavanje ili prekid terapije metotreksatom, lek treba koristiti sa posebnim oprezom.

Informacije za pacijente

Pacijente treba informisati o rizicima upotrebe metotreksata (uključujući rane znake i simptome toksičnosti), o značaju brzog obraćanja svom lekaru, kao i potrebi za pažljivim praćenjem, uključujući periodične laboratorijske testove radi praćenja toksičnosti.

Pacijente treba savetovati da prijave sve simptome i/ili znake koji ukazuju na infekciju.

Pacijente treba informisati o riziku od pneumonitisa i treba ih savetovati da se odmah obrate lekaru ako razviju uporan kašalj ili dispneju.

Pacijente treba obavestiti o potencijalnim koristima i rizicima vezanim za upotrebu metotreksata. O rizicima vezanim za uticaj na reprodukciju treba razgovarati sa pacijentima oba pola koji uzimaju metotreksat.

Pacijenti koji primaju metotreksat treba da izbegavaju prekomerno izlaganje suncu ili solarijumu, posebno bez odgovarajuće zaštite, zbog mogućih reakcija fotosenzitivnosti i povećanog rizika za rak kože (ne- melanom i melanom).

Pacijente treba obavestiti da neželjene reakcije na metotreksat, kao što su vrtoglavica i zamor, mogu da utiču na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Prijavljena su privremena povećanja transaminaza dva ili tri puta veća od gornje granice normalne vrednosti. Sa prestankom terapije metotreksatom, izmenjeni rezultati testova funkcije jetre ili biopsije jetre treba da se vrate na normalne vrednosti u roku od dve nedelje, nakon čega je moguće ponovno uvođenje terapije u skladu sa odlukom lekara.

U slučaju povećanja vrednosti enzima jetre koje se ne vraćaju na normalu, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije. Neophodno je pažljivije praćenje vrednosti enzima jetre kod pacijenata koji uzimaju druge hepatotoksične ili hematotoksične lekove (npr. leflunomid).

Funkciju jetre češće proveravajte tokom uvođenja terapije metotreksatom, svaki put kad se doza poveća i svaki put kad postoji rizik od povećane izloženosti metotreksatu (npr. dehidratacija, oštećena funkcija bubrega, dodatne ili povećane doze lekova koji se istovremeno primenjuju, na primer nesteroidnih antiinflamatornih lekova).

Biopsija jetre nakon dugotrajne primene često pokazuje histološke promene, a prijavljene su i fibroza i ciroza jetre, s tim da cirotične lezije kod pacijenata sa psorijazom nisu uvek praćene simptomima, kao ni poremećajem u testovima funkcije jetre. Potrebu za biopsijom jetre treba procenjivati od slučaja do slučaja i

treba se pridržavati nacionalnih preporuka. Obično se preporučuju periodične biopsije jetre kod pacijenata sa psorijazom koji su na dugotrajnijoj terapiji.

Metotreksat može da dovede do akutnih i hroničnih toksičnih efekata na jetri, posebno pri velikoj dozi ili dugotrajnoj terapiji, uključujući atrofiju jetre, nekrozu, cirozu jetre, akutni hepatitis, masne promene i periportalnu fibrozu. Povećane vrednosti enzima jetre nakon administracije metotreksata, je čest ali prolazan nalaz, bez simptoma i obično nije razlog za izmenu terapije metotreksatom niti se na osnovu njega mogu predvideti naknadna oboljenja jetre.

Izmenjeni rezultati funkcije jetre i/ili smanjena koncentracija albumina u serumu koji perzistiraju mogu biti pokazatelji ozbiljne toksičnosti za jetru.

Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu toksičnosti za jetru budući da do promena može doći bez prethodnih znakova gastrointestinalne ili hematološke toksičnosti. Neophodno je odrediti funkciju jetre pre početka lečenja i redovno je pratiti tokom terapije (videti odeljak 4.4, podnaslov Laboratorijsko praćenje). Potreban je poseban oprez u prisustvu već postojećeg oštećenja jetre ili oštećenja funkcije jetre.

Metotreksat može da izazove ponovnu aktivaciju hepatitis B infekcije ili pogoršanje hepatitis C infekcija, što je u nekim slučajevima dovelo do smrtnog ishoda. U pojedinim slučajevima do reaktivacije hepatitisa B došlo je nakon prekidanja terapije metotreksatom. Treba izvršiti kliničke i laboratorijske analize da bi se procenilo već postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa prethodnim hepatitis B ili C infekcijama. Na osnovu ovih procena, lečenje metotreksatom možda neće biti prikladno za neke pacijente.

Primarni faktori rizika za teško oštećenje jetre, usled hepatotoksičnosti metotreksata, obuhvataju: prethodno oboljenje jetre, ponovljene izmenjene testove funkcije jetre, konzumaciju/zloupotrebu alkohola, hepatopatiju (uključujući hronični hepatitis B ili C) i porodičnu istoriju hepatopatije. Sekundarni faktori rizika obuhvataju diabetes mellitus (kod pacijenata koji su na terapiji insulinom), gojaznost i izlaganje hepatotoksičnim lekovima i hemikalijama. Dodatne hepatotoksične medicinske proizvode ne treba uzimati tokom terapije metotreksatom, osim ako to nije neophodno, a konzumaciju alkohola treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Studije sa pacijentima koji imaju psorijazu pokazale su da hepatotoksičnost nije povezana samo sa kumulativnom dozom leka, već i sa istovremenim prisustvom stanja kao što su alkoholizam, gojaznost, dijabetes, stariji uzrast i jedinjenja arsena. Hronična toksičnost je potencijalno fatalna; javila se nakon dugotrajne upotrebe (generalno 2 godine ili više) i nakon ukupne kumulativne doze od najmanje 1,5 grama.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Metotreksat je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Metotreksat može da izazove oštećenje bubrega koje može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije, uključujući i adekvatnu hidrataciju i alkalinizaciju urina. Preporučuje se i određivanje koncentracije metotreksata u serumu i funkcije bubrega.

Metotreksat se uglavnom izlučuje putem bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti pre, tokom i nakon terapije metotreksatom. Oštećenje funkcije bubrega može da dovede do akumulacije metotreksata u toksičnim količinama ili čak do dodatnog oštećenja bubrega. Terapiju metotreksatom treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Doze leka treba adekvatno smanjiti ili ukinuti sve dok se bubrežna funkcija ne poboljša ili oporavi. Preporučuju se veliki protok (unos i izlučivanje) tečnosti i alkalinizacija urina na pH vrednosti od 6,5 do 7,0 tokom cele terapije metotreksatom kao preventivna mera (metotreksat je slaba kiselina i ima sklonost ka taloženju ukoliko je pH vrednost urina ispod 6,0).

Istovremenu upotrebu inhibitora protonske pumpe (IPP) i velikih doza metotreksata treba izbegavati, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Upotreba kod starijih osoba

Zbog oslabljene funkcije jetre i bubrega, kao i smanjenog folatnog statusa kod starijih pacijenata, treba razmotriti davanje relativno malih doza leka i te pacijente treba pažljivo pratiti.

Pedijatrijska upotreba

Prijavljeni su slučajevi predoziranja usled pogrešnog izračunavanja doze (posebno kod dece). Posebnu pažnju treba obratiti na izračunavanje doze (videti odeljak 4.2).

Prijavljena je ozbiljna neurotoksičnost (koja se često manifestovala u vidu generalizovanih ili fokalnih napada) sa neočekivano velikom učestalošću među pedijatrijskim pacijentima sa akutnom limfoblastnom leukemijom koji su lečeni metotreksatom intravenski (1 g/m2).

Kod dece koja su dobijala metotreksat intratekalnim putem i kojima je glava bila izložena terapijskom zračenju zabeleženi su poremećaji kognitivne funkcije.

Uticaj na laboratorijske testove

Nisu dostupni podaci.

Veća nefrotoksičnost se može uočiti u situacijama kada se velike doze metotreksata primenjuju u kombinaciji sa potencijalno nefrotoksičnim hemioterapijskim agensom (npr. cisplatinom), kao npr. pri lečenju pacijenata sa osteosarkomima, kada treba biti oprezan.

Citarabin

Metotreksat dat intratekalno istovremeno sa intravenskim citarabinom može da poveća rizik od teških neuroloških neželjenih dejstava, kao što su glavobolja, paraliza, koma i epizode nalik moždanom udaru.

L-asparaginaza

Zabeleženo je da davanje L-asparaginaze antagonizuje efekat metotreksata.

Merkaptopurin

Metotreksat povećava vrednosti merkaptopurina u plazmi. Kombinacija metotreksata i merkaptopurina može stoga da zahteva prilagođavanje doze.

Lek koji se u velikoj meri vezuje za proteine plazme

Metotreksat se posle resorpcije delimično vezuje za albumine seruma, a toksičnost se može povećati zbog njegovog istiskivanja drugim lekovima koji se vezuju za albumine u velikoj meri, kao što su salicilati, sulfonamidi, derivati sulfoniluree, fenilbutazon, fenitoin i neki antibakterijski lekovi, na primer penicilini, tetraciklini, hloramfenikol, pristinamicin, probenecid i paraaminobenzojeva kiselina. Kada se metroteksat koristi istovremeno sa ovim lekovima, njegova toksičnost može biti povećana.

Hipolipidemijska jedinjenja

Lekovi koji se koriste u terapiji hiperlipidemija kao što je holestiramin izgleda da vezuju metotreksat (pokazali su se kao preferencijalni supstrati za vezivanje u poređenju sa serumskim proteinima kad se daju u kombinaciji sa metotreksatom). Ove lekove, posebno salicilate i sulfonamide, bilo da su antibakterijski, hipoglikemijski ili diuretični, ne treba davati istovremeno sa metotreksatom dok se ne utvrdi značaj ovih nalaza.

Probenecid i lekovi koji smanjuju tubularnu sekreciju

Kako probenecid i slabe organske kiseline, kao što su diuretici Henleove petlje, kao i pirazoli, smanjuju tubularnu sekreciju, potreban je veoma veliki oprez kad se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metotreksatom.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

NSAIL ne treba davati pre ili istovremeno sa velikim dozama metotreksata, kao npr. onim koje se koriste u lečenju osteosarkoma. Istovremena primena NSAIL sa velikim dozama metotreksata je dovodila do značajnog, i u nekim slučajevima fatalnog povećanja toksičnosti metotreksata usled hematoloških (uključujući supresiju koštane srži i aplastičnu anemiju) i gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Treba biti oprezan i kada se NSAIL i salicilati daju istovremeno sa manjim dozama metotreksata. Zabeleženo je da ovi lekovi smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata na jednom životinjskom modelu i da mogu da pojačaju njegovu toksičnost povećavajući koncentraciju metotreksata.

Zabeležena je neočekivano teška (ponekad fatalna) supresija koštane srži, aplastična anemija kao i gastrointestinalna toksičnost pri istovremenoj primeni metotreksata (obično u velikim dozama) sa NSAIL, uključujući aspirin i druge salicilate, azapropazon, diklofenak, indometacin i ketoprofen. Dokazano je da naproksen ne utiče na farmakokinetiku metotreksata, ali prijavljena je fatalna interakcija.

Antibiotici

Ciprofloksacin

Ciprofloksacin umanjuje renalni tubularni transport. Upotrebu metotreksata sa ovim lekom treba pažljivo pratiti.

Penicilini i sulfonamidi

Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata, čime se povećavaju koncentracije metotreksata u serumu. Uočena je hematološka i gastrointestinalna toksičnost pri primeni ovih lekova sa velikim i malim dozama metotreksata. Upotrebu metotreksata sa penicilinima i sulfonamidima treba pažljivo pratiti.

Oralni antibiotici

Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju iz creva, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom crevne flore i inhibicijom metabolizma leka od strane bakterija.

Retko je opisano da trimetoprim/sulfametoksazol povećava supresiju koštane srži kod pacijenata koji primaju metotreksat, verovatno zbog smanjene tubularne sekrecije i/ili aditivnog antifolatnog efekta.

Istovremena upotreba antiprotozoalnog pirimetamina može da poveća toksične efekte metotreksata zbog aditivnog antifolatnog efekta. Pojačana supresija koštane srži je takođe zabeležena kod pacijenata koji primaju metotreksat i pirimetamin.

Vitamini

Vitaminski preparati, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate mogu da smanje odgovor na metotreksat i ne treba ih davati istovremeno. Stanja deficijencije folata mogu da povećaju toksičnost metotreksata.

Određivanje folata: Metotreksat može da inhibira medijum koji se koristi za određivanje i da utiče na utvrđivanje deficita folne kiseline.

Drugi citotoksični lekovi

Metotreksat se često koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se očekivati aditivna toksičnost u hemioterapijskim režimima u kojima se kombinuju lekovi sa sličnim farmakološkim efektima, pa je u tim slučajevima neophodno posebno pažljivo praćenje vezano za moguću dodatnu depresiju koštane srži, bubrežnu, gastrointestinalnu i pulmonalnu toksičnost. U tom smislu, dozu metotreksata treba prilagoditi ukoliko se on koristi u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima koji imaju slične profile toksičnosti.

Hepatotoksični agensi

Treba izbegavati istovremenu primenu drugih potencijalno hepatotoksičnih agenasa (npr. leflunomid, sulfasalazin i alkohol) zbog povećanog rizika od hepatotoksičnosti. Poseban oprez je neophodan kada se azatiopin daje istovremeno sa metotreksatom. Kontraindikovano je kombinovanje metotreksata sa retinoidima, kao što je acitretin (videti odeljak 4.3).

Alopurinol

Istovremena primena alopurinola sa metotreksatom može dovesti do povećanja incidence depresije koštane srži usled citotoksičnosti.

Leflunomid

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida takođe može povećati rizik od pancitopenije i intersticijalnog pneumonitisa.

Anestezija pomoću azot oksida

Primena anestezije uz pomoć azot oksida potencira efekat metotreksata na metabolizam folata, dovodeći do povećene toksičnosti, kao što je teška nepredvidiva mijelosupresija, stomatitis i neurotoksičnost prilikom intratekalne primene. Iako se ovaj efekat može smanjiti upotrebom korektivne terapije folnom kiselinom (videti odeljak 4.9), treba izbegavati primenu azot oksida kod pacijenata na terapiji metotreksatom. Potreban je oprez prilikom primene metotreksata nakon skore primene azot oksida.

Amjodaron

Primena amjodarona kod pacijenata koji primaju metotreksat radi lečenja psorijaze izaziva ulcerozne lezije na koži.

Terapija psoralenom i ultraljubičastim zračenjem (PUVA)

Karcinom kože je zabeležen kod nekolicine pacijenata sa psorijazom ili mycosis fungoides (kožni T-ćelijski limfom) koji su istovremeno lečeni metotreksatom i PUVA terapijom (metoksalen i ultraljubičasto zračenje).

Koncentrovani eritrociti

Treba biti oprezan uvek kada se istovremeno daju koncentrovani eritrociti i metotreksat. Pacijenti koji su primali 24-časovnu infuziju metotreksata i potom transfuziju ispoljili su povećanu toksičnost izazvanu ovim lekom verovatno kao rezultat produženih koncentracija metotreksata u serumu.

Vakcine

Metotreksat je imunosupresiv i on može da umanji imunski odgovor na istovremeno primenjenu vakcinu. Teške reakcije se mogu javiti ukoliko se istovremeno daje živa vakcina.

Vakcinacija živom vakcinom kod pacijenata koji primaju hemioterapijske agense može da dovede do teških i fatalnih infekcija i stoga je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Teofilin

Metotreksat može da smanji klirens teofilina. Koncentraciju teofilina treba pratiti kada se on koristi istovremeno sa metotreksatom.

Diuretici

Zabeleženi su supresija koštane srži i smanjenakoncentracija folata pri istovremenoj primeni triamterena i metotreksata.

Inhibitori protonske pumpe

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton pump inhibitors, PPIs) (npr. omeprazola, pantoprazola) i metotreksata, posebno velikih doza, može dovesti do smanjenja klirensa metotreksata i posledičnog povećanja koncentracije metotreksata i/ili njegovih metabolita u plazmi, što može dovesti do toksičnosti metoreksata. Treba izbegavati istovremenu terapiju velikim dozama metotreksata i inhibitorima protonske pumpe posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.4, podnaslov Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega).

Fenitoin

Citotoksični agensi mogu da umanje resorpciju fenitoina, što može da smanji njegovu efikasnost i poveća rizik od egzacerbacije konvulzija. Moguć je rizik od povećanja toksičnosti ili gubitka efikasnosti citotoksičnog leka usled povećanja hepatičkog metabolizma od strane fenitoina.

Ciklosporin

Ciklosporin može da pojača efikasnost i toksičnost metotreksata. Postoji rizik od prekomerne imunosupresije uz rizik od limfoproliferacije kad se ovi lekovi koriste u kombinaciji.

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat izaziva smanjenje plodnosti, defektnu oogenezu ili spermatogenezu, oligospermiju, menstrualnu disfunkciju i amenoreju kod ljudi za vreme terapije i tokom kratkog perioda nakon prekida terapije.

Muškarci koji se leče metotreksatom treba da koriste kontracepciju i njihove partnerke ne treba da zatrudne tokom lečenja, kao ni šest meseci nakon završetka lečenja. Metotreksat može da bude genotoksičan i izazvao je povećan broj izmenjenih i nepokretnih spermatozoida tokom kliničkih studija.

Budući da lečenje metotreksatom može da dovede do teških i potencijalno ireverzibilnih poremećaja u spermatogenezi, muškarci treba da zatraže savet o mogućnosti zamrzavanja sperme pre početka terapije.

O mogućim rizicima uticaja na reprodukciju treba razgovarati sa pacijentima koji su u reproduktivnom periodu.

Trudnoća

Upotreba metotreksata je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dokazano je da je metotreksat teratogen. Metotreksat je kod trudnica dovodio do embriotoksičnosti, pobačaja, fetalne smrti i/ili kongenitalnih abnormalnosti.

Primena metoreksata se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko ne postoje odgovarajući medicinski dokazi da korist koja se može očekivati od terapije nadmašuje moguće rizike.

Kod žena u reproduktivnom dobu ne treba započinjati terapiju metotreksatom sve dok se sa sigurnošću ne isključi trudnoća, npr. primenom testa za utvrđivanje trudnoće pre početka terapije.

I muškarce i žene treba u potpunosti upoznati sa ozbiljnim rizicima po fetus ukoliko dođe do trudnoće tokom ove terapije.

Trudnoću treba izbegavati i koristiti pouzdanu i efikasnu kontracepciju ukoliko bilo koji od partnera prima metotreksat, tokom terapije i najmanje 6 meseci po prekidu terapije, iako optimalni vremenski interval koji bi trebao da prođe između prekida terapije i začeća nije jasno ustanovljen.

Teratogenost

Postoji dokaz o teratogenom riziku primene metotreksata kod ljudi (kraniofacijalne, kardiovaskularne i malformacije ekstremiteta) i kod nekoliko životinjskih vrsta.

Dojenje

Metotreksat prelazi u majčino mleko i kontraindikovan je tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Najviši dostignuti odnos koncentracija u majčinom mleku i plazmi bio je 0,08:1. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi na metotreksat iz majčinog mleka, ovaj lek je kontraindikovan kod majki koje doje.

Tokom lečenja metotreksatom mogu se javiti simptomi u vezi sa centralnim nervnim sistemom, kao što su zamor i vrtoglavica, što može imati mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Najvažniji toksični efekti metotreksata se javljaju na normalnim tkivima čija je proliferacija brza, posebno na koštanoj srži i gastrointestinalnom traktu. Ulceracije na oralnoj sluzokoži su obično najraniji znak toksičnosti.

Kad se jave neželjene reakcije, dozu leka treba smanjiti ili treba prekinuti njegovu primenu i preduzeti odgovarajuće korektivne mere. To obuhvata upotrebu folne kiseline (kalcijum-folinat) (videti odeljke 4.4 i 4.9).

Najčešće neželjene reakcije metotreksata jesu supresija koštane srži i oštećenje sluzokože, što se manifestuje kao ulcerozni stomatitis, leukopenija, mučnina i drugi gastrointestinalni poremećaji. Druge prijavljene neželjene reakcije obuhvataju malaksalost, bezrazložan umor, jezu i groznicu, glavobolju, vrtoglavicu, pospanost, tinitus, zamućen vid, osećaj nelagodnosti u očima i smanjenu otpornost prema infekcijama.

Generalno su incidenca i težina neželjenih dejstava dozno zavisni, i u vezi sa učestalošću doziranja, načinom primene i dužinom upotrebe. Neželjene reakcije su najčešće kad se koriste velike i ponovljene doze metotreksata pri lečenju malignih neoplazmi.

Neželjene reakcije zabeležene u različitim sistemima organa su sledeće:

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktoidna reakcija, anafilaktička reakcija, hipogamaglobulinemija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: toksična epidermalna nekroliza (Lajelov sindrom), Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, bolna erozija psorijatičnih plakova, ulceracija kože, nekroza kože, eritema multiforme, reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), dermatitis, eritematozni raš, pruritus, urtikarija, fotosenzitivnost, poremećaji pigmentacije (depigmentacija/hiperpigmentacija), alopecija, petehije, ekhimoze, teleangiektazije, akne, folikulitis, furunkuloza, poremećaji na noktima, hiperpigmentacija nokta, akutna paronihija.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: insuficijencija koštane srži, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, anemija, aplastična anemija, megaloblastna anemija, eozinofilija, pancitopenija, agranulocitoza, limfadenopatija, limfoproliferativni poremećaji (uključujući reverzibilne limfoproliferativne poremećaje), krvarenje (na različitim mestima), septikemija.

Gastrointestinalni poremećaji: mukozitis, gingivitis, stomatitis, glositis, smanjen apetit (anoreksija), mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bolovi, hematemeza, melena, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, pankreatitis, perforacija creva, neinfektivni peritonitis, toksični megakolon, malapsorpcija, enteritis.

Hepatobilijarni poremećaji: insuficijencija jetre, akutna i hronična hepatotoksičnost, akutna atrofija jetre, nekroza, masna transformacija, hronična fibroza, akutni hepatitis, periportalna fibroza, ciroza jetre, povišene vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti transaminaza, povećana koncentracija laktat dehidrogenaze u krvi, smanjena koncentracija albumina u serumu. Promene u rezultatima testova funkcije jetre (povećanje vrednosti transaminaza i koncentracija LDH) često su zabeležene, ali obično su se povlačile u okviru perioda od mesec dana nakon prekida terapije.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: bubrežna insuficijencija, teška nefropatija, dizurija, azotemija, cistitis, hematurija, proteinurija, urogenitalna disfunkcija.

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja: pobačaj, kongenitalne abnormalnosti, smrt fetusa.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: poremećaji oogeneze/spermatogeneze, prolazna oligospermija, poremećaji menstrualnog ciklusa, neplodnost, vaginalno krvarenje, vaginalne ulceracije, vaginitis, vaginalni iscedak, ginekomastija, gubitak libida, impotencija.

Kardiološki poremećaji: perikarditis, perikardna efuzija, tamponada perikarda.

Vaskularni poremećaji: vaskulitis, hipotenzija, tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, trombozu dubokih vena, trombozu retinalnih vena, tromboflebitis i emboliju pluća).

Poremećaji nervnog sistema: parestezije, glavobolje, vrtoglavica, pospanost, konvulzije, afazija, hemipareza, poremećaj govora, pareza, dizartrija, letargija, motorna disfunkcija, poremećaji kranijalnih nerava, paraliza kranijalnih nerava, leukoencefalopatija, encefalopatija, povećan pritisak cerebrospinalne tečnosti, neurotoksičnost, arahnoiditis, koma, paraplegija, stupor, ataksija, demencija, neobične kranijalne senzacije, Gillian-Barre-ov sindrom.

Psihijatrijski poremećaji: depresija, stanje konfuzije, iritabilnost, prolazna kognitivna disfunkcija, promena raspoloženja.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: pneumonitis, intersticijalna pneumonija (uključujući smrtne slučajeve), respiratorna slabost, respiratorna fibroza, intersticijalna pulmonalna fibroza, reverzibilni eozinofilni pulmonalni infiltrati, hronična intersticijalna bolest pluća, faringitis, alveolitis, pleuralna efuzija, pleuritis, dispneja, bol u grudima, hipoksija, kašalj (posebno suv i neproduktivan). Zabeležena je plućna alveolarna hemoragija kada se metotreksat koristi kod reumatoloških i povezanih indikacija.

Poremećaji oka: konjunktivitis, zamućen vid, osećaj nelagodnosti u očima, ozbiljne promene vida, prolazno slepilo/gubitak vida.

Poremećaji uha i labirinta: tinitus.

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe): limfomi (uključujući reverzibilne limfome), sindrom lize tumora, melanomski i nemelanomski rak kože.

Infekcije i infestacije: infekcije (uključujući smrtonosnu sepsu), smanjena otpornost na infekcije, oportunističke infekcije koje su ponekad fatalne kod pacijenata kod kojih je metotreksat davan kod neoplastičnih i ne-neoplastičnih oboljenja, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (najčešća infekcija), infekcije respiratornog trakta, kožne bakterijske infekcije, pneumonija, sepsa, nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, infekcije izazvane virusom Herpes zoster, hepatitis izazvan virusom Herpes simplex, diseminovani Herpes simplex, infekcije izazvane citomegalovirusom (uključujući citomegalovirusnu pneumoniju), reaktivacija hepatitis B infekcije, pogoršanje hepatitis C infekcije.

Poremećaji metabolizma i ishrane: diabetes mellitus, metabolički poremećaj.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: osteoporoza, osteonekroza (aseptična nekroza glave femura), nekroza mekog tkiva, prisustvo izmenjenih ćelija/tkiva, artralgija/mijalgija, stres frakture, bol u leđima, ukočenost vrata.

Opšti poremećaji i reakcijje na mestu primene: iznenadna smrt, noduli, pireksija, jeza, slabost, zamor. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Postmarketinško iskustvo je pokazalo da do predoziranja najčešće dolazi kad se metotreksat primenjuje oralno i intratekalno, iako su prijavljena i predoziranja nakon intravenske i intramuskularne administracije.

Primenu metotreksata treba prekinuti posle pojave prvih znakova ulceracija ili krvarenja, dijareje ili izražene depresije hematopoetskog sistema.

Simptomi koji su često beleženi posle oralne primene prekomerne doze uključuju one simptome i znake koji su zabeleženi pri primeni farmakoloških doza, posebno hematološke i gastrointestinalne reakcije. Ovi znaci i simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, supresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije, gastrointestinalno krvarenje, anoreksiju, progresivan gubitak telesne težine i krvavu dijareju. U pojedinim slučajevima predoziranja nisu zabeleženi nikakvi simptomi. Postoje izveštaji o smrtnom ishodu posle primene prekomernih doza metotreksata. U tim slučajevima su takođe zabeleženi događaji kao što su sepsa ili septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Simptomi predoziranja nakon intratekalne primene odnose se generalno na centralni nervni sistem (CNS), uključujući glavobolju, mučninu i povraćanje, napad ili konvulziju i akutnu toksičnu encefalopatiju. U pojedinim slučajevima, nisu prijavljeni nikakvi simptomi. Prijavljeni su i slučajevi fatalnog predoziranja nakon intratekalne primene kod kojih je prijavljena cerebelarna hernijacija povezana sa povećanim intrakranijalnim pritiskom i akutnom toksičnom encefalopatijom.

Terapija

Folna kiselina (kalcijum-folinat) efikasno neutrališe neposredne toksične efekte metotreksata. Nakon nenamernog predoziranja metotreksatom, treba dati kalcijum-folinat što pre, a poželjno u roku od sat vremena nakon primene metotreksata. Kako se vremenski interval između primene metotreksata i početka davanja folne kiseline povećava, tako se efikasnost folne kiseline u neutralisanju toksičnosti smanjuje. Praćenje koncentracije metotreksata u serumu je od ključnog značaja za određivanje optimalne doze i dužine trajanja lečenja folnom kiselinom.

Nakon nenamerne primene prevelike doze metotreksata, treba dati kalcijum-folinat što je pre moguće u dozi od 10 mg/m2 iv ili im, svakih šest sati sve dok se koncentracija metotreksata u serumu ne bude manjaod 10-8

M. U slučaju gastrične staze ili opstrukcije, kalcijum-folinat treba primeniti parenteralno. Treba istovremeno primenjivati hidrataciju (3 L/d) i natrijum bikarbonat u cilju alkalinizacije urina. Dozu bikarbonata treba prilagoditi kako bi se urinarna pH vrednost održavala na 7 ili veća. U uzorcima seruma treba određivati koncentracije kreatinina i koncentracije metotreksata u intervalima od 24 sata. Ukoliko se 24- časovnakoncentracija kreatinina u serumu poveća za 50% u odnosu na bazalnu vrednost ili ukoliko je 24- časovna koncentracija metotreksata  5 × 10-6 M ili je 48-časovna koncentracija metotreksata 9 × 10-7 M ili veća, doze kalcijum-folinata treba povećati na 100 mg/m2 iv svakih 3 sata sve dok koncentracija metotreksata ne bude manja od 10-8 M. Brzina infuzije kalcijum-folinata ne treba da prelazi 16,0 mL (160 mg kalcijum- folinata) po minutu. Pacijente sa značajnim akumulacijama u trećim prostorima treba smatrati visoko rizičnim i treba ih pažljivo pratiti sve dok koncentracija metotreksata u serumu ne bude manja od 10-8 M, bez obzira na vrednosti 24-časovne serumske koncentracije.

Gore navedeni podaci o doziranju kalcijum-folinata se ne odnose na terapiju velikim dozama metotreksata. Doziranje kalcijum-folinata je bilo različito u različitim studijama i treba pogledati objavljenu literaturu o primeni velikih doza metotreksata.

U slučajevima teškog predoziranja, hidratacija i alkalinizacija urina mogu biti neophodne kako bi se sprečilo taloženje metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulama. Nije utvrđeno da standardna hemodijaliza i peritonealna dijaliza značajno poboljšavaju eliminaciju metotreksata. Izvesna eliminacija metotreksata se može postići hemodijalizom ukoliko je pacijent potpuno anuričan, a nema drugih terapijskih opcija. Efikasniji klirens metotreksata je zabeležen sa akutnom, intermitentnom hemodijalizom kada se koriste dijalizatori sa visokim fluksom.

Slučajno predoziranje nakon intratekalne primene može da zahteva intenzivnu sistemsku podršku, velike doze sistemske (intravenske) folne kiseline, alkalnu diurezu i brzu drenažu cerebrospinalne tečnosti, kao i ventrikulolumbalnu perfuziju.

Postoje objavljeni izveštaji o slučajevima intravenskog i intratekalnog lečenja karboksipeptidazom G2 kako bi se ubrzao klirens metotreksata u slučajevima predoziranja.

Treba se obratiti Nacionalnom centru za kontrolu trovanja za savet o postupanju u slučaju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti, analozi folne kiseline

ATC šifra: L01BA01

Mehanizam delovanja

Glavni mehanizam delovanja metotreksata je kompetitivna inhibicija enzima dihidrofolat reduktaze. Folna kiselina se mora redukovati u tetrahidrofolnu kiselinu ovim enzimom u procesu sinteze DNK i ćelijske replikacije. Metotreksat inhibira redukciju folne kiseline i utiče na reprodukciju ćelija u tkivima; on deluje fazno specifično, tj. dejstvo mu je usmereno na S fazu ćelijskog ciklusa. Stoga, tkiva koja aktivno proliferišu, kao što su maligne ćelije, koštana srž, ćelije fetusa, dermalni epitel, bukalna i intestinalana mukoza, kao i ćelije epitela mokraćne bešike su generalno osetljivije na dejstvo metotreksata. Ćelijska proliferacija u malignim tkivima je izraženija od one u većini normalnih tkiva, pa stoga metotreksat može da suprimira proliferaciju malignih ćelija najčešće bez ireverzibilnog oštećenja normalnih tkiva.

Kod psorijaze je brzina stvaranja epitelijalnih ćelija daleko veća nego kod normalne, zdrave kože. Ova razlika u brzini reprodukcije predstavlja osnovu za upotrebu metotreksata za kontrolu psorijaze.

Kliničke studije

Nema dostupnih podataka.

Posle parenteralne injekcije, maksimalna koncentracija leka u serumu je zabeležena u roku od 0,25 do 2,0 sata.

Distribucija

Približno jedna polovina resorbovanog metotreksata se vezuje za serumske proteine, ali se lako odvaja iz te veze i difunduje u ćelije telesnih tkiva.

Metotreksat ne prolazi barijeru između krvi i cerebrospinalne tečnosti kada se daje oralno ili parenteralno u uobičajenim terapijskim dozama. Međutim, kada je to indikovano, visoke koncentracije leka u likvoru se mogu postići direktnom intratekalnom primenom.

Biotransformacija

Izgleda da se metotreksat ne metaboliše u značajnijoj meri. Dominantno se eliminiše putem bubrega i u manjoj meri fecesom. Približno 10% primenjenog metatreksata se metaboliše putem jetre. Glavni metabolit je

7-hidroksimetotreksat.

Eliminacija

Eliminacija iz plazme se odvija u tri faze. Prva faza se odnosi na distribuciju u organe, druga na bubrežnu ekskreciju, a treća najverovatnije nastaje kao rezultat enterohepatične recirkulacije leka. Izlučivanje se uglavnom odvija preko bubrega. Približno 41% doze se izluči nepromenjeno putem urina tokom prvih 6 sati od davanja leka, a 90% se izluči u roku od 24 sata. Ponovljene dnevne doze dovode do dužeg održavanja konstantnih koncentracija leka u serumu i veća je mogućnost da dođe do kumulacije u tkivima. Ćelije jetre su u stanju da zadrže određene količine ovog leka tokom dužih perioda, čak i posle jedne terapijske doze. Do kumulacije metotreksata dolazi i kada je funkcija bubrega oštećena, što može rezultovati u povećanju koncentracije leka u serumu i tkivima.

Metotreksat je mutagen in vivo i in vitro. Postoje dokazi da metotreksat izaziva oštećenje hromozoma u somatskim ćelijama životinja i humanim ćelijama koštane srži. In vitro, metotreksat je izazvao hromozomske aberacije na A(T1) C1-3 ćelijama kineskog hrčka, izazvao je morfološke transformacije na mišjim C3H/10T1/2 klon 8 ćelijama i bio je udružen sa povećanom incidencom mutacija velikih kolonija na tk lokusu na L5178Y/tk ćelijama mišjeg limfoma. In vivo je izazvao povećanu incidencu polihromatskih eritrocita kod miševa i prolazno i reverzibilno povećanje hromozomskih aberacija u ćelijama humane koštane srži. Klinički

značaj ovih nalaza još uvek nije dovoljno jasan.

Karcinogenost

Ne postoje podaci o riziku od razvoja neoplazija usled primene metotreksata kod ljudi.

Karcinogeni potencijal metotreksata je procenjivan u nizu studija na životinjama koje nisu dale konačne zaključke.

Zabeleženo je da je primena citotoksičnih lekova udružena sa povećanim rizikom od razvoja sekundarnih tumora kod ljudi. Dokumentovano je prijavljivanje limfoma, uključujući reverzibilne limfome i sindrom lize tumora, kod pacijenata lečenih metotreksatom.

Mogu da se jave maligni limfomi kod pacijenata koji primaju male doze metotreksata i u tom slučaju je neophodan prekid terapije. Ako limfom ne pokaže znake spontane regresije, potrebno je uvođenje citotoksične terapije.

Korist treba uvek odmeriti u odnosu na potencijalni rizik pre upotrebe metotreksata kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim lekovima, posebno kod dece i mlađih odraslih osoba.

Natrijum-hlorid Natrijum-hidroksid Hlorovodonična kiselina Voda za injekcije

Postoje podaci da metotreksat nije kompatibilan sa citarabinom, fluorouracilom i prednizolonom. Do zamućenja ili taloženja može doći ako se istovremeno kombinuju metotreksat i droperidol, natrijum-heparin, metoklopramid-hidrohlorid i ranitidin-hidrohlorid.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:

Dve (2) godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:

Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja:

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja bočice:

Lek Methotrexate Pfizer rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika (videti odeljak 6.3).

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Unutrašnje pakovanje: bočica od polipropilena; sa gumenim zatvaračem (halobutil guma ili EPDM), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Methotrexate Pfizer, 50 mg/2 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa pet bočica od 2 mL sa 50 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Methotrexate Pfizer, 500 mg/20 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa jednom bočicom od 20 mL sa 500 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Predostrožnosti vezane za rukovanje

Kao i kad su u pitanju svi drugi antineoplastični agensi, sa metotreksatom treba da rukuje samo dobro obučeno osoblje. Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe, najbolje u laminarnoj komori sa stalnim protokom vazduha, a radna površina obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja. Treba nositi zaštitno odelo, masku, rukavice i odgovarajući štitnik za oči kada se rukuje metotreksatom. Ukoliko ovaj rastvor slučajno dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom kontaminirani deo treba odmah isprati temeljno sapunom i vodom. Preporučuje se da zaposlene osobe koje su u drugom stanju ne rukuju citotoksičnim agensima kao što je metotreksat.

Preporučuje se primena Luer-Lock špriceva. Takođe se preporučuje upotreba igala velikog prečnika da bi se umanjio pritisak i moguće stvaranje aerosola. Količinu aerosola je moguće smanjiti i upotrebom ventilirajuće igle tokom pripreme.

Predmeti koji se koriste tokom pripreme rastvora metotreksata ili oni koji su u kontaktu sa telesnim izlučevinama pacijenta koji primaju ovaj citostatik treba da se odlažu stavljanjem u dvostruko zaptivene polietilenske kese i da se spaljuju na 1100 ºC.

Prosipanje i odlaganje

Ukoliko dođe do prosipanja treba ograničiti pristup toj oblasti. Nositi dva para rukavica (od lateksa), masku, zaštitno odelo i zaštitne naočare. Ograničite širenje prosutog materijala tako što ćete ga prekriti nekim apsorptivnim materijalom kao što je ubrus ili apsorptivne granule. Pokupite ubrus sa apsorbentnim/adsorbentnim materijalom sa mesta prosipanja i stavite ga u plastični kontejner koji je zaštićen od curenja koji ćete adekvatno obeležiti. Citotoksični otpad treba smatrati opasnim ili toksičnim i on treba jasno da bude označen kao «CITOTOKSIČAN OTPAD ZA SPALJIVANJE NA 1100 ºC». Spaljivanje otpadnog materijala na 1100 ºC treba da traje najmanje 1 sekund. Oblast u kojoj je došlo do prosipanja očistite velikom količinom vode.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Methotrexate Pfizer je rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat spada u grupu lekova koji se nazivaju antineoplastici ili citotoksični lekovi. Može se nazivati i hemioterapijski lek.

Metotreksat Pfizer se koristi za lečenje različitih vrsta kancera (raka). Može se takođe primenjivati kod teških oblika psorijaze kod kojih se stanje ne poboljšava nakon primene drugih lekova.

Ovaj lek deluje tako što blokira enzime koji su neophodni za preživljavanje ćelija organizma. Ovo ometa rast pojedinih ćelija koje ubrzano rastu kod psorijaze i kancera.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudni
• ako dojite
• ako imate teške probleme sa bubrezima
• ako imate teške probleme sa jetrom
• ako konzumirate alkohol u velikim kolčinama
• ako je Vaš imunski sistem oslabljen usled bolesti ili primene drugih terapija
• ako imate oboljenje koštane srži
• ako imate bilo koji poremećaj krvi ili stanje koje dovodi do smanjenog broja crvenih ili belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica
• ako imate snižene vrednosti gvožđa u krvi (anemiju)
• ako imate infektivnu bolest ili tešku infekciju
• ako ste primili ili treba da primite živu vakcinu
• ako uzimate derivate vitamina A (kao što je acitretin) za lečenje psorijaze ili drugih oboljenja kože
• ako primate radioterapiju (terapiju zračenjem) npr. rendgenskim zracima, ultraljubičastim zracima

Lek Methotrexate Pfizer ne smete primati za lečenje psorijaze:

• ako imate čir na želucu (peptički ulkus)
• ako imate stanje praćeno zapaljenjem i čirevima na debelom crevu (ulcerozni kolitis)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Methotrexate Pfizer.

Proverite sa Vašim lekarom:

• ako imate bilo koje drugo medicinsko stanje
• ako imate probleme sa bubrezima
• ako imate probleme sa jetrom, uključujući hepatitis B ili hepatitis C
• ako imate probleme sa plućima
• ako imate dijabetes
• ako imate snižene vrednosti folata
• ako imate poremećaje krvi uključujući izmenjen broj krvnih ćelija
• ako imate poremećaj imunskog sistema
• ako imate infekciju ili povišenu temperaturu
• ako imate čir na želucu ili ulcerozni kolitis (krvarenje u crevima)

Pre početka terapije, Vaš lekar može uraditi laboratorijske analize krvi kako bi proverio broj krvnih ćelija i takođe kako bi utvrdio koliko dobro funkcionišu Vaši bubrezi i jetra. Takođe, može Vam biti urađeno rendgensko snimanje grudnog koša. Dodatna ispitivanja takođe mogu biti sprovedena tokom i nakon terapije.

Tokom terapije može postojati rizik da Vam se jave određeni neželjeni efekti. Važno je da razumete ove rizike i kako da ih pratite. Vidite odeljak 4 za više informacija.

Deca i stariji

Posebno treba obratiti pažnju kod dece, starijih i pacijenata koji su u lošem fizičkom stanju.

Drugi lekovi i Methotrexate Pfizer

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu uticati na lek Methotrexate Pfizer i njegovo delovanje. Ti lekovi su:

• neki antibiotici
• derivati sulfoniluree, lekovi koji se koriste za lečenje dijabetesa
• paraaminobezojeva kiselina, koja se koristi za lečenje poremećaja kože i autoimune bolesti
• diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma)
• fenitoin, lek protiv epilepsije
• ciklosporin i azatioprin, lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije
• vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu ili folate
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i salicilati (npr. aspirin), koji se koriste za ublažavanje bola, otoka i zapaljenja
• antireumatski lekovi koji modifikuju tok bolesti (engl. Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), lekovi koji usporavaju napredovanje reumatoidnog artritisa
• alopurinol i probenecid, lekovi protiv gihta
• teofilin, lek koji se koristi u lečenju astme
• holestiramin, lek koji snižava holesterol
• amjodaron, lek za lečenje srčanih aritmija
• neki drugi lekovi koji se koriste za lečenje kancera
• sulfasalazin, lek koji se koristi u terapiji Chron-ove bolesti, ulceroznog kolitisa i reumatoidnog artritisa
• drugi lekovi koji mogu da dovedu do oštećenja jetre
• retinoidi (npr. acitretin), lekovi koji se koriste za lečenje određenih stanja kože
• pirimetamin, lek za lečenje malarije
• inhibitori protonske pumpe, lekovi koji se koriste za lečenje čira na želucu i refluksa
• metoksalen, lek koji se koristi u kombinaciji sa ultraljubičastim zračenjem u PUVA terapiji stanja kao što je teška psorijaza

Na delovanje leka Methotrexate Pfizer takođe mogu uticati:

• anestetici na bazi azot-suboksida
• vakcinacija
• transfuzija krvi
• alkohol
• radioterapija (terapija zračenjem), npr. rendgenski zraci, radioterapija ultraljubičastim zracima

Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni koje lekove, vitamine ili suplemente koristite ili da li oni utiču na terapiju lekom Methotrexate Pfizer.

Primena leka Methotrexate Pfizer sa hranom i pićima

Uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primenom leka Methotrexate Pfizer.

Konzumiranje alkohola

Ne smete piti alkohol tokom terapije ovim lekom. Alkohol može pogoršati neželjene efekte leka Methotrexate Pfizer i dovesti do oštećenja jetre.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek Methotrexate Pfizer ne smete primati ako ste trudni. Ovaj lek može da naškodi plodu, ošteti plod tokom trudnoće ili dovede do pobačaja ukoliko ga Vi ili Vaš partner primate. I Vi i Vaš partner morate primenjivati pouzdane metode kontracepcije (kontraceptivne pilule ili prezervative) tokom terapije lekom Methotrexate Pfizer i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije. Razgovarajte sa Vašim lekarom koje metode kontracepcije su odgovarajuće za Vas i kada je bezbedno da prestanete da primenjujete kontracepciju ukoliko to želite.

Dojenje

Recite Vašem lekaru ukoliko dojite ili planirate da dojite. Lek Methotrexate Pfizer prelazi u majčino mleko i ne sme se primati tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Obratite pažnju pre nego što počnete da upravljate vozilima, rukujete mašinama ili alatima ili bilo čime drugim što može biti opasno, dok ne ustanovite kako lek Methotrexate Pfizer utiče na Vas.

Lek Methotrexate Pfizer može prouzrokovati vrtoglavicu, zamor, zamućen vid ili umor kod nekih osoba i stoga može uticati na budnost.

Vaš lekar će odlučiti u kojoj dozi, koliko često i koliko dugo ćete primati lek. Ovo zavisi od Vašeg stanja i drugih faktora, kao što je Vaša telesna masa, starost, rezultati laboratorijskih analiza krvi, funkcije bubrega i jetre i da li istovremeno primate druge lekove ili ne.

Metotreksat se primenjuje isključivo jednom nedeljno za lečenje određenih stanja. Češća primena metotreksata od jednom nedeljno za lečenje ovih stanja može dovesti do ozbiljnih reakcija i smrti.

Ovaj lek se daje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Može se davati kao kratkotrajna ili kontinuirana terapija.

Ne može se ponoviti dodatna terapija dok se broj Vaših krvnih ćelija ne vrati na prihvatljive vrednosti i dok se ne uspostavi kontrola nad bilo kojim neželjenim efektom.

Kako se daje lek Methotrexate Pfizer

Lek Methotrexate Pfizer se daje putem injekcije u mišić, venu ili direktno u tečnost oko kičmene moždine. Lek Methotrexate Pfizer sme davati samo lekar ili medicinska sestra.

Tokom terapije lekom Methotrexate Pfizer:

• Šta treba da radite
• Ukoliko počinjete terapiju bilo kojim novim lekom, podsetite Vašeg lekara i farmaceuta da primate lek Methotrexate Pfizer.
• Obavestite bilo kog drugog lekara, stomatologa i farmaceuta koji Vas leče da primate ovaj lek.
• Ukoliko treba da idete na operaciju, recite Vašem hirurgu, anesteziologu ili stomatologu da primate ovaj lek. On može uticati na druge lekove koji se koriste tokom operacije.
• Ukoliko treba da primite vakcinu podsetite Vašeg lekara da primate ovaj lek.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom o tome koliko vode ili tečnosti treba da unosite tokom terapije ovim lekom. Ukoliko ne unosite dovoljno tečnosti neželjena dejstva leka se mogu pogoršati.
• Pitajte Vašeg lekara da li treba da preduzmete neke mere da sprečite kiselost urina. Kiselost urina može pogoršati neželjena dejstva leka.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko izbacujete ili iskašljavate krv tokom terapije lekom Methotrexate Pfizer.
• Pojedini pacijenti su prijavili pojavu akutnog krvarenja u plućima kada su primali lek Methotrexate Pfizer za lečenje određenih stanja.
• Čuvajte podatke o svim zakazanim pregledima kod lekara, kako bi se pratio Vaš napredak.
• Metotreksat može izazvati probleme krvi, jetre i bubrega. Lekar Vas može uputiti na testove krvi kako bi proverio da li postoje ovi problemi ili može zatražiti hiruršku intervenciju kako bi se uzeo mali uzorak jetre. Takođe, može Vam uraditi rendgenski snimak grudnog koša i fizički pregled kako bi proverio da li su Vam otečeni limfni čvorovi (žlezde u vratu, pazuhu i preponama).
• Šta ne treba da radite
• Nesmete se izlagati suncu bez zaštitne odeće (šešir i majica) i koristite kremu sa visokim zaštitnim faktorom. Nesmete koristiti solarijum.
• Lek Methotrexate Pfizer može pojačati osetljivost na sunčevu svetlost i prouzrokovati teške reakcije i povećati rizik od dobijanja raka kože (nemelanomski i melanomski rak kože). Neki od znakova su osip na koži, svrab, otok, crvenilo, pojava plikova i teške opekotine.
• Potreban je dodatni oprez

Lek Methotrexate Pfizer može smanjiti broj belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Ovo dovodi do povećanja verovatnoće da dobijete infekciju ili krvarenje. Potrebno je preduzeti sledeće mere opreza kako bi se smanjio rizik da dobijete infekciju ili krvarenje:

• Izbegavajte kontakt sa osobama koje imaju infekciju. Odmah proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da imate infekciju ili ukoliko dobijete groznicu, jezu, kašalj, promuklost, bol u donjem ili slabinskom delu leđa, bolno ili otežano mokrite.
• Budite pažljivi kada koristite četkicu za zube, čačkalicu ili konac za zube. Vaš lekar, stomatolog, medicinska sestra ili farmaceut mogu preporučiti druge načine da očistite zube i desni. Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što odete na bilo koju stomatološku intervenciju.
• Vodite računa da se ne posečete prilikom rukovanja oštrim predmetima kao što su brijač ili grickalica za nokte.
• Izbegavajte kontaktne sportove ili aktivnosti tokom kojih se možete povrediti ili dobiti modrice.

Lek Methotrexate Pfizer se može izlučiti putem telesnih tečnosti i otpada, uključujući krv, urin, stolicu, ispovraćani sadržaj i spermu. Generalno, potrebno je preduzeti mere opreza kako biste zaštitili druge ljude dok primate terapiju lekom Methotrexate Pfizer i nedelju dana po završetku terapije:

• Pustite vodu u toaletu dva puta kako bi se eliminisale telesne tečnosti i otpad.
• Nosite rukavice kada čistite telesne tečnosti ili otpad. Za čišćenje koristite papirne ubruse ili stare krpe, jak rastvor deterdženta koji ne sadrži izbeljivač i velike količine vode. Odložite ubruse i krpe u posebnu kesu za smeće i prospite tečnosti u wc šolju.
• Perite posteljinu i garderobu koja je intenzivno kontaminirana telesnim tečnostima ili otpadom odvojeno od drugih stvari. Koristite jak rastvor deterdženta koji ne sadrži izbeljivač i velike količine vode.
• Odložite natopljeni papir za jednokratnu upotrebu i druge ubruse u plastičnu kesu, dobro zatvorite i bacite u smeće.
• Prilikom seksualnih odnosa koristite metode kontracepcije koji predstavljaju fizičku barijeru, kao što je prezervativ.

Zdravstveni radnici i drugi ljudi koji rukuju sa injekcijom treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kako bi izbegli direktan kontakt sa tečnošću za injekciju. Trudnice ne smeju da rukuju ovim lekom.

Ako ste primili više leka Methotrexate Pfizer nego što treba

Kako ćete lek Methotrexate Pfizer primiti u bolnici ili pod nadzorom lekara, mala je verovatnoća da ćete dobiti veću dozu nego što treba.

Ukoliko mislite da ste primili više leka nego što treba ili osetite teška neželjena dejstva, možda Vam je potrebna hitna medicinska pomoć.

Simptomi predoziranja lekom Pfizer Methotrexate mogu obuhvatati neželjena dejstva navedena u odeljku 4, ali su najčešće ozbiljnija. Ovo uključuje krv u crevima (pojava crne stolice nalik katranu), krvarenje, mučninu, povraćanje, čireve u ustima i teške infekcije.

Odmah se javite Vašem lekaru ili Nacionalnom centru za kontrolu trovanja ili idite u najbliže odeljenje hitne pomoći. Postupite tako čak i ako nemate znake neprijatnosti ili trovanja.

Ako ste zaboravili da primite lek Methotrexate Pfizer

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno primite lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Methotrexate Pfizer

Lek Methotrexate Pfizer ćete primati isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje i neka neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Ukoliko se jave neželjena dejstva, najverovatnije će biti neznatna ili privremena. Međutim, neka neželjena dejstva mogu zahtevati medicinsko zbrinjavanje.

Pogledajte informacije koje su navedene ispod, i ukoliko je potrebno pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta da Vam odgovore na sva pitanja u vezi neželjenih dejstava koja možete imati.

Ukoliko se javi bilo šta od sledećeg i to Vas brine, odmah recite Vašem lekaru:

• Neželjena dejstva koja se odnose na gastrintestinalni trakt:
• mučnina, povraćanje, dijareja (proliv)
• uznemiren želudac ili bol u trbuhu
• nedostatak apetita ili gubitak telesne mase
• Neželjena dejstva koja se odnose na nervni sistem:
• vrtoglavica, zamor, glavobolja
• utrnulost, slabost, osećaj mravinjanja, pečenja ili jeze
• razdražljivost, depresija, konfuzija ili promene raspoloženja
• Neželjena dejstva koja se odnose na kožu i nokte:
• osip na koži, svrab
• osetljivost kože ili povećanja sklonost ka pojavi opekotina prilikom izlaganja suncu
• akne, plikovi ili čirevi na koži
• infekcija korena dlake ili opadanje dlaka, naročito kose
• promene na noktima ruku i nogu, ili promene na koži oko noktiju
• Neželjena dejstva koja se odnose na oko i uho:
• konjunktivitis (svrab očiju i pojava krmelja na očnim kapcima)
• osećaj nelagodnosti u očima, zamućen vid
• zujanje u ušima
• Neželjena dejstva koja se odnose na krv:
• zamor, glavobolje, nedostatak daha, vrtoglavica, bledilo (ovo su znaci anemije)
• Druga neželjena dejstva:
• neuobičajen ili pojačan osećaj žeđi
• promene u menstrualnom ciklusu, neuobičajen vaginalni sekret
• uvećanje grudi
• impotencija ili gubitak seksualne želje
• bol u leđima, ukočen vrat
• bol u zglobovima ili mišićima
• grčevi u mišićima ili spazmi (jaki grčevi)
• krte kosti

Ukoliko primetite bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah recite Vašem lekaru ili idite do odeljenja hitne pomoći najbliže bolnice:

• Neželjena dejstva koja se odnose na alergijske reakcije:
• znaci alergijske reakcije kao što su nedostatak daha, zviždanje u grudima ili otežano disanje; oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela; osip, svrab ili koprivnjača na koži
• Neželjena dejstva koja se odnose na srce i krv:
• bol u grudima, nedostatak daha, ubrzan ili nepravilan rad srca, slabost ili umor
• bol, otok, crvenilo i toplota u nozi (ovo su znaci pojave krvnog ugruška u nozi)
• slabost ili paraliza jedne strane tela ili lica, otežan govor ili gutanje, glavobolja, gubitak ravnoteže ili vida (ovo su znaci moždanog udara)
• Neželjena dejstva koja se odnose na oko:
• privremeno slepilo
• Neželjena dejstva koja se odnose na pluća:
• uporan, suv, neproduktivan kašalj
• nedostatak daha, zviždanje u grudima, otežano disanje ili bol u grudima
• izbacivanje ili iskašljavanje krvi
• Neželjena dejstva koja se odnose na nervni sistem:
• napadi, epileptični napadi ili konvulzije
• otežan govor, pisanje ili razumevanje jezika
• slabost u nogama koja se širi na gornje ekstremitete i lice, što može dovesti do paralize
• Neželjena dejstva koja se odnose na infekcije:
• povišena telesna temperatura i jeza, bol u grlu, preznojavanje, bol u telu ili ukoliko se generalno ne osećate dobro
• bol u ustima (čirevi u ustima i plikovi), otežano gutanje, labijalni herpes (groznica na usnama), otečene žlezde (limfni čvorovi)
• Neželjena dejstva koja se odnose na teške reakcije na koži:
• crvenilo na koži/osip, sitne crvene tačkice, čirevi, plikovi; koprivnjača ili svrab
• teški plikovi i krvarenje usana, očiju, usta, nosa i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Neželjena dejstva koja se odnose na krvarenja:
• krv u urinu, povraćanje ili nervozna creva (npr. crne katranaste stolice, crn ispovraćani sadržaj)
• pojačana sklonost ka krvarenju i stvaranju modrica (npr. krvarenje desni, pucanje krvnih sudova)
• Neželjena dejstva koja se odnose na bubrege:
• oticanje šaka, članaka ili stopala
• često ili bolno mokrenje, otežano mokrenje, krv u urinu, bol u donjem ili slabinskom delu leđa
• Neželjena dejstva koja se odnose na jetru:
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), mučnina, povraćanje, nedostatak apetita, ukoliko se generalno ne osećate dobro, groznica, svrab ili svetlija polja na koži, blede stolice, taman urin

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko primetite bilo šta drugo što dovodi do toga da se ne osećate dobro.

Kod nekih pacijenata mogu se javiti druga neželjena dejstva koja nisu gore navedena.

Neka neželjena dejstva mogu se videti samo prilikom ispitivanja koja će Vaš lekar raditi s vremena na vreme kako bi pratio Vaš napredak.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexate Pfizer posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja pakovanja: Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Methotrexate Pfizer rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je metotreksat.

Jedna plastična bočica od 2 mL sadrži 50 mg metotreksata. Jedna plastična bočica od 20 mL sadrži 500 mg metotreksata.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Methotrexate Pfizer i sadržaj pakovanja

Lek Methotrexate Pfizer 50 mg/2 mL i 500 mg/20 mL rastvor za injekciju je bistar rastvor žute boje, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje: bočica od polipropilena, sa gumenim zatvaračem (halobutil guma ili EPDM), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Methotrexate Pfizer, 50 mg/2 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa pet bočica od 2 mL sa 50 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Methotrexate Pfizer, 500 mg/20 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa jednom bočicom od 20 mL sa 500 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PFIZER (PERTH) PTY. LIMITED,

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, Australija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Methotrexate Pfizer, rastvor za injekciju, 50 mg/2 mL: 515-01- 04476-21-001 od 26.08.2022.

Methotrexate Pfizer, rastvor za injekciju, 500 mg/20 mL: 515-01-04477-21-001 od 26.08.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Antineoplastična hemioterapija

Lečenje karcinoma dojke, gestacionih horiokarcinoma, pacijenata sa chorioadenoma destruens (invazivna mola) i hidatiformnom molom. Koristi se za palijativnu terapiju akutne i subakutne limfocitne leukemije i meningealnih formi leukemije. Najbolji efekti su zabeleženi u palijativnoj terapiji akutne limfoblastne leukemije. U kombinaciji sa kortikosteroidima, metotreksat se može primenjivati za indukciju remisije, ali se danas najčešće koristi za održavanje indukovane remisije. Metotreksat je takođe efikasan u lečenju uznapredovalih stadijuma (III i IV, prema Petersovoj klasifikaciji) limfosarkoma, posebno kod dece kao i kod uznapredovalih slučajeva mycosis fungoides.

Terapija velikim dozama

Upotreba veoma velikih doza je moguća kada se koriste bočice koje sadrže 500 mg, odnosno 1000 mg metotreksata (videti odeljak 4.4). Bolesti koje se leče ovim dozama (koje se primenjuju u vidu monoterapije ili kombinovane terapije), uključuju osteogeni sarkom, akutnu leukemiju, bronhogeni karcinom i epidermoidni karcinom glave i vrata.

Hemioterapija kod psorijaze (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka)

Zbog visokog rizika koji je udružen sa njihovom upotrebom, injekcije metotreksata se primenjuju samo za simptomatsku kontrolu teških, progredirajućih, onesposobljavajućih formi psorijaze koja ne reaguje na druge oblike terapije, a i to samo nakon što kvalifikovan specijalista postavi dijagnozu, najbolje uz potvrdu biopsijom i/ili nakon konsultacije sa dermatologom.

Doziranje i način primene Doziranje

Zbog potencijala leka da izazove teške toksične efekte terapija metotreksatom iziskuje strog nadzor, a posebna pažnja je potrebna kako bi se razlikovali dnevni i nedeljni režimi doziranja. Da bi se izbegla zabuna najbolje je da se navede tačan dan primene leka u okviru nedeljnih režima doziranja metotreksata.

Antineoplastična hemioterapija

Karcinom dojke

Produžena periodična kombinovana hemioterapija sa ciklofosfamidom, metotreksatom i fluorouracilom je dala dobre rezultate kada je korišćena kao adjuvantna terapija uz radikalnu mastektomiju kod primarnog karcinoma dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima. Doza metotreksata od 40 mg/m2 primenjivana je intravenski samo prvog i osmog dana terapije.

Horiokarcinom i slična oboljenja trofoblasta

Metotreksat se primenjuje intramuskularno u dozama od 15-30 mg/dan, tokom petodnevne terapije. Takvi ciklusi se obično ponavljaju tri do pet puta u zavisnosti od potrebe, uz period odmora od nedelju ili više dana između ciklusa, sve dok se sve manifestacije toksičnih simptoma ne povuku. Efikasnost terapije se obično procenjuje kvantitativnom analizom 24-časovnog urina na prisustvo hormona horionskog gonadotropina (HCG), koji treba da se vrati na normalnu vrednost ili vrednost manju od 50 jedinica/24 sata, obično posle trećeg ili četvrtog ciklusa terapije, a što je obično praćeno i potpunim povlačenjem merljivih lezija u roku od 4 do 6 nedelja. Obično se preporučuje jedan do dva ciklusa metotreksata posle normalizacije HCG. Pre

svakog ciklusa mora se obaviti pažljiva klinička evaluacija. Periodična kombinovana terapija metotreksatom sa drugim antineoplasticima se pokazala korisnom. S obzirom da hidatiformnim molama mogu da prethode ili one mogu da budu praćene pojavom horiokarcinoma, preporučuje se profilaktička primena metotreksata. Chorioadenoma destruens se smatra invazivnim oblikom hidatiformne mole. Metotreksat se kod ovih stanja daje u dozama koje su slične onima koje se preporučuju kod samog horiokarcinoma.

Leukemija

Akutna limfatična (limfoblastna) leukemija kod dece i mladih adolescenata najbolje reaguje na hemioterapiju. Kod mlađih odraslih i starijih pacijenata klinička remisija se teže postiže, a rani recidiv je češći. Kod hronične limfatične leukemije, adekvatan odgovor je mnogo manje verovatan. Sam metotreksat, ili u kombinaciji sa steroidima je inicijalno korišćen za indukciju remisije kod limfoblastne leukemije. Međutim, u novije vreme kortikosteroidna terapija u kombinaciji sa drugim antineoplasticima ili terapijski protokoli koji uključuju metotreksat su dovodili do brže i efikasnije remisije. Kada se koristi za indukciju, u dozama od 3,3 mg/m2 u kombinaciji sa prednizolonom 60 mg/m2 na dan, remisija se javila kod 50% tretiranih pacijenata, obično u roku od 4 do 6 nedelja.

Metotreksat primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima se pokazao kao lek izbora za održavanje remisije izazvane lekom. Kada se remisija postigne, a palijativna terapija dovede do opšteg kliničkog poboljšanja, započinje se terapija održavanja primenom metotreksata dva puta nedeljno, intramuskularno, u dozama od 30 mg/m2. On se takođe daje u dozama od 2,5 mg/kg, intravenski, svakih 14 dana. Ukoliko i kada dođe do recidiva, ponovno uvođenje u remisiju se obično može postići ponavljanjem inicijalnog režima za indukciju.

Meningealna leukemija

Kod pacijenata sa leukemijom može doći do širenja bolesti na centralni nervni sistem. To se može manifestovati karakterističnim znacima ili simptomima, ili može biti bez njih, i dijagnostikuje se tek pri ispitivanju cerebrospinalne tečnosti koja u tom slučaju sadrži leukemijske ćelije. Stoga, cerebrospinalnu tečnost (CST) treba ispitati kod svih pacijenata sa leukemijom. Pošto je prelazak metotreksata iz krvi u likvor minimalan, radi adekvatne terapije lek se aplikuje intratekalno.

Danas je česta praksa da se metotreksat primenjuje intratekalno kao profilaksa u svim slučajevima limfocitne leukemije.

Posle intratekalne injekcije dolazi do distribucije metotreksata u CST, čiji volumen zavisi od starosti, a ne od telesne površine. Pri rođenju, npr. volumen CST iznosi 40% od onoga kod odraslih, a dostiže ga za nekoliko godina. Stoga se preporučuju doze prema uzrastu pacijenta i one su:

Ima naznaka da deca mlađa od 4 meseca i odrasli 70 godina mogu da pokazuju povećanu osetljivost na toksične efekte uz primenu preporučenih doza metotreksata, pa stoga može biti potrebno smanjenje doza.

Ovaj rastvor treba razblažiti sterilnim rastvorom 0,9% natrijum-hlorida za infuziju bez konzervansa tako da se u 1 mL rastvora nalazi 1 mg metotreksata. Ukloniti volumen cerebrospinalne tečnosti koja je ekvivalentna volumenu metotreksata koji je primenjen.

Za lečenje meningealne leukemije, metotreksat primenjen intratekalno se može davati u intervalima od 2 do 5 dana, međutim postoje pokazatelji da doze koje se daju u intervalima kraćim od nedelju dana mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Ne prelaziti maksimalnu pojedinačnu preporučenu dozu od 15 mg.

Metotreksat se primenjuje sve dok se broj ćelija u cerebrospinalnoj tečnosti ne vrati na normalu. Tada se savetuje primena jedne dodatne doze.

Za profilaksu meningealne leukemije, doza je ista kao i za terapiju već postojeće bolesti, osim razlike u intervalima primene. Svakako se savetuje da ordinirajući lekar pregleda i dostupnu medicinsku literaturu vezanu za ovu problematiku.

Velike doze leka mogu da izazovu konvulzije. Neželjeni efekti mogu da se jave posle bilo koje intratekalne injekcije i oni su obično neurološki. Metotreksat primenjen intratekalnim putem se u značajnoj meri pojavljuje u cirkulaciji i stoga može da izazove znake toksičnosti koji se inače javljaju pri sistemskoj primeni leka. Stoga, sistemsku primenu lekova protiv leukemije treba adekvatno prilagoditi, redukovati ili prekinuti. Kod fokalne leukemijske zahvaćenosti CNS-a odgovor na intratekalnu hemioterapiju može da izostane, pa radioterapija predstavlja najbolji vid lečenja.

Limfomi

Kod Burkitovog tumora, stadijum I-II, metotreksat je u nekim slučajevima dovodio do produžene remisije. Preporučena doza je 10 do 25 mg/dan, oralno, tokom 4 do 8 dana. Kod stadijuma III metotreksat se obično daje istovremeno sa drugim antitumorskim lekovima. Terapija se u svim stadijumima bolesti sastoji od nekoliko ciklusa terapije, sa periodima prekida od 7 do 10 dana.

Limfosarkomi u III stadijumu mogu da reaguju na kombinovanu terapiju sa metotreksatom u dozi od 0,625 mg do 2,5 mg/kg/dan. Hočkinova bolest loše reaguje na metotreksat kao i na većinu drugih primenjenih citostatika i protokola lečenja.

Mycosis fungoides

Kao alternativa za oralnu terapiju, metotreksat u dozi od 50 mg se može davati intramuskularno jednom nedeljno ili 25 mg, takođe intramuskularno, dva puta nedeljno.

Terapija velikim dozama (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Režimi doziranja su se značajno razlikovali u različitim studijama, a priroda i težina bolesti kao i prethodno iskustvo istraživača su neki od faktora koji utiču na izbor doziranja i trajanje terapije. Mora se istaći da velike doze treba da primenuju samo kvalifikovani specijalisti u bolnicima gde postoje neophodni uslovi.

Hemioterapija kod psorijaze

Pacijente treba u potpunosti obavestiti o pratećim rizicima terapije i oni treba da budu pod stalnim nadzorom lekara.

Procenu bubrežne funkcije, funkcije jetre i krvi treba vršiti na osnovu anamneze, fizikalnog pregleda i laboratorijskih testova (kao što su kompletna krvna slika, kreatinin u serumu, analize urina, ispitivanje funkcije jetre i biopsija jetre ukoliko je indikovana) pre početka primene metotreksata, periodično tokom terapije i pre ponovnog uvođenja leka posle perioda prekida. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se izbeglo začeće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata.

Najčešće korišćen režim doziranja podrazumeva parenteralnu primenu intermitentnih velikih doza jednom nedeljno.

Njega treba stalno prilagođavati prema individualnim potrebama pacijenata. Režimi doziranja koji se navode se odnose na prosečnu odraslu osobu tešku 70 kg. Preporučuje se probna doza koja se daje nedelju dana pre početka terapije kako bi se otkrilo postojanje eventualne idiosinkrazije. Predlaže se raspon doza od 5 mg do 10 mg, parenteralno.

Preporučeni početni režimi doziranja

Nedeljna primena pojedinačnih doza datih im ili iv: 10- 25 mg/nedeljno, sve dok se ne postigne odgovarajući terapijski odgovor. Pri tome, ne bi trebalo dati više od 50 mg nedeljno.

Doze se mogu postepeno prilagođavati kako bi se postigao optimalan klinički odgovor, ali maksimalnu navedenu ne bi trebalo prelaziti. Kada se postigne optimalan klinički odgovor, dozu leka treba smanjiti na najmanju moguću, uz najduže moguće periode bez terapije. Upotreba metotreksata može da omogući povratak na konvencionalnu lokalnu terapiju, što svakako treba podsticati.

Prilagođavanje doze

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat se prvenstveno izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može biti potrebno prilagođavanje doze da bi se sprečila akumulacija leka (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Način primene

Za intratekalnu primenu injekcije metotreksata treba razblažiti do jačine od 1 mg/mL u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju koji ne sme da sadrži konzervans.

Za konverziju mg/kg telesne mase u mg/m2 telesne površine ili obrnuto, kao smernica je dat odnos 1:30. Ovaj faktor konverzije varira između 1:20 i 1:40, u zavisnosti od starosti i telesne građe.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Natrijum-hidroksid Hlorovodonična kiselina Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Postoje podaci da metotreksat nije kompatibilan sa citarabinom, fluorouracilom i prednizolonom. Do zamućenja ili taloženja može doći ako se istovremeno kombinuju metotreksat i droperidol, natrijum-heparin, metoklopramid-hidrohlorid i ranitidin-hidrohlorid.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:

Dve (2) godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:

Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja:

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja bočice:

Lek Methotrexate Pfizer rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika (videti odeljak Rok upotrebe).

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: bočica od polipropilena; sa gumenim zatvaračem (halobutil guma ili EPDM), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Methotrexate Pfizer, 50 mg/2 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa pet bočica od 2 mL sa 50 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Methotrexate Pfizer, 500 mg/20 mL, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa jednom bočicom od 20 mL sa 500 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Predostrožnosti vezane za rukovanje

Kao i kad su u pitanju svi drugi antineoplastični agensi, sa metotreksatom treba da rukuje samo dobro obučeno osoblje. Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe, najbolje u laminarnoj komori sa stalnim protokom vazduha, a radna površina obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja. Treba nositi zaštitno odelo, masku, rukavice i odgovarajući štitnik za oči kada se rukuje metotreksatom. Ukoliko ovaj rastvor slučajno dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom kontaminirani deo treba odmah isprati temeljno sapunom i vodom. Preporučuje se da zaposlene osobe koje su u drugom stanju ne rukuju citotoksičnim agensima kao što je metotreksat.

Preporučuje se primena Luer-Lock špriceva. Takođe se preporučuje upotreba igala velikog prečnika da bi se umanjio pritisak i moguće stvaranje aerosola. Količinu aerosola je moguće smanjiti i upotrebom ventilirajuće igle tokom pripreme.

Predmeti koji se koriste tokom pripreme rastvora metotreksata ili oni koji su u kontaktu sa telesnim izlučevinama pacijenta koji primaju ovaj citostatik treba da se odlažu stavljanjem u dvostruko zaptivene polietilenske kese i da se spaljuju na 1100 ºC.

Prosipanje i odlaganje

Ukoliko dođe do prosipanja treba ograničiti pristup toj oblasti. Nositi dva para rukavica (od lateksa), masku, zaštitno odelo i zaštitne naočare. Ograničite širenje prosutog materijala tako što ćete ga prekriti nekim apsorptivnim materijalom kao što je ubrus ili apsorptivne granule. Pokupite ubrus sa apsorbentnim/adsorbentnim materijalom sa mesta prosipanja i stavite ga u plastični kontejner koji je zaštićen od curenja koji ćete adekvatno obeležiti. Citotoksični otpad treba smatrati opasnim ili toksičnim i on treba jasno da bude označen kao «CITOTOKSIČAN OTPAD ZA SPALJIVANJE NA 1100 ºC». Spaljivanje otpadnog materijala na 1100 ºC treba da traje najmanje 1 sekund. Oblast u kojoj je došlo do prosipanja očistite velikom količinom vode.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.