Metoject® 50mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Metoject je indikovan za terapiju:

- aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

- poliartritičnog oblika teškog aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je neadekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL),

- teške uporne onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i teškog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata,

- blage do umerene Kronove bolesti bilo samostalno ili u kombinaciji sa kortikosteroidima kod odraslih pacijenata rezistentnih ili intolerantnih na tiopurine.

Važno upozorenje o doziranjuleka Metoject (metotreksat)

Prilikomlečenja reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze i psorijatičnog artritisa i Kronove bolesti, lek Metoject (metotreksat) se sme primenjivati samo jednom nedeljno. Greške u doziranju prilikom primene leka Metoject (metotreksat) mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući smrt. Molimo pažljivo pročitajte ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Metotreksat smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju metotreksatom, koji u potpunosti razumeju rizike terapije metotreksatom. Primena leka bi rutinski trebalo da se obavlja od strane zdravstvenih radnika. Ako klinička situacija dozvoljava, ordinirajući lekar može, u odabranim slučajevima, pacijentu da poveri samostalnu primenu supkutane injekcije. Pacijent mora da bude edukovan i obučen kako ispravno da primeni injekciju kod samostalne primene metotreksata. Prvu injekciju metotreksata treba primeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Metotreksat se injektuje supkutano jednom nedeljno. Mora se izričito naglasiti pacijentu da se lek Metoject primenjuje jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju”.

1 od 14

Eliminacija metotreksata je smanjena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (ascites, pleuralni izlivi). Takvi pacijenti zahtevaju posebno pažljivo praćenje toksičnosti, i zahtevaju smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (videti odeljke 5.2 i 4.4).

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti oboljenja i podnošljivosti od strane pacijenta, početna doza se može postepeno povećavati za 2,5 mg nedeljno. Po pravilu, ne treba prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno su povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se može očekivati posle približno 4 – 8 nedelja. Nakon postizanja željenih terapijskih rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblikom juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10 – 15 mg/m2 telesne površine (engl. body surface area, BSA) jednom nedeljno, primenjena supkutano. U slučaju nedovoljne efikasnosti, nedeljna doza se može povećati do najviše 20 mg/m2 BSA jednom nedeljno. Međutim, u slučaju povećanja doze, preporučuje se povećana učestalost nadzora.

Pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek treba uputiti lekaru reumatologije specijalizovanom za lečenje dece/adolescenata.

Ne preporučuje se upotreba metotreksata kod dece mlađe od 3 godine, jer nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4).

Doziranje kod pacijenata sa psorijazom vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se primena test-doze od 5 – 10 mg parenteralno, jednu nedelju pre terapije, kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska reakcija. Preporučena početna doza metotreksata je 7,5 mg jednom nedeljno, primenjena supkutano. Dozu treba postepeno povećavati, ali ona, po pravilu, ne treba da prevazilazi nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju načelno treba očekivati posle 2 – 6 nedelja. Po postizanju željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Doziranje kod pacijenata sa Kronovom bolešću: Inicijalna terapija:

25 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

Odgovor na terapiju se može očekivati posle otprilike 8 do 12 nedelja. Terapija održavanja:

15 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

Usled nedovoljno iskustava upotrebe leka Metoject kod pedijatrijske populacije ovaj lek se ne može preporučiti za terapiju Kronove bolestikod ove populacije.

Maksimalna nedeljna doza

Dozu treba povećati po potrebi, ali po pravilu ne bi trebalo da prelazi maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva veća doza može biti klinički opravdana, ali ne bi trebalo da prelazi maksimalnu nedeljnu dozu od 30 mg metotreksata, jer će se toksičnost značajno povećati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Metotreksat treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

2 od 14

Klirens kreatinina (mL/min) ≥ 60

30 – 59 < 30

Doza 100% 50%

lek Metoject se ne sme primenjivati

Videti odeljak 4.3.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre:

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati pacijentima sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, treba primenjivati sa velikim oprezom, naročito ako je poremećaj funkcije jetre izazvan alkoholom. Ukoliko koncentracija bilirubina iznosi > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L), metotreksat je kontraindikovan.

Za listu svihkontraindikacija, videti odeljak 4.3.

Primena kod starijih pacijenata:

Kod starijih pacijenata treba razmotriti mogućnost smanjenja doze, zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i smanjenih rezervi folata koje se javljaju u starijoj starosnoj grupi.

Primena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije(pleuralni izlivi, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti do 4 puta u odnosu na normalnu vrednost kod pacijenata sa trećim distribucionim prostorom, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (videti odeljke 5.2 i 4.4).

Način primene

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Lek Metoject se primenjuje supkutanim putem. Za uputstvo za supkutanu primenu videti odeljak 6.6.

O ukupnom trajanju terapije odlučuje lekar.

Napomena:

Ukoliko se sa oralne primene prelazi na parenteralnu primenu leka, može biti neophodno smanjenje doze, usled promenljive bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Shodno važećim smernicama, može se uzeti u razmatranje nadoknađivanje folne kiseline.

Lek Metoject je kontraindikovan u slučaju:

- preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, - teškog oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2),

- zloupotrebe alkohola,

- teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min, videti odeljke 4.2 i 4.4), - postojećih krvnih diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili

značajna anemija,

- ozbiljnih, akutnih ili hroničnih infekcija, kao što su tuberkuloza, HIV ili ostali sindromi imunodeficijencije,

- ulceracija u usnoj duplji i poznate aktivne gastrointestinalne ulkusne bolesti, - trudnoće idojenja (videti odeljak 4.6),

- istovremene vakcinacije živim vakcinama.

Pacijentima treba jasno naglasiti da terapiju treba primenjivati jednom nedeljno, a ne svakog dana.

Pacijente na terapiji metotreksatom treba odgovarajuće kontrolisati, kako bi se znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjena dejstva otkrili i procenili sa minimalnim odlaganjem. Stoga terapija metotreksatom treba da bude primenjena samo od strane, ili pod nadzorom, lekara čije znanje i iskustvo uključuje terapiju

3 od 14

antimetabolitima. Zbog mogućnosti teških ili potencijalno toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar bi trebalo da detaljno informiše pacijenta o mogućim rizicima i preporučenim merama bezbednosti.

Preporučeni pregledi i mere bezbednosti

Pre početka ili pre ponovnog uspostavljanjaterapije metotreksatom posle perioda mirovanja

Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita, enzimi jetre, bilirubin, albumin u serumu, rendgenski pregled grudnog koša i testovi bubrežne funkcije. Ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Za vreme terapije (najmanje jednom mesečno za vreme prvihšest meseci i potom svaka tri meseca) Trebalo bi razmotriti mogućnost povećanja učestalosti nadzora pri povećanju doze.

1. Pregled usta i grla zbog promena na sluzokoži.

2. Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. Supresija hematopoeze izazvana metotreksatom može nastati naglo i pri prividno bezbednim dozama. Bilo kakvo značajno smanjenje broja leukocita ili trombocita zahteva momentalno obustavljanje leka i primenu odgovarajuće suportivne terapije. Pacijente treba savetovati da prijave sve znake i simptome koji ukazuju na postojanje infekcije. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid) treba pojačano kontrolisati krvnu sliku i trombocite.

3. Testovi funkcije jetre: Terapiju ne treba započinjati ili treba prekinuti ako su prisutna trajna ili značajna odstupanja u vrednostima testova funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsiji jetre.

Privremeni porast vrednosti transaminaza do dva ili tri puta iznad gornje granice prijavljen je kod pacijenata sa učestalošću od 13 do 20%. Trajno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjene koncentracije albumina u serumu, mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajno povećanih vrednostienzima jetretreba razmotriti mogućnost smanjivanja doze ili obustava terapije.

Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre, mogu se pojaviti bez prethodno izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze kada su vrednosti transaminaza normalne. Stoga treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre uz testove fukcije jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obrzir komorbiditete pacijenta, anamnezu i rizike povezane sa biopsijom. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prethodnu prekomernu konzumaciju alkohola, trajno povećanje vrednosti enzima jetre, bolesti jetre u anamnezi, nasledne bolesti jetre u porodici, dijabetes melitus, gojaznost i ranija izloženost hepatotoksičnim lekovima ili drugim hemikalijama, kao iproduženo lečenje metotreksatom.

Tokom terapije metotreksatom ne smeju se davati drugi hepatotoksični lekovi osim ako je to zaista neophodno. Potrebno je izbegavati konzumiranje alkohola (videti odeljak 4.3 i 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno koriste druge hepatotoksične lekove treba pažljivo kontrolisati enzime jetre.

Potreban je povećan oprez kod pacijenata s dijabetesom melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevim razvila ciroza jetre bez ikakvog povećanja transaminaza.

4. Bubrežnu funkciju treba kontrolisati testovima bubrežne funkcije i analizom urina (videti odeljke 4.2 i 4.3).

S obzirom na to da se metotreksat eliminiše uglavnom preko bubrega, u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, treba očekivati povećane koncentracije u serumu, koje mogu da imaju za rezultat teška neželjena dejstva.

U slučajevima kada bubrežna funkcija može biti kompromitovana (npr. kod starijih pacijenata), treba češće sprovoditi kontrole. To se naročito odnosi na situaciju kada se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na eliminaciju metotreksata, izazivaju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi)

4 od 14

ili koji potencijalno mogu dovesti do poremećaja produkcije krvnih ćelija. Dehidratacija takođe može pojačati toksičnost metotreksata.

5. Provera respiratornog sistema: Neophodan je oprez u cilju otkrivanja simptoma poremećaja plućne funkcije i, ako je potrebno, testiranje funkcije pluća. Svaka afekcija pluća zahteva brzu dijagnostiku i prekid primene metotreksata. Plućni simptomi (naročito suvi, neproduktivni kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javljuju za vreme terapije metotreksatom mogu biti indikativni za potencijalno opasne lezije i zahtevaju prekid terapije i detaljna ispitivanja. Može se javiti akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa eozinofilijom, a prijavljeni su i smrtni slučajevi. Iako klinički varijabilni, tipični simptomi oboljenja pluća izazvanog metotreksatom su groznica, kašalj, dispneja, hipoksemija uz prisustvo infiltrata na rendgenskom snimku grudnog koša i stoga se mora isključiti infekcija. Plućna afekcija zahteva brzu dijagnostiku i prekid terapije metotreksatom. Ova lezija se može javiti pri svim dozama metotreksata.

Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i srodnih indikacija prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj takođe može biti povezan sa vaskulitisom i drugim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju, potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

6. Metotreksat može, zbog svojih uticaja na imunski sistem, poremetiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunoloških testova. Posebna pažnja je potrebna u prisustvu inaktivnih, hroničnih infekcija (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog njihove moguće aktivacije. Ne treba sprovoditi vakcinaciju živim vakcinama u toku terapije metotreksatom.

Mogu se javiti maligni limfomi kod pacijenata koji primaju male doze metotreksata, i tada se terapija mora obustaviti. Izostanak znakova spontane regresije limfoma zahteva započinjanje citotoksične terapije.

U retkim slučajevima prijavljena je akutna megaloblastna pancitopenija kod istovremene upotrebe sa antagonistima folata kao što je trimetoprim/sulfametoksazol.

Dermatitis indukovan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovno javiti u toku terapije metotreksatom (recall reakcija). Egzacerbacija psorijatičnih lezija se može javiti kod izlaganja UV-radijaciji i istovremene upotrebe metotreksata.

Eliminacija metotreksata je smanjena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (ascites, pleuralna efuzija). Kod takvih pacijenata neophodan je posebno pažljiv nadzor u pogledu toksičnosti, i potrebno je smanjiti dozu, ili, u nekim slučajevima, prekinuti primenu metotreksata. Pleuralne efuzije i ascitese treba drenirati pre početka terapije metotreksatom (videti odeljak 5.2).

Dijareja i ulcerozni stomatitis se mogu javiti kao toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može se javiti hemoragični enteritis i može nastupiti smrt usled intestinalne perforacije.

Vitaminski preparati i ostali proizvodi koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu da smanje efikasnost metotreksata.

U terapiji psorijaze, upotrebu metotreksata treba ograničiti za indikaciju teškog oblika uporne onesposobljavajuće psorijaze, koji ne reaguje odgovarajuće na ostale oblike terapije, ali samo kada se dijagnoza uspostavi pomoću biopsije i/ili konsultacije sa dermatologom.

Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljene kod onkoloških pacijenata koji primaju terapiju metotreksatom, i ne može se isključiti mogućnost za pojavu ovih neželjenih dejstava u terapiji metotreksatom kod neonkoloških indikacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata na koji su na terapiji metotreksatom, zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni

5 od 14

ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratko vreme nakon prestanka terapije, i da uzrokuje smanjenu plodnost, tako što utiče na spermatogenezu i oogenezu za vreme njegove primene - efekti koji se izgleda povlače nakon prekida terapije.

Teratogenost - Reproduktivni rizik

Metotreksat izaziva embriotoksičnost, abortus i oštećenje fetusa kod ljudi. Zbog toga je sa pacijentkinjama u reproduktivnom periodu potrebno razgovarati o mogućim rizicima od uticaja leka na reprodukciju, kao i da može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Pre početka primene leka Metoject mora biti potvrđeno odsustvo trudnoće. Ukoliko se leče žene u reproduktivnom periodu, efikasna kontracepcija se mora primenjivati tokomterapije i najmanje 6 meseci nakontoga.

Za saveteu vezi kontracepcije kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se upotreba metotreksata kod dece mleđe od 3 godine, jer nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Azot oksid

Upotreba azot oksida pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folata, što dovodi do povećane toksičnosti kao što su teška nepredvidljiva mijelosupresija i stomatitis. Iako se ovo dejstvo može smanjiti primenom kalcijum-folinata, treba izbegavatiistovremenu upotrebu azot oksida i metotreksata.

Alkohol, hepatotoksični lekovi, hematotoksični lekovi

Verovatnoća da metotreksat ima hepatotoksično dejstvo povećana je pri redovnom unosu alkohola i pri istovremenoj primeni hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4). Pacijente koji istovremeno dobijaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid) treba posebno pažljivo nadzirati. Isto bi trebalo uzeti u obzir prilikom istovremene primene hematotoksičnih lekova (npr. leflunomid, azatioprin, retinoidi, sulfasalazin). Incidenca pancitopenije i hepatotoksičnosti može da se poveća kada se leflunomid kombinuje sa metotreksatom.

Kombinovana terapija metotreksatom i retinoidima kao što su acitretin ili etretinat dovodi do povećanja rizika od hepatotoksičnosti.

Oralni antibiotici

Oralni antibiotici, kao što su tetraciklini, hloramfenikol i neresorbujući antibiotici širokog spektra, mogu uticati na enterohepatičnu cirkulaciju, tako što inhibišu crevnu floru ili suprimiraju bakterijski metabolizam.

Antibiotici

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin, mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti bubrežni klirens metotreksata, tako da može da se javi povećana koncentracija metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Lekovi sa visokim koeficijentom vezivanja za proteine plazme

Metotreksat se vezuje za proteine plazme i drugi lekovi koji se vezuju za proteine plazme mogu istisnuti metotreksat sa mesta vezivanja, npr. salicilati, hipoglikemici, diuretici, sulfonamidi, difenilhidantoini,

6 od 14

tetraciklini, hloramfenikol i para-aminobenzoeva kiselina i kiseli antiinflamatorni agensi, što može dovesti do povećane toksičnosti kada se primenjuju istovremeno.

Probenecid, slabe organske kiseline, pirazoli i nesteroidni antiinflamatorni lekovi

Probenecid, slabe organske kiseline, kao što su diuretici Henleove petlje i pirazoli (fenilbutazon) mogu smanjiti eliminaciju metotreksata, pri čemu povećane koncentracije u serumu mogu dovesti do povećane hematotoksičnosti. Postoji takođe mogućnost povećane toksičnosti kada se kombinuju male doze metotreksata i nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili salicilata.

Lekovi sa neželjenim uticajem na koštanu srž

U slučaju primene lekova koji mogu imati neželjen uticaj na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba obratiti pažnju na mogućnost poremećaja hematopoeze.

Lekovi koji uzrokuju deficit folata

Istovremena primena lekova koji dovode do deficita folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) mogu da dovedu do povećane toksičnosti metotreksata. Zbog toga je poseban oprez potreban kod već prisutnog deficita folata.

Lekovi koji sadrže folnu kiselinu ili folinsku kiselinu

Vitaminski preparati i ostali lekovi koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu da smanje efikasnost metotreksata.

Drugi antireumatici

Povećanje toksičnih uticaja metotreksata se generalno ne očekuje kada se lek Metoject istovremeno primenjuje sa drugim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorohin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Sulfasalazin

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može izazvati povećanje efikasnosti metotreksata, sa posledičnim porastom neželjenih dejstava koji nastaju usled inhibicije sinteze folne kiseline sulfasalazinom. Ova neželjena dejstva su primećena u retkim pojedinačnim slučajevima u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Merkaptopurin

Metotreksat dovodi do povećanja koncentracije merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kod kombinacije metotreksata i merkaptopurina može bitipotrebno podešavanje doziranja.

Inhibitori protonske pumpe

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe, kao što je omeprazol ili pantoprazol, može dovesti do interakcija: istovremena primena metotreksata i omeprazola dovodila je do odložene bubrežne eliminacije metotreksata. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom slučaju je primećena inhibicija bubrežne eliminacije metabolita 7-hidroksimetotreksata, sa posledičnom mialgijom i drhtavicom.

Teofilin

Metotreksat može da dovede do smanjenja klirensa teofilina; treba pratiti koncentracije teofilina kada se primenjuje zajedno sa metotreksatom.

Napici koji sadrže kofein ili teofilin

Za vreme terapije metotreksatom treba izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, osvežavajući napici sa kofeinom, crni čaj).

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju zatrudneti tokom terapije metotreksatom, a efikasna kontracepcija se mora koristiti tokom terapije metotreksatom i šest meseci nakon toga (videti odeljak 4.4). Pre početka terapije metotreksatom,

7 od 14

žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti o riziku od kongenitalnih malformacija povezanih sa upotrebom metotreksata, imora se sa sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće korišćenjem određenih mera, npr. test trudnoće. Testove trudnoće treba ponavljati tokom lečenja u skladu sa kliničkom potrebom (npr. nakon bilo kakvog prekida kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se savetovati u vezi sa prevencijom i planiranjem trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermi. U studijama na životinjama pokazano je da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na spermatozoide ne može u potpunosti isključiti. Ograničeni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja nakon izloženosti oca malim dozama metotreksata (manje od 30 mg/nedeljno). Nema dovoljno podataka za procenu rizika od malformacija ili spontanog pobačaja nakon izloženosti oca većim dozama metotreksata. Kao mere predostrožnosti, seksualno aktivnim muškim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja muškog pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prestanka terapije metotreksatom. Muškarci ne bi smeli donirati spermu tokom terapije i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u neonkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ukoliko tokom terapije metotreksatom ili tokom 6 meseci nakon terapije ipak dođe do trudnoće, potrebno je dati medicinski savet o riziku od štetnih uticaja na dete povezanih sa terapijom i obaviti ultrazvučna ispitivanja kako bi se potvrdio normalan razvoj ploda.

U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reprotuktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da je metotreksat teratogen za ljude; bilo je prijavljeno da uzrokuje fetalnu smrt, spontane pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema iliudova).

Metotreksat ima jako teratogeno dejstvo kod ljudi i uzrokuje povećan rizik od spontanih pobačaja, intrauterinog zastoja rasta i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokomtrudnoće.

Spontani pobačaji su prijavljeni kod 42,5% trudnica lečenih malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) u poređenju sa prijavljenom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom.

Velike urođene mane su se javile kod 6,6% živorođene dece žena lečenih malom dozama metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozama većim od 30 mg nedeljno, ali očekuju se većestope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Ako se metotreksat obustavi pre začeća, prijavljivane su normalne trudnoće.

Dojenje

Metotreksat se izlučuje u humanom mleku. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčadi, lek Metoject je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Stoga se dojenje mora prekinuti pre i za vreme primene metotreksata.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat kod ljudi uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su u većini slučajeva ovi uticajireverzibilni nakon prekida terapije.

Tokom terapije ovim lekom mogu se javiti neželjene reakcije centralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vrtoglavica. Lek Metoject ima blag do umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

8 od 14

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije metotreksata uključuju supresiju koštane srži, plućnu toksičnost, hepatotoksičnost, renalnu toksičnost, neurotoksičnost, tromboembolijske događaje, anafilaktički šok i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Najčešće (veoma česte) primećene neželjene reakcije metotreksata uključuju gastrointestinalne poremećaje, npr. stomatitis, dispepsija, bol u stomaku, mučnina, gubitak apetita i izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, npr. povišene vrednosti ALAT, ASAT, bilirubina, alkalne fosfataze. Druge neželjene reakcije (česte) koje se često javljaju su leukopenija, anemija, trombocitopenija, glavobolja, zamor, pospanost, pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan sa eozinofilijom, ulceracije sluzokože usne duplje, dijareja, egzantem, eritem i pruritus.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Najvažnije neželjenereakcijesu supresija hematopoeznog sistema i gastrointestinalni poremećaji.

Učestalost neželjenihreakcija je definisana na sledeći način:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Povremeno: faringitis.

Retko: infekcija (uključujući reaktivaciju neaktivne hronične infekcije), sepsa, konjunktivitis.

Neoplazme- benigne, maligne i neodređene(uključujući ciste i polipe) Veoma retko: limfomi (videti „opis“ u nastavku).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: leukopenija, anemija, trombocitopenija. Povremeno: pancitopenija.

Veoma retko: agranulocitoza, teški oblik depresije koštane srži, limfoproliferativni poremećaji (videti „opis” u nastavku).

Nepoznato: eozinofilija.

Poremećaji imunskog sistema:

Retko: alergijske reakcije, anafilaktički šok, hipogamaglobulinemija.

Poremećaji metabolizma i ishrane: Povremeno: pojava dijabetes melitusa.

Psihijatrijski poremećaji: Povremeno: depresija, konfuzija. Retko: promene raspoloženja.

Poremećaji nervnog sistema:

Često: glavobolja, zamor, pospanost. Povremeno: vrtoglavica.

Veoma retko: bol, mišićna astenija ili parestezija/hipoestezija, promene čula ukusa (metalni ukus), konvulzije, meningizam, akutni aseptični meningitis, paraliza.

Nepoznato: encefalopatija/leukoencefalopatija.

9 od 14

Poremećaji oka:

Retko: vizuelni poremećaji.

Veoma retko: poremećaj vida, retinopatija.

Kardiološki poremećaji:

Retko: perikarditis, perikardijalna efuzija, tamponada perikarda.

Vaskularni poremećaji:

Retko: hipotenzija, tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: pneumonija, intersticijalni alveolitis/pneumonitis često udružen sa eozinofilijom. Simptomi koji ukazuju na potencijalno teško oštećenje pluća (intersticijalni pneumonitis) su: suv, neproduktivni kašalj, dispneja i groznica.

Retko: fibroza pluća, Pneumocystis jirovecii pneumonija, dispneja i bronhijalna astma, pleuralna efuzija. Nepoznato: epistaksa, plućna alveolarna hemoragija.

Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma često: stomatitis, dispepsija, mučnina, gubitak apetita, bol u stomaku. Često: ulceracijesluzokože usne duplje, dijareja.

Povremeno: gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, enteritis, povraćanje, pankreatitis. Retko: gingivitis.

Veoma retko: hematemeza, hematoreja, toksični megakolon.

Hepatobilijarni poremećaji (videti odeljak 4.4):

Veoma često: izmenjeni rezultati testova funkcije jetre (povećane vrednosti ALAT, ASAT, alkalne fosfataze i bilirubina).

Povremeno: ciroza, fibroza i masna degeneracija jetre, smanjenje koncentracijealbumina u serumu. Retko: akutni hepatitis.

Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često: egzantem, eritem, pruritus.

Povremeno: fotosenzitivnost, gubitak kose, povećani broj reumatskih nodula, čir na koži, herpes zoster, vaskulitis, herpetiformne erupcije po koži, urtikarija.

Retko: pojačana pigmentacija, akne, petehije, ekhimoza, alergijski vaskulitis.

Veoma retko: Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), povećana pigmentacija noktiju, akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazija.

Nepoznato: eksfolijacija kože/eksfolijativni dermatitis.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva: Povremeno: artralgija, mialgija, osteoporoza.

Retko: stres fraktura.

Nepoznato: osteonekroza vilice (kao posledica limfoproliferativnih poremećaja).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Povremeno: zapaljenje i ulceracije mokraćne bešike, poremećaj funkcije bubrega, poremećaj mokrenja. Retko: insuficijencija bubrega, oligurija, anurija, poremećaj elektrolita.

Nepoznato: proteinurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: Povremeno: zapaljenje i ulceracije vagine.

Veoma retko: gubitak libida, impotencija, ginekomastija, oligospermija, poremećaj menstruacije, sekrecija iz vagine.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

10 od 14

Retko: groznica, poremećaj zarastanja rana.

Veoma retko: lokalno oštećenje (formiranje sterilnog apscesa, lipodistrofija) mesta primene kod intramuskularne ili supkutane primene.

Nepoznato: astenija, nekroza mesta primene injekcije, edem.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Izgled i stepen ozbiljnosti neželjenih reakcija zavisi od doze i učestalosti primene. Međutim, kako se teške neželjene reakcije mogu javiti i pri manjim dozama, neophodno je da lekar kontroliše pacijenta redovno i u kratkim intervalima.

Limfomi/Limfoproliferativni poremećaji: prijavljeni su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja, koji su se u određenom broju slučajeva povukli nakon prekida terapije metotreksatom.

Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Primećene su samo blage lokalne reakcije na koži (kao što su peckanje, eritem, oticanje, diskoloracija, pruritus, jak svrab, bol), koje se smanjuju tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

a) Simptomi predoziranja

Toksičnost metotreksata uglavnom pogađa hematopoezni sistem.

b) Terapijske mere u slučaju predoziranja

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralisanje neželjenih dejstava metotreksata.

U slučaju slučajnog predoziranja, treba dati intramuskularno ili intravenski dozu kalcijum-folinata jednaku ili veću od primenjene doze metotreksata, unutar jednog sata i nastaviti sa njegovom primenom sve dok koncentracija metotreksata u serumu ne bude ispod 10-7 mol/L.

U slučajevima masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina mogli bi biti neophodni za sprečavanje precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ni hemodijaliza, ni peritonealna dijaliza nisu se pokazale efikasnim u popravljanju eliminacije metotreksata. Efikasan klirens metotreksata opisan je kod akutne, intermitentne hemodijalize uz upotrebu dijalizatora sa brzim protokom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostaliimunosupresivi

ATC šifra: L04AX03

11 od 14

Antireumatski lek za terapiju hroničnih, inflamatornih reumatskih bolesti i poliartritičnih formi juvenilnog idiopatskog artritisa.Imunomodulatorni i antiinflamatorni lek za terapiju Kronove bolesti.

Mehanizam dejstva

Metotreksat je antagonist folne kiseline koji pripada grupi citotoksičnih lekova, poznatih kao antimetaboliti. Deluje kompetitivnom inhibicijom enzima dihidrofolat-reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvek nije razjašnjeno da li je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijatičnog artritisa, hroničnog poliartritisa i Kronove bolesti posledica antiinflamatornog ili imunosupresivnog delovanja i u kojoj meri ovim efektima doprinosi metotreksatom izazvano povećanje ekstracelularnih koncentracija adenozina u području zahvaćenim zapaljenjem.

Internacionalni klinički vodiči ukazuju na upotrebu metotreksata kao leka drugog izbora kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su intolerantni ili nisu imali odgovor na terapiju imunomodulatornim lekovima prve linije, kao što je azatioprin (AZA) ili 6-merkaptopurin (6-MP).

Neželjene reakcije koje su posmatrane u studijama primene metotreksata u terapiji Kronove bolesti pri kumulativnim dozama nisu pokazale drugačiji bezbednosni profil metotreksata u odnosu na već poznati profil.

Zbog toga se moraju primeniti slične mere opreza pri upotrebi metotreksata u terapiji Kronove bolesti, kao i pri upotrebi metotreksata kod ostalih reumatskih i ne-reumatskih indikacija (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Resorpcija

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. U slučaju primene malih doza (doze između 7,5 mg/m2 i 80 mg/m2 telesne površine), srednja vrednost bioraspoloživosti je približno 70%, ali su moguća značajna interindividualna i intraindividualna odstupanja (25 – 100 %). Maksimalne koncentracijeu serumu se postižu posle 1 – 2 sata.

Bioraspoloživost leka nakon primene supkutane injekcije je približno100%.

Distribucija

Oko 50% metotreksata vezano je za serumske proteine. Nakon distribucije u telesna tkiva, velike koncentracije poliglutamata nađene su u jetri, bubrezima i naročito u slezini, gde može da se zadrži nedeljama ili mesecima. Kada se primeni u malim dozama, metotreksat u minimalnim količinama prelazi u cerebrospinalnu tečnost. Terminalno poluvreme eliminacije iznosi prosečno 6 – 7 h i pokazuje značajne varijacije (3 – 17 h). Poluvreme eliminacije može da bude produženo do 4 puta kod pacijenata koji imaju i treći prostor distribucije (pleuralni izliv, ascites).

Metabolizam

Oko 10% primenjene doze metotreksata metabolizuje se intrahepatično. Glavni metabolit je 7-hidroksi-metotreksat.

Eliminacija

Izlučivanje se odvija, uglavnom u nepromenjenoj formi, primarno bubrežnom glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima.

Oko 5 – 20% metotreksata i 1 – 5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše putem žuči. Postoji naglašena enterohepatična cirkulacija.

U slučaju insuficijencije bubrega, eliminacija je značajno odložena. Poremećena eliminacija u vezi sa insuficijencijom jetre nije poznata.

Studije na životinajma pokazale su da metotreksat smanjuje plodnost, deluje embrio- i fetotoksično i teratogeno. Metotreksat je mutagen in vivo i in vitro. S obzirom na to da konvencionalne studije

12 od 14

karcinogenosti nisu sprovedene i da su podaci iz studija hronične toksičnosti kod glodara nekonzistentni, metotreksat nije moguće klasifikovatiu pogledu njegove karcinogenosti kod ljudi.

Natrijum-hlorid; Natrijum-hidroksid; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rastvor je namenjen za jednokratnu primenu. Nakon prve primene ostatak rastvora baciti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomera opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,30 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvomza lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,40 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomera opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,40 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,50 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomera opremljen sistemom za zaštitu igle.

13 od 14

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,50 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Način rukovanja i uklanjanja mora biti u skladu sa lokalnim zahtevima za citostatike. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati sa i/ili davati lek Metoject.

Metotreksat ne treba da dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćena površina se mora odmah isprati dovoljnom količinom vode.

Lek je namenjenza jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za supkutanu primenu leka Metoject

Najbolja mesta za primenu injekcije su: - gornja strana butina

- stomak, osim područja oko pupka.

1. Očistite izabrano mesto primene injekcije i okolno područje vodom i sapunom ili dezinficijensom. 2. Uklonite zaštitni poklopac povlačeći ga ravno.

3. Nežno stisnite kožu na mestu primene injekcijeda biste formirali kožni nabor. 4. Kožni nabor se mora držati dok se špric ne ukloni nakon primene injekcije.

5. Potpuno gurnite iglu u kožu pod uglom od 90 stepeni.

6. Polako pritiskajte klip nadole i ubrizgajte tečnost ispod kože. Uklonite špric sa kože pod uglom od 90 stepeni.

Lek Metoject sadrži aktivnu supstancu metotreksat koja deluje tako što:

- ometa rast određenih ćelija u organizmu koje se brzo razmnožavaju,

- smanjuje aktivnost imunskog sistema (odbrambeni mehanizam samog organizma), - ima antiinflamatorna (protivzapaljenska) dejstva.

Lek Metoject je indikovan za lečenje:

- aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata.

- poliartitični oblik teškog, aktivnog, juvenilnog idiopatskog artritisa, kada nema odgovarajućeg odgovora na nesteridne antiinflamatorne lekove(NSAIL).

- teške, uporne, onesposobljavajuće forme psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i teškog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata.

- blage do umerene Kronove bolesti kod odraslih pacijenata kada odgovarajuća terapija nije moguća sa drugim lekovima.

Reumatoidni artritis (RA) je hronična bolest kolagena, koju karakteriše zapaljenje sinovijalnih membrana (membrana zgloba). Ove membrane proizvode tečnost koja ima funkciju podmazivanja u mnogim zglobovima. Zapaljenje izaziva zadebljanje membrane i oticanje zgloba.

Juvenilni artritis se javlja kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina. Poliartritični oblici su oni, u kojima je 5 ili više zglobova zahvaćeno tokom prvih 6 meseci bolesti.

Psorijatični artritis je vrsta artritisa sa psorijatičnim lezijama na koži i noktima, naročito na zglobovima prstiju ruku i nogu.

Psorijaza je česta hronična bolest kože, koju karakterišu crvene mrlje, pokrivene debelim, suvim, srebrnastim priljubljenim naslagama.

Lek Metoject modifikuje i usporava napredovanje bolesti.

Kronova bolest je vrsta inflamatorne bolesti creva koja može zahvatitibilo koji deo gastrointestinalnog trakta uzrokujući simptome kao što su bol u stomaku, proliv, povraćanje ili gubitak telesne mase.

LekMetoject ne smete primenjivati:

- ako ste alergični(preosetljivi) na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako imateteško oboljenje jetre ili bubrega ili bolesti krvi, - ako konzumiratevelike količine alkohola,

- ako imatetešku infekciju, npr. tuberkuloze, HIV-a ili drugih sindroma imunodeficijencije - akoimate aktivne gastrointestinalne čireve (uključujući čireve u usnoj duplji),

- ako ste trudni ili dojite(vidite odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“), - ako istovremeno primate živu vakcinu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Metoject: - ako ste starije životne dobiili ako se generalno osećate loše i slabo,

- ako Vam je oštećena funkcija jetre, - ako stedehidrirali(gubitak vode).

Posebne mere opreza kod lečenja lekom Metoject

2 od 17

Metotreksat privremeno utiče na stvaranje sperme i jajnih ćelija, što je u većini slučajeva reverzibilno (povlači se nakon prestanka primene leka). Metotreksat može izazvati spontani pobačaj i teška urođena oštećenja ploda. Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati da zatrudne tokom lečenja metotreksatom i još najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja. Muškarci, treba da izbegavaju začeće deteta tokom lečenja metotreksatom i najmanje 3 meseca nakon završetka terapije Pogledajte i odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost”.

Preporučena naknadna ispitivanja i bezbedonosne mere

Čak i kada se lek Metoject primenjuje u malim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva. Da bi se ona blagovremeno otkrila, Vaš lekar treba da obavi lekarske preglede i laboratorijske testove.

Pre započinjanja lečenja

Pre započinjanja lečenja, biće Vam uzeti uzorci krvi da bi se proverilo da li imate dovoljno krvnih ćelija. Lekar će Vas uputiti na kompletnu laboratorijsku analizu krvi kako bi se proverila funkcija jetre. Pored toga, proveriće se koncentracija albumina u serumu (protein u krvi), mogućnost postojanja hepatitisa (infekcija jetre) i funkcija bubrega. Vaš lekar takođe može odlučiti da sprovede druga ispitivanja jetre, uključujući rengenske snimke jetre, i/ili za druga ispitivanja može biti potreban mali uzorak tkiva jetre kako bi seuradilo preciznije ispitivanje. Vaš lekar takođe može proveriti da li imate tuberkulozu i možda će Vam uraditi rendgen pluća ili obaviti test funkcije pluća.

Za vreme lečenja

Vaš lekar može sprovesti sledeće preglede:

- Pregled usne duplje i grla da se utvrdi da li su nastale promene na sluzokoži, kao što su zapaljenja ili ranice

- Testovi krvi/krvna slika s brojem krvnih ćelija i merenje koncentracije metotreksata u serumu - Test krviza praćenje funkcije jetre

- Snimci za praćenjestanja jetre

- Mali uzorak tkiva jetre radi preciznijeg pregleda - Test krvi za praćenje funkcije bubrega

- Praćenjerespiratornog sistema i, ako je potrebno, provera funkcije pluća.

Veoma je važno da dođete na navedene zakazane preglede.

Ako rezultati bilo kog od tih testova pokazuju odstupanja, lekar će u skladu s time prilagoditi Vašu terapiju.

Stariji pacijenti

Potreban je poseban medicinski nadzor starijih pacijenata koji se leče metotreksatom, kako bi se što ranije uočila moguća neželjena dejstva.

Oštećenja funkcije jetre i bubrega povezana s starosnom dobi, kao i male rezerve vitamina folne kiseline u telu u starijoj dobi zahtevaju relativno malu dozu metotreksata.

Ostale mere opreza

Kod pacijenata sa osnovnim reumatološkim oboljenjem prijavljeno je akutno krvarenje iz pluća. Ako imate simptome pljuvanja ili iskašljavanja krvi, odmah se obratite svom lekaru.

Metotreksat može uticati na Vaš imunski sistem i rezultate vakcinacije. On takođe može uticati na rezulate imunoloških testova. Neaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) se mogu ponovo aktivirati. Za vreme lečenja lekom Metoject ne smete se vakcinisati živim vakcinama.

Ako ste imali dermatitis izazvan zračenjem (radijacijom) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovno javiti u toku terapije metotreksatom (povratna „recall“ reakcija). Pogoršanje psorijatičnih lezija se može javiti kod izlaganja UV-radijaciji i istovremene upotrebe metotreksata.

Može doći do povećanja limfnih čvorova (limfoma) iu tom slučaju se lečenje mora prekinuti.

Dijareja (proliv) može biti simptom toksičnog dejstva leka Metoject i zahteva prekid terapije. Ako imate

3 od 17

dijareju, molimo da se obratite Vašem lekaru.

Određeni poremećaji mozga (encefalopatija/leukoencefalopatija) su prijavljeni kod pacijenata sa karcinomom koji primaju terapiju metotreksatom. Mogućnost za pojavu ovih neželjenih dejstava se ne može isključiti kada se metotreksat koristi u terapiji drugih bolesti.

Ako Vi, Vaš partner ili Vaš negovatelj primetite novu pojavu ili pogoršanje neuroloških simptoma, uključujući opštu slabost mišića, poremećaj vida, promene vezane za razmišljanje, pamćenje i orijentaciju koje dovode do smetenosti i promena ličnosti, odmah se obratite lekaru, jer to mogu biti simptomi veoma retke, ozbiljne infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Drugi lekovi i Metoject

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Imajte na umu da se ovo odnosi i na lekove koje ćete uzimati u budućnosti.

Dejstvo lekova možebiti izmenjeno, ako se lek Metoject primenjuje zajedno sa nekim drugim lekovima:

Antibioticikao što su:tetraciklini, hloramfenikol, antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju, penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin(lekovi za sprečavanje/lečenje određenih infekcija).

Nesteroidni antiinflamatorni lekoviilisalicilati(lekovi koji se koriste za lečenje bolova i/ili zapaljenja kao što su acetilsalicilna kiselina, diklofenak i ibuprofenilipirazol).

Probenecid(lek za lečenje gihta).

Slabe organske kiseline kao što su diureticiHenleove petlje (lekovi za izbacivanje tečnosti)

Lekovi koji mogu da imaju negativan uticaj na koštanu srž, npr. trimetoprim/sulfometoksazol (antibiotik) i pirimetamin.

Ostali lekovi koji se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa kao što su leflunomid, sulfasalazin i azatioprin.

Merkaptopurin (lek za lečenje raka).

Retinoidi (lek za lečenje psorijaze i ostalih dermatoloških oboljenja). Teofilin (lek za lečenje bronhijalne astme i ostalih plućnih oboljenja).

Neki lekovi protiv stomačnih tegobakao što su omeprazol i pantoprazol.

Hipoglikemici (lekovi koji se koriste da smanje koncentracijušećera u krvi) Anestetici na bazi azot oksida.

Vitamini koji sadrže folnu kiselinu mogu da smanje dejstvo Vaše terapije i trebalo bi ih uzimati samo ako Vam to savetuje Vaš lekar.

Vakcinacija živom vakcinom u isto vreme kada primate lek Metoject se mora izbegavati!

Primena leka Metoject sa hranom, pićima i alkoholom

Za vreme lečenja lekom Metoject treba izbegavati alkohol, kao i velike količine kafe i napitke koji sadrže kofein i crni čaj.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

4 od 17

Trudnoća

Lek Metoject ne smete koristiti za vreme trudnoće ili ako pokušavate da zatrudnite. Metotreksat može uzrokovati urođene mane, oštećenje ploda ili izazvati spontani pobačaj. Povezan je sa malformacijama (poremećaj oblika) lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Zbog toga je veoma važno da se metotreksat ne daje trudnicama ili pacijentkinjama koje planiraju trudnoću. Kod žena u reproduktivnom periodu mora se sa sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoćepre početka terapije metotreksatom.

Morate izbegavati da zatrudnite tokom lečenja metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja primenom efikasne kontracepcije(viditeodeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Ako zatrudnite tokom lečenja ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se Vašem lekaru što je pre moguće. Trebalo bi da dobijete savete u pogledu rizika od štetnih uticaja na detetokom lečenja.

Ukoliko želite da zatrudnite, konsultujte se sa Vašim lekarom koji Vas može uputiti na savetovanje sa specijalistom pre planiranog početka lečenja.

Dojenje

Tokom terapijelekomMetoject ne smete dojiti, jer se metotreksat izlučuje u majčino mleko.

Plodnost kod muškaraca

Dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja ako otac prima metotreksat u dozi manjoj od 30 mg nedeljno. Međutim, rizik se ne možeu potpunosti isključiti. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da ovaj lek može uzrokovati genetske mutacije. Metotreksat može uticati na stvaranjesperme i potencijalno uzrokovatiurođene defekte. Zbog toga treba da izbegavateda začnete dete ili donirate spermu tokom lečenja metotreksatom, kaoi 3 meseca nakon prestanka uzimanja metotreksata.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Metoject mogu se javiti neželjena dejstva koja utiču na centralni nervni sistem, kao što su zamor i vrtoglavica. Zbog toga, sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama može da bude ugrožena u pojedinim slučajevima. Ako osetite zamor ili pospanost, ne treba da upravljate vozilima, nitida rukujete mašinama.

Lek Metoject sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Važno upozorenje o doziranju leka Metoject (metotreksat):

Za lečenje reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze i psorijatičnog artritisa i Kronove bolesti, lek Metoject primenite samo jednom nedeljno. Primena prevelike količine leka Metoject (metotreksat) može biti smrtonosna. Molimo vrlo pažljivo pročitajte ovaj odeljak Uputstva za lek. Ukoliko imate bilo kakva pitanja, molimo da razgovarate sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite ovaj lek.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Metoject sme da propisuje samo lekar sa iskustvom u lečenju metotreksatom i potpunim razumevanjem njegovog mehanizma delovanja.

Vaš lekar odlučuje o dozi, koja se prilagođava individualno Vama. Obično se poboljšanje simptoma može očekivati nakon4-8 nedelja lečenja.

5 od 17

Lek Metoject se primenjuje od strane ili pod nadzorom lekara ili medicinskog osoblja, kao injekcija pod kožu (supkutana injekcija) samo jednom nedeljno. Zajedno sa Vašim lekarom Vi odlučujete koji će to biti pogodan dan u nedelji svake nedeljekada primate injekciju.

Primena kod dece i adolescenata

Lekar odlučuje o odgovarajućoj dozi kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblikom juvenilnog idiopatskog artritisa.

Upotreba leka Metoject se ne preporučuje kod dece mlađe od 3 godine zbog nedovoljnog iskustva primene leka u ovoj starosnoj grupi.

Način i trajanje primene

Lek Metoject se ubrizgava pod kožu (supkutano) jednom nedeljno!

O trajanju lečenja odlučuje Vaš lekar. Lečenje reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze vulgaris, psorijatičnog artritisa i Kronove bolesti lekom Metoject je dugotrajno.

Na početku Vašeg lečenja, zdravstveni radnik Vam može dati injekciju leka Metoject. Međutim, Vaš lekar može odlučiti da li je prihvatljivo da sami sebi primenjujete injekciju leka Metoject pod kožu (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite. Ni u kom slučaju nemojte pokušavati da sami sebi date injekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Za više informacija vidite odeljak„Uputstvo za upotrebu“ na kraju ovog Uputstva za lek.

Način rukovanja i uklanjanja mora biti u skladu sa lokalnim zahtevima za citostatike. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili davati lek Metoject.

Metotreksat ne sme doći u kontakt sa površinom kože ili sluzokože. U slučaju kontaminacije, zahvaćeno područje se mora odmah isprati sa dosta vode.

Ako ste primeniliviše leka Metoject nego što treba

Ako ste primenili višeleka nego što bi trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice. Pratite preporuke o doziranju koje ste dobili od ordinirajućeg lekara. Nemojte sami menjati dozu leka.

Antidot u slučaju predoziranja je kalcijum-folinat.

Ako ste zaboravili da primenite lek Metoject

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Metoject

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Metoject, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Učestalost, kao i stepen težine neželjenih dejstava zavisi od doziranja i učestalosti primene. Pošto teška neželjena dejstva mogu da se jave čak i pri malim dozama, važno je da ste pod redovnim nadzorom svog lekara.

Vaš lekar će uraditi testove radi praćenja poremećaja krvne slike (kao što je smanjenje broja belih krvnih zrnaca, smanjenjebroja trombocita, limfomi) i promena na bubrezima i jetri.

6 od 17

Odmah obavestite svog lekara ukoliko imate neki od sledećih simptoma, jer oni mogu ukazivati na ozbiljna, potencijalno životnougrožavajuća neželjena dejstva, koja zahtevaju hitnu specifičnu terapiju:

uporan suv, neproduktivni kašalj, kratak dah i groznica; ovo mogu biti znaci zapaljenja pluća [često] krvav ispljuvakili iskašljavanje krvi; ovo mogu biti znaci krvarenja iz pluća [nepoznate učestalosti].

simptomi oštećenja jetre kao što su žuta prebojenost kože i beonjača; metotreksat može izazvati hronično oštećenje jetre (ciroza jetre), stvaranje ožiljnog tkiva (fibroza jetre), masnu degeneraciju jetre [sva nabrojana neželjena dejstva su povremena], zapaljenje jetre (akutni hepatitis) [retko] i akutnu insuficijenciju jetre [veoma retko]

alergijski simptomi, poput osipa na koži uključujući i crvenilo kože i svrab, oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (mogu dovesti do otežanog gutanja ili disanja) i osećaj da ćete se onesvestiti; ovo mogu biti znaciteške alergijske reakcije ili anafilaktičkog šoka [retko]

simptomi oštećenja bubrega kao što su oticanje šaka, zglobova ili stopala, ili promene učestalosti mokrenja ili smanjeno stvaranje (oligurija) ili potpuno odsustvo urina (anurija); ovo mogu biti znaci bubrežne insuficijencije [retko]

simptomi infekcija, npr. povišena telesna temperatura (groznica), drhtavica, tup bol, gušobolja; metotreksat Vas može učiniti podložnijim infekcijama. Mogu se javiti teške infekcije poput određenog tipa zapaljenja pluća (Pneumocystis jirovecii pneumonija) ili trovanje krvi (sepsa) [retko]

simptomi kao što su slabost jedne polovine tela (moždani udar) ili bol, oticanje, crvenilo i neuobičajeni osećaj topline u jednoj nozi (duboka venska tromboza); ovo se može dogoditi kada krvni ugrušak uzrokuje blokadu krvnog suda (tromboembolijski događaj) [retko]

povišena telesna temperatura (groznica) i ozbiljan poremećaj Vašeg ošteg stanja, ili iznenadna pojava groznice udružena sa gušoboljom ili bolom u ustima, ili urinarni problemi; metotreksat može izazvati nagli pad broja određenih belih krvnih zrnaca (agranulocitoza) i tešku supresiju funkcije koštanesrži[veoma retko]

neočekivano krvarenje, npr. krvarenje desni, krv u urinu, povraćanje krvi ili pojava modrica; ovo mogu biti znaci značajnog smanjenja broja trombocita izazvanog teškom depresijom funkcije koštane srži [veoma retko]

simptomi kao što su teška glavobolja često u kombinaciji sa groznicom, kočenje vrata, mučnina, povraćanje, dezorijentacije i osetljivost na svetlost mogu ukazati na zapaljenje membrane mozga (akutniaseptični meningitis) [veoma retko]

Određeni poremećaji mozga (encefalopatija/leukoencefalopatija) su prijavljeni kod pacijenata sa karcinomom koji primaju terapiju metotreksatom. Mogućnost za pojavu ovih neželjenih dejstava se ne može isključiti kada se metotreksat koristi u terapiji drugih bolesti. Znaci ovakvih poremećaja mozga mogu biti promenjeno mentalno stanje, poremećaji pokreta (ataksija), poremećaji vida ili poremećaji pamćenja [nepoznate učestalosti].

ozbiljan osip na koži ili pojava plikova na koži (ovo takođe može uticati na Vaša usta, oči i genitalije); ovo mogu biti znaci stanja koja se zovu Stevens Johnson-ov sindrom ili sindrom opečene kože(toksična epidermalna nekroliza/ Lyell-ov sindrom) [veoma retko]

U nastavku su navedena ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje sluzokože usta, poremećaj varenja, mučnina, gubitak apetita, bol u stomaku

izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (povećane vrednosti ASAT, ALAT, bilirubina i alkalne fosfataze).

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): čirevi u ustima, proliv

osip, crvenilo kože, svrab

7 od 17

glavobolja, zamor, pospanost

smanjeno stvaranje krvnih ćelija, praćeno smanjenjem broja belih i/ili crvenih krvnih zrnaca i/ili krvnih pločica.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje grla

zapaljenje creva, povraćanje, zapaljenje pankreasa (gušterače), crne ili katranaste stolice, gastrointestinalni čirevi i krvarenje

povećana osetljivost na svetlost, gubitak kose, povećani broj reumatskih čvorića, čir na koži, herpes zoster, zapaljenje krvnih sudova, herpesu sličan osip po koži, koprivnjača

pojava šećerne bolesti (dijabetes melitus) vrtoglavica, konfuzija, depresija

smanjenje koncentracije albumina u serumu smanjenje broja svih krvnih ćelija i pločica

zapaljenje i ulceracije (čirevi) mokraćne bešike ili vagine, smanjena funkcija bubrega, poremećeno mokrenje

bol u zglobovima, bolu mišićima, smanjenje koštane mase.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje tkiva desni

povećana pigmentacija kože, akne, plave mrlje na koži usled krvarenja iz krvnih sudova (ekhimoza, petehije), alergijsko zapaljenje krvnih sudova

smanjen broj antitela u krvi

infekcija (uključujući reaktivaciju neaktivne hronične infekcije), bolest „crvenih očiju” (konjunktivitis)

promene raspoloženja vizuelni poremećaji

zapaljenje srčane maramice, nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (prostor oko srca), poremećaj srčanog punjenja usled nakupljanja tečnosti oko srca

nizak krvni pritisak

stvaranje ožiljnog tkiva u plućima (fibroza pluća), kratak dah i bronhijalna astma, nakupljanje tečnosti u plućnoj maramici

stres prelom

poremećaj elektrolita

povišena telesna temperatura (groznica), poremećaj zarastanja rana.

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): akutno toksično proširenje creva (toksični megakolon)

povećana pigmentacija noktiju, infekcija kože oko noktiju (akutna paronihija), duboka infekcija folikula kose (furunkuloza), vidljiva lokalna proširenja kapilara

lokalno oštećenje (stvaranje sterilnog apscesa, promene u masnom tkivu) mesta primeneinjekcije

bol, gubitak snage ili osećanje obamrlosti ili mravinjanje / manja osetljivost na nadražaje nego obično, promene čula ukusa (metalni ukus), epileptični napadi, paraliza, meningizam

poremećaj vida, nezapaljenski poremećaj oka (retinopatija)

gubitak polnog nagona, impotencija, uvećanje mlečnih žlezda kod muškaraca, oštećena spermatogeneza (oligospermija), menstrualni poremećaj, vaginalni sekret

povećanje limfnih čvorova (limfom)

limfoproliferativni poremećaji (prekomerno stvaranje belih krvnihzrnaca).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): povećanbroj određenih belih krvnih zrnaca

krvarenje iz nosa

prisustvo proteina u mokraći osećaj slabosti

8 od 17

oštećenje kosti vilice(posledica prekomernogstvaranja belih krvnih zrnaca) oštećenjetkiva na mestu primene injekcije

crvenilo i ljuštenje kože otok.

Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Primećene su samo blage lokalne reakcije na koži, koje se povlače tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Metoject posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radizaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Rastvor je namenjen za jednokratnu primenu. Nakon prve primene ostatak rastvora baciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Metoject

Aktivna supstanca je metotreksat.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,30 mL:

Jedan mililitar rastvora sadrži 50 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,30 mL sadrži 15 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,40 mL:

Jedan mililitar rastvora sadrži 50 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

9 od 17

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,40 mL sadrži 20 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,50 mL:

Jedan mililitar rastvora sadrži 50 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

Jedan napunjen injekcioni špric od 0,50 mL sadrži 25 mg metotreksata u obliku metotreksat-dinatrijuma.

Pomoćnesupstance: natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Metoject i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Bistar rastvor, žuto-braon boje, bez zamućenja.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,30 mL:

Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomerna opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,30 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,40 mL:

Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomerna opremljen sistemomza zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 40 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,50 mL:

Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomerna opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,50 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: QUATALIA D.O.O.

Venizelosova 29V/39, Beograd

Proizvođač:

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE M.B.H Theaterstraße 6, Wedel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

10 od 17

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,30 mL: 515-01-03464-21-001 od 07.07.2023. Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,40 mL: 515-01-03466-21-001 od 07.07.2023. Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,50 mL: 515-01-03467-21-001 od 07.07.2023.

11 od 17

Uputstvo za supkutanu (pod kožu) upotrebu

Lek Metoject se primenjuje u obliku injekcije pod kožu samo jednom nedeljno. Pažljivo pročitajte uputstva u nastavku pre nego što započnete primenu injekcije i uvek koristite tehniku primene injekcije koju vam savetuju lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Za bilo koji problem ili pitanje obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Priprema

Izaberite čistu, dobro osvetljenu i ravnu radnu površinu. Pažljivo operite ruke.

Otpakujte napunjen injekcioni špric sa metotreksatom i pažljivo pročitajte Uputstvo za lek. Izvadite napunjeni špric iz pakovanja na sobnoj temperaturi.

Pre upotrebe, proverite da li napunjeni špric leka Metoject ima vidljivih oštećenja (ili pukotina). U slučaju da je u rastvoru vidljiv mali mehurić vazduha, to neće uticati na Vašu dozu niti će Vam naneti štetu.

Mesto primene injekcije Područja za supkutanu (pod kožu) injekciju

Najbolja mesta za primenu injekcije su: - gornja strana butina

- stomak, osim područja oko pupka.

Ako Vam neko pomaže u primeni injekcije, on/ona Vam takođe može dati injekciju u zadnji deo ruke, odmah ispod ramena.

Menjajte mesto primene injekcije sa svakom injekcijom. Ovo može smanjiti rizik od nastanka iritacija na mestu primene injekcije.

Nikada ne ubrizgavajte injekciju u kožu koja je osetljiva, crvena, tvrda, na mestu modrica, ožiljaka ili strija. Ako imate psorijazu, pokušajte da ne ubrizgavate injekciju direktno u izdignute, zadebljale, crvene ili ljuspaste delove kože ili lezije.

Primena injekcije

1. Izaberite mesto primene injekcije i očistite izabrano mesto primene injekcije i okolno područje vodom i sapunom ili dezinficijensom.

2. Uklonite zaštitni plastični poklopac

3. Umetanje igle

Pažljivouklonite sivi zaštitni plastični poklopac sa šprica povlačeći ga ravno. Ako je poklopac čvrsto postavljen, lagano ga odvrnitepovlačenjem.

Važno: Ne dodirujte iglu napunjenog šprica!

Napomena: Nakon što uklonite poklopac, primenite injekciju bez odlaganja!

Koristeći dva prsta stegnite kožu tako da formirate nabor na koži i brzo ubodite iglu u kožu pod uglom

12 od 17

od 90 stepeni.

4. Injekcija Gurnite iglu do kraja u nabor kože. Polako pritiskajte klip nadole i ubrizgajte tečnost ispod kože. Držite kožni nabor čvrsto dok se injekcija ne završi.

Pažljivo izvucite iglu ravno iz kože.

5. Uklonite iskorišćenišpric zajedno sa iglomu poseban kontejner za oštre predmete. Ne odlažite zajedno sa kućnim otpadom.

Metotreksat ne sme doći u kontakt sa površinom kože ili sluzokože. Ukoliko se to dogodi, morate odmah isprati sa dosta vode.

Ako ste Vi ili neko oko Vas povređeni iglom, odmah se obratite lekaru i ne koristite ovaj napunjeni špric.

Odlaganje i rukovanje

Način rukovanja i uklanjanja leka i napunjenog šprica mora biti u skladu sa lokalnim zahtevima. Zdravstvene radnice koje su trudnene smeju rukovati i/ili davati lek Metoject.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA: Terapijske indikacije

Lek Metoject je indikovan za terapiju:

- aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

- poliartritičnog oblika teškog aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je neadekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL),

- teške uporne onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i teškog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata,

- blage do umerene Kronove bolesti bilo samostalno ili u kombinaciji sa kortikosteroidima kod odraslih pacijenata rezistentnih ili intolerantnih na tiopurine.

Doziranje i način primene

Važno upozorenje o doziranjuleka Metoject (metotreksat)

Prilikomlečenja reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze i psorijatičnog artritisa i Kronove bolesti, lek Metoject (metotreksat) se sme primenjivati samo jednom nedeljno. Greške u doziranju prilikom primene leka Metoject (metotreksat) mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija,

13 od 17

uključujući smrt. Molimo pažljivo pročitajte ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Metotreksat smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju metotreksatom, koji u potpunosti razumeju rizike terapije metotreksatom. Primena leka bi rutinski trebalo da se obavlja od strane zdravstvenih radnika. Ako klinička situacija dozvoljava, ordinirajući lekar može, u odabranim slučajevima, pacijentu da poveri samostalnu primenu supkutane injekcije. Pacijent mora da bude edukovan i obučen kako ispravno da primeni injekciju kod samostalne primene metotreksata. Prvu injekciju metotreksata treba primeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Metotreksat se injektuje supkutano jednom nedeljno. Mora se izričito naglasiti pacijentu da se lek Metoject primenjuje jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju”.

Eliminacija metotreksata je smanjena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (ascites, pleuralni izlivi). Takvi pacijenti zahtevaju posebno pažljivo praćenje toksičnosti, i zahtevaju smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (vidite odeljke „Farmakokinetički podaci” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka ).

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti oboljenja i podnošljivosti od strane pacijenta, početna doza se može postepeno povećavati za 2,5 mg nedeljno. Po pravilu, ne treba prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno su povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se može očekivati posle približno 4 – 8 nedelja. Nakon postizanja željenih terapijskih rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblikom juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10 – 15 mg/m2 telesne površine (engl. body surface area, BSA) jednom nedeljno, primenjena supkutano. U slučaju nedovoljne efikasnosti, nedeljna doza se može povećati do najviše 20 mg/m2 BSA jednom nedeljno. Međutim, u slučaju povećanja doze, preporučuje se povećana učestalost nadzora.

Pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek treba uputiti lekaru reumatologije specijalizovanom za lečenje dece/adolescenata.

Ne preporučuje se upotreba metotreksata kod dece mlađe od 3 godine, jer nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka u ovoj populaciji (vidite odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje kod pacijenata sa psorijazom vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se primena test-doze od 5 – 10 mg parenteralno, jednu nedelju pre terapije, kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska reakcija. Preporučena početna doza metotreksata je 7,5 mg jednom nedeljno, primenjena supkutano. Dozu treba postepeno povećavati, ali ona, po pravilu, ne treba da prevazilazi nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju načelno treba očekivati posle 2 – 6 nedelja. Po postizanju željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efikasne doze održavanja.

Doziranje kod pacijenata sa Kronovom bolešću: Inicijalna terapija:

25 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

Odgovor na terapiju se može očekivati posle otprilike 8 do 12 nedelja. Terapija održavanja:

15 mg/nedeljno primenjeno supkutano.

14 od 17

Usled nedovoljno iskustava upotrebe leka Metoject kod pedijatrijske populacije ovaj lek se ne može preporučiti za terapiju Kronove bolesti kod ove populacije.

Maksimalna nedeljna doza

Dozu treba povećati po potrebi, ali po pravilu ne bi trebalo da prelazi maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva veća doza može biti klinički opravdana, ali ne bi trebalo da prelazi maksimalnu nedeljnu dozu od 30 mg metotreksata, jer će se toksičnost značajno povećati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Metotreksat treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min) ≥ 60

30 – 59 < 30

Doza 100%

50%

lek Metoject se ne sme primenjivati

Vidite odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati pacijentima sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, treba primenjivati sa velikim oprezom, naročito ako je poremećaj funkcije jetre izazvan alkoholom. Ukoliko koncentracija bilirubina iznosi > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L), metotreksat je kontraindikovan.

Za listu svih kontraindikacija, viditeodeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka.

Primena kod starijih pacijenata:

Kod starijih pacijenata treba razmotriti mogućnost smanjenja doze, zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i smanjenih rezervi folata koje se javljaju u starijoj starosnoj grupi.

Primena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izlivi, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti do 4 puta u odnosu na normalnu vrednost kod pacijenata sa trećim distribucionim prostorom, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata (vidite odeljke „Farmakokinetički podaci” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Lek Metoject se primenjuje supkutanim putem. Za uputstvo za supkutanu primenu vidite odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

O ukupnom trajanju terapije odlučuje lekar.

Napomena:

Ukoliko se sa oralne primene prelazi na parenteralnu primenu leka, može biti neophodno smanjenje doze, usled promenljive bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Shodno važećim smernicama, može se uzeti u razmatranje nadoknađivanje folne kiseline.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

15 od 17

Natrijum-hlorid; Natrijum-hidroksid; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rastvor je namenjen za jednokratnu primenu. Nakon prve primene ostatak rastvora baciti.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,30 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomerna opremljen sistemom za zaštitu igle

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,30 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,40 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomera opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,40 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Metoject, 50 mg/mL, 1 x 0,50 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa postavljenom injekcionom iglom za supkutanu primenu u kome se nalazi HDPE, polistiren ili polipropilenski klip, čep klipa od hlorobutil gume, poklopac za iglu od sivog stiren-butadien elastomera opremljen sistemom za zaštitu igle.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (intermedijarno pakovanje) sa napunjenim injekcionim špricem sa 0,50 mL rastvora za injekciju sa postavljenom iglom za supkutanu primenu i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Način rukovanja i uklanjanja mora biti u skladu sa lokalnim zahtevima za citostatike. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati sa i/ili davati lek Metoject.

16 od 17

Metotreksat ne treba da dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćena površina se mora odmah isprati dovoljnom količinom vode.

Lek je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za supkutanu primenu leka Metoject

Najbolja mesta za primenu injekcije su: - gornja strana butina

- stomak, osim područja oko pupka.

1. Očistite izabrano mesto primene injekcije i okolno područje vodom i sapunom ili dezinficijensom. 2. Uklonite zaštitni poklopac povlačeći ga ravno.

3. Nežno stisnite kožu na mestu primene injekcije da biste formirali kožni nabor. 4. Kožni nabor se mora držati dok se špric ne ukloni nakon primene injekcije.

5. Potpuno gurnite iglu u kožu pod uglom od 90 stepeni.

6. Polako pritiskajte klip nadole i ubrizgajte tečnost ispod kože. Uklonite špric sa kože pod uglom od 90 stepeni.

17 od 17