Nexavar® 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (videti odeljak 5.1). Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na interferonu-alfa ili interleukinu-2, nije bila uspešna ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.

Diferentovani karcinom tireoidne žlezde

Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferentovanim (papilarnim/folikularnim/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne žlezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.

Lečenje lekom Nexavar treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antineoplastika. Doziranje

Preporučena doza leka Nexavar kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Lečenje treba nastaviti sve dok se primećuje klinička korist ili dok se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doziranja

U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lek, može biti potrebno privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze leka Nexavar.

Kada je neophodno smanjenje doze tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu leka Nexavar je potrebno smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Kada je neophodno smanjiti dozu tokom lečenja diferentovanog karcinoma tireoidee (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu leka Nexavar treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podeljenim dozama (dve tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od 200 mg).

Ukoliko je potrebno dodatno smanjenje doze, doza leka Nexavar može biti smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podeljenim dozama (po jedna tableta od 200 mg na dvanaest sati), a ukoliko je potrebno dodatno smanjenje, može se uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja neželjenih reakcija koje nisu hematološkog porekla, doza leka Nexavar se može povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Nexavar kod dece i adolescenata uzrasta <18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu (videti odeljak 5.2).

Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim). Nisu dostupni podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijum C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Oralna upotreba.

Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umerenim sadržajem masti. Ako pacijent namerava da uzme obrok sa dosta masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutati uz čašu vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dermatološka toksičnost

Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC (engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2, i najčešće se javljaju u toku prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Zbrinjavanje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja,

privremeno obustavljanje lečenja i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno obustavljanje lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata lečenih sorafenibom uočena je povećana učestalost arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umerena, pojavljivala se rano tokom terapije i reagovala je povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili u slučaju hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primena VEGF (engl. Vascular endothelial growth factor) inhibitora kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez hipertenzije može dovesti do stvaranja aneurizama i/ili disekcija arterije. Pre početka primene sorafeniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Hipoglikemija

Tokom primene sorafeniba prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo do hospitalizacije zbog gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije terapiju sorafenibom treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog leka.

Hemoragija

Nakon primene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja. Ako krvarenje zahteva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1) učestalost srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom je bila viša u grupi koja je primala sorafenib (4,9%), nego u placebo grupi (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1) učestalost srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom bila je 2,7% u grupi koja je primala sorafenib u poređenju sa 1,3% u placebo grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija. Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih postoji verovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti lečeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim lekovima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, pacijenti sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom primene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum, kalcijum).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi TLS-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u postmarketinškom praćenju pacijenata lečenih sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorskom masom (engl. high tumour burden), već postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Stanje ovih pacijenata treba pažljivo pratiti i odmah lečiti prema kliničkim indikacijama, a potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijumom C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše putem jetre, izloženost leku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom lečenja sorafenibom prijavljivani su retki slučajevi krvarenja ili povećanje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Do sada nisu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje lečenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vreme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija posle većih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku lečenja sorafenibom posle većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni adekvatnog zarastanja rane.

Starija populacija

Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije. Interakcije sa drugim lekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre nego što se započne terapija antibioticima.

Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od

razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primećena je veća učestalost neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)

Pre započinjanja terapije, lekarima se preporučuje da pažljivo procene prognozu svakog pacijenata ponaosob uzimajući u obzir maksimalnu veličinu lezije (videti odeljak 5.1), simptome povezane sa bolešću (videti odeljak 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija na lek može da zahteva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji 5 (videti odeljak 5.1), 37% ispitanika su imali prekid u terapiji, a kod 35% je smanjena doza, već tokom prvog ciklusa lečenja sorafenibom.

Smanjenje doze je samo delimično bilo uspešno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procena odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost leka.

Hemoragija u DTC

Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja, trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba lečiti lokalnom terapijom, pre primene sorafeniba.

Hipokalcemija u DTC

Prilikom primene sorafeniba kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u krvi. U kliničkim studijama, hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC, naročito kod onih sa prethodnim hipoparatireodizmom u istoriji bolesti, u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 se javila kod 6,8%, odnosno 3,4% pacijenata sa DTC lečenih sorafenibom (videti odeljak 4.8). Tešku hipokalcemiju treba korigovati kako bi se sprečile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (videti odeljak „Produženje QT intervala”).

TSH supresija u DTC

U studiji 5 (videti odeljak 5.1), primećeno je povećanje vrednosti TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti TSH kod pacijenata koji boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (videti studiju 1 u odeljku 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procenjen u ovoj grupi pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosečno 37%. Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjen jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije menjao prosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo verovatna.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima

U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da sorafenib u preporučenoj dozi od 400mg dva puta dnevno, možda nije in vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, istovremena primena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9, nije dovela do promene srednje vrednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da kontrolišu svoj INR (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima

Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije menjala izloženost ovim lekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo verovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima

In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (videti u nastavku teksta i odeljak 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmenjene posle terapije kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo verovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primene sorafeniba.

Kombinacija sa drugim antineoplastičnim lekovima

U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan sa raznim drugih antineoplastičnim lekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan početka primene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja

izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50% povećanja izloženosti 6-OH- paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su paklitaksel i karboplatin primenjeni istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primena) nije dovela do značajne promene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja izloženosti kapecitabinu i 0- 52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kod istovremene primene sa sorafenibom je nepoznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje od 21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26-42% PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (videti odeljak 4.4).

Docetaksel

Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vreme primene docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).

Kombinovana primena sa drugim lekovima

Neomicin

Istovremena primena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (videti odeljak 5.2 “Biotransformacija” i “Eliminacija”), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih antibiotika nije ispitivan, ali bi verovatno zavisio od njihove sposobnosti da deluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (videti odeljak 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod. Sorafenib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je apsolutno neophodan, i to posle pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mleko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom terapije sorafenibom.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, jatrogeni hepatitis (izazvan lekom), krvarenje (hemoragija) i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.

Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili u postmarketinškom praćenju, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do

<1/1000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili ređe nego povremeno.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA. º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama sponzorisanim od strane kompanije Bayer kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su podrazumevali kongestivnu srčanu insuficijenciju su prijavljeni kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.

Dodatne informacije za posebne populacije

U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)

Veoma često su prijavljivane povećane vrednosti lipaze i amilaze. Povećane vrednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3 (hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i 2% pacijenata u sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenata (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primećen kod 45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL), kod bilo kog pacijenata iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa primenom sorafeniba nije poznata.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključujući i limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,5% i 0% kod pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (studija 5)

Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva hipokalcemije je bila niskog stepena. Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo.

Druga klinički značajna odstupanja laboratorijskih testova uočena u studiji 5 su prikazana u tabeli 2.

Tabela 2: Odstupanja laboratorijskih testova usled primene terapije prijavljena kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (studija 5) tokom dvostruko slepog perioda

* Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events,

CTCAE), verzija 3.0

** Etiologija hipofosfatemije povezane sa primenom sorafeniba je nepoznata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg (1600 mg) dnevno. Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primeniti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX02

Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo antiproliferativno i antiangiogeno delovanje.

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (DTC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je studija treće faze – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38%

naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4%

naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum

(stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, videti Tabelu 3).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child Pugh stadijum C oštećenjem funkcije jetre je bio uključen u studiju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR= (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

* statistički značajno jer je p-vrednost bila ispod određene vrednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

** nezavisni radiološki izveštaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Kod unapred određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosledno je bio u prilog sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dve kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija – i to podtip svetloćelijski karcinom, sa malim do umerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina pacijenata bila je u prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa niskim rizikom.

PFS je procenjivan pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda, i vrednovan uz primenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe lečene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu uticali na postignuti efekat terapije.

Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabeleženih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vreme ove analize, oko 200 pacijenata prebečeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u

placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)

Studija 5 (studija 14295) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze III, sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferentovanim karcinomima tireoidne žlezde (DTC) koji ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) procenjeno pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum, bilo je primarni ishod studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljeno da primaju lek sorafenib u otvorenom delu studije.

Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo napredovanje bolesti u okviru 14 meseci od uključenja u studiju i ukoliko imaju DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom (RAI). Diferentovani karcinom tireoidee refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom (RAI) se definiše kao lezija vidljiva na RAI snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili je kumulativno primanje RAI ≥22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije u okviru 16 meseci od otpočinjanja ili nakon dve RAI terapije u razmaku od 16 meseci.

Početni demografski podaci i karakteristike pacijenta su ravnomerno raspoređene u obe terapijske grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%, na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primenjenog radioaktivnog joda pre uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo diferentovani karcinom (9,6%).

Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) je bila 10,8 meseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom u odnosu na 5,8 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrednost < 0,0001).

Efekat sorafeniba na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) je dosledan, nezavisno od geografskog regiona, uzrasta preko/ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na kostima.

U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 meseci nakon preseka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS), nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5 meseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent randomizovan u grupu koja je primala sorafenib, primali su sorafenib u otvorenom delu studije.

Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slepom periodu je bila 46 nedelja (raspon 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji sorafenibom i 28 nedelja (raspon 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.

Prema RECIST kriterijumima nije bio zabeležen potpun odgovor (engl. complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) + parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne radiološke procene je bila viša kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrednost < 0,0001. Medijana dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni odgovor.

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora, pokazuje da terapijski efekti na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) idu u korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm ili veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71)), dok je kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40 – 1,89)).

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne žlezde na početku lečenja pokazuje da preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez napredovanja bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima pre terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma pre terapije.

Produženje QT intervala

U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrednosti su merene kod 31 pacijenta pre terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vreme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i diferentovani karcinom tireoidee (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Posle primene sorafenib tableta, prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49%, u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primenjivan uz veoma masan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u poređenju sa primenom na tašte.

Nakon primene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosečni Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primenom pojedinačne doze. Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana, sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu dozu manjim od 2.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno su procenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Najveća srednja koncentracija je primećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila prisutna velika varijabilnost kod svih tipova tumora. Razlog za povećanu koncentraciju kod pacijenata sa DTC je nepoznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, delovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena primena neomicina interferiše sa ovim procesom, što smanjuje prosečnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.

Posle oralne primene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% unete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromenjenog leka doprinosi eliminaciji sorafeniba.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata. Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata kavkaske (bele) rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umerenim bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primećena veza između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, blagim, umerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem. Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtevaju dijalizu.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim), vrednosti za izloženost leku su bile uporedive i unutar granica primećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.

Pretklinički bezbednosni profil sorafeniba procenjivan je na miševima, pacovima, psima i kunićima.

Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promene (degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na poređenju PIK vrednosti). Posle ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primećeni su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih. Promene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmenjenu epifizealnu ploču i promenama sastava dentina. Slični efekti nisu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala je 0,34% PAPE.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.

Nisu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno delovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primenu (zasnovano na PIK vrednostima). Tipične promene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima, epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova pokazivale su centralnu nekrozu žutog tela i zastoj u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i oligospermija.

Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom primene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih. Primećeni efekti uključivali su smanjenje telesne mase majke i ploda, povećani broj resorpcija ploda i povećani broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procene rizika za okolinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu. Informacije o proceni rizika po okolinu (engl. Environmental Risk Assessment information) dostupne su na sajtu Evropske agencije za lekove u okviru EPAR dokumenta za ovaj lek (videti odeljak 6.6).

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza (5 cP) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film omotač tablete:

Hipromeloza (15 cP)

Makrogol 3350

Titan-dioksid (E 171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/Alu blister sa 28 film tableta. Blister je podeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav deo je obeležen svim podacima i podatkom o danu u nedelji (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ovaj lek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nexavar se koristi za lečenje raka jetre (hepatocelularni karcinom).

Lek Nexavar se takođe koristi za lečenje raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija nije pomogla da se bolest zaustavi ili kada se smatra neodgovarajućom.

Lek Nexavar se koristi za lečenje raka štitaste žlezde (diferentovani karcinom tireoidee).

Lek Nexavar je takozvani multikinazni inhibitor. On deluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dopremanje krvi koja održava rast ćelija raka.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Nexavar.

Kada uzimate lek Nexavar, posebno vodite računa:

• Ako se kod Vas pojave problemi sa kožom. Lek Nexavar može da izazove osip i reakcije na koži, naročito na šakama i stopalima. Njih obično može da leči Vaš lekar. U suprotnom, lekar može privremeno da prekine ili da u potpunosti obustavi lečenje.
• Ako imate visok krvni pritisak. Lek Nexavar može da povisi krvni pritisak, pa će lekar pratiti Vaš krvni pritisak i možda će Vam dati lek za kontrolu visokog krvnog pritiska.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.
• Ako imate dijabetes. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno praćenje koncentracije šećera u krvi kako bi se procenilo da li je potrebno prilagođavanje doze leka za dijabetes i smanjio rizik od niske koncentracije šećera u krvi.
• Ako imate bilo kakvih problema sa krvarenjem, ili uzimate varfarin ili fenprokumon. Lečenje lekom Nexavar može da dovede do povećanog rizika od krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokumon, lekove koji razređuju krv u cilju sprečavanja nastanka krvnih ugrušaka, može postojati veći rizik od krvarenja.
• Ako osetite bolove u grudima ili srčane probleme. Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine lečenje ili da ga u potpunosti obustavi.
• Ako imate srčane poremećaje, kao što je poremećaj provođenja električnog signala (impulsa), (zabeleženo na EKG-u kao „produženi QT interval”).
• Ako treba da imate operaciju, ili ste nedavno operisani. Lek Nexavar može da utiče na način zarastanja rana. Obično je potrebno da prestanete sa uzimanjem leka Nexavar ako imate operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada da ponovo otpočnete sa terapijom lekom Nexavar.
• Ako primate lek irinotekan ili docetaksel, koji su takođe lekovi za lečenje raka. Lek Nexavar može da pojača dejstva, a naročito neželjena dejstva ovih lekova.
• Ako uzimate neomicin ili neki drugi antibiotik. Dejstvo leka Nexavar može biti oslabljeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanju ovog leka mogu biti teža.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Lekar će pratiti ravnotežu tečnosti i elektrolita u Vašem organizmu.
• Plodnost. Lek Nexavar može da smanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako ste zabrinuti, razgovarajte sa lekarom.
• Rupture u želucu i zidovima creva (gastrointestinalna perforacija) se mogu javiti tokom terapije (videti odeljak 4). U ovom slučaju Vaš lekar će prekinuti lečenje.
• Ako imate rak štitaste žlezde. Vaš lekar će pratiti vrednosti kalcijuma i hormona štitaste žlezde u Vašoj krvi.
• Ako ste osetili (osetite) bilo šta od sledećeg, odmah se obratite svom lekaru jer ovo može biti stanje koje je opasno po život: mučnina, nedostatak daha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, epileptički napadi, zamućenje urina i umor. Ovo može biti uzrokovano grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom lečenja raka, a uzrokovano je produktima razgradnje ćelija raka koje umiru (sindrom lize tumora (TLS)) i može da dovede do promena u radu bubrega i akutne bubrežne insuficijencije (videti i odeljak 4).

Recite svom lekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja, ili Vaš lekar može da odluči da promeni dozu leka Nexavar, ili da u potpunosti obustavi terapiju (videti odeljak 4).

Deca i adolescenti

Lek Nexavar još uvek nije ispitan na deci i adolescentima.

Drugi lekovi i lek Nexavar

Neki lekovi mogu da utiču na lek Nexavar ili on može uticati na njih. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji od navedenih lekova, kao i bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta:

• Rifampicin, neomicin ili neke druge lekove za lečenje infekcija (antibiotike)
• Kantarion, biljni lek za depresiju
• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, lekove za epilepsiju i druge bolesti
• Deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za lečenje različitih bolesti
• Varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji se koriste da spreče nastanak krvnih ugrušaka
• Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji su lekovi za lečenje raka
• Digoksin, lek za blagu do umerenu srčanu slabost

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Izbegnite trudnoću za vreme lečenja lekom Nexavar. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite adekvatnu kontracepciju za vreme terapije. Ako zatrudnite za vreme lečenja lekom Nexavar, odmah recite svom lekaru, koji će odlučiti da li treba nastaviti terapiju.

Ne smete da dojite za vreme lečenja lekom Nexavar, jer ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lek Nexavar utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Nexavar sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Preporučena doza leka Nexavar kod odraslih je 2 tablete od 200 mg, dva puta dnevno.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete dnevno.

Tablete leka Nexavar progutajte sa dovoljnom količinom vode, bez hrane ili sa malo do umereno masnim obrokom. Ne uzimajte ovaj lek sa veoma masnim obrocima, jer oni mogu da učine lek Nexavar manje efikasnim. Ako nameravate da uzmete obrok sa dosta masti, uzmite tablete najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Važno je da uzmete ovaj lek otprilike u isto vreme svakoga dana, tako da u krvi bude prisutna ista količina leka.

Obično ćete nastaviti da uzimate ovaj lek sve dok postoji klinička korist od toga, a da pri tom nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Nexavar nego što treba

Recite svom lekaru odmah ako ste Vi (ili neko drugi) uzeli veću dozu od propisane. Ukoliko uzmete previše leka Nexavar neželjena dejstva su verovatnija ili teža, a naročito proliv i reakcije na koži. Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa uzimanjem leka Nexavar.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nexavar

Ako ste propustili dozu leka, uzmite je što pre, čim se setite. Ako je uskoro već vreme za uzimanje sledeće doze, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka na uobičajen način. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ovaj lek takođe može da utiče na rezultate nekih testova krvi.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv
• mučnina
• zamor
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom)
• gubitak kose (alopecija)
• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima)
• svrab ili osip
• povraćanje
• krvarenje (uključujući i krvarenje u mozgu, zidu želuca i creva i disajnim organima)
• visok krvni pritisak ili povećanje krvnog pritiska (hipertenzija)
• infekcije
• gubitak apetita (anoreksija)
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• bol u zglobovima (artralgija)
• groznica
• gubitak telesne mase
• suva koža

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• sindrom sličan gripu
• otežano varenje (dispepsija)
• otežano gutanje (disfagija)
• zapaljenje sluzokože usta i desni (uključujući suva usta i bol u jeziku)
• niske koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• niske koncentracije kalijuma u krvi (hipokalemija)
• niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija)
• bol u mišićima (mijalgija)
• poremećaj osećaja u prstima ruku i nogu, uključujući i osećaj trnjenja ili neosetljivosti (periferna senzorna neuropatija)
• depresija
• problemi sa erekcijom (impotencija)
• promuklost (disfonija)
• bubuljice (akne)
• zapaljena, suva ili ljuspasta koža koja se ljušti (dermatitis, deskvamacija kože)
• slabost srca
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima
• zujanje u ušima (tinitus)
• bubrežna slabost
• abnormalno visoke vrednosti proteina u mokraći (proteinurija)
• osećaj opšte slabosti i gubitka snage (astenija)
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija i neutropenija)
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• mali broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija)
• zapaljenje korena dlake (folikulitis)
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam)
• niske koncentracije natrijuma u krvi (hiponatremija)
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• naleti crvenila praćeni osećajem vrućine
• curenje iz nosa (rinoreja)
• gorušica (usled gastroezofagealne refluksne bolesti)
• rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože)
• zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza)
• iznenadna, nevoljna kontrakcija mišića (spazam mišića)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis)
• bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) izazvana visokim vrednostima žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija)
• reakcije slične alergijskim (uključujući reakcije na koži i koprivnjaču)
• dehidratacija
• uvećanje dojki (ginekomastija)
• otežano disanje (bolesti pluća)
• ekcem
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoidizam)
• mnogobrojne promene po koži (erythema multiforme)
• abnormalno visok krvni pritisak
• rupture u želucu i zidovima creva (gastrointestinalna perforacija)
• privremeno oticanje u zadnjem delu mozga koji može da bude povezan sa glavoboljom, poremećajem svesti, napadima i vizuelnim simptomima uključujući i gubitak vida (posteriorna reverzibilna leukoencefalopatija)
• iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija sa oticanjem kože (npr. lica, jezika) koja može otežati disanje ili gutanje (angioedem)
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala)
• zapaljenje jetre koje može dovesti do mučnine, povraćanja, bola u stomaku i žutice (hepatitis izazvan lekovima)
• osip – sličan kao usled opekotina od sunca, koji se može javiti na koži koja je prethodno izložena radioterapiji i može biti težak (dermatitis izazvan prethodnom radijacijom)
• ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži, pri čemu se mogu javiti i bolni plikovi i groznica, zajedno sa ljuštenjem veće površine kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
• patološko razaranje mišića usled koga mogu nastati problemi sa bubrezima (rabdomioliza)
• oštećenje bubrega usled kojeg dolazi do gubitka velike količine proteina (nefrotski sindrom)
• zapaljenje krvnih sudova kože koje može dovesti do osipa (leukocitoklastični vaskulitis)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano npr. sa pospanošću, promenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije)
• mučnina, nedostatak daha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, epileptički napadi, zamućenje urina i umor (Sindrom lize tumora (TLS)) (videti odeljak 2).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nexavar posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon: „Važi do:” i na blisteru nakon: „EXP:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sorafenib-tosilat. Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib- tosilata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza (5 cP); natrijum- laurilsulfat; magnezijum-stearat.

Film omotač tablete: hipromeloza (15 cP); makrogol 3350; titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lek Nexavar i sadržaj pakovanja

Okrugle film tablete crvene boje, sa utisnutim oznakama „200” na jednoj strani i unakrsno utisnutim oznakama „Bayer” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/Alu blister sa 28 film tableta. Blister je podeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav deo je obeležen svim podacima i podatkom o danu u nedelji (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Nemačka

BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03497-22-001 od 06.07.2023.