Sorafenib Teva 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lek Sorafenib Teva je indikovan za lečenje hepatocelularnog karcinoma (videti odeljak 5.1.) Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Sorafenib Teva je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspešna, odnosno kod kojih se smatra da takva terapija nije adekvatna.

Lečenje lekom Sorafenib Teva treba da nadgleda lekar koji ima iskustva u primeni terapija protiv kancera. Doziranje

Preporučena doza leka Sorafenib Teva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Lečenje treba nastaviti sve dok se ne zabeleži klinička korist, ili dok se ne javi neprihvatljiva toksičnost. Prilagođavanja doze

Zbrinjavanje suspektnih neželjenih reakcija na lek može da iziskuje prevremeni prekid terapije ili smanjenje doze leka sorafenib.

Ukoliko je dozu leka neophodno smanjiti tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (HCC; eng. hepatocellular carcinoma) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; eng. renal cell carcinoma), dozu leka Sorafenib Teva treba smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom na dan (videti odeljak 4.4).

Ukoliko dozu treba dodatno smanjiti, doza leka Sorafenib Teva se može smanjiti na 400 mg sorafeniba na dan podeljena u dve doze (dve tablete od 200 mg u razmaku od dvanaest sati), a nakon toga ukoliko je potrebno, može se dodatno smanjiti na jednu tabletu od 200 mg jednom na dan. Nakon poboljšanja nehematoloških neželjenih reakcija, doza leka Sorafenib Teva može se povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sorafenib Teva kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primeni kod ove starosne grupe.

Starije osobe

Kod starijih osoba (starijih od 65 godina) dozu leka nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (videti odeljak 5.2).

Savetuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno oštećenje) dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umerenim sadržajem masnoća. Ako pacijent želi da konzumira obrok sa visokim sadržajem masnoća, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutati sa čašom vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dermatološka toksičnost

Reakcija kože šaka i stopala (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije na lek izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijumima stepena toksičnih dejstava (CTC; engl. Common Toxicity Criteria), navedene reakcije se rangiraju kao toksična dejstva 1. i 2. stepena, i generalno se javljaju tokom prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Zbrinjavanje dermatoloških toksičnosti može uključivati topikalnu terapiju za ublažavanje simptoma, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba, odnosno, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Hipoglikemija

Snižavanje glukoze u krvi, u nekim slučajevima je klinički simptomatsko i zahteva hospitalizaciju zbog gubitka svesti tokom terapije sorafenibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, sorafenib treba

privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod osoba obolelih od dijabetesa treba redovno kontrolisati kako bi se donela odluka o podešavanju doze antidijabetika.

Hipertenzija

Kod pacijenata lečenih sorafenibom zabeleženo je povećanje učestalosti arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku lečenja, i uspešno zbrinjavala standardnim antihipertenzivima. Krvni pritisak pacijenata treba redovno pratiti i po potrebi lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teške ili perzistentne hipertenzije, odnosno ukoliko se javljaju hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Hemoragija

Nakon primene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ukoliko se javi bilo kakvo krvarenje koje iziskuje medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja, zabeležena u grupi lečenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja bila je 2,7% kod pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, kao i pacijenti koji su nedavno imali infarkt miokarda, isključeni su iz ovih studija. Kod pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može uzrokovati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Pre početka primene leka Sorafenib Teva potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Produženje QT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može dovesti do povećanog rizika od pojave ventrikularnih aritmija. Sorafenib treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih bi moglo da se razvije produženje QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijenti lečeni visokim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji uzimaju određene antiaritmike ili druge lekove koji dovode do produženja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kada se sorafenib primijenjuje kod ovih pacijenata treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma i kalcijuma).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je povremeni događaj i prijavljen je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ona nije bila udružena sa očiglednim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nema raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje). S obzirom na to da se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može doći do povećane izloženosti sorafenibu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena varfarina

Tokom terapije sorafenibom kod nekih pacijenata koji su istovremeno lečeni varfarinom retko je prijavljivano krvarenje ili povećana vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR; engl. International Normalised Ratio). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno pratiti, kako bi se uočile promene protrombinskog vremena i INR, odnosno klinički ispoljene epizode krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanje rana

Nisu sprovedene zvanične studije uticaja sorafeniba na zarastanje rana. Iz predostrožnosti, kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim intervencijama preporučuje se privremen prekid terapije sorafenibom. Kliničko iskustvo vezano za najpogodniji momenat ponovnog uvođenja sorafenibom u postoperativnom periodu je ograničeno. Stoga takvu odluku treba zasnivati na kliničkoj proceni adekvatnosti zarastanja rane.

Starije osobe

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Treba razmotriti praćenje funkcije bubrega. Interakcije sa drugim lekovima

Pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koji se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9, preporučuje se oprez (videti odeljak 4.5).

Oprez se preporučuje pri istovremenoj primeni sorafeniba i docetaksela (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji izazivaju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre početka terapije antibioticima.

Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su lečeni sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija lečenih sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, HR (engl. Hazard Ratio,) za ukupno preživljavanje iznosio je 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nije preovladavao nijedan pojedinačni uzrok smrti, već je kod pacijenata lečenih sorafenibom kao dodatkom hemioterapijama na bazi platine uočena veća učestalost neželjenih reakcija u vidu respiratorne insuficijencije, krvarenja i infekcija.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti, koji su u skladu sa kriterijumima prognostičke grupe MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) svrstani u grupu visoko rizičnih, nisu bili uključeni u kliničku studiju III faze karcinoma bubrežnih ćelija (videti studija 1 u odeljku 5.1) pa odnos koristi i rizika kod takvih pacijenata nije procenjen.

Informacije o supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene jedne doze sorafeniba dovela je do prosečnog smanjenja PIK sorafeniba od 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) takođe mogu da ubrzaju metabolizam sorafeniba, snižavajući time njegovu koncentraciju u plazmi.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno tokom 7 dana, nije menjao prosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nisu verovatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama, istovremena primena 400 mg sorafeniba dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije izazvala klinički značajnu inhibiciju. Ovi podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, u poređenju sa placebom, istovremena terapija sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije izazvala promene u srednjoj vrednosti PV-INR u odnosu na placebo. Zbog toga se takođe može očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 nizak. Ipak kod pacijenata koji uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati INR (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstromorfana ili omeprazola koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6 odnosno CYP2C19 nije promenila izloženost ovim lekovima. To ukazuje da sorafenib nije inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Stoga kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima tih enzima nisu verovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

U in vitro uslovima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju koja se odvija putem UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (videti odeljak 4.4).

In vitro studije indukcije enzima CYP

Nakon tretiranja kultura humanih ćelija jetre sorafenibom, aktivnost CYP1A2 i CYP3A4 se nije promenila, što ukazuje na to da sorafenib verovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Pri istovremenoj primeni sorafeniba, mogućnost povećanja koncentracija supstrata P-gp u plazmi, kakav je digoksin, se ne može isključiti.

Kombinacija sa drugim antineoplasticima

U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan u kombinaciji sa uobičajenim dozama različitih antineoplastika, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), sa trodnevnim prekidom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina), nije izazvala značajniji uticaj na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%-tnog povećanja izloženosti sorafenibu, do 29%-tnog povećanja izloženosti paklitakselu, i do 50%- tnog povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze kada se paklitaksel i karboplatin primenjuju istovremeno sa sorafenibom uz trodnevni prekid u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja nivoa izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sorafeniba bez prekida u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana, neprekinuta primena) nije dovela do značajne promene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do porasta od 15-50% u izloženosti kapecitabinu i porasta od 0-52% u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja izloženosti 5-FU i kapecitabinu kad se primenjuju istovremeno sa sorafenibom nije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena primena sa sorafenibom dovela je do povećanja PIK doksorubicina za 21%. Kada se primenjivao sa irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 zabeleženo je 67-120%-tno povećanje PIK SN-38, i 26-42%-tno povećanje PIK irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (videti odeljak 4.4).

Docetaksel

Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 jednom na svakih 21 dan) sa sorafenibom (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno od 2. do 19. dana tokom ciklusa od 21 dana sa trodnevnim prekidom u doziranju docetaksela) dovela je do povećanja PIK docetaksela od 36-80%, i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).

Kombinacije s drugim lekovima

Neomicin

Istovremena primena neomicina, nesistemskog antimikrobnog leka koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na enterohepatično recikliranje sorafeniba (videti odeljak 5.2, Metabolizam i eliminacija) što izaziva smanjeno izlaganje sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom tokom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu smanjila se za 54%. Dejstva drugih antibiotika nisu istraživana ali će verovatno zavisiti od njihove sposobnosti da utiču na mikroorganizme koji iskazuju aktivnost glukuronidaze.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, koja je uključivala i pojavu malformacija (videti odeljak 5.3). Kod pacova se pokazalo da

sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se pretpostavlja da štetno deluju na plod. Sorafenib se ne sme primenjivati kod trudnica osim ukoliko to nije apsolutno neophodno, nakon pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lekom, i rizika koji on predstavlja za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju sa koristite efikasnu kontracepciju tokom terapije. Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u humano mleko. Kod životinja su se sorafenib i/ili njegovi metaboliti izlučivali u mleko. S obzirom na to da sorafenib može štetno da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom terapije sorafenibom.

Plodnost

Rezultati studija sprovedenih na životinjama ukazuju da sorafenib može umanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema nikakvih dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i) i osip.

Neželjene reakcije prijavljene u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda navedene su u Tabeli 1 u nastavku, prema klasama sistema organa (navedenim u MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti, neželjene reakcije su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), povremene (≥1/1000 i < 1/100), retke (≥1/10000 i < 1/1000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije prikazane su od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinške upotrebe

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ove neželjene reakcije su ili povremene ili ređe od povremenih.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.

° Slučajevi su zabeleženi tokom postmarketinškog perioda.

Dodatne informacije o odabranim neželjenim rekacijama

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama koje su sponzorisale kompanije kongestivna srčana insuficijencija prijavljena je kao neželjena reakcija kod 1,9% pacijenata lečenih sorafenibom (N = 2276). U studiji 11213 (RCC) neželjene reakcije konzistentne sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljene su kod 1,7% pacijenata lečenih

sorafenibom i kod 0,7% onih koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC), ova neželjenih reakcija prijavljena je kod 0,99% onih lečenih sorafenibom i 1,1% onih koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama su se određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nego u studijama kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa HCC (studija 3) i RCC (studija 1)

Povećane vrednosti lipaze i amilaze su često prijavljivane. Povećane vrednosti lipaze CTCAE(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) stepena 3 ili 4 javile su se kod 11% odnosno 9% pacijenata u grupi lečenoj sorafenibom u studiji 1 (RCC) odnosno studiji 3 (HCC), u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. CTCAE povećanja amilaze stepena 3 ili 4 prijavljena su kod 1% odnosno 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 odnosno studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj od placebo grupa. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta lečena sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata lečenih sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, zabeležen kod 45% odnosno 35% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 odnosno 3.

Hipofosfatemija CTCAE stepena 3 (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata lečenih sorafenibom i 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo a u studiji 3 kod 11% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 2% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stepena 4

(< 1 mg/dL) ni kod pacijenata lečenih sorafenibom ni kod pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, a zabeležen je jedan slučaj u grupi koja je primala placebo u studiji 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza CTCAE stepena 3 ili 4 koja se javljaju kod ≥ 5% pacijenata lečenih sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je zabeležena kod 12% odnosno 26,5% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u kliničkim studijama 1 odnosno 3. U većini izveštaja hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) zabeležena je kod 1,1% i 1,8% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (< 6,0 mg/dL) kod 1,1% i 0,4% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo u studijama 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije udružene sa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim studijama 1 i 3 zabeležene su smanjene vrednosti kalijuma kod 5,4 % odnosno 9,5 % pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 0,7 % odnosno 5,9 % pacijenata koji su primali placebo. U većini izveštaja hipokalemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 zabeležena je kod 1,1 % odnosno 0,4 % pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,2 % odnosno 0,7 % pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo izveštaja o hipokalemiji CTCAE stepena 4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifičnog tretmana za predoziranje sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta na dan. Neželjeni događaji, zabeleženi pri ovoj dozi, bili su prvenstveno dijareja i promene na koži. Ukoliko se posumnja na predoziranje, uzimanje sorafeniba treba prekinuti i po potrebi sprovesti potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE05

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je i u in vitro i u in vivo uslovima pokazao antiproliferaciona i antiangiogena svojstva.

Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta unutar ćelije tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i vaskulaturi tumora (CRAF, VEGFR- 2, VEGFR-3 i PDGFR- β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba su ispitivane kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC; engl. hepatocellular carcinoma) kao i kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma)

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebom kontrolisana, klinička studija III faze, na 602 pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su komparabilne između grupe koja je uzimala sorafenib i placebo grupe po pitanju ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) statusa (status 0: 54% u odnosu na 54%; status 1. 38% u odnosu na 39%; status 2:8% u odnosu na 7%), TNM stadijuma (stadijum I: < 1% u odnosu na < 1%; stadijum II: 10,4% u odnosu na 8,3%; stadijum III: 37,8% u odnosu na 43,6%; stadijum IV: 50,8% u odnosu

na 46,9%), i BCLC stadijuma (stadijum B: 18,1% u odnosu na 16,8%; stadijum C: 81,6% u odnosu na 83,2%; stadijum D: < 1% u odnosu na 0%).

Ova studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granice efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69, p = 0,00058, videti tabelu 2).

Ova studija daje ograničene podatke kod pacijenata sa oštećenjem jetre Child-Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa Child-Pugh stadijumom C bio je uključen u studija.

Tabela2: Rezultati efikasnosti iz studija 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

CI = Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

*statistički značajno jer je p-vrednost ispod prethodno određene O'Brien Flemingove granice prekida od 0,0077

** nezavisni radiološki izveštaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (studija 4, 11849) procenjivana je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija koja je sprovedena u Kini, Tajvanu i Koreji potvrdila je nalaze studije 3 vezane za povoljni profil koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno određenim faktorima stratifikacije (ECOG status, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i/ili širenje tumora izvan jetre) u obe studije, 3 i 4, odnos HR konzistentno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da je uticaj terapije kod pacijenta sa udaljenim metastazama na početku lečenja manje izražen.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost sorafeniba u lečenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma), proučavane su u dve kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija III faze, sprovedena na 903 pacijenta. U nju su bili uključeni isključivo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija, podtipom karcinom svetlih ćelija, koji su prema kriterijumima MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) označeni kao nisko rizični ili umereno rizični. Primarni parametri praćenja bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje tokom koga nije došlo do progresije osnovne bolesti (PFS; engl. progression-free survival).

Prema skali ECOG približno polovina pacijenata je imala performans status 0, dok je, prema MKSCC- kriterijumima, druga polovina spadala u prognostičku grupu niskog rizika.

PFS je utvrđen "slepim" nezavisnim radiološkim pregledom i vrednovan u skladu sa kriterijumima RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja se lečila sorafenibom, medijana PFS iznosila je 167 dana, a kod onih randomizovanih u grupu koja je primala placebo 84 dana (HR = 0,44; 95%-ni CI: 0,35- 0,55; p< 0,000001). Starost, prognostička grupa prema MSKCC, PS (engl. performance status) po ECOG kriterijumima i ranije sprovedena terapija, nisu imali uticaja na postignuti terapijski efekat.

Privremena analiza ukupnog preživljavanja, (druga periodična analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva od 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala sorafenib, medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca, a kod

pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo 15,9 meseci (HR = 0,77; 95%-ni CI: 0,63-0,95; p

= 0,015). U vreme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata koji su lečenih placebom prebačeno je na sorafenib.

Studija 2 bila je studija II faze a ispitivane su posledice prekida lečenja sorafenibom kod obolelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući i RCC. Pacijenti lečeni sorafenibom, čija je osnovna bolest bila klinički stabilna, randomizovani su u placebo grupu ili u onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Kod obolelih od RCC lečenih sorafenibom, preživljavanje tokom koga osnovna bolest nije napredovala je bilo značajno duže (163 dana), nego u grupi lečenoj placebom (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Produženje QT intervala

U kliničkoj farmakološkoj studiji, zabeležene su vrednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenata pre početka uzimanja leka i nakon terapije. Nakon jednog terapijskog ciklusa od 28 dana, u vreme maksimalne koncentracije sorafeniba, QTcB je produžen na 4 ± 19 ms i QTcF za 9 ± 18 ms u poređenju sa placebo tretmanom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 ms tokom EKG praćenja nakon terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija leka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežne karlice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatoze, sarkom jasnih ćelija, mezoblastični nefrom, renalni medularni karcinom i rabdoidni tumor bubrega) i karcinom jetre i intrahepatičnih bilijarnih puteva (isključujući hepatoblastom) i diferencirani karcinom štitaste žlezde (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija i distribucija

Nakon primene sorafenib tableta prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38%-49% u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija sorafeniba u plazmi se dostiže za približno 3 sata. Kada se lek daje sa obrokom sa visokim sadržajem masti, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na primenu na natašte.

Povećanje prosečnog Cmax i PIK je manje od proporcionalnog nakon primene doza većih od 400 mg primenjenih dva puta dnevno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za humane proteine plazme iznosi 99,5%.

Primena višekratnih doza sorafeniba tokom 7 dana dovela je do akumulacije koja je bila 2,5 do 7 puta veća u poređenju sa onom nakon jednokratne primene. Stanje ravnoteže koncentracija sorafeniba u plazmi postiže se u roku od 7 dana, pri čemu je odnos najviših i najnižih srednjih koncentracija manji od 2.

Koncentracije sorafeniba u stanju ravnoteže primenjivanog u dozi od 400 mg dva puta na dan bile su procenjene kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde, karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom. Najveća srednja vrednost koncentracije zabeležena je kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde (približno dva puta veća od one zabeležene kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom), iako je varijabilnost bila velika kod svih vrsta tumora. Razlog te povećane koncentracije kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nije poznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije sorafeniba iz organizma iznosi otprilike 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu posredovanom sa CYP 3A4 i glukuronidaciji posredovanoj sa UGT1A9. Konjugati sorafeniba se mogu cepati u gastrointestinalnom traktu delovanjem bakterijske glukuronidaze, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance. Pokazalo se da istovremena primena neomicina utiče na ovaj proces i smanjuje srednju bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

U stanju ravnoteže, na sorafenib otpada otprilike 70-85% cirkulišućih analita u plazmi. Identifikovano je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi je piridin N-oksid, koji u in vitro uslovima pokazuje potentnost sličnu onoj koju ima sorafenib. U stanju ravnoteže, ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulišućih analita.

Nakon oralne primene sorafeniba u dozi od 100 mg, formulisane u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše tokom 14 dana, pri čemu je 77% nađeno u fecesu a 19% u urinu, u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromenjene aktivne supstance doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da ne postoji odnos između farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata. Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između belaca i azijata. Oštećenje bubrežne funkcije

U četiri studije I faze, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže, kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. U kliničkoj farmakološkoj studiji (jedna doza od 400 mg sorafeniba), nije zabeležena povezanost između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka za pacijente na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno), izloženost leku nakon terapijske primene bila je komparabilna i kretala se u istom rasponu kao i kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika (PK) sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B, bila je slična farmakokinetici kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško). Sorafenib se prvenstveno eliminiše putem jetre i izloženost leku u ovoj populaciji može biti povećana.

U pretkliničkim studijama, bezbednost primene leka je procenjivana kod miševa, pacova, pasa i kunića. Studije toksičnosti ponovljenih doza otkrile su promene (degeneracija i regeneracija) u različitim organima pri izloženostima nižim od predviđenih za kliničku primenu (na osnovu poređenja PIK).

Nakon ponovljenih doza kod mladunaca i pasa u fazi rasta, uočeno je da sorafenib deluje na kosti i zube pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku upotrebu. Te promene su se sastojale od nepravilnog zadebljanja femoralne zone rasta, smanjene celularnosti koštane srži u području uz zonu rasta i promena u sastavu dentina. Kod odraslih pasa slična dejstva nisu izazvana.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati su dobijeni u vidu povećanja učestalosti strukturnih aberacija hromozoma detektovanih u genomu ćelija sisara (ovarijumu kineskog hrčka) in vitro testiranjem klastogenosti u uslovima metaboličke aktivacije. Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesovog testa ili u in vivo mišjem mikronukleus testu. Jedan

međuproizvod koji nastaje tokom proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je mutagen prema in vitro testu na bakterijskim ćelijama (Amesov test). Takođe, proizvodna serija sorafeniba, podvrgnuta standardnoj bateriji testova genotoksičnosti, sadržala je 0,34% PAPE.

Studije kancerogenosti sorafeniba nisu sprovedene.

Nisu sprovedene specifične studije sorafeniba na životinjama kako bi se procenio uticaj sorafeniba na plodnost. Može se očekivati neželjeno dejstvo na mušku i žensku plodnost, budući da su studije ponovljenih doza na životinjama pokazale promene na reproduktivnim organima mužjaka i ženki pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku primenu (na osnovu PIK). U tipične promene su spadali znaci degeneracije i zastoja u rastu testisa, epididimisa, prostate i semenih kesica kod pacova. Kod ženki pacova došlo je do centralne nekroze žutog tela i zastoja u razvoju folikula u ovarijumima. Kod pasa je došlo do tubularne degeneracije testisa i oligospermije.

Sorafenib se pokazao embriotoksičnim i teratogenim kod pacova i kunića pri izloženostima nižim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Uočena dejstva uključivala su gubitak telesne mase majke i ploda, povećan broj fetalnih resorpcija i povećan broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procene rizika za životnu sredinu pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za životnu sredinu. Informacije o proceni rizika za životnu sredinu dostupne su u Evropskom javnom izveštaju o procenu ovog leka (EPAR).

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) Celuloza, mikrokristalna (tip 102) Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 (6 cp) Magnezijum- stearat

Omotač tablete:

Hipromeloza 2910 (5 cp)

Makrogol 400

Titan-dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Nije primenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blister sa po 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 16 PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blistera x 7 film tableta (112 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sorafenib Teva se koristi za lečenje raka jetre (hepatocelularnog karcinoma).

Lek Sorafenib Teva se takođe koristi za lečenje raka bubrega (uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija ne može da pomogne da se zaustavi Vaša bolest odnosno kada se ona smatra neodgovarajućom.

Sorafenib Teva je takozvani inhibitor multikinaze. On deluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dotok krvi koji omogućava rast ćelija raka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Sorafenib Teva.

Budite posebno oprezni sa lekom Sorafenib Teva

• Ako Vam se jave problemi na koži. Lek Sorafenib Teva može izazvati osip i kožne reakcije, posebno na šakama i stopalima. Njih obično može lečiti Vaš lekar. Ukoliko to nije slučaj, lekar može privremeno prekinuti lečenje, ili ga potpuno obustaviti.
• Ako imate visok krvni pritisak. Lek Sorafenib Teva može povećati krvni pritisak, pa je uobičajeno da lekar kontroliše Vaš krvni pritisak i po potrebi Vam da lek koji će ga sniziti.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.
• Ukoliko imate dijabetes.Nivo šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, mora se redovno kontrolisati, radi mogućeg prilagođavanja doze antidijabetika kako bi se izbegao rizik od pada šećera u krvi.
• Ako se javi bilo kakav problem vezan za krvarenje, ili ako uzimate varfarin ili fenprokumon. Lečenje lekom Sorafenib Teva može da poveća rizik od pojave krvarenja. Ukoliko uzimate varfarin ili fenprokumon, lekove koji razređuju krv kako bi sprečili stvaranje krvnih ugrušaka, rizik od pojave krvarenja se može povećati.
• Ako se jave bol u grudima ili srčane tegobe. Lekar može odlučiti da privremeno ili potpuno prekine lečenje.
• Ako imate poremećaj u radu srca, poput poremećenog električnog signala koji se zove „produženje QT intervala".
• Ako treba da se podvrgnete ili ste nedavno bili podvrgnuti hirurškom zahvatu. Lek Sorafenib Teva može da utiče na način zarastanja Vaših rana. Ukoliko se podvrgnete hirurškom zahvatu, lečenje lekom Sorafenib Teva obično će biti prekinuto. O tome kada treba ponovno započeti sa primenom leka Sorafenib Teva odlučiće Vaš lekar.
• Ako uzimate irinotekan ili docetaksel, koji su takođe lekovi kojima se leči rak. Lek Sorafenib Teva može pojačati dejstva ovih lekova, a posebno neželjena dejstva koja oni izazivaju.
• Ako uzimate neomicin ili druge antibiotike. Dejstvo leka Sorafenib Teva može biti smanjeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koje se javljaju pri uzimanju ovog leka mogu biti teža kod Vas.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Lekar će pratiti balans tečnosti i elektrolita u Vašem telu.
• Plodnost. Lek Sorafenib Teva može da umanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ukoliko Vas to brine, porazgovarajte sa lekarom.
• Otvori u zidu creva (gastrointestinalna perforacija) mogu da se jave tokom lečenja (videti odeljak 4: Moguća neželjena dejstva). U tom slučaju će Vaš lekar prekinuti lečenje.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to svom lekaru. Možda će biti potrebno lečenje neželjenih dejstava, ili će lekar odlučiti da smanji dozu leka Sorafenib Teva koju uzimate, odnosno da potpuno prekine terapiju (videti takođe odeljak 4: Moguća neželjena dejstva).

Deca i adolescenti

Lek Sorafenib Teva nije ispitivan kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Sorafenib Teva

Neki lekovi mogu uticati na efikasnost leka Sorafenib Teva ili on može da utiče na njih. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se uzimaju bez recepta i lekove koji su navedeni u nastavku teksta:

• rifampicin, neomicin ili neke druge lekove za lečenje infekcija (antibiotici)
• kantarion, biljni lek za depresiju
• fenitoin, karbamazepin, odnosno fenobarbital, lekove kojima se leči epilepsija i druga stanja
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za lečenje različitih stanja
• varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka
• doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji se koriste za lečenje raka
• digoksin, lek koji se koristi za lečenje blage do umerene srčane slabosti

Trudnoća i dojenje

Tokom lečenja lekom Sorafenib Teva izbegavajte trudnoću. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju koristite odgovarajuću kontracepciju tokom tretmana. Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom lečenja lekom Sorafenib Teva bez odlaganja to recite svom lekaru, koji će odlučiti da li treba nastaviti lečenje.

Tokom lečenja lekom Sorafenib Teva svoje dete ne smete da dojite jer ovaj lek može negativno da utiče na njegov rast i razvoj.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lek Sorafenib Teva može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Sorafenib Teva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po tableti tj suštinski je bez natrijuma.

Preporučena doza leka Sorafenib Teva kod odraslih osoba je 2 tablete od 200 mg, dva puta na dan. Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete na dan.

Tablete leka Sorafenib Teva progutajte sa čašom vode, na prazan stomak ili posle obroka sa niskim ili umerenim sadržajem masti. Nemojte uzimati ovaj lek sa obrocima sa visokim sadržajem masti s obzirom na to da može da smanji efikasnost leka Sorafenib Teva. Ukoliko planirate da konzumirate obrok sa visokim sadržajem masti, tablete leka Sorafenib Teva uzmite sat vremena pre ili 2 sata nakon obroka. Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ovaj lek je važno uzimati svakoga dana otprilike u isto vreme, tako da bude prisutna ista količina leka u krvi.

Ovaj lek ćete obično uzimati onoliko dugo koliko je potrebno da se dostigne klinička korist, a da pri tome nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Sorafenib Teva nego što treba

Ako Vi (ili neko drugi) uzmete dozu leka višu od propisane, o tome odmah obavestite svog lekara. Ukoliko uzmete previše leka Sorafenib Teva, neželjena dejstva, a posebno proliv i kožne reakcije, postaju verovatnije ili teže. Vaš lekar Vam može reći da prestanete da uzimate lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sorafenib Teva

Ako ste propustili neku dozu leka, uzmite je čim se setite. Ukoliko je uskoro vreme kada treba da uzmete narednu dozu, zanemarite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka na uobičajeni način. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek može uticati i na rezultate nekih laboratorijskih testova.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv
• mučnina (nauzeja)
• osjećaj slabosti, odnosno umora
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom)
• opadanje kose (alopecija)
• crveni ili bolni dlanovi i tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima)
• svrab ili osip
• povraćanje
• krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, zidu creva i respiratornom traktu; hemoragija)
• visok krvni pritisak, ili povećanje krvnog pritisaka (hipertenzija)
• infekcije
• gubitak apetita (anoreksija)
• zatvor
• bol u zglobovima (artralgija)
• povišena temperatura
• gubitak telesne težine
• suva koža

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bolest nalik na grip
• otežano varenje (dispepsija)
• otežano gutanje (disfagija)
• upaljena ili suva usta, bolan jezik (stomatitis i upala sluzokože)
• niske koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• niske koncentracije kalijuma u krvi (hipokalemija)
• niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija)
• bol u mišićima (mijalgija)
• poremećen osećaj u prstima ruku i nogu, uključujući trnce ili utrnulost (periferna senzorna neuropatija)
• depresija
• problemi sa erekcijom (impotencija)
• promenjen glas (disfonija)
• akne
• upaljena, suva ili koža koja se ljušti (dermatitis, deksvamacija kože)
• srčana slabost
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima
• zvonjenje u ušima (tinitus)
• bubrežna slabost
• abnormalno visoke koncentracije proteina u mokraći (proteinurija)
• opšta slabost ili gubitak snage (astenija)
• smanjenje broja belih krvnih ćelija (leukopenija i neutropenija)
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• nizak broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija)
• upala folikula dlake (folikulitis)
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoza)
• niske koncentracije natrijuma u krvi (hiponatremija)
• promenjeno čulo ukusa (disgeuzija)
• crvenilo lica i često drugih površina kože (naleti crvenila)
• curenje iz nosa (rinoreja)
• gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)
• rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože)
• zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza)
• iznenadne, nevoljne kontrakcije mišića (mišićni spazmi)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• upala želudačne sluzokože (gastritis)
• bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva
• žuta koža ili oči (žutica) izazvana visokim nivoima žučnog pigmenta (hiperbilirubinemija)
• reakcije slične alergijskima (uključujući kožne reakcije i koprivnjaču)
• dehidracija
• povećanje dojki (ginekomastija)
• otežano disanje (bolest pluća)
• ekcem
• pojačana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoza)
• višestruke uzdignute promene na koži (multiformni eritem)
• abnormalno visok krvni pritisak
• otvori u zidu creva (gastrointestinalna perforacija)
• reverzibilni otok zadnjeg dela mozga koji može biti udružen sa glavoboljom, izmenjenom svešću, napadima i vizuelnim simptomima uključujući i gubitak vida (reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija)
• iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija sa otokom kože (na primer, lica i jezika) koja može izazvati teškoće u disanju ili gutanju (angioedem)
• abnormalan srčani ritam (produženje QT intervala)
• zapaljenje jetre, koje može izazvati mučninu, povraćanje, bol u stomaku, žuticu (hepatitis izazvan lekovima)
• osip nalik na opekotine od sunca koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (recidiv radijacionog dermatitisa)
• ozbiljne kožne reakcije i/ili reakcije na sluzokoži koje mogu uključivati bolne plikove i povišenu temperaturu, uključujući i odvajanje kože koje zahvata velike površine (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
• abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza)
• oštećenje bubrega koje dovodi do gubitka velikih količina proteina (nefrotski sindrom)
• zapaljenje krvnih sudova u koži što može da dovede do osipa (leukocitoklastični vaskulitis)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano sa npr. pospanošću, promenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sorafenib Teva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i svakom blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sorafenib. Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib- tosilata).
• Pomoćne supstance su su: Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) Celuloza, mikrokristalna (tip 102) Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 (6 cp) Magnezijum-stearat

Omotač tablete:

Hipromeloza 2910 (5 cp)

Makrogol 400

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Kako izgleda lek Sorafenib Teva i sadržaj pakovanja

Sorafenib Teva 200 mg film tablete su ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa oznakom „TV“ na jednoj strani i „S3“ na drugoj strani.

Dimenzije: približno 11 mm u prečniku.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blister sa po 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 16 PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blistera x 7 film tableta (112 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02575-18-001 od 10.07.2020.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00273-2020-8- 003 od 31.12.2020.