Onzapin® 15mg oralna disperzibilna tableta

Odrasli

Olanzapin je indikovan u terapiji shizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije, kod pacijenata koji su pokazali dobar početni odgovor na terapiju.

Olanzapin je indikovan za lečenje umerenih do teških epizoda manije.

Olanzapin je indikovan za prevenciju relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem čije su manične epizode reagovale na terapiju olanzapinom (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda manije: početna doza je 15 mg/dan kao pojedinačna dnevna doza u monoterapiji ili 10 mg/dan u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 5.1).

Sprečavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan. Kod pacijenata koji su primali olanzapin za lečenje manične epizode, terapiju u cilju prevencije relapsa treba nastaviti istom dozom. U slučaju pojave nove epizode manije, depresije ili mešovitog poremećaja treba nastaviti terapiju olanzapinom (prilagoditi dozu ako je potrebno) uz dopunsku terapiju za lečenje poremećaja raspoloženja u skladu sa kliničkom slikom.

Tokom lečenja shizofrenije, epizode manije i prevencije relapsa kod bipolarnog poremećaja, dnevnu dozu leka treba prilagoditi prema individualnom kliničkom statusu pacijenta, u rasponu od 5 mg do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze, savetuje se samo posle odgovarajuće kliničke procene, a ne sme se sprovoditi u intervalima kraćim od 24 h.

Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, jer prisustvo hrane ne utiče na resorpciju leka. Prilikom prekida terapije olanzapinom, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Oralnu disperzibilnu tabletu leka Onzapin treba staviti u usta, gde će se ona veoma brzo raspasti pod dejstvom pljuvačke, pa se može lako progutati. Otežano je vađenje intaktne oralne disperzibilne tablete iz usta. Pošto je oralna disperzibilna tableta krhka, treba je uzeti odmah po otvaranju blistera. Osim toga, ona se može rastvoriti u punoj čaši vode ili drugog pića (sok od pomorandže ili jabuke, mleko, kafa)

neposredno pre primene.

Oralna disperzibilna tableta i film tableta olanzapina su biološki ekvivalentne, sa sličnom brzinom i stepenom resorpcije. Za nju važe iste doze i ista učestalost primene kao i za tablete olanzapina. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa film tabletama olanzapina.

Posebne populacije

Starije osobe

Manja početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indikovana, ali treba je razmotriti prilikom primene leka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada klinički status to opravdava (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod ovih pacijenata, potrebno je razmotriti primenu manje početne doze (5 mg). U slučaju umerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B) početna doza treba da iznosi 5 mg olanzapina i može se povećati samo uz oprez.

Pušači

Početnu dozu i dozni opseg ne treba rutinski menjati za nepušače u odnosu na pacijente koji puše. Pušenje može indukovati metabolizam olanzapina. Preporučuje se kliničko praćenje i ukoliko je neophodno može se razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Ako je prisutno više faktora koji mogu usporiti metabolizam (ženski pol, starije osobe, nepušači), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, treba da bude konzervativno kod takvih pacijenata.

Kada je potrebno povećati dozu u jačinama od 2,5 mg, treba primenjivati film tablete olanzapina. (Videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena olanzapina kod dece i adolscenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka adekvatnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka. Značajnije povećanje

telesne mase, kao i promene koncentracije lipida i prolaktina, prijavljeni su u kratkotrajnim studijama kod adolescenata u poređenju sa ispitivanjima kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa poznatim rizikom od glaukoma zatvorenog ugla.

Tokom primene antipsihotika potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja da bi došlo do poboljšanja kliničkog stanja pacijenta. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Psihoze i/ili poremećaji ponašanja povezani sa demencijom

Primena olanzapina se ne preporučuje kod pacijenata sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zbog povećanog mortaliteta i povećanog rizika od razvoja cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje ispitivanja 6-12 nedelja) kod starijih pacijenata (prosečna starost 78 godina) sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zabeleženo je dvostruko povećanje incidence smrtnosti kod pacijenata lečenih olanzapinom, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (3,5% u poređenju sa 1,5%). Veća incidenca smrtnog ishoda nije bila povezana sa primenjenom dozom olanzapina (prosečna dnevna doza od 4,4 mg), kao ni sa dužinom primene leka. Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu smrtnost u ovoj grupi pacijenata uključuju starosnu dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i

dehidrataciju, pulmonalna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina. Međutim, nezavisno od ovih faktora rizika, incidenca smrtnog ishoda bila je veća u grupi pacijenata koji su dobijali olanzapin, u poređenju sa placebo grupom.

U istim kliničkim ispitivanjima, prijavljeni su cerebrovaskularni neželjeni događaji (npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak) uključujući i smrtne ishode. Učestalost neželjenih cerebrovaskularnih događaja kod pacijenata lečenih olanzapinom bila je tri puta veća, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% prema 0,4%). Kod svih pacijenata kod kojih je došlo do pojave neželjenog cerebrovaskularnog događaja (bez obzira da li su dobijali olanzapin ili su bili u placebo grupi) bili su prisutni faktori rizika. Starost pacijenta iznad 75 godina i vaskularna demencija ili demencija mešanog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za pojavu neželjenih cerebrovaskularnih događaja povezanih sa primenom olanzapina. U ovim ispitivanjima nije utvrđena efikasnost olanzapina.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se primena olanzapina u lečenju psihoza povezanih sa upotrebom agonista dopaminskih receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima su veoma često prijavljeni pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije, i pri tome mnogo češće u poređenju sa placebo (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičnih simptoma. U tim ispitivanjima, zahtevalo se da pacijenti inicijalno budu stabilni sa najmanjom efektivnom dozom leka za lečenje Parkinsonove bolesti (dopaminski agonisti), kao i da ostanu na istim lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti i istim dozama tokom celokupnog sprovođenja studije. Olanzapin je primenjivan u početnoj dozi od 2,5 mg/dan, a potom je titrirana do najviše 15 mg/dan na osnovu procene istraživača.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Retki slučajevi, prijavljeni kao NMS, takođe su zabeleženi tokom lečenja olanzapinom. Kliničke manifestacije NMSsu hiperpireksija, rigiditet mišića, pormenjen mentalni status, kao i znaci nestabilnosti rada autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatno se mogu javiti i povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija. Ako kod pacijenata dođe do pojave simptoma i znakova koji ukazuju na NMS ili do neobjašnjivo visoke telesne temperature bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući i olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Povremeno su prijavljeni slučajevi hiperglikemije i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne ishode (videti odeljak 4.8.). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase, što može predstavljati predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. merenje koncentracije glukoze u krvi na početku lečenje, 12 nedelja nakon započinjanja terapije olanzapinom, a potom jednom godišnje. Pacijente koji uzimaju bilo koji antipsihotik, uključujući Onzapin, treba pratiti u cilju otkrivanja znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za razvoj dijabetes melitusa, treba redovno pratiti u cilju otkrivanja pogoršanja glikemije. Telesnu masu treba redovno kontrolisati, npr. na početku terapije, nakon 4, 8 i 12 nedelja od početka terapije olanzapinom, a potom svaka 3 meseca.

Promene lipidnog statusa

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primećene su neželjene promene lipidnog statusa kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba prikladno klinički lečiti, naročito kod pacijenata koji imaju lipidne poremećaje, kao i kod pacijenata koji imaju faktore rizika za razvoj lipidnih poremećaja. Pacijentima koji dobijaju bilo koji antipsihotik, uključujući Onzapin, treba redovno pratiti lipidni status, prema postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. pri započinjanju terapije, 12 nedelja od početka lečenja olanzapinom, a zatim svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Iako je olanzapin ispoljio antiholinergičku aktivnost u in vitro uslovima, iskustvo tokom kliničkih ispitivanja je pokazalo malu incidencu događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako su klinička iskustva sa primenom olanzapina kod pacijenata sa drugim oboljenjima ograničena, savetuje se oprez prilikom propisivanja ovog leka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Prolazno, asimptomatsko povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (ALT i AST) često se primećuje, posebno na početku lečenja. Pažnja treba da bude povećana prilikom lečenja pacijenata sa povećanim ALT i/ili AST, kod pacijenata sa simptomima i znacima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa postojećim stanjima koja mogu ograničiti funkciju jetre, i kod pacijenata lečenih potencijalno hepatotoksičnim lekovima. Ako se kod pacijenata dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularno, holestatsko ili mešovito oštećenje jetre) primenu olanzapina treba prekinuti.

Neutropenija

Potreban je povećan oprez prilikom primene olanzapina kod pacijenata sa niskim brojem leukocita i/ili neutrofila nastalih iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji primaju lekove za koje se zna da izazivaju neutropeniju, kod pacijenata kod kojih postoji podatak o supresiji/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima u istoriji bolesti, kod pacijenata sa supresijom koštane srži uzrokovane propratnom bolešću, radioterapijom ili hemioterapijom, kao i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili sa mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija se često javlja kod pacijenata koji istovremeno uzimaju olanzapin i valproat (videti odlejak 4.8).

Prekid terapije

Akutni simptomi poput preznojavanja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja su prijavljeni retko (≥ 0,01% i < 0,1%) prilikom naglog prekida primene olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produženja QTc interval (na osnovu skale Fredericia QT korekcija [QTcF] ≥500 milisekundi [msec] bilo kada nakon početne vrednosti kod pacijenata sa početnom vrednošću QTcF < 500 msec) bila su povremena (0,1% do 1%) kod pacijenata lečenih olanzapinom, bez značajnijih odstupanja u odnosu na placebo grupu u smislu kardioloških događaja. Međutim, potreban je oprez prilikom istovremene primene olanzapina sa drugim lekovima za koje se zna da produžuju QT interval, posebno kod starijih, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Vremenska povezanost terapije olanzapinom i pojave venske tromboembolije prijavljivana je povremeno (≥ 0,1% i < 1%). Uzročna veza između pojave venske tromboembolije i terapije olanzapinom nije utvrđena. Međutim, obzirom da se kod pacijenata koji boluju od shizofrenije često zapažaju faktori rizika za razvoj venske tromboembolije, potrebno je identifikovati sve faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput imobilizacije i sprovesti odgovarajuće mere prevencije.

Opšte dejstvo na CNS

S obzirom na primarna dejstva olanzapina na CNS, treba biti oprezan prilikom istovremene primene olanzapina sa drugim lekovima koji deluju u okviru CNS-a, kao i sa alkoholom. Znajući da u in vitro uslovima ispoljava antidopaminergičke efekte, olanzapin može da antagonizuje efekte direktnih ili indirektnih agonista dopaminskih receptora.

Konvulzije (epileptični napadi)

Olanzapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji su već imali epileptične napade ili kod kojih su prisutni faktori koji mogu sniziti prag za napad. Konvulzije se javljaju povremeno kod pacijenata lečenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi ranija pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanak.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama u trajanju od jedne godine ili kraće, primena olanzapina je bila povezana sa statistički značajno manjom incidencom diskinezije koja je povezana sa terapijom. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se sa dugotrajnom izloženošću leku, pa treba razmisliti o smanjenju doze ili prekidu terapije, ako se znaci i simptomi tardivne diskinezije pojave kod pacijenata koji primaju olanzapin. Ovi simptomi se vremenom mogu pogoršati, ili se čak pojaviti posle prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim studijama sa olanzapinom, posturalna hipotenzija nije bila često zabeležena kod starijih pacijenata. Preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U postmarketinškim izveštajima o olanzapinu, prijavljeni su slučajevi iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom. U retrospektivnoj, opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom bio je približno dva puta veći u poređenju sa rizikom kod pacijenata koji nisu lečeni antipsihoticima. U studiji je rizik koji nosi primena olanzapina, sličan riziku koji postoji prilikom primene drugih atipičnih antipsihotika uključenih u objedinjenu analizu.

Pedijatrijska populacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata. U ispitivanjima kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina, ispoljavale su se različite neželjene reakcije, uključujući povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećanje nivoa prolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Fenilalanin

Lek Onzapin, oralna disperzibilna tableta sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih. Moguće interakcije koje utiču na olanzapin

S obzirom da se olanzapin metaboliše posredstvom CYP1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili

inhibiraju ovaj izoenzim, mogu da utiču na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može da bude indukovan pušenjem i primenom karbamazepina, što za posledicu može imati smanjenje koncentracije olanzapina. Primećen je samo blagi do umereni porast klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje pacijenta, i ako je neophodno, povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Prosečan porast Cmax olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosio je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednja vrednost porasta površine ispod krive (PIK) olanzapina iznosila je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Treba razmotriti mogućnost primene manjih početnih doza olanzapina kod pacijenata koji su na terapiji fluvoksaminom ili bilo kojim drugim CYP1A2 inhibitorom, kao što je ciprofloksacin. Ako se započne lečenje inhibitorima CYP1A2 izoforme, treba razmotriti mogućnost smanjenja doze olanzapina.

Smanjena bioraspoloživost

Primena medicinskog uglja smanuje bioraspoloživost olanzapina posle oralne primene za 50% do 60% i zato ga treba uzimati najmanje 2 h pre ili posle primene olanzapina.

Fluoksetin (inhibitor CYP2D6), antacidi (aluminijum, magnezijum) primenjeni u pojedinačnoj dozi ili cimetidin, nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući uticaj olanzapina na druge lekove

Olanzapin može da antagonizuje efekte direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Olanzapin ne inhibira glavne CYP450 izoenzime u in vitro uslovima (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zato se ne očekuju nikakve posebne interakcije, što je i potvrđeno u in vivo ispitivanjima, gde nije pokazana inhibicija metabolizma sledećih lekova: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju sa litijumom ili biperidinom prilikom istovremene primene.

Terapijsko praćenje koncentracija valproata u plazmi nije ukazalo na potrebu za prilagođavanjem doze nakon uvođenja istovremene primene olanzapina u terapiju.

Opšta aktivnost CNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili su na terapiji lekovima koji izazivaju depresiju CNS.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa lekovima za terapiju Parkinsonove bolesti kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima koji produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Ne postoje adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica. Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću tokom lečenja olanzapinom. Međutim, s obzirom na ograničena iskustva sa primenom leka kod ljudi, olanzapin treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće su u povećanom riziku od neželjenih reakcija uključujući ekstrapiramidalni sindrom i/ili simptome obustave koji

se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja. U spontanim prijavama opisuju se agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili otežano hranjenje. U skladu s tim, novorođenčad zahtevaju pažljivo praćenje.

Dojenje

U ispitivanju kod zdravih žena koje doje, pokazano je da se olanzapin izlučuje u majčino mleko. Prosečna izloženost novorođenčadi (mg/kg) u stanju ravnoteže iznosila je 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne doje ukoliko uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nisu poznati uticaji leka na plodnost (videti odeljak 5.3 za pretkliničke informacije).

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešće (uočene kod ≥ 1% pacijenata) prijavljene neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glukozurija, pojačan apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergički efekti, prolazno asimptomatsko povećanje vrednosti hepatičkih aminotransferaza (videti odeljak 4.4), osip, astenija, zamor, pireksija, artralgija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze, visok nivo gama glutamiltransferaze, visok nivo mokraćne kiseline, visok nivo kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijske nalaze uočene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su nabrojane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma česta (1/10); česta (1/100 do <1/10); povremena (1/1000 do <1/100); retka (1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1Klinički značajno povećanje telesne mase primećeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne mase BMI (engl. Body Mass Index). Tokom kratkotrajne terapije (medijana trajanja 47 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase bilo je veoma često (22,2%); ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je povremeno (0,8%). Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%,

≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2Prosečno povećanje vrednosti lipida u uslovima gladovanja (ukupni holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) bio je veći kod pacijenata kod kojih nije bilo znakova lipidnih poremećaja na početku.

3Uočene referentne vrednosti na početku u uslovima gladovanja (<5,17 mmol/L) postajale su visoke (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupnog holesterola u uslovima gladovanja od graničnih vrednosti na početku (≥5,17 -

<6,2 mmol/L) do visokih vrednosti (≥6,2 mmol/L) bile su veoma česte.

4Uočene referentne vrednosti na početku u uslovima gladovanja (<5,56 mmol/L) rasle su do visokih vrednosti (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze u uslovima gladovanja od graničnih vrednosti na početku (≥5,56 - <7 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5Uočene normalne vrednosti u uslovima gladovanja na početku (< 1,69 mmol/L), porasle su do visokih (≥ 2,26 mmol/L). Promene triglicerida u uslovima gladovanja od graničnih vrednosti na početku (≥ 1,69 mmol/L - < 2,26 mmol/L) do visokih (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6U kliničkim ispitivanjima, incidenca parkinsonizma i distonije kod pacijenata koji su dobijali olanzapin je bila brojčano veća, ali ne i statistički značajno različita u poređenju sa placebom. Kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom, bila je manja incidenca parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali titrirane doze haloperidola. U odsustvu detaljnih informacija u istoriji bolesti o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidnim poremećajima kretanja, u ovom trenutnku se ne može zaključiti da olanzapin u manjem stepenu izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome.

7Akutni simptomi poput preznojavanja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine i povraćanja, prijavljeni su prilikom naglog prekida primene olanzapina.

8 U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedelja, koncentracije prolaktina u plazmi su prelazilazile gornju granicu referentnih vrednosti kod približno 30% pacijenata lečenih olanzapinom koji su na početku terapije imali referentne vrednosti prolaktina. Kod većine ovih pacijenata, povećanje prolaktina je generalno bilo blago, i vrednosti su ostajale niže od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9 Neželjeni događaj je identifikovan iz kliničkih ispitivanja u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10 Procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kiničkih ispitivanja u integrisanog bazi podataka za olanzapin.

11 Neželjeni događaj je identifikovan iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12 Neželjeni događaj je identifikovan iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata kod kojih su se javljala neželjena dejstva, klinički značajne promene telesne mase, koncentracije glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida tokom vremena su se povećavale. Kod odraslih pacijenata koji su nakon 9 do 12 meseci završili lečenje, stopa povećanja srednje koncentracije glukoze u krvi se smanjila posle približno 6 meseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenata sa demencijom, pokazano je da je primena olanzapina bila povezana sa većom incidencom smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bile su neuobičajen hod i padovi. Često su uočeni pneumonija, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vidne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je psihoza izazvana lekovima (dopaminski agonisti), veoma često je prijavljeno pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i pojava halucinacija i češće nego sa placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinacija valproata sa olanzapinom dovodila je do pojave neutropenije sa incidencom od 4,1%%; potencijalni faktor koji tome doprinosi može da bude visok nivo valproata u plazmi. Istovremena primena olanzapina sa litijumom ili valproatom ima za posledicu povećanje nivoa (≥ 10%) tremora, suvoće usta, pojačanog apetita i povećanja telesne mase. Poremećaji govora su takođe često prijavljivani. Tokom terapije olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje telesne mase za ≥ 7% od početne mase uočen je kod 17,4% pacijenata tokom akutnog perioda lečenja (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) u prevenciji ponovne epizode bipolarnog poremećaja, bila je povezana sa povećanjem telesne mase za ≥ 7% od početne telesne mase, kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako klinička ispitivanja dizajnirana sa ciljem da uporede efekte leka kod adolescenata i odraslih nisu sprovedena, podaci dobijeni iz ispitivanja na adolescentima su poređeni sa podacima iz ispitivanja u kojima su učestvovali odrasli pacijenti.

U sledećoj tabeli, sažete su neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću kod adolescenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata, ili samo one neželjene reakcije koje su se javljale tokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescenata. Izgleda da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥7%) javljalo mnogo češće kod adolescenata u poređenju sa odraslim osobama sa uporedivom izloženošću leku. Povećanje telesne mase, kao i udeo adolescenata kod kojih je došlo do klinički značajnog povećanja telesne mase, bili su veći tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 24 nedelje) nego tokom kratkotrajnog izlaganja leku.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10) i česta (≥ 1/100 do ˂ 1/10).

13Tokom kratkotrajnog lečenja (medijana trajanja 22 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% od početne vrednosti (kg) bilo je veoma često (40,6%); ≥ 15% od početne telesne mase bilo je često (7,1%) i ≥25% bilo je često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25% u odnosu na njihovu telesnu masu na početku terapije.

14Uočeno za normalne početne vrednosti triglicerida u uslovima gladovanja (< 1,016 mmol/L) koje su porasle do visokih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L) i promene u vrednostima triglicerida u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/L - < 1,467 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L).

15Često su uočene promene koncentracije ukupnog holesterola u uslovima gladovanja od referentnih vrednosti na početku (< 4,39 mmol/L) do visokih (≥ 5,17 mmol/L). Veoma često su bile promene koncentracije ukupnog holesterola u uslovima gladovanja od graničnih početnih vrednosti (≥ 4,39 mmol/L -

< 5,17 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L).

16Povećanje koncentracije prolaktina u plazmi prijavljeno je kod 47,4% adolescenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi

Veoma česti simptomi kod predoziranja (učestalost > 10%) su tahikardija, agitacija/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi i smanjen nivo svesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja su delirijum, konvulzije, koma, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratorna depresija, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni zastoj. Smrtni ishodi zbog akutnog predoziranja prijavljeni su već pri uzimanju male doze od 450 mg leka, ali takođe je prijavljeno i preživljavanje nakon akutnog predoziranja sa dozom od približno 2 g oralno unetog olanzapina.

Terapija

Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu da budu indikovane standardne procedure za lečenje predoziranja (tj. lavaža želuca, primena aktivnog uglja). Pokazano je da primena aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina nakon oralne primene za 50% do 60%.

Simptomatsku terapiju i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti u zavisnosti od kliničke slike, kao i lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i održavanje respiratorne funkcije. Ne treba koristiti epinefrin, dopamin ili druge simpatikomimetike sa beta agonističkom aktivnošću, jer stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Neophodno je pratiti rad kardiovaskularnog sistema zbog otkrivanja mogućih aritmija. Medicinski nadzor i praćenje treba sprovoditi sve do oporavka pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC šifra: N05AH03

Farmakodinamska dejstva

Olanzapin je antipsihotik, lek za lečenje manije, kao i stabilizator raspoloženja, koji putem delovanja na veliki broj receptorskih sistema pokazuje širok farmakološki profil.

U pretkliničkim ispitivanjima, olanzapin je ispoljio veliki raspon afiniteta (Ki < 100 nM) za serotoninske 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminske D1, D2, D3, D4, D5; holinergičke muskarinske M1-M5; α1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Bihejvioralna ispitivanja na životinjama sa olanzapinom, pokazala su antagonizam prema 5HT, dopaminskim i holinergičkim receptorima, što je u skladu sa profilom vezivanja za receptore. Olanzapin je in vitro ispoljio veći afinitet za serotoninske 5HT2 receptore u odnosu na dopaminske D2 receptore, kao i veći afiniteta za 5HT2 nego za D2 receptore u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da olanzapin selektivno smanjuje okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao mali uticaj na strijatne (A9) puteve uključene u motornu funkciju. Olanzapin je smanjio uslovni odgovor izbegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičnu aktivnost leka, primenjen u dozama manjim od onih koje izazivaju katalepsiju, efekat koji je indikativan za motorička neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u „anksiolitičkom” testu.

Posle oralne primene pojedinačne doze leka (10 mg) kod zdravih dobrovoljaca, pozitronska emisiona tomografija (PET) pokazala je da je olanzapin zauzeo više 5HT2A nego D2 receptora. Pored toga, studija snimanja rađena pojedinačnom fotonskom emisionom kompjuterizovanom tomografijom (engl. Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) je otkrila da je kod pacijenata sa shizofrenijom koji su odreagovali na olanzapin bilo zauzeto manje strijatnih D2 receptora nego kod pacijenata koji su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a da je zauzetost bila uporediva sa onom kod pacijenata koji su dobro reagovali na terapiju klozapinom.

Klinička efikasnost

U oba sprovedena ispitivanja sa primenom placeba, kao i u dva od tri kontrolisana ispitivanja u kojima je vršeno poređenje sa drugim lekom, kod više od 2900 pacijenata sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome bolesti, olanzapin je izazvao statistički značajno poboljšanje negativnih, kao i pozitivnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slepom, komparativnom ispitivanju, u koje je bio uključen 1481 pacijent sa shizofrenijom, shizoafektivnim i sličnim poremećajima, sa različitim stepenom pratećih simptoma depresije (srednja početna vrednost 16,6 na Montgomery-Asberg skali depresije), prospektivna sekundarna analiza vrednosti promene raspoloženja od početka do kraja pokazala je statistički značajno poboljšanje (p = 0,001), favorizujući olanzapin (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

Kod pacijenata sa maničnom ili mešovitom epizodom bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao superiornu efikasnost u poređenju sa placebom i valproat-seminatrijumom (divalproeksom), u smanjenju maničnih simptoma tokom tri nedelje lečenja. Olanzapin je takođe ispoljio efikasnost koja se može porediti sa efikasnošću haloperidola kada se posmatra udeo pacijenata kod kojih je u 6. i 12. nedelji došlo do remisije simptoma manije i depresije. U ispitivanju pacijenata lečenih litijumom ili valproatom tokom najmanje dve nedelje, dodavanje olanzapina u dozi od 10 mg (istovremena terapija sa litijumom ili valproatom) dovelo je do značajnijeg smanjenja simptoma manije u poređenju sa efektima litijuma ili valproata primenjenih u monoterapiji posle 6 nedelja.

U 12-mesečnom ispitivanju prevencije recidiva kod pacijenata sa maničnim epizodama kod kojih je postignuta remisija olanzapinom, a koji su posle randomizovani u dve grupe (placebo grupa i grupa koja prima olanzapin), olanzapin je pokazao statistički značajno veću efikasnost u poređenju sa placebom u primarnom parametru efikasnosti – recidivu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je takođe pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na placebo, u sprečavanju recidiva manije ili recidiva depresije.

U drugom ispitivanju prevencije recidiva kod pacijenata sa maničnim epizodama, u trajanju od 12 meseci, kod pacijenata kod kojih je postignuta remisija kombinacijom olanzapina i litijuma, a zatim su randomizovani u dve grupe od kojih je jedna primala samo olanzapin a druga samo litijum, olanzapin je ispoljio jednaku efikasnost kao i litijum u pogledu primarnog parametra efikasnosti - prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p = 0,055).

U kombinovanom ispitivanju koje je trajalo 18 meseci, kod pacijenata sa maničnom ili mešovitom epizodom, kod kojih je stabilnost postignuta kombinovanom primenom olanzapina i stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primena olanzapina sa litijumom ili valproatom nije bila statistički značajno efikasnija u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom, kada se posmatra odlaganje ponovne pojave bipolarnog poremećaja definisane prema prema dijagnostičkim kriterijumima sindroma.

Pedijatrijska populacija

Podaci o efikasnosti iz kontrolisanih ispitivanja kod adolescenata (uzrast od 13 do 17 godina) su ograničeni na kratkotrajne studije u lečenju shizofrenije (6 nedelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem I (3 nedelje) koje su uključivale manje od 200 adolescenata. Olanzapin je primenjivan u početnoj fleksibilnoj dozi od 2,5 mg koja se povećavala sve do 20 mg/dan. Tokom terapije olanzapinom, povećanje telesne mase je bilo znatno veće kod adolescenata nego kod odraslih pacijenata. Promene koncentracije ukupnog holesterola natašte, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (videti odeljke 4.4 i 4.8), takođe su bile veće kod adolescenata nego kod odraslih. Nema podataka iz kontrolisanih ispitivanja o održavanju terapijskog efekta, ni o dugotrajnoj bezbednosti (videti odeljke 4.4 i 4.8). Informacije o dugotrajnoj bezbednosti primene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih, nekontrolisanih ispitivanja.

Oralna disperzibilna tableta olanzapina predstavlja bioekvivalent tableta olanzapina, sa sličnim stepenom i obimom resorpcije. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa tabletama olanzapina.

Resorpcija

Olanzapin se dobro resorbuje posle oralne primene i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi tokom 5 do8 sati. Hrana ne utiče na resorpciju leka. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog leka u odnosu na intravenski primenjen lek nije utvrđena.

Distribucija

Vezivanje olanzapina za proteine plazme iznosilo je oko 93% pri konecentracijskom rasponu između 7 do približno 1000 nanograma/mL. Olanzapin se pretežno vezuje za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se metaboliše procesima konjugacije i oksidacije u jetri. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N- glukuronid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 učestvuju u nastanku N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolite, Od kojih su oba metabolita, u in vivo ispitivanjima na životinjama, pokazala značajno manju farmakološku aktivnost u poređenju sa olanzapinom. Za najveći deo farmakološke aktivnosti odgovoran je nepromenjeni olanzapin.

Eliminacija

Posle oralne primene, srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije olanzapina kod zdravih dobrovoljaca varira u zavisnosti od uzrasta i pola.

Kod zdravih starijih osoba (65 godina i stariji) u poređenju sa mlađim ispitanicima, prosečno poluvreme eliminacije je bilo produženo (51,8 h prema 33,8 h), a klirens smanjen (17,5 L/h prema 18,2 L/h). Farmakokinetička varijabilnost primećena kod starijih osoba, u istom je rasponu kao i kod mlađih. Primena leka u doznom rasponu od 5 mg do 20 mg dnevno kod 44 pacijenta sa shizofrenijom starijih od 65 godina, nije bila povezana sa bilo kakvim različitim profilom neželjenih događaja.

Kod žena, u poređenju sa muškarcima, prosečno poluvreme eliminacije je bilo nešto duže (36,7 h prema 32,3 h), a klirens smanjen (18,9 L/h prema 27,3 L/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je ispoljio sličan bezbednosni profil kod žena (n = 467) i kod muškaraca (n = 869).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) nije bilo značajne razlike u prosečnom poluvremenu eliminacije (37,7 h prema 32,4 h) ili klirensu (21,2 L/h prema 25,0 L/h) u poređenju

sa zdravim ispitanicima. Ispitivanja (engl. Mass balance study) su pokazala da se približno 57% radioobeleženog olanzapina pojavljuje u urinu, uglavnom u obliku metabolita.

Pušači

Kod pušača sa blagim poremećajem funkcije jetre, produženo je prosečno poluvreme eliminacije (39,3 h) i smanjen klirens (18,0 L/h) analogno zdravim ispitanicima nepušačima (48,8 h, odnosno 14,1 L/h).

Kod nepušača u poređenju sa pušačima (muškarci i žene), produženo je prosečno poluvreme eliminacije (38,6 h prema 30,4 h), a klirens je bio smanjen (18,6 L/h prema 27,7 L/h).

Klirens olanzapina iz plazme je manji kod starijih nego kod mlađih ispitanika, kod žena nego kod muškaraca, i kod nepušača u poređenju sa pušačima. Međutim, uticaj godina starosti, pola ili pušenja na klirens i poluvreme eliminacije olanzapina u poređenju sa ukupnom varijabilnošću između pojedinaca.

U ispitivanju kod belaca, Japanaca i Kineza, nije bilo razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): Farmakokinetika olanzapina je slična kod adolescenata i kod odraslih. U kliničkim studijama, prosečna izloženost olanzapinu je bilo za približno 27% veća kod adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju manju prosečnu telesnu masu, a i manje pušača je bilo među adolescentima. Ovi faktori mogu doprineti većoj prosečnoj izloženosti primećenoj kod adolescenata.

Akutna toksičnost (pojedinačna doza)

Znaci toksičnosti posle oralne primene leka kod glodara bili su karakteristični za potentne neuroleptike: hipoaktivnost, koma, tremor, klonične konvulzije, salivacija i smanjen porast telesne mase. Medijana letalnih doza iznosila je približno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Psi su podnosili pojedinačnu oralnu dozu do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znaci uključivali su sedaciju, ataksiju, tremor, ubrzani srčani rad, otežano disanje, miozu i anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna oralna doza leka do 100 mg/kg izazivala je prostraciju, a veće doze poremećaj svesti (polusvesno stanje).

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 meseca kod miševa, i do jedne godine kod pacova i pasa, predominantni su bili depresija CNS, antiholinergički efekti i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju CNS se razvila tolerancija. Parametri rasta su pri velikim dozama bili smanjeni. Reverzibilni efekti konzistentni sa povišenim prolaktinom kod pacova uključivali su smanjenje mase jajnika i uterusa, kao i morfološke promene epitela vagine i mlečne žlezede.

Hematološka toksičnost: Efekti leka na hematološke parametre primećeni su kod svake vrste, uključujući dozno-zavisno smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod miševa, i nespecifično smanjenje cirkulišućih leukocita kod pacova; međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnim efektima na koštanu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija, razvile su se kod nekoliko pasa koji su dobijali 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu (PIK) 12-15 puta veće u poređenju sa čovekom kome je data doza od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom, nije bilo neželjenih dejstava na progenitorske i proliferativne ćelije u koštanoj srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin ne izaziva teratogene efekte. Sedacija je uticala na sposobnost parenja mužjaka pacova. Ciklusi estrusa kod pacova su bili poremećeni pri dozi od 1,1 mg/kg (tri puta veća doza od maksimalne doze kod ljudi), a doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze kod ljudi) uticala je na parametre reprodukcije. Kod mladunaca pacova kojima je davan olanzapin, primećeni su zastoj u fetalnom razvoju i prolazno smanjenje nivoa aktivnosti.

Mutagenost

Olanzapin nije ispoljio mutagena i klastogena svojstva u punom rasponu standardnih testova, koji su uključivali testove bakterijske mutacije, kao i in vitro i in vivo testove na sisarima.

Karcinogenost

Na osnovu rezultata ispitivanja na miševima i pacovima, zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.

Magnezijum-stearat;

L-Metionin;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Krospovidon;

Aspartam (E951); Celuloza,mikrokristalna; Guar guma;

Magnezijum-karbonat, teški;

Aroma pomorandže (Orange flavour Silesia 1209603133).

Nije primenjivo.

2 (dve) godine.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje leka je perforirani Al/Al blister sa 7 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Onzapin sadrži aktivnu supstancu olanzapin. Lek Onzapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici i koriste se za lečenje sledećih stanja:

• shizofrenije, bolest sa simptomima kao što su slušne, vidne ili osećajne halucinacije (opažanje ili osećanje stvari koje ne postoje), pogrešna uverenja (uverenost u stvari koje nisu istinite), neuobičajena sumnjičavost i povlačenje u sebe. Osobe sa ovom bolešću mogu takođe da se osećaju depresivno, uznemireno ili napeto.
• umerenih do teških maničnih epizoda, stanje sa simptomima prevelike uzbuđenosti ili euforije (osećaj preterane sreće).

Pokazalo se da lek Onzapin sprečava ponovno javljanje ovih simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem koji su u maničnim epizodama reagovali na lečenje olanzapinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (nevedene u odeljku 6). Alergijska reakcija se može prepoznati kao osip, svrab, otok lica, otok usana ili otežano disanje. Ako Vam se to desi, obavestite Vašeg lekara.
• ukoliko su Vam ranije dijagnostikovani problemi sa očima kao što su određene vrste glaukoma (povišen očni pritisak).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Onzapin.

• Ne preporučuje se upotreba leka Onzapin kod starijih pacijenata sa demencijom, jer može doći do ispoljavanja ozbiljnih neželjenih dejstava.
• Lekovi ove vrste mogu izazvati neuobičajene pokrete, uglavnom lica ili jezika. Ako Vam se ovo desi posle upotrebe leka Onzapin, obavestite Vašeg lekara.
• Veoma retko, lekovi ove vrste izazivaju kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti. Ako se ovo desi, odmah obavestite Vašeg lekara.
• Povećanje telesne mase je primećeno kod pacijenata koji uzimaju lek Onzapin. Potrebno je da redovno kontrolišete telesnu masu sa svojim lekarom. Ako je potrebno razmotrite da Vas lekar uputi nutricionisti ili zatražite pomoć oko planiranja dijete.
• Velika koncentracija šećera u krvi i velike koncentracije masti (triglicerida i holesterola) su primećene kod pacijenata koji uzimaju lek Onzapin. Potrebno je da Vaš lekar vrši analize krvi da proveri koncentraciju šećera i određenih masti pre nego što započnete lečenje lekom Onzapin i redovno tokom lečenja.
• Recite lekaru ukoliko ste Vi ili neko u Vašoj porodici imali sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka, jer su lekovi poput ovih povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

Ukoliko imate neku od sledećih bolesti, obavestite Vašeg lekara što je pre moguće:

• moždani udar ili „mini” moždani udar (prolazni simptomi moždanog udara)
• Parkinsonovu bolest
• probleme sa prostatom
• poremećaj u radu creva (paralitički ileus)
• oboljenje jetre ili bubrega
• poremećaje krvi
• srčano oboljenje
• šećernu bolest
• konvulzije (epileptične napade)
• ako znate da možda imate nedovoljno soli u organizmu, kao posledicu dugotrajnog teškog proliva i povraćanja ili zbog upotrebe diuretika (tableta za izlučivanje vode iz organizma).

Ukoliko patite od demencije, Vi ili Vaš negovatelj/rođak treba da obavesti Vašeg lekara u slučaju da ste bilo kad ranije imali moždani udar ili „mini” moždani udar.

Ako ste stariji od 65 godina, Vaš lekar može pratiti Vaš krvni pritisak, što je uobičajena mera opreza.

Deca i adolescenti

Onzapin nije za primenu kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Onzapin

Dok uzimate lek Onzapin, druge lekove možete uzimati samo po savetu Vašeg lekara. Možete osećati pospanost ako uzimate lek Onzapin istovremeno sa antidepresivima ili lekovima za lečenje anksioznosti ili nesanice (trankilizeri).

Onavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ako uzimate:

• lekove za Parkinsonovu bolest.
• karbamazepin (antiepileptik i stabilizator raspoloženja), fluvoksamin (antidepresiv) ili ciprofloksacin (antibiotik), jer će možda biti neophodno da Vam lekar zbog toga promeni dozu leka Onzapin.

Uzimanje leka Onzapin sa alkoholom

Ukoliko uzimate lek Onzapin ne konzumirajte alkohol, jer u kombinaciji sa alkoholom možete osetiti pospanost.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate ovaj lek u periodu dojenja, jer se mala količina leka Onzapin izlučuje u majčino mleko.

Sledeći simptomi se mogu pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale olanzapin u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): nevoljno drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće pri hranjenju. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od navedenih simptoma, možda će biti potrebno da se obratite svom lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Onzapin sadrži sadrži aspartam

Lek Onzapin sadrži sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će Vam reći koliko tableta leka Onzapin treba da uzmete, kao i koliko dugo treba da nastavite da ih uzimate. Dnevna doza leka Onzapin iznosi između 5 mg i 20 mg. Obavestite Vašeg lekara u slučaju da se kod Vas ponovo jave simptomi, ali ne prekidajte sa uzimanjem leka Onzapin sve dok Vam to lekar ne kaže.

Lek Onzapin treba da uzimate jednom dnevno pridržavajući se saveta svog lekara. Pokušajte da uzimate lek svaki dan uvek u isto vreme. Nije važno da li ga uzimate sa hranom ili bez nje.

Lek Onzapin, oralne disperzibilne tablete su namenjene za oralnu upotrebu.

Lek Onzapin, tablete se lako lome, pa sa njima treba pažljivo rukovati. Ne uzimajte tablete mokrim rukama jer se mogu prelomiti.

• Uzmite blister za krajeve i odvojite jedno polje blistera od ostatka blistera, pažljivo odvajajući duž perforacije koja ga okružuje.
• Pažljivo odvojite poleđinu.
• Nežno istisnite tabletu.
• Stavite tabletu u usta. Rastopiće se u Vašim ustima odmah, pa ćete je lako progutati.

Tabletu takođe možete staviti u punu čašu ili šolju vode, soka od pomorandže, soka od jabuke, mleka ili kafe i promešati. Ako se lek uzima sa pićem, mešavina može promeniti boju i postati mutna. Popite odmah.

Ako ste uzeli više leka Onzapin nego što treba

Kod pacijenata koji su uzeli više leka nego što treba, javili su se sledeći simptomi: ubrzan srčani rad, agitacija/agresivnost, problemi sa govorom, neuobičajeni pokreti (naročito lica ili jezika) i smanjen nivo svesti. Ostali simptomi mogu biti: akutna konfuzija, konvulzije (epilepsija), koma, kombinacija groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti, usporavanje ritma disanja, aspiracija, visok krvni pritisak ili nizak krvni pritisak, poremećaj srčanog ritma. Ako imate bilo koji od navedenih simptoma, odmah se obratite svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu.Pokažite lekaru kutiju leka koji uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Onzapin

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite tabletu čim se setite. Nemojte uzeti dve doze u jednom danu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Onzapin

Nemojte prestati da uzimate lek samo zato što se osećate bolje. Važno je da uzimate lek Onzapin onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Onzapin, može doći do pojave sledećih simptoma: preznojavanje, nesanica, nevoljno drhtanje (tremor), uznemirenost ili mučnina i povraćanje. Vaš Lekar Vam može sugerisati da postepeno smanjujete dozu leka pre potpunog prekida terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ako imate:

• neuobičajene pokrete (česta neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uglavnom lica ili jezika;
• krvne ugruške u venama (povremena neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) posebno u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji se mogu kretati kroz krvne sudove do pluća, uzrokujući bol u grudima i otežano disanje. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite savet lekara;
• kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti (učestalost ovog neželjenog dejstva ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: povećanje telesne mase, pospanost, povećanje koncentracije prolaktina u krvi. U ranim fazama lečenja, neke osobe mogu osetiti vrtoglavicu ili nesvesticu (sa usporenim radom srca), posebno kod naglog ustajanja iz ležećeg ili sedećeg položaja. Ovo obično prolazi samo po sebi, ali ako ne prođe, obratite se Vašem lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: promene u broju nekih krvnih ćelija, cirkulišućih masti i u ranim fazama lečenja privremeno povećanje vrednosti enzima jetre, povećanje koncentracije šećera u krvi i urinu, povećanje nivoa mokraćne kiseline i kreatin fosfokinaze u krvi, pojačan apetit, vrtoglavica, uznemirenost, nevoljno drhtanje (tremor), neuobičajeni pokreti (diskinezija), zatvor, suvoća usta, osip, gubitak snage (malaksalost), izražen zamor, zadržavanje vode koje vodi oticanju ruku, zglobova ili stopala, groznica, bol u zglobovima i poremećaj seksualne funkcije, kao što je smanjen libido kod muškaraca i žena ili erektilna disfunkcija kod muškaraca.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: preosetljivost (npr. oticanje usta i grla, svrab, osip), dijabetes ili pogoršanje dijabetesa, ponekad povezano sa ketoacidozom (pojava ketona u krvi i urinu) ili komom, epileptični napadi, obično povezani sa prethodnom istorijom napada (epilepsije), ukočenost mišića ili spazam (grčevi) (uključujući spazme mišića očiju što dovodi do kružnih pokreta očnih jabučica), sindrom nemirnih nogu, teškoće sa govorom, usporen srčani rad, osetljivost na sunčevu svetlost, krvarenje iz nosa, abdominalna distenzija (nadutost stomaka), gubitak pamćenja ili zaboravnost, nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija), nemogućnost mokrenja, gubitak kose, odsustvo ili smanjenje menstrualnog ciklusa, promene na dojkama kod muškaraca i žena, kao što su pojačano stvaranje mleka ili uvećanje dojki.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: snižavanje normalne temperature tela, poremećaj srčanog ritma, iznenadna neobjašnjiva smrt, zapaljenje pankreasa (gušterače) koje prouzrokuje jak bol u stomaku, groznicu i mučninu, oboljenje jetre koje je okarakterisano žutom prebojenošću kože i beonjača, bolest mišića koja se manifestuje neobjašnjivim bolovima, produžena i/ili bolna erekcija.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju ozbiljne alergijske reakcije kao što su reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). DRESS se u početku pojavljuje u vidu simptoma koji su slični gripu sa osipom po licu a zatim se osip proširuje, visokom temperaturom, uvećanim limfnim čvorovima, povećanim vrednostima enzima jetre koji se vide na testovima krvi i povećanjem određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija).

Tokom uzimanja olanzapina kod starijih pacijenata sa demencijom, može doći do nastanka moždanog udara, zapaljenja pluća, nevoljnog oticanja mokraće ili zadržavanja mokraće, padova, izrazitog zamora, vizuelnih halucinacija, porasta telesne temperature, crvenila kože i teškoća pri hodu. U ovoj specifičnoj grupi pacijenata prijavljeno je i nekoliko smrtnih slučajeva.

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, upotreba leka Onzapin može dovesti do pogoršanja simptoma. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem

neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Onzapin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je olanzapin.

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 15 mg olanzapina. Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 20 mg olanzapina.

• Pomoćne supstance su: magnezijum-stearat; L-metionin; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; krospovidon;aspartam (E951); celuloza, mikrokristalna; guar guma; magnezijum-karbonat, teški; aroma pomorandže (Orange flavour Silesia 1209603133).

Kako izgleda lek Onzapin i sadržaj pakovanja

Oralna disperzibilna tableta.

Onzapin, 15 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutom oznakom “O2” na jednoj strani, prečnika 9 mm.

Onzapin, 20 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutom oznakom “O3” na jednoj strani, prečnika 10 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je perforirani Al/Al blister sa 7 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač:

ACTAVIS LTD, BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Onzapin, oralna disperzibilna tableta, 28 x (15 mg): 515-01-01166-18-001 od 01.02.2019.

Onzapin, oralna disperzibilna tableta, 28 x (20 mg): 515-01-01169-18-001 od 01.02.2019.