Pegasys® 180mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Hronični hepatitis B:

Odrasli pacijenti

Lek Pegasys je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) pozitivnog na antigen omotača virusa hepatitisa (HBeAg -pozitivan) ili negativnog na isti antigen (HBeAg-negativan), kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima virusne replikacije, povećanim alanin aminotransferaze (ALT) i histološki potvrđenim zapaljenjem jetre i/ili fibrozom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 3 ili više godina

Lek Pegasys je indikovan za lečenje HBeAg-pozitivnog HHB kod dece i adolescenata, uzrasta 3 ili više godina, bez ciroze ali uz dokaz virusne replikacije i perzistentno povećanje vrednosti ALT-a u serumu. Za donošenje odluke o započinjanju lečenja kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1.

Hronični hepatitis C

Odrasli pacijenti

Lek Pegasys je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C (HHC) kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost specifičnu za genotip virusa hepatitisa C (HCV), videti odeljke 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 5 godina i stariji:

Lek Pegasys je u kombinaciji sa ribavirinom indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C kod prethodno nelečene dece uzrasta 5 godina i starije i adolescenata koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.

Pri donošenju odluke o započinjanju lečenja u detinjstvu, važno je uzeti u obzir inhibiciju rasta izazvanu kombinovanom terapijom. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvesna. Odluku o lečenju treba doneti u zavisnosti od slučaja (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Pegasys treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata obolelih od hepatitisa B ili C.

Molimo takođe pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Monoterapiju za hepatitis C treba razmatrati samo u slučaju postojanja kontraindikacije za primenu drugih lekova.

Doziranje

Hronični hepatitis B - odrasli pacijenti

Preporučena doza i trajanje terapije lekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg-negativnog HHB iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja. Za informacije o prediktivnim vrednostima odgovora na terapiju videti odeljak 5.1.

Hronični hepatitis C

Lečenje odraslih pacijenata koji prvi put započinju terapiju

Preporučena doza za lek Pegasys iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno, u kombinaciji sa oralnim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koja se koristi u kombinaciji sa lekom Pegasys data je u Tabeli 1. Dozu ribavirina treba davati uz hranu.

Trajanje terapije- dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za HHC zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja.

Terapiju u trajanju od 24 nedelje treba uzeti u obzir kod pacijenata inficiranih

• genotipom 1 s niskim virusnim opterećenjem (NVO) (≤800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije ili sa
• genotipom 4 koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje.

Međutim, ukupno lečenje u trajanju od 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa nego što je to slučaj sa terapijom u trajanju od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba da se uzmu u obzir podnošenje kombinovane terapije i dodatni prognostički faktori kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (VVO) (>800.00 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje treba uzimati u obzir još opreznije, jer ograničeni raspoloživi podaci govore da to može da ima značajan negativni uticaj na održivost virusoloških odgovora.

Pacijenti inficirani HCV genotipom 2 ili 3 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelja. Trajanje terapije od samo 16 nedelja se može razmotriti kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa NVO (≤800.000 i.j./mL) ) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje lečenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Uopšteno trajanje terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje (videti deo 5.1). Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja u trajanju terapije od standardne 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa VVO (>800.00 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje treba razmotriti uz oprez jer to može da ima značajno negativan uticaj na održivost virusološkog odgovora (videti Tabelu 1).

Raspoloživi podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni. Prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 nedelja.

Tabela 1. Preporučeno doziranje kodkombinovane terapije kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

*BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje, i nemerljivi HCV RNK 24. nedelje;

**BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje

Visoko virusno opterećenje (VVO) = >800.000 i.j./mL; Nisko virusno opterećenje (NVO) = ≤800.000 i.j./mL.

(a)Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr.1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do višeg SVO u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Krajnji klinički značaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za ponovnim tretmanom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom.

Preporučeno trajanje monoterapije lekom Pegasys je 48 nedelja.

Lečenje odraslih pacijenata koji su već prethodno lečeni

Preporučena doza leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mikrograma jednom nedeljno primenjen supkutano. Kod pacijenata sa telesnom masom <75 kg treba primeniti 1000 mg ribavirina dnevno, a kod pacijenata sa telesnom masom 75 kg treba primeniti 1200 mg ribavirina dnevno, bez obzira na genotip.

Pacijentima kod kojih se nakon 12 nedelja virus može detektovati, treba obustaviti terapiju. Preporučeno ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se razmatra lečenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa peginterferonom i ribavirinom, preporučeno trajanje terapije je 72 nedelje (videti deo 5.1).

Ko-infekcija HIV-HCV - odrasli pacijenti

Preporučena doza za lek Pegasys, primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom, jeste 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja. Za pacijente inficirane HCV genotipom 1 sa telesnom masom <75 kg i ≥75 kg treba primeniti 1000 mg, odnosno 1200 mg ribavirina dnevno. Pacijenti inficirani drugim HCV genotipovima osim genotipom 1 treba da prime 800 mg ribavirina dnevno. Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano.

Trajanje terapije kada se lek Pegasys primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima

Molimo takođe pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom – prethodno nelečeni pacijenti

Rani virusološki odgovor do 12. nedelje koji se definiše kao opadanje 2 log virusnog opterećenja ili je pokazano da nemerljivi nivoi HCV RNK predviđaju stabilan virusološki odgovor (videti Tabele 2 i 13).

Tabela 2: Prediktivne vrednosti virusološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se primenjuje kombinovana terapija lekom Pegasys kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

Negativna prediktivna vrednost za stabilan virusološki odgovor kod pacijenata koji primaju monoterapiju lekom Pegasys iznosila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrednost zabeležena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su primali monoterapiju lekom Pegasys (100% (130/130) ili kombinaciju sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrednosti od 45% (50/110) zabeležene su kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 1, odnosno 70% (59/84) kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom – prethodno lečeni pacijenti

Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno lečenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je supresija virusa u 12. nedelji (nedetektabilna HCV RNA definisana kao <50 i.j./mL) prediktor stabilnog virusološkog odgovora. Verovatnoće da se ne postigne stabilan virusološki odgovor nakon 48 ili 72 nedelje terapije ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji iznosile su, redom, 96% (363 od 380) i 96% (324 od 339). Verovatnoće postizanja stabilnog virusološkog odgovora nakon 48 ili 72 nedelje terapije, ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, iznosile su, redom, 35% (20 od 57), odnosno 57% (57 od

100).

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata Opšte

Tamo gde je potrebno podešavanje doze zbog umerenih do teških neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata

(kliničkih i/ili laboratorijskih) inicijalno smanjenje doze na 135 mikrograma je obično dovoljno. Međutim, u nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma. Povećanje doze do prvobitne doze ili u pravcu iste može da se uzme u obzir kada se neželjene reakcije povuku (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Hematološke (videti i Tabelu 3)

Kod odraslih pacijenata smanjenje doze se preporučuje kada je apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) 500 do < 750 ćelija/mm3. Kod pacijenata kod kojih je ANC < 500 ćelija/mm3 terapiju treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate do > 1000 ćelija /mm3. Terapiju treba inicijalno ponovo uvoditi u dozi od 90 mikrograma leka Pegasys i pratiti broj neutrofila.

Smanjenje doze do 90 mikrograma se preporučuje i ako je broj trombocita 25.000 do < 50.000 ćelija/mm3. Obustavljanje lečenja se preporučuje kada broj trombocita padne na nivoe <25.000 ćelija/mm3.

Specifične preporuke za regulisanje anemije koja se pojavljuje sa terapijom kod odraslih pacijenata su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama na dan (200 miligrama ujutru i 400 miligrama uveče) ako važi bilo šta od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <10g/dL i ≥8,5 g/dL, ili (2) pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem manifestuje pad hemoglobina za ≥2 g/dL u toku ma koje 4 nedelje terapije. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti ako dođe do nečega od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <8,5 g/dL; (2) ako pacijent sa stabilnim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrednost hemoglobina na <12 g/dL uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovo uvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i dalje povećati do 800 miligrama dnevno po proceni nadležnog lekara. Ne preporučuje se vraćanje na prvobitnu dozu.

Tabela 3: Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata (za dodatne smernice videti i tekst iznad)

U slučaju netolerancije na ribavirin, treba nastaviti sa monoterapijom lekom Pegasys.

Funkcija jetre

Fluktuacije poremećaja funkcionalnih parametara jetre su uobičajene kod pacijenata sa HHC. Zabeleženo je povećanje ALT nivoa iznad polaznih vrednosti zabeleženih pre uvođenja terapije, kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i bolesnike sa virusološkim odgovorom.

U kliničkim ispitivanjima HHC kod odraslih pacijenata, izolovana povećanja ALT (povećanje vrednosti ALT na ≥10 x gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), ili povećanje ≥ 2x polazne vrednosti za pacijente sa polaznim vrednostima ALT≥ 10x ULN ) koje se rešava bez modifikacije doze zabeleženo je kod 8 od 451 pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Ako su povećanja ALT progresivna ili perzistentna, dozu treba inicijalno smanjiti na 135 mikrograma. Kada su povećanja nivoa ALT progresivna uprkos smanjenju doze, ili su praćena povećanim bilirubinom ili dokazima o hepatičkoj dekompenzaciji, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Za pacijente koji imaju HHB; prolazni skokovi nivoa ALT, ponekad i preko 10 x ULN nisu retki, i mogu da odražavaju imuni klirens. Terapiju normalno ne treba započinjati ako je vrednost ALT >10 x ULN. Treba razmisliti o nastavku terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom skokova ALT. Ako se doza leka Pegasys smanji ili obustavi, terapija se može ponovo započeti čim ovi skokovi počnu da se povlače (videti odeljak 4.4).

Posebne grupe pacijenata

Stariji

Podešavanje preporučene doze od 180 mikrograma jednom nedeljno nije neophodno kada se lek Pegasys uvodi kod pacijenata starijeg životnog doba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doza kod odraslih pacijenata sa blagim ili srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega. Redukovana doza od 135mcg jednom nedeljno se preporučuje kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Nezavisno od početne doze ili stepena oštećenja bubrežne funkcije, pacijente treba pratiti, a u slučaju neželjenih reakcija pristupiti odgovarajućem smanjenju doze leka Pegasys.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (na pr. Child-Pugh A), pokazalo se da je Pegasys delotvoran i bezbedan. Lek Pegasys nije procenjivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (na pr. Child-Pugh B ili C, ili krvarenje ezofagealnih vena) (videti odeljak 4.3).

Klasifikacija Child-Pugh deli pacijente u grupe A, B i C, odnosno „Blagu“, „Umerenu“ i „Tešku“, što odgovara ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-10 (B) i 10-15 (C).

Modifikovana procena

*Bodovanje po autorima Tray, Burns i Saunders (1966) Pedijatrijska populacija

Lek Pegasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male dece uzrasta do 3 godine starosti jer sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Za pedijatrijske pacijente preporučuje se upotreba leka Pegasys u vidu prethodno napunjenog šprica. Pen- brizgalice prethodno napunjene lekom Pegasys ne omogućavaju odgovarajuće prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Pacijenti koji započnu lečenje pre 18. rođendana treba da ostanu na pedijatrijskom načinu doziranja do kraja terapije.

Doziranje leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata treba odrediti na osnovu telesne površine (engl. body surface area, BSA). Za izračunavanje BSA, preporučuje se upotreba Mosteller –ove jednačine:

Preporučeno trajanje terapije kod pacijenata sa HHB je 48 nedelja.

Pre započinjanja terapije za HHB potrebno je dokumentovati perzistentno povečanje vrednosti ALT-a u serumu. Stopa odgovora na terapiju bila je niža kod pacijenata kod kojih na početku lečenja vrednost ALT-a nije bila povišena ili je bila minimalno povišena (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC zavisi od genotipa virusa. Pacijenti inficirani virusom genotipa 2 ili 3 treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelje, dok pacijenti inficirani bilo kojim drugim genotipom treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Pacijenti koji uprkos početnom lečenju od 24 nedelje još uvek imaju detektabilne nivoe HCV-RNK, treba da prekinu lečenje jer je mala verovatnoća da će nastavkom lečenja postići stabilan virusološki odgovor.

U tabeli 4 navedene su preporučene doze leka Pegasys kod dece i adolescenata uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB i sa BSA većom od 0,54 m2, kao i kod dece i adolescenata uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC i BSA većom od 0.71 m2.

Tabela 4: Preporuke za doziranje leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B i hroničnim hepatitisom C

Kod pedijatrijskih pacijenata, u slučaju toksičnosti, prilagođavanje doze se može izvršiti do najviše tri nivoa modifikacije doze pre nego što se razmotri privremeni ili trajni prekid terapije (videti Tabelu 5).

Tabela 5: Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskoj populaciji sa HHB i HHC prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6: Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata – dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Za decu i adolescente uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC, preporučena doza ribavirina zasniva se na telesnoj masi pacijenta, a ciljna doza iznosi 15 mg/kg/dan, podeljeno u dve dnevne doze. Za decu i adolescente telesne mase 23 kg ili više raspored doziranja ribavirin tableta od 200 mg dat je u Tabeli 5. Pacijenti i staratelji ne smeju pokušati da prelome tablete od 200 mg.

Tabela 7: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske pacijente sa hroničnim hepatitisom C uzrasta od 5 do 17 godina

Važno je primetiti da ribavirin ne treba nikada primenjivati kao monoterapiju. Rešavanje svih drugih vrsta toksičnosti treba da bude u skladu sa preporukama koje važe za odrasle, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Kod pedijatrijskih pacijenata, toksičnosti povezane sa terapijom ribavirinom, kao što su anemije koje zahtevaju urgentnu terapiju anemije, rešavaju se redukcijom pune doze. Nivoi redukcije doze navedeni su u Tabeli 8.

Tabela 8: Preporuke za modifikaciju doze ribavirina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC uzrasta 3-5 godina ili onih koji ranije nisu bili odgovarajuće lečeni. Nema podataka o primeni kod pedijatrijskih pacijenata s HIV-HCV ko-infekcijom kao ni kod onih sa oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primene

Lek Pegasys se primenjuje supkutano u stomak ili butinu. Ispitivanja pokazuju da je izloženost leku Pegasys bila smanjena nakon primene leka u nadlakticu (videti odeljak 5.2).

Lek Pegasys je napravljen tako da ga može primeniti pacijent ili staratelj. Svaki špric sme da koristi samo jedna osoba i namenjen je za jednokratnu upotrebu.

Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje nisu zdravstveni profesionalci u vezi sa primenom ovog leka. Pacijent mora pažljivo da pročita “Uputstvo za lek” koje se nalazi u pakovanju leka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, alfa interferone, ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Autoimuni hepatitis
• Teška hepatička disfunkcija ili dekompenzovana ciroza jetre
• Istorija već postojećeg težeg kardiološkog oboljenja, uključujući nestabilno ili nekontrolisano kardiološko oboljenje u prethodnih šest meseci (videti odeljak 4.4)
• HVC-HIV pacijenti sa cirozom i Child-Pugh skorom ≥6, osim ukoliko je to samo zbog indirektne hiperbilirubinemije uzrokovane lekovima kao što su atazanavir i indinavir
• Kombinovana primena sa telbivudinom (videti odeljak 4.5)
• Novorođenčad i mala deca do 3 godine, zbog pomoćne supstance benzilalkohola (videti odeljak 4.4 za benzilalkohol)
• Kod pedijatrijskih pacijenata, prisustvo teškog psihijatrijskog stanja, ili podatak o takvom stanju u anamnezi, što se posebno odnosi na tešku depresiju, suicidalne ideje ili pokušaj suicida.

Psihijatrijski poremećaji i centralni nervni sistem (CNS): Teška efekti na CNS, posebno depresija, suicidalne ideje i pokušaji samoubistva zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom terapije lekom Pegasys, čak i posle obustavljanja terapije uglavnom tokom šestomesečnog perioda praćenja. U ostala efekte na CNS, koja su zabeležena prilikom terapije alfa interferonima, spadaju agresivno ponašanje (ponekad usmereno protiv drugih, kao sto su ubilačke ideje), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i izmene mentalnog statusa. Sve pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče svi znaci ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se simptomi psihijatrijskih poremećaja pojave, ordinirajući lekar mora da ima u vidu potencijalnu težinu tih neželjenih dejstava, kao i potrebu za odgovarajućim terapijskim delovanjem. Ako se psihijatrijski simptomi uporno nastave ili pogoršaju ili se prepozna pojava samoubilačkih ideja, preporučuje se da se terapija lekom Pegasys prekine, a pacijent prati uz primerenu psihijatrijsku intervenciju.

Pacijenti koji imaju ili su imali teža psihijatrijska stanja: Ako se smatra da je terapija lekom Pegasys neophodna kod pacijenata sa tekućim ili ranijim teškim psihijatrijskim stanjima, treba je započeti samo pošto se obezbedi individualizovano dijagnostičko i terapijsko zbrinjavanje tog psihijatrijskog stanja.

Primena leka Pegasys kod dece i adolescenata sa postojećim ili u anamnezi prisutnim teškim psihjatrijskim stanjima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa bolestima zavisnosti: Pacijenti inficirani HCV-om koji pate od propratnih bolesti zavisnosti (alkohol, marihuana, itd.) imaju povećan rizik od razvoja psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanja već postojećih psihijatrijskih poremećaja tokom terapije alfa interferonom. Ako se proceni da je lečenje alfa interferonima kod ovih pacijenata neophodno, prisustvo pratećih psihijatrijskih bolesti i mogućnosti primene drugih lekova bi trebalo pažljivo proceniti i na odgovarajući način rešavati pre započinjanja terapije. Po potrebi, može se razmotriti interdisciplinarni pristup koji uključuje zdravstvenog profesionalca ili specijalistu za bolesti zavisnosti koji će proceniti, lečiti i pratiti pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa čak i nakon prestanka lečenja. Preporučuje se blagovremena intervencija u slučaju ponovne pojave ili razvoja psihijatrijskih poremećaja i zavisnosti zloupotrebe supstanci.

U cilju što boljeg praćenja biološkog leka, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka treba čitko upisati u medicinski karton pacijenta.

Laboratorijski testovi pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, za sve pacijente se preporučuju standardni hematološki i biohemijski testovi.

Za započinjanje terapije, sledeće vrednosti se mogu smatrati bazalnim:

• Broj trombocita ≥90.000 ćelija /mm3
• ANC ≥ 1500 ćelija/mm3
• Adekvatno kontrolisana funkcija tiroideje (TSH i T4).

Hematološke testove treba ponavljati posle 2 i 4 nedelje, a biohemijske testove treba raditi na 4 nedelje. Tokom terapije, periodično treba raditi i druge testove (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima, terapija lekom Pegasys je bila povezana sa padom broja belih krvnih zrnaca (WBC) i apsolutnim brojem neutrofila (ANC), što je obično počinjalo u prve dve nedelje terapije (videti odeljak 4.8). Progresivno opadanje posle 8 nedelja terapije je bilo retko. Opadanje ANC je bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (videti odeljak 4.2) i kod većine pacijenata je dostizalo bazalne vrednosti već posle 8 nedelja, a kod svih posle 16 nedelja.

Terapija lekom Pegasys je bila praćena smanjenim brojem trombocita, koji se vraćao na vrednosti od pre terapije tokom post-terapijskog perioda posmatranja (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, može biti neophodna modifikacija doze (videti odeljak 4.2).

Pojava anemije (hemoglobin <10g/dL) zabeležena je kod do 15% pacijenata obolelih od HHC u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije leka Pegasys i ribavirina. Učestalost zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (videti odeljak 4.8). Rizik od razvoja anemije je nešto veći kod žena.

Treba biti oprezan kada se lek Pegasys daje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim agensima.

U literaturi je zabeleženo da se pancitopenija i supresija koštane srži javljaju unutar 3 do 7 nedelja posle davanja peginterferona i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila prolaznog karaktera i povlačila se unutar 4 do 6 nedelja posle ukidanja HCV antivirusne terapije udružene sa azatioprinom i nije se ponovo javljala po ponovnom uvođenju ili samo jedne ili samo druge terapije (Videti odeljak 4.5).

Primena kombinovane terapije Pegasys i ribavirin kod pacijenata sa HHC koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno proučena kod pacijenata koji su obustavili prethodnu terapiju zbod hematoloških neželjenih reakcija. Lekari koji razmatraju lečenje ovih pacijenata treba pažljivo da procene potencijalne rizike u odnosu na benefite ponovnog lečenja.

Endokrini sistem

Poremećaji funkcije tiroideje ili pogoršanje već postojećeg poremećaja tiroideje zabeleženi su sa upotrebom alfa interferona, uključujući i lek Pegasys. Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, treba proceniti nivoe TSH i T4. Terapiju lekom Pegasys treba započeti ili nastaviti ako se nivoi TSH mogu održati u normalnom rasponu lekovima. Nivoe TSH treba određivati tokom terapije ako pacijent razvije kliničke simptome koji odgovaraju mogućoj disfunkciji tiroideje (videti odeljak 4.8). Primećena je pojava hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa prilikom lečenja lekom Pegasys (videti odeljak 4.8). Pacijentima sa ovim stanjima koji se ne mogu efikasno kontrolisati lekovima i ne treba uvoditi monoterapiju lekom Pegasys, niti kombinaciju leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti koji razviju ova stanja tokom terapije i ne mogu se kontrolisati lekovima treba obustaviti primenu leka Pegasys ili kombinaciju leka Pegasys i ribavirina.

Kardiovaskularni sistem

Sa terapijom alfa interferonom, uključujući i lek Pegasys povezivana je i pojava hipertenzije, supraventrikularnih aritmija, kongestivne srčane insuficijencije, bola u grudima i infarkta miokarda. Preporučuje se da se kod pacijenata koji imaju već postojeće srčane poremećaje radi elektrokardiogram pre započinjanja terapije lekom Pegasys. Ako dođe do pogoršanja kardiovaskularnog statusa, ovu terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, anemija može da iziskuje smanjenje doze ili obustavu ribavirina (videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Terapiju lekom Pegasys treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vreme lečenja pojave znaci dekompenzacije jetre. Povećanje nivoa ALT iznad početnih vrednosti primećeno je kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i pacijente s virusnim odgovorom. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba obustaviti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Kod HHB, za razliku od HHC, egzacerbacije tokom terapije nisu retke, i odlikuju se prolaznim i potencijalno signifikantnim porastom serumskog ALT. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Pegasys kod HBV, izraziti skokovi transaminaza praćeni su blagim promenama ostalih indikatora funkcije jetre i bez znakova su hepatičke dekompenzacije. Kod približno polovine slučajeva ovih skokova koji 10 puta prelaze gornju granicu normale (10 x ULN) doza leka Pegasys je smanjena ili obustavljena dok se povišenje transaminaza ne povuče, dok je tokom preostale terapije nastavljena neizmenjena. U svim slučajevima se preporučuje češće praćenje hepatičke funkcije.

Preosetljivost

Teže, akutne reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) retko su primećene tokom terapije alfa interferonom. Ako do ovoga dođe, terapija se mora obustaviti i odmah se moraju uvesti odgovarajuće medicinske mere. Prolazna ospa ne iziskuje prekid terapije.

Autoimune bolesti

Razvoj auto-antitela i autoimunih poremećaja zabeležen je tokom terapije alfa interferonima. Pacijenti koji imaju predispozicije za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo procenjivati i ponovo proceniti koje su koristi, a koji rizici povezani sa nastavkom terapije interferonom (videti podnaslov Endokrini sistem u odeljcima 4.4 i 4.8).

Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma su prijavljeni kod pacijenata sa HHC koji su lečeni interferonom. Ovaj sindrom predstavlja granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni sistem, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko se sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija treba da se prekine i treba razmotriti uvođenje terapije kortikosteroidima. (videti odeljak 4.8).

Povišena temperatura/ infekcije

Iako povišena temperatura može biti povezana sa sindromom sličnom gripu koji se često pojavljuje tokom terapije interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci perzistentno povišene temperature, posebno teže infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Tokom terapije alfa- interferonima, uključujući i lek Pegasys, zabeležena je pojava teških infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih) i sepse. Odgovarajuću anti-infektivnu terapiju treba započeti odmah, i razmisliti o eventualnom obustavljanju terapije.

Promene na očima

Sa lekom Pegasys je u retkim slučajevima zabeležena pojava retinopatije uključujući i retinalne hemoragije, opalescentne tačke, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukcije retinalne arterije ili vene, što može da dovede do gubitka vida. Pre početka terapije sve pacijente treba podvrgnuti oftalmološkom pregledu. Sve pacijente koji se žale na slabljenje ili gubitak vida treba hitno podvrgnuti detaljnom pregledu očiju. Odrasle i pedijatrijske pacijente sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (na pr. dijabetična ili hipertenzivna retinopatija) treba periodično podvrgavati oftalmološkom pregledu tokom terapije lekom Pegasys. Terapiju lekom Pegasys treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se pojave novi ili dođe do pogoršanja starih oftalmoloških poremećaja.

Plućni poremećaji

Tokom terapije lekom Pegasys zabeležene su pojave plućnih simptoma, uključujući dispneju, plućne infiltrate, pneumoniju i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih plućnih infiltrata ili slabljenja plućne funkcije, terapiju treba obustaviti.

Poremećaji kože

Primena alfa interferona povezana je sa pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Lek Pegasys se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa psorijazom, a u slučaju pojave ili pogoršanje psorijatičnih lezija, treba razmisliti o prekidu terapije.

Transplantacija

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Pegasys i ribavirinom nisu utvrđeni kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili drugim izvršenim transplantacijama. Prijavljivani su slučajevi odbacivanja grafta jetre ili bubrega kod pacijenata koji su primenjivali lek Pegasys samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom.

HIV-HCV ko-infekcija

Molimo da pročitate Sažetke karakteristika leka za sve antiretrovirusne lekove koji će se koristiti paralelno sa terapijom HCV u cilju budnosti i zbrinjavanja toksičnosti specifičnih za svaki proizvod i potencijal za preklapanje toksičnosti leka Pegasys sa ribavirinom ili bez njega. U studiji NR15961 incidencija pankreatitisa i/ili laktatne acidoze kod pacijenata koji su paralelno primali stavudin i interferonsku terapiju sa ribavirinom ili bez njega iznosila je 3% (12/398).

Pacijenti sa HIV ko-infekcijom koji primaju visoko-aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktatne acidoze. Prema tome, treba biti posebno oprezan kada se Pegasys dodaje ribavirinu u terapiji HAART (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako se leče ribavirinom u kombinaciji sa interferonima, uključujući i lek Pegasys. U promenljive bazalne parametre kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili smanjeni broj trombocita, i terapija didanozinom (ddI).

Istovremena primena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za nastanak anemije (vidi odeljak 4.5).

Tokom terapije pacijenata sa ko-infekcijom trebalo bi pažljivo motriti na znake i simptome hepatičke dekompenzacije (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz variksa, oštećenje sintetske funkcije jetre; na primer: Čajld-Pu skor 7 ili veći). Na Čajld-Pu skor mogu uticati faktori koji se dovode u vezu sa lečenjem (tj. indirekna hiperbilirubinemija, smanjenje albumina) i ne pripisuju se nužno dekompenzaciji jetre. Lečenje lekom Pegasys treba da bude odmah obustavljeno kod pacijenata sa hepatičkom dekompenzacijom.

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa brojem CD4 ispod 200 ćelija/mikrolitara. Prema tome, neophodna je posebna pažnja kod terapije pacijenata s niskim brojem CD4.

Dentalni i periodontalni poremećaji

Dentalni i periodontalni poremećaji koji mogu da vode do gubitka zuba zabeleženi su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugoročne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti treba da temeljno peru zube dva puta na dan i da se podvrgavaju redovnom stomatološkom pregledu. Uz to, neki pacijenti mogu da budu skloni povraćanju. Ako do ove reakcije dođe, treba im savetovati da posle toga usta temeljno isperu.

Primena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primena)

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji sprovedenoj u SAD (HALT-C) na pacijentima sa HCV infekcijom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa različitim stepenom fibroze, u kojoj je ispitivana primena Pegasys monoterapije u dozi od 90 mikrograma nedeljno tokom 3.5 godine, nije primećeno značajno smanjenje stepena progresije fibroze ili sličnih kliničkih događaja.

Pomoćna supstanca

Pegasys sadrži benzilalkohol. Ne sme se davati prevremeno rođenoj deci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije kod novorođenčadi i dece mlađe od 3 godine.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Davanje leka Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje zdravim dobrovoljcima muškog pola nije dovelo do dejstva na farmakokinetički profil mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da lek Pegasys nema dejstva na in vivo metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6.

U istoj studiji, zabeleženo je 25% povećanje PIK-a teofilina (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), što pokazuje da je lek Pegasys inhibitor aktivnosti citohroma P450 1A2. Koncentracije teofilina u serumu treba pažljivo pratiti i izvršiti odgovarajuće podešavanje doze teofilina za pacijente koji istovremeno uzimaju teofilin i lek Pegasys. Interakcija između teofilina i leka Pegasys verovatno dostiže maksimalni nivo posle više od 4 nedelje terapije lekom Pegasys.

Pacijenti sa HCV monoinfekcijom i pacijenti sa HBV monoinfekcijom

U jednoj farmakokinetičkoj studiji na 24 pacijenta sa HCV koji su istovremeno primali terapiju održavanja metadonom (srednja doza 95 mg; raspon 30 mg do 150 mg), terapija Pegasys 180 mikrograma s.c. jednom nedeljno tokom 4 nedelje bila je povezana sa srednjim nivoima metadona koji su bili 10% do 15% veći nego pre početka ove terapije. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ipak, pacijente treba pratiti na znakove i simptome metadonske toksičnosti. Rizik od produžetka QTc treba posebno uzeti u obzir kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona.

Ribavirin, svojim inhibitornim dejstvom na inozin monofosfat dehidrogenazu, može ometati metabolizam azatioprina, što može da dovede do nagomolavanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata lečenih azatioprinom. Upotreba peginterferona alfa-2a i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom bi trebalo da se izbegava. U posebnim slučajevima gde korist od davanja ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom nadmašuje potencijalni rizik, preporučuje se pažljiv hematološki nadzor u toku davanja azatioprina radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti, u kom slučaju bi terapija ovim medicinskim proizvodima trebalo da se prekine (Videti odeljak 4.4).

Rezultati farmakokinetičkih subanaliza pivotalnih kliničkih ispitivanja faze III su pokazali da nema farmakokinetičke interakcije između lamivudina i leka Pegasys kod pacijenata sa HBV infekcijom, kao i da nema farmakokinetičke interakcije između leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HCV infekcijom.

Klinička studija koja ispituje davanje telbivudina, u dozi 600mg/dnevno, u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa-2a, u dozi 180 mikrograma/jednom nedeljno supkutano, u terapiji HBV infekcije, je pokazala da je ovakombinacija udružena sa povećanim rizikom za razvijanje periferne neuropatije. Mehanizmi koji dovode do ovih događaja nisu poznati; stoga, udružena terapija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih) može takođe dovesti do povećanog rizika. Osim toga, prednost kombinovane terapije telbivudina i interferona alfa (pegilovanog ili standardnog) još uvek nije utvrđena. Stoga, kombinovana primena leka Pegasys i telbivudina je kontraindikovana (videti deo 4.3).

Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Nisu primećeni vidljivi dokazi interakcije lekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku studiju da se ispita dejstvo ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izlaganje plazme ribavirinu nije bilo pod dejstvom paralelnog davanja inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI).

Ne preporučuje se paralelno davanje ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) povećava se in vitro kada se didanozin davao paralelno sa ribavirinom. Zabeleženi su i slučajevi u kojima je upotreba ribavirina bila praćena fatalnom hepatičkom

disfunkcijom kao i perifernom neuropatijom, pankreatitisom i simptomatskom hiperlaktemijom/laktatnom acidozom.

Pogoršanje anemije zbog primene ribavirina zabeleženo je kada je zidovudin primenjivan u terapiji HIV, ali tačan mehanizam nije utvrđen. Istovremena primena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanja rizika za nastanak anemije (vidi odeljak 4.4.). Ukoliko je već došlo do anemije, treba razmotriti zamenu zidovudina u režimu kombinovane antiretrovirusne terapije. Ovo je posebno značajno kod pacijenata kod kojih se već javljala zidovudinom indukovana anemija.

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Pegasys se sme koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se peginterferon alfa-2a/metaboliti izlučuje u humanom mleku . Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi pre započinjanja terapije lekom Pegasys treba obustaviti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primeni peginterferona alfa-2a kod ženki majmuna zapažen je produžen menstrualni ciklus (videti odeljak 5.3).

Korišćenje sa ribavirinom

Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. Posebna pažnja se mora voditi kako bi se izbegla trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da rađaju moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 4 meseca po okončanju ove terapije. Muškarci koji primaju terapiju ili njihove partnerke moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 7 meseci po okončanju ove terapije. Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Lek Pegasys ima neznatni ili umereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju omaglica, konfuzija, pospanost ili zamor treba upozoriti da izbegavaju upravljanje vozilima i mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Hronični hepatitis B kod odraslih pacijenata

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 48 nedelja sa 24 nedelje praćenja, profil bezbednosti leka Pegasys u HHB bio je sličan onome što se viđa kod HHC. Sa izuzetkom pireksije, učestalost neželjenih reakcija bila je primetno manja kod pacijenata sa HHB lečenih monoterapijom lekom Pegasys u poređenju sa pacijentima sa HHC lečenih monoterapijom lekom Pegasys (videti Tabelu 9). Osamdeset osam (88%) procenata pacijenata lečenih lekom Pegasys ispoljilo je neželjene reakcije u poređenju sa 53% pacijenata u grupi koja je primala lamivudin sa kojom je upoređena. Tokom ovih ispitivanja 6% bolesnika koji su primali lek Pegasys i 4% onih koji su primali lamivudin imalo je teže neželjene događaje. Iz terapije lekom Pegasys povučeno je 5%

bolesnika zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja, dok je manje od 1% povučeno iz grupe koja je primala lamivudin iz istih razloga. Stope povlačenja iz terapije za pacijente sa cirozom bile su slične za ukupne populacije u obe terapijske grupe.

Hronični hepatitis C kod odraslih pacijenata

Učestalost i težina najčešće prijavljenih neželjenih reakcija na lek Pegasys slične su onima koje su prijavljene sa interferonom alfa-2a (videti Tabelu 9). Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i rešavale su se bez potrebe za modifikacijom doze odnosno prekidom lečenja.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

Uopšte, bezbednosni profil leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju bio je sličan kao kod prethodno nelečenih pacijenata. U kliničkoj studiji sa pacijentima koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a koji su tokom 48 ili 72 nedelje bili na terapiji lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, učestalost prekida terapije Pegasys/ribavirin zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja bila je redom 6% i 7%, u grupi koja je primala terapiju 48 nedelja, i redom 12% i 13%, u grupi koja je primala terapiju 72 nedelja. Slično, za pacijente sa cirozom ili prolaznom cirozom, učestalosti prekida terapije Pegasys/ribavirin bile su više kod pacijenata koji su bili na terapiji tokom 72 nedelje (13% i 15%), nego kod pacijenata koji su terapiju primali tokom 48 nedelja (6% i 6%). Pacijenti kojima je obustavljena prethodna terapija pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom zbog hematološke toksičnosti, nisu uključeni u ovu studiju.

U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom trombocita na uključenju od 50.000 ćelija/mm3 lečeni su tokom 48 nedelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti primećene tokom prvih 20 nedelja terapije uključivale su anemiju (26% pacijenata imalo je nivoe hemoglobina <10 g/dL), neutropeniju (30% imalo je ANC <750 ćelija /mm3) i trombocitopeniju (13% pacijenata imalo je broj trombocita <50.000 ćelija/mm3) (videti deo 4.4).

Pacijenti s ko-infekcijom hroničnim hepatitisom C i virusom HIV

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom profil kliničkih neželjenih dejstava za lek Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, bio je sličan sa onima zabeleženim kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom. Kod pacijenata koji su primali lek Pegasys i ribavirin kombinovanu terapiju druga neželjena dejstva zabeležena su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktatna acidoza, grip, pneumonija, afektivna labilnost, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, heilitis, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija lekom Pegasys bila je praćena padom apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve 4 nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Pad broja CD4+ ćelija bio je reverzibilan po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba leka Pegasys nije imala primetnog negativnog dejstva na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili perioda praćenja. Postoje samo ograničeni podaci o bezbednosti (N=51) kod pacijenata sa ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/mikrolitara.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 9 ukratko je iznet pregled neželjenih dejstava zabeleženih sa Pegasys monoterapijom kod odraslih pacijenata sa HHB ili HHC kao i za lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC. Neželjeni efekti prijavljeni u kliničkim ispitivanjima grupisani su prema učestalosti na sledeći način: vrlo česti (≥ 1/10), česti (≥ 1/100 i < 1/10), povremeni (≥ 1/1000 i < 1/100), retki (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo retki (< 1/10 000). Učestalost spontanog prijavljivanja neželjenih efekata nakon puštanja leka u promet nije poznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti su poređani u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjena dejstva zabeležena tokom monoterapije lekom Pegasys kod pacijenata sa HHB ili HHC ili na kombinovanoj terapiji sa ribavirinom kod pacijenata sa HHC iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

*Ove neželjene reakcije bile su česte (≥1/100 do < 1/10) kod pacijenata sa HHB lečenih Pegasys monoterapijom

§ Napomena za sve lekove koji sadrže interferon, videti ispod plućna arterijska hipertenzija.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su pri primeni lekova koji sadrže interferon alfa, posebno kod pacijenata sa faktorom rizika za PAH (kao npr. portalna hipertenzija, HIV infekcija, ciroza). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim trenucima, obično nekoliko meseci posle započinjanja terapije sa interferonom alfa.

Laboratorijske vrednosti

Terapija lekom Pegasys je povezana sa poremećajima laboratorijskih vrednosti: povećanje ALT, povećanje bilirubina, poremećaji elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (videti odeljak 4.4). Primenom leka Pegasys samostalno, kao i u kombinaciji sa ribavirinom, kod 2% pacijenata je došlo do povećanja nivoa ALT koje je dovelo do izmene doze ili prekida terapije.

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i hemoglobin) što se generalno poboljšava izmenom doze i vraća na predterapijske nivoe u roku od 4-8 nedelja po prekidu terapije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Umerena neutropenija (ANC: 0,749-0,5 x 109/L) zabeležena je kod 24% (216/887), a teška (ANC: <0,5x 109/L) kod 5% (41/887) pacijenata koji su primali lek Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 miligrama u trajanju od 48 nedelja.

Anti-interferon antitela

1-5% pacijenata lečenih lekom Pegasys razvilo je neutrališuća anti-interferon antitela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidenca neutrališućih antitela zabeležena je kod HHB. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora.

Funkcija tiroidee

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa klinički značajnim abnormalnostima laboratorijskih vrednosti tiroidne funkcije koje su zahtevale kliničku intervenciju (videti odeljak 4.4). Učestalost (4,9%) koja je zabeležene kod pacijenata koji su primali lekove Pegasys /ribavirin (NV15801) slična je onoj koja je zabeležena sa drugim interferonima.

Laboratorijske vrednosti za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom

Iako su se hematološke toksičnosti neutropenije, trombocitopenije i anemije javljale češće kod pacijenata obolelih od HIV-HCV, većina se mogla rešiti izmenom doze i upotrebom faktora rasta, a retko je bilo neophodno prerano prekidati terapiju. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 13% pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje trombocita na nivo 50.000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 10% pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dL) je zabeležena kod 7% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Hronični hepatitis B

U kliničkom ispitivanju (YV25718) na 111 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys tokom 48 nedelja, bezbednosni profil je bio u skladu sa onim zabeleženim kod odraslih pacijenata sa HHB i pedijatrijskih pacijenata sa HHC.

Srednja promene z-vrednosti od početne vrednosti visine i telesne mase odgovarajuće uzrastu, u 48 nedelji lečenja u studiji YV25718 iznosila je -0.07 i -0.21 (n=108, odnosno n=106) kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, u poređenju sa -0.01 i -0.08 (n=47 za svaki parametar) kod nelečenih pacijenata. U 48. nedelji lečenja lekom Pegasys na normativnoj krivoj rasta primećeno je smanjenje visine ili telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normativne krive rasta i to kod 6% pacijenata za visinu i 11% pacijenata za telesnu masu, dok je u nelečenoj grupi taj odnos bio 2% pacijenta za visinu i 9% za telesnu masu. Nema dostupnih podataka o dugoročnom praćenju tih pacijenata nakon lečenja (videti odeljak 4.4).

Hronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju na 114 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom (videti odeljak 5.1), dozu je bilo potrebno modifikovati kod približno jedne trećine pacijenata, najčešće zbog neutropenije i anemije. U principu je bezbednosni profil primećen kod pedijatrijskih pacijenata bio sličan onom kod odraslih osoba. U pedijatrijskoj studiji najčešće neželjene reakcije kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom do 48 nedelja bile su bolest nalik gripu (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaji (56%) i reakcije na mestu injekcije (45%). Celokupan popis neželjenih reakcija prijavljenih u toj terapijskoj grupi (n=55) naveden je u tabeli 10. Sedam pacijenata koji su primali kombinaciju leka Pegasys i ribavirina tokom 48 nedelja prekinulo je lečenje iz bezbednosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazno slepilo, eksudati u mrežnjači, hiperglikemija, dijabetes melitus tip 1 i anemija). Većina prijavljenih neželjenih reakcija bile su blage ili umerene težine. Teške neželjene reakcije prijavljene su kod 2 pacijenta u grupi sa kombinovanom terapijom lekom Pegasys sa ribavirinom (hiperglikemija i holecistektomija).

Primećen je zastoj rasta kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom je nakon 48 nedelja terapije pokazano zaostajanje u telesnoj masi i visini u odnosu na početne vrednosti. Tokom terapije kod pacijenata je došlo do snižavanja percentila “telesne mase odgovarajuće uzrastu” i “visine odgovarajuće uzrastu” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon terapije, većina pacijenata se vratila na početne percentile normativne krive porasta telesne mase i visine (srednja percentilna vrednost telesne mase iznosila je 64% na početku i 60% dve godine nakon završetka terapije; srednja percentilna vrednost visine iznosila je 54% na početku i 56% dve godine nakon završetka terapije). Na kraju terapije 43% pacijenata imalo je smanjenje percentila telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive telesne mase, a 25% (13 od 53) pacijenata imalo je smanjenje percentila visine za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive visine. Dve godine nakon terapije 16% (6 od 38) pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krive telesne mase, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krive visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon lečenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta, zabeležen 2 godine nakon lečenja,

održao do 6 godina nakon lečenja. Šest godina nakon lečenja, nekoliko ispitanika, koji su 2 godine nakon lečenja bili više od 15 percentila ispod početne krive visine, se ili vratilo na percentile visine uporedive sa početnim vrednostima ili je utvrđen uzročni faktor koji nije povezan sa lečenjem. Obim dostupnih podataka nije dovoljan da bi se zaključilo da je zastoj rasta usled izloženosti leku Pegasys uvek reverzibilan.

Tabela 10: Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HCV-om koji su primali lek Pegasys sa ribavirinom u studiji NV17424

Laboratorijske vrednosti

Sniženje vrednosti hemoglobina, neutrofila, trombocita ili povišene vrednosti ALT-a može zahtevati smanjenje doze ili trajan prekid lečenja (videti odeljak 4.2). Većina laboratorijskih odstupanja primećenih u toku kliničkih ispitivanja vratila su se na početne vrednosti ubrzo nakon prekida lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zabeleženi su slučajevi predoziranja koje se kreće između dve injekcije uzastopnih dana (umesto u razmaku od nedelju dana) do svakodnevnih injekcija tokom celih nedelju dana (t.j. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih bolesnika nije imao neuobičajena ili teža dejstva koja bi mogla ugroziti terapiju. Nedeljne doze do 540 mikrograma davane su kod karcinoma bubrežnih ćelija, a 630 mikrograma kod hronične mijelogene leukemije. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su umor, povišene enzime jetre, neutropeniju i trombocitopeniju, u skladu sa terapijom interferonom.

Farmakoterapijska grupa: imunostimulirajući agens/citokin

ATC šifra: L03AB11 Mehanizam dejstva

Konjugacija PEG reagensa (bis-monometoksi polietilen glikol) za interferon alfa-2a stvara pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Lek Pegasys poseduje in vitro antivirusna i antiproliferativna svojstva koja su karakteristična za interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a je konjugovan sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] u stepenu supstitucije od jednog mola polimera po molu proteina. Prosečna molekulska masa iznosi približno 60.000 od čega proteinski deo čini približno 20.000.

Farmakodinamički efekti

Nivoi HCV RNK opadaju na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji reaguju na terapiju lekom Pegasys 180 mikrograma. Prva faza opadanja nastaje 24 do 36 časova posle prve doze leka Pegasys posle koje sledi druga faza opadanja koja se nastavlja tokom narednih 4 do 16 nedelja kod pacijenata koji postignu održani odgovor. Ribavirin nema značajnijeg dejstva na inicijalnu virusnu kinetiku tokom prvih 4 do 6 nedelja kod pacijenata lečenih kombinacijom ribavirina i pegilovanog interferona alfa-2a.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hronični hepatitis B Predvidljivost odgovora

Meta-analiza na nivou pacijenata iz 9 kliničkih studija sa lekom Pegasys (n=1423) sprovedenih kod pacijenta sa HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisom B pokazala je da se kod određenih genotipova na osnovu nivoa HBsAg i HBV DNK u 12. nedelji lečenja može predvideti krajnji ishod lečenja u 24. nedelji nakon lečenja. Ključne karakteristike ovih biomarkera prikazane su u tabeli 11. Ne može se odrediti ni jedan biomarker sa cut-off vrednošću kojim bi se optimizovale sve operativne karakteristike (negativna prediktivna vrednost [NPV], osetljivost, specifičnost) i praktične karakteristike (jednostavnost, pogodnost). Rani prekid terapije treba razmotriti prema specifičnoj kliničkoj situaciji.

Kod pacijenata sa HBeAg-pozitivnom HBV infekcijom genotipa B i C, vrednosti HBsAg > 20.000 IU/mL ili HBV DNK > 8 log10 i.j./mL u 12. nedelji od početka lečenja, povezane su sa velikom verovatnoćom da se ne postigne HBeAg serokonverzija i vrednosti HBV DNK < 2000 i.j./mL u 24. nedelji nakon lečenja (NPV> 90%). Veličina podgrupe sa HBV genotipom A i D nije bila dovoljna za analizu.

Kod pacijenata sa HbeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa D, vrednosti HBsAg > 20.000 i.j./mL ili HBV DNK > 6.5 log10 i.j./mL u 12. nedelji od početka lečenja povezane su sa velikom verovatnoćom da se ne postignu vrednosti HBV DNK <2.000 i.j./mL i normalizacija ALT vrednosti u 24. nedelji nakon lečenja. Veličina podgrupe sa HBV genotipom A nije bila dovoljna za analizu. Za pacijente sa HBeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa B ili C ne može se odrediti nijedan biomarker sa prihvatljivim prognostičkim vrednostima.

Tokom lečenja mogu se uzeti obzir drugi poznati biomarkeri koji imaju prediktivni uticaj na krajnji ishod terapije lekom Pegasys.

Tabela 11: Prognostičke vrednosti pojedinih biomarkera u 12. nedelji terapije kod pacijenata sa HBeAg- pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisom B, prema genotipu

NPV=negativna prediktivna vrednost; Osetljivost= % svih pacijenata koji su odgovorili na terapiju a nisu ispunili kriterijume za prekid terapije; Specifičnost= % svih pacijenta koji nisu odogovrili na terapiju a ispunili su kriterijume za prekid terapije

(a) Odgovor na lečenje kod HBeAg-pozitivnih pacijenta definisan je kao HBeAg serokonverzija (definisana kao gubitak HBeAg i prisustvo anti-HBe) + HBV DNK <2.000 IU/mL 6 meseci nakon terapije; odgovor na lečenje kod HBeAg- negativnih pacijenata definisan je kao HBV DNK < 2.000 IU/mL + ALT normalizacija 6 meseci nakon lečenja.

Za sva klinička ispitivanja regrutovani su pacijenti sa HHB koji su imali aktivnu virusnu replikaciju mereno HBV DNK, povišene nivoe ALT i biopsiju jetre koja je odgovarala hroničnom hepatitisu. Studija WV16240 regrutovala je pacijente koji su bili pozitivni na HBeAg, dok su za studiju WV16241 regrutovani pacijenti koji su bili negativni na HBeAg, a pozitivni na anti-HBe. U obe ove studije, trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja, sa praćenjem od 24 nedelje bez terapije. U obe studije upoređena je primena leka Pegasys plus placebo prema primeni leka Pegasys plus lamivudin prema primeni samo lamivudina. U ova klinička ispitivanja nisu uključeni pacijenti sa HIV-HBV ko-infekcijom.

Stope odgovora na kraju perioda praćenja za ove dve sudije prikazane su na Tabeli 11. U studiji WV16240, primarne krajnje tačke efikasnosti su bile HBeAg serokonverzija i HBV-DNK ispod 105 kopija/mL. U studiji WV16241 primarne tačke efikasnosti bile su normalizacija ALT i HBV DNK ispod 2 x 104 kopija/mL. HBV-DNK mereno je COBAS AMPLICATORTM HBV MONITOR određivanjem (granica detekcije 200 kopija/mL).

Ukupno 283/1351 (21%) pacijenata je imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, 85/1351 (6%) imali su cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između ovih pacijenata i onih koji nisu imali uznapredovalu fibrozu ili cirozu.

Tabela 12 Serološki, virusološki i biohemijski odgovori kod hroničnog hepatitisa B

*Za HBeAg-pozitivne pacijente: HBV DNK < 105 kopija/mL

Za HBeAg-negativne/ anti-HBe-pozitivne pacijente: HBV DNK < 2 x104 kopija/mL

# p vrednost (u poređenju sa lamivudinom) ≤0,01 (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)

Histološki odgovor bio je sličan za sve tri terapijske grupe u svim studijama. Međutim, bilo je značajno verovatnije da će pacijenti koji pokazuju održani odgovor 24 nedelje po završetku terapije pokazati i histološko poboljšanje.

Svi pacijenti koji su završili ispitivanja faze III ispunjavali su uslove za ulazak u studiju za dugotrajno praćenje (WV16866). Među pacijentima iz studije WV16240 koji su primali Pegasys monoterapiju i koji su ušli u studiju za dugotrajno praćenje, stopa održane HBeAg serokonverzije 12 meseci po završetku terapije iznosila je 48% (73/153). Kod pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju u studiji WV16241, dvanaest meseci po završetku terapije stopa HBV DNK odgovora iznosila je 42% (41/97), a stopa normalizacije ALT 59% (58/99).

Hronični hepatitis C:

Predvidljivost odgovora

Molimo vidite odeljak 4.2 i Tabelu 2.

Odgovor na dozu u monoterapiji

U direktnom poređenju sa 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma je pokazala superiorno stabilan virusološki odgovor kod pacijenata sa cirozom, ali u ispitivanju necirotičnih bolesnika dobijeni su vrlo slični rezultati sa dozama od 135 mikrograma i 180 mikrograma.

Konfirmativne kliničke studije kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata

Za sve kliničke studije regrutovani su pacijenti koji ranije nisu izlagani interferonu sa HHC potvrđenim merljivim nivoima serumskog HCV RNK, povišenim nivoima ALT (s izuzetkom studije NR16071) i

biopsijom jetre koja odgovara hroničnom hepatitisu. Za studiju NV15495 specifično su regrutovani pacijenti s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) ili prelaskom ka cirozi (oko 20%). Jedino pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom bili su uključeni u studiju NR15961 (videti Tabelu 21). Ovi pacijenti su imali stabilno oboljenje HIV, a srednji broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/mikrolitru.

Za pacijente sa HCV monoinfekcijom i HIV-HCV ko-infekcijom, terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije vidite redom Tabele 13,14, 15 odnosno Tabelu 21. Virusološki odgovor bio je definisan kao nemerljivi HCV RNK mereno COBAS AMPLICORTM HCV Testom, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/mL što odgovara 50 internacionalnih jedinica/mL), a stabilan virusološki odgovor kao jedan negativni uzorak približno 6 meseci po završetku terapije.

Tabela 13: Virusološki odgovor kod pacijenata sa HHC

*95% interval pouzdanosti za razliku: 11% do 33%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,001

**95% interval pouzdanosti za razliku: 3% do 16%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,003

Virusološki odgovor pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su lečeni kombinacijom leka Pegasys i ribavirina u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje rezimiran je na Tabeli 14, a i u odnosu na genotip, predterapijsko virusno opterećenje i brzi virusološki odgovor nakon 4 nedelje rezimiran je na Tabeli

15. Rezultati studije NV15942 daju razloge za preporučivanje terapijskih režima koji se baziraju na genotipu, virusnom opterećenju pre uvođenja terapije (bazalne vrednosti) i virusološkom odgovoru nakon četvrte nedelje terapije (videti Tabele 1, 14 i 15).

Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze. Prema tome terapijske preporuke za genotip 1, 2 ili 3 nezavisne su od ovih bazalnih karakteristika.

Tabela 14: Stabilan virusološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju nakon terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HHC

Nisko virusno opterećenje =≤800.000 i.j./mL; visoko virusno opterećenje =>800.000 i.j./mL

*Pegasys 180 mikrograma ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg 48 nedelja: odnos verovatnoća (Odds Ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17); p-vrednost (stratifikovani Kohran- Mantel-Hencelov test) =0,020

* Pegasys 180 mikrograma ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg 24 nedelje: odnos verovatnoća (Odds Ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,002

Mogućnost razmatranja skraćivanja trajanja terapije na 24 nedelje kada se radi o pacijentima koji imaju genotip 1 i 4 ispitivana je na osnovu stabilnog brzog virusološkog odgovora koji je zabeležen kod pacijenata sa brzim virusološkim odgovorom tokom 4. nedelje u studijama NV15942 i ML17131 (videti Tabelu 15)

Tabela 15: Stabilan virusološki odgovor na osnovu brzog virusološkog odgovora u 4. nedelji kod pacijenata inficiranih sa HCV-om genotipa 1 i 4 nakon primene kombinovane terapije lekom Pegasys plus ribavirin

Nisko virusno opterećenje= ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL

BVO = brzi virusološki odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje i nemerljivi HCV RNK 24. nedelje

Iako ograničeni, podaci ukazuju da skraćivanje terapije na 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa (videti Tabelu 16):

Tabela 16: Relaps virusološkog odgovora na kraju terapije za populaciju sa brzim virusološkim odgovorom

Mogućnost skraćenja trajanja terapije na 16 nedelja kod pacijenata sa genotipom 2 i 3 ispitivana je na osnovu stabilnog virusološkog odgovora zabeleženog kod pacijenata sa rapidnim virusološkim odgovorom do 4. nedelje u studiji NV17317 (videti Tabelu 17).

U studiji NV17317 kod pacijenata inficiranih virusom genotipa 2 ili 3, svi pacijenti dobijali su lek Pegasys 180 mikrograma s.c. jednom nedeljno i ribavirin u dozi od 800 mg i bili su randomizovani tako da je trajanje terapije ili 16 ili 24 nedelje. Uopšte, terapija u trajanju 16 nedelja rezultirala je u nižoj stopi stabilnog virusološkog odgovora (65%) u odnosu na lečenje tokom 24 nedelje (76%) (p < 0,0001).

Stabilan virusološki odgovor postignut pri lečenju tokom 16 i tokom 24 nedelje takođe je ispitivan i u retrospektivnoj analizi podgrupa pacijenata koji su bili HCV RNA negativni do 4. nedelje i koji su imali nizak nivo virusa u krvi na početku terapije (videti Tabelu 17).

Tabela 17. Stabilan virusološki odgovor ukupno i na osnovu rapidnog virusološkog odgovora do 4. nedelje za genotipove 2 ili 3 nakon primene kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom kod pacijenata sa HHC

Nisko opterećenje virusom = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko opterećenje virusom = > 800.000 i.j./mL RVR = rapidni virusološki odgovor (HCV RNA negativna) do 4. nedelje

Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr.1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do višeg SVO u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Podaci koji ukazuju na to da je skraćenje terapije na 16 nedelja povezano sa višim rizikom od relapsa (videti Tabelu 18).

Tabela 18: Relaps virusološkog odgovora nakon završetka lečenja pacijenta sa genotipovima 2 i 3 sa rapidnim virusološkim odgovorom

Nisko opterećenje virusom = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko opterećenje virusom = > 800.000 i.j./mL RVR = rapidni virusološki odgovor (HCV RNA negativna) do 4. nedelje

Superiorna efikasnost leka Pegasys u poređenju sa interferonom alfa-2a pokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući i pacijente sa cirozom i/ili ko-infekcijom HIV-HCV.

Hronični hepatitis C- odrasli pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

U studiji MV17150, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b sa ribavirinom randomizovani su u četiri grupe sa različitim terapijskim režimima:

• Pegasys 360 mikrograma/nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mikrograma/nedeljno tokom narednih 60 nedelja
• Pegasys 360 mikrograma/ nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mikrograma/nedeljno tokom narednih 36 nedelja
• Pegasys 180 mikrograma/nedeljno tokom 72 nedelje
• Pegasys 180 mikrograma/ nedeljno tokom 48 nedelja

Svi pacijenti dobijali su ribavirin (1000 ili 1200 mg/dnevno) u kombinaciji sa lekom Pegasys. Sve grupe praćene su i tokom 24 nedelje nakon prestanka terapije.

Multipla regresija i analize udruženih grupa, koje su procenjivale uticaj trajanja terapije i primene indukcione doze, jasno su pokazale da je terapija u trajanju od 72 nedelje osnovni preduslov za postizanje stabilnog virusološkog odgovora. Razlike u stabilnom virusološkom odgovoru (SVR) koje se zasnivaju na trajanju terapije, demografskim karakteristikama i najboljim odgovorima na prethodnu terapiju prikazane su u Tabeli 19.

Tabela 19: Virusološki odgovor (VO) i Stabilan virusološki odgovor (SVO) u 12. nedelji kod pacijenata sa virusološkim odgovorom u 12. nedelji kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom, koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom.

Visoko virusno opterećenje = >800.000 i.j./mL, Nisko virusno opterećenje =  800.000 i.j./mL.

a Za pacijente koji su postigli supresiju virusa (nedetektabilna HCV RNA, <50 i.j./mL) u 12. nedelji smatra se da imaju virusološki odgovor u 12. nedelji. Pacijenti koji nemaju rezultate HCV RNA u 12. nedelji isključeni su iz analize.

b Za pacijente koji su postigli supresiju virusa u 12. nedelji ali im nedostaju HCV RNA rezultati na kraju perioda praćenja smatra se da nisu odgovorili na terapiju

U studiji HALT-C, pacijenti sa HHC i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa interferonom alfa ili pegilovanim interferonom alfa monoterapijom ili u kombinaciji sa ribavirinom lečeni su lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma/nedeljno i ribavirinom 1000/1200 mg dnevno. Pacijenti koji su postigli nedetektabilne nivoe HCV RNA nakon 20 nedelja lečenja ostali su na kombinovanoj terapiji lekom Pegasys sa ribavirinom tokom ukupno 48 nedelja terapije i nakon toda praćeni su još 24 nedelje nakon završetka terapije. Verovatnoća postizanja stabilnog virusološkog odgovora varirala je u zavisnosti od prethodnog terapijskog režima; videti Tabelu 20.

Tabela 20. Stabilan virusološki odgovor u studiji HALT-C na osnovu prethodnih terapijskih režima kod pacijenata koji na njih nisu odgovorili

Pacijenti sa ko-infekcijom HIV-HCV

Virusološki odgovori pacijenata lečenih Pegasys monoterapijom i kombinacijom Pegasys plus ribavirin u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje za pacijente sa HIV-HCV koinfekcijom rezimirani su dole, na Tabeli 20.

Tabela 21: Stabilan virusološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju kod pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV lečenih kombinacijom leka Pegasys i ribavirina

Nisko virusno opterećenje= ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL

• Pegasys 180 mikrograma ribavirin 800 mg u poređenju sa Interferon alfa-2a 3 miliona internacionalnih jedinica ribavirin 800 mg:

Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0001

• Pegasys 180 mikrograma ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma:

Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32); p - vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0001

*Interferon alfa-2a 3miliona internacionalnih jedinica ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85); p- rednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0084

Studija na podgrupi pacijenata (NV 18209) sa ko-infekcijom HCV virusom genotipa 1 i virusom HIV-a, poredi lečenje lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma/nedeljno i ribavirinom u dozi od 800mg ili 1000 mg za telesnu masu <75 kg ili 1200mg za telesnu masu ≥75 kg, dnevno tokom 48 nedelja. Studija nije imala dovoljnu snagu da bi se u njoj ispitivala efikasnsost. Bezbednosni profil u obe grupe na ribavirinu bio je konzistentan sa poznatim bezbednosnim profilom kombinovanog lečenja lekom Pegasys i ribavirinom i nije pokazatelj bilo kakvih relevantnih razlika, sa izuzetkom blagog povećanja anemije u podgrupi pacijenata na visokoj dozi ribavirina.

HCV pacijenti sa normalnim ALT

U studiji NR16071, pacijenti s HCV i normalnim vrednostima ALT nasumično su raspodeljeni u terapijske grupe da primaju Pegasys 180 mikrograma nedeljno i ribavirin 800 miligrama dnevno u trajanju od 24 ili 48 nedelja posle čega je sledio period praćenja od 24 nedelje bez terapije ili 72 nedelje bez terapije. Stabilni virusološki odgovori zabeleženi u terapijskim grupama u ovoj studiji bili su slični odgovarajućim terapijskim grupama iz studije NV15942.

Pedijatrijska populacija Hronični hepatitis B

Studija YV25718 sprovedena je kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 17 godina (51% mlađi od 12 godina) sa HbeAg- pozitivnim HHC i ALT > ULN ali < 10 x ULN na dva uzorka krvi uzeta u razmaku od ≥ 14 dana tokom 6 meseci pre primene prve doze ispitivanog leka. Pacijenti sa cirozom nisu bili uključeni u studiju. Ukupno 151 pacijent, bez uznapredovale fibroze, randomizovan je u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Pegasys (grupa A, n=101), odnosno u nelečenu, kontrolnu grupu (grupa B, n=50). Pacijentima sa uznapredovalom fibrozom propisano je lečenje lekom Pegasys (grupa C, n=10). Pacijenti u grupama A i C (n=111) lečeni su lekom Pegasys jednom nedeljno tokom 48 nedelja prema BSA

kategorijama, dok su pacijenti u grupi B posmatrani tokom perioda od 48 nedelja (glavni period posmatranja). Pacijenti u grupi B imali su mogućnost da pređu na lečenje lekom Pegasys nakon 48. nedelje glavnog perioda posmatranja. Svi pacijenti su praćeni tokom 24 nedelje nakon lečenja (grupe A i C) ili nakon glavnog perioda posmatranja (grupa B). Nakon posete u 24. nedelji praćenja, pacijenti iz grupe A, B i C ušli su u period dugoročnog praćenja (u trajanju od 5 godina po završetku lečenja). Stope odgovora u grupama A i B na kraju 24-nedeljnog perioda praćenja prikazane su u Tabeli 22. Efikasnost lečenja lekom Pegasys u grupi C bila je u skladu sa onom viđenom u grupi A. Kod pedijatrijskih pacijentata, efikasnost je utvrđena samo za HBV genotipe A-D.

Tabela 22: Serološki, virološki i biohemijski odgovori pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B

• Slično krajnjem cilju HBV DNA < 105 kopija/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/mL) = HBV-DNA (kopija/mL) / 5,26)

** Pacijenti koji su prešli na lečenje lekom Pegasys nakon glavnog perioda posmatranja i pre 24. nedelje praćenja smatrali su se pacijentima bez odgovora na terapiju.

1 Kochran-Mantel-Hencelov test, stratifikacije prema genotipu (A naspram ostalih”non-A” genotipova) i početnoj vrednosti ALT-a (< 5 × ULN I

>= 5 × ULN)

2 Fisher-ov precizni Test

Stopa odogovora HbeAg serokonverzije bila je niža kod pacijenata sa HBV genotipom D, kao i kod pacijenata bez ili sa minimalno povišenim vrednostim ALT-a na početku ispitivanja (videti Tabelu 23).

Tabela 23: Stope HbeAg serokonverzije (%) prema HBV genotipu i početnim vrednostima ALT-a

• Podgrupa pacijenta sa genotipom D imala je veći udeo sa početnom vrednošću ALT < 1,5x ULN (13/31) u poređenju sa grupama sa drugim genotipovima (16/70).

** Pacijenti koji su prešli na lečenje lekom Pegasys nakon glavnog perioda posmatranja i pre 24. nedelje praćenja smatrali su se pacijentima bez odgovora na terapiju.

Analize istraživanja baziranih na ograničenim podacima pokazuju da je kod pedijatrijskih pacijenata sa većim sniženjem HBV-DNA u 12. nedelji terapije, bila veća verovatnoća postizanja HbeAg serokonverzije u 24. nedelji praćenja (Tabela 24).

Tabela 24: Stope HBeAg serokonverzije (%) prema sniženju HBV-DNA od početka ispitivanja do 12. nedelje lečenja lekom Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata

Hronični hepatitis C

U studiji istraživača CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 dece i adolescenata (6- 18 godina) sa hroničnom HCV infekcijom lečeno je lekom Pegasys u dozi od 100 mikrograma/m2 supkutano jednom nedeljno i ribavirinom u dozi od 15 mg/kg/dan tokom 24 nedelje (genotipovi 2 i 3) ili 48 nedelja (svi ostali genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o bezbednosti pokazali su da ne postoji značajno odstupanje od poznatog bezbednosnog profila ove terapijske kombinacije kod odraslih pacijenata sa hroničnom HCV infekcijom, ali i, što je značajno, potencijalni uticaj na rast nije prijavljen. Rezultati efikasnosti bili su slični onima prijavljenim kod odraslih pacijenata.

U studiji NV17424 (PEDS-C) prethodno nelečeni pedijatrijski pacijenti uzrasta od 5 do 17 godina (55% mlađi od 12 godina) sa kompenzovanim HHC i detektabilnim nivoom HCV RNK tretirani su lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA (telesna površina) /1,73 m2 jedanput nedeljno u toku 48 nedelja, sa ili bez ribavirina u dozi od 15 mg/kg na dan. Svi pacijenti su praćeni 24 nedelje nakon terapije. Ukupno 55 pacijenata, od kojih je 51% bilo ženskog pola, 82% bele rase, a 82% ih je bilo zaraženo HCV-om genotipa 1 primilo je početnu kombinovanu terapiju lekom Pegasys i ribavirinom. Rezultati studije efikasnosti za te pacijente sažeti su u Tabeli 25.

Tabela 25: Stabilan virusološki odgovor u studiji NV17424

• Rezultati ukazuju na nedetektabilnu HCV-RNK, definisano kao nalaz HCV RNK manji od 50 i.j./mL 24 nedelje nakon terapije primenom AMPLICOR HCV testa verzija 2.

**Predviđeno trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja bez obzira na genotip

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane injekcije leka Pegasys 180 mikrograma zdravim dobrovoljcima, serumske koncentracije peginterferona alfa-2a merljive su u roku od 3 do 6 časova. U roku od 24 časa postiže se oko 80% maksimalne koncentracije u serumu. Resorpcija leka Pegasys održava se sa maksimalnim koncentracijama u serumu 72 do 96 časova po doziranju. Apsolutna biološka raspoloživost leka Pegasys iznosi 84% i slična je onoj koju postiže interferon alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a se nalazi predominantno u krvotoku i ekstraćelijskoj tečnosti što se vidi po volumenu distribucije u stabilnom stanju (Vd) od 6 do 14 litara kod ljudi po intravenskoj primeni. Ispitivanjima bilansa mase, distribucije u tkivima i autoradioluminografije celog tela koje su rađene na pacovima pokazano je da se peginterferon alfa-2a distribuira u jetri, bubrezima i koštanoj srži, uz visoke koncentracije u krvi.

Biotransformacija

Metabolizam leka Pegasys nije u potpunosti određen. Međutim, ispitivanja na pacovima govore da je bubreg glavni organ izlučivanja radioaktivno obeleženog materijala.

Eliminacija

Kod ljudi sistemski klirens peginterferona alfa-2a je oko 100 puta manji od nativnog interferona alfa-2a. Po intravenskoj primeni, terminalno poluvreme eliminacije peginterferona alfa-2a kod zdravih ispitanika je približno 60 do 80 časova u poređenju sa vrednostima od 3-4 časa što je standard za interferon. Terminalno poluvreme eliminacije po supkutanom ubrizgavanju je duže sa srednjom vrednošću od 160 časova (84 do 353 časova). Terminalno poluvreme eliminacije ne mora da oslikava samo fazu eliminacije ovog jedinjenja, već i održanu resorpciju leka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Dozno-proporcionalno povećanje izlaganja leku Pegasys zabeleženo je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C posle doziranja po režimu jednom nedeljno.

Kod pacijenata sa HHB ili HHC, koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu nagomilavaju se dvostruko do trostruko posle 6 do 8 nedelja davanja jednom nedeljno u poređenju sa vrednostima posle samo jedne doze. Posle 8 nedelja davanja jednom nedeljno nema dodatnog nagomilavanja. Odnos maksimalne i minimalne vrednosti posle 48 nedelja terapije je 1,5 do 2. Koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu se održavaju tokom jedne cele nedelje (168 časova).

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Tokom kliničkog ispitivanja uočeno je 50 pacijenata sa HHC koji imaju bilo srednje tešku (klirens kreatinina 30 do 50 mL/min), ili tešku (klirens kreatinina manji od 30mL/min) bubrežnu insuficijenciju ili su u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije i nephodna im je hronična hemodijaliza. Pacijenti sa srednje teškom bubrežnom insuficijencijom koji primaju Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno pokazuju sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a u kao i pacijenti koji imaju očuvanu bubrežnu funkciju. Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji dobijaju 180 mikrograma jednom nedeljeno pokazuju 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a od pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, zbog toga se kod ovih pacijenata preporučuje redukcija doze na 135 mikrograma nedeljno. Kod 13 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije koji zahtevaju hroničnu hemodijalizu pokazano je da administracija 135 mikrograma leka

Pegasys jednom nedeljno dovodi do smanjene izloženosti pegintereferonu alfa-2a za 34% nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ipak, nekoliko nezavisnih studija je pokazalo da je doza od 135 mikrograma bezbedna, efikasna i da se dobro toleriše kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije (videti odeljak 4.2).

Pol

Farmakokinetika leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije bila je slična između zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa HHB (YV25718) kao i kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC (NR16141) opisana je primenom populacione farmakokinetike. U obe studije, prividan klirens i prividan volumen distribucije leka Pegasys bili su linearno povezani sa veličinom tela tj. bilo sa telesnom površinom (BSA) (NR16141) ili sa telesnom masom (YV25718).

U studiji YV25718, 31 pedijatrijski pacijent uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB učestvovao je u farmakokinetičkoj podstudiji i primao lek Pegasys u doznom režimu prema BSA kategoriji. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, srednja vrednost izloženosti (PIK) tokom doznog intervala za svaku BSA kategoriju bila je komparabilna sa onom opaženim kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

U studiji NR16141, 14 dece uzrasta od 2 do 8 godina s hroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA(telesna površina) deteta/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ove studije pokazuje linearni uticaj telesne površine BSA na prividan klirens leka u ispitivanom uzrasnom rasponu. Dakle, što je manja telesna površina deteta (BSA), manji je klirens leka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrednost izloženosti (PIK) u toku intervala doziranja 25% do 70% veća od one opažene kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Stariji

Kod pacijenata starijih od 62 godine resorpcija leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije 180 mikrograma bila je usporena, ali i dalje održana u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima (tmax od 115 časova kod starijih od 62 godine u poređenju sa 82 časa kod mlađih). PIK je bio neznatno povećan (1663 prema 1295 nanogram x čas/mL) ali maksimalne koncentracije (9,1 prema 10,3 ng/mL) bile slične kod pacijenata starijih od 62 godine. Na osnovu izlaganja leku, farmakodinamičkog odgovora i podnošenja, nije potrebno koristiti niže doze leka Pegasys kod gerijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika leka Pegasys bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa hepatitisom B ili C. I kod cirotičnih (Child-Pugh gradus A) i necirotičnih pacijenata su izlaganje i farmakokinetički profili bili slični.

Mesto ubrizgavanja

Supkutano davanje leka Pegasys treba ograničiti na abdomen i bedro, budući da je obim resorpcije na bazi PIK iznosio oko 20% do 30% više po ubrizgavanju u abdomen i bedro. Izlaganje leku Pegasys je smanjeno u ispitivanjima po davanju leka Pegasys u ruku u poređenju sa davanjem leka Pegasys u abdomen i bedro.

Preklinička ispitivanja toksičnosti obavljena sa lekom Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti interferona u odnosu na vrstu. Ispitivanja akutne i hronične toksičnosti obavljana su na cinomolgus majmunima, a nalazi dobijeni kod životinja kojima je davan peginterferon bili su slični onima koji su dobijeni sa interferonom alfa-2a.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu rađena sa lekom Pegasys. Kao i sa drugim alfa interferonima, po davanju peginterferona alfa-2a ženkama majmuna zabeleženo je produženje menstrualnog ciklusa. Terapija interferonom alfa-2a dovela je do statistički značajnog povećanja abortivne aktivnosti kod rezus majmuna.

Iako kod mladunaca donesenih u terminu nisu zabeležena teratogena dejstva, ne mogu se isključiti neželjena dejstva kod ljudi.

Pegasys plus ribavirin

Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, Pegasys nije kod majmuna davao nikakve efekte koji nisu viđani sa pojedinačnim aktivnim supstancama. Glavna promena vezana za terapiju bila je reverzibilna blaga do umerena anemija, čija težina je bila nešto veća nego kada je izazvana pojedinačnim aktivnim supstancama.

Natrijum-hlorid; Polisorbat 80;

Benzilalkohol (10 mg/1 mL); Natrijum-acetat;

Sirćetna kiselina; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, lek Pegasys se ne sme mešati sa drugim lekovima.

4 godine.

Čuvati u frižideru (2°C -8°C). Ne zamrzavati. Čuvati napunjen injekcioni špric u originalnom spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

0,5 mL rastvora za injekcije u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (od laminirane butil gume obložene fluororezinom sa strane koja je u kontaktu sa proizvodom) sa iglom. Špric je graduisan na doze od 180, 135 i 90 mikrograma. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 špric, jedna sterilna igla za supkutanu primenu i uputstvo za lek.

Ovaj rastvor za injekcije je samo za jednokratnu upotrebu. Vizuelno ga treba pregledati da se vidi eventualno prisustvo čestica ili prebojavanja pre upotrebe.

Sva neiskorišćena količina proizvoda ili otpadni materijal moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lek Pegasys sadrži aktivnu supstancu peginterferon alfa-2a, koji predstavlja interferon dugog dejstva. Interferon je belančevina koja menja odgovor imunog sistema organizma da mu pomogne da se bori protiv infekcija i teških bolesti. Lek Pegasys se koristi za lečenje hroničnog hepatitisa B ili C kod odraslih osoba. Takođe se primenjuje za lečenje hroničnog hepatitisa B kod dece i adolescenata uzrasta 3 godine i starijih i hroničnog hepatitisa C kod dece i adolescenata uzrasta od 5 i više godina koji prethodno nisu bili lečeni. I hronični hepatitis B i hronični hepatitis C predstavljaju virusne infekcije jetre.

Hronični hepatitis B: Lek Pegasys se obično primenjuje sam.

Hronični hepatitis C: Lek Pegasys se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C (HHC).

Takođe pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Lek Pegasys ne smete primenjivati ili primati:

• ako ste alergični na peginterferon-alfa-2a, bilo koji interferon ili bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka Pegasys (navedene u odeljku 6),
• ako ste ikada imali srčani napad (infarkt) ili ste u poslednjih šest meseci boravili u bolnici zbog ozbiljnih bolova u grudima,
• ako imate takozvani autoimuni hepatitis,
• ako imate uznapredovalo oboljenje jetre i Vaša jetra ne funkcioniše pravilno (npr. koža Vam je požutela),
• ako je pacijent dete mlađe od 3 godine,
• ako je pacijent dete koje je nekada bolovalo od ozbiljnog psihijatrijskog stanja kao što je teška depresija ili je razmišljalo o samoubistvu,
• ako ste inficirani i virusom hepatitisa C i virusom humane imunodeficijencije, imate oštećenu funkciju jetre (npr.imate žutu prebojenost kože),
• ako ste na terapiji telbivudinom, lekom za lečenje infekcije hepatitisom B (pogledajte odeljak ” Primena drugih lekova” ).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Pegasys:

• ako ste ikada bolovali od teških nervnih ili psihičkih poremećaja,
• ako ste ikada bolovali od depresije ili su se pojavili simptomi povezani sa depresijom (npr. osećaj tuge, potištenosti itd.)
• ako ste odrasla osoba koja ima ili je nakad imala zavisnost na neke supstance (npr. zloupotreba alkohola ili droga),
• ako imate psorijazu, ona može da se pogorša tokom terapije lekom Pegasys,
• ako imate problema sa jetrom, koji nisu hepatitis B ili C,
• ako imate dijabetes ili visok krvni pritisak, Vaš lekar može da zatraži da odete na očni pregled,
• ako Vam je rečeno da imate Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindrom
• ako imate oboljenje tiroidne žlezde koje se lekovima ne kontroliše dobro,
• ako ste ikada imali anemiju,
• ako ste imali transplantaciju organa (jetre ili bubrega) ili se ona planira u bliskoj budućnosti
• ako imate ko-infekciju HIV i lečite se lekovima protiv HIV-a
• ukoliko Vam je prethodna terapija hepatitisa C obustavljena zbog anemije ili malog broja krvnih ćelija.

Kada započnete terapiju lekom Pegasys, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom :

• ako razvijete simptome povezane sa depresijom (npr. osećaj tuge, potištenosti itd.) (videti odeljak 4).
• ako primetite promene vida,
• ako razvijete simptome koji su povezani sa prehladom ili drugim respiratornim infekcijama (kao što su kašalj, povišena telesna temperatura ili ma kakvi problemi sa disanjem),
• ako mislite da ste dobili neku infekciju (kao što je zapaljenje pluća) pošto kada primenjujete lek Pegasys, možete privremeno biti izloženi većem riziku od infekcija.
• ako razvijete ma kakve znakove krvarenja, ili neoubičajene modrice, odmah se konsultujte sa Vašim lekarom,
• ako razvijete znake teške alergijske reakcije (kao što su otežano disanje, šištanje u grudima ili koprivnjača) dok uzimate ovaj lek, odmah potražite medicinsku pomoć,
• ako razvijete simptome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma, ako se žalite na kombinaciju ukočenosti u vratu, glavobolje, gubitka boje kose ili kože, poremećaja oka (kao što je zamućen vid) i/ili smetnji sluha (poput zvonjave u ušima),

U toku lečenja Vaš lekar će redovno uzimati uzorke krvi kako bi proverio da li je došlo do promena u belim krvnim zrncima (ćelijama koje se bore protiv infekcija), crvenim krvnim zrncima (ćelijama koje prenose kiseonik), krvnim pločicama (ćelijama koje zgrušavaju krv), funkciji jetre, glukozi (nivo šećera u krvi) ili nekim drugim laboratorijskim vrednostima.

Kod pacijenata koji primaju kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin zabeleženi su i poremećaji zuba i desni koji mogu da vode do gubitka zuba. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i usnu sluznicu tokom dugotrajne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Zube morate prati temeljno dva puta na dan i ići na redovne kontrole kod stomatologa. Uz to, neki pacijenti mogu da postanu skloni povraćanju. Ako imate takvu reakciju, svakako ispirajte temeljno usta posle svakog povraćanja.

Deca i adolescenti

Primena leka Pegasys je ograničena na decu i adolescente sa hroničnim hepatitisom C uzrasta od 5 i više godina ili na decu i adolescente sa hroničnim hepatitisom B uzrasta 3 i više godina. Lek Pegasys se ne sme davati deci mlađoj od 3 godine jer sadrži benzil-alkohol pa može izazvati toksične i alergijske reakcije kod te dece.

• Ako Vaše dete ima ili je nekada imalo psihijatrijski poremećaj, razgovarajte sa lekarom; on će pratiti Vaše dete zbog moguće pojave znakova ili simptoma depresije (videti odeljak 4.).
• U toku terpije lekom Pegasys rast i razvoj Vašega deteta mogu biti usporeni (videti odeljak 4.).

Drugi lekovi i Pegasys

Nemojte koristiti lek Pegasys ako uzimate telbivudin (pogledajte odeljak „Lek PEGASYS ne smete koristiti“), zato što kombinacija ovih lekova povećava rizik od razvoja periferne neuropatije (utrnulost, trnjenje, i/ili osećaj žarenja u rukama i/ili nogama). Zbog toga, kombinacija leka Pegasys sa telbivudinom je kontraindikovana. Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako se lečite telbivudinom.

Molimo da svome lekaru ili farmaceutu saopštite ako uzimate lekove protiv astme jer će možda Vaš lek protiv astme morati da se promeni.

Pacijenti koji imaju i HIV infekciju. Ako uzimate anti-HIV terapiju, recite to svom lekaru. Laktatna acidoza i pogoršanje funkcije jetre su neželjena dejstva povezana sa visoko aktivnom anti-retrovirusnom terapijom (HAART) za lečenje HIV. Ako dobijate HAART, dodatak lekova Pegasys + ribavirin može da poveća rizik za nastanak laktatne acidoze ili pogoršanja funkcije jetre. Vaš lekar će pratiti znake i simptome ovih stanja. Pacijenti koji dobijaju zidovudin u kombinaciji sa ribavironom i alfa interferonima su pod povećanim

rizikom za nastanak anemije. Pacijenti koji dobijaju azatioprin u kombinaciji sa ribavirinom i peginterferonom su pod povećanim rizikom za nastanak ozbiljnih poremećaja krvi. Svakako pročitajte i uputstvo za ribavirin.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća:

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru

ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kada se lek Pegasys koristi u kombinaciji sa ribavirinom, i muškarci i žene moraju da preduzimaju posebne mere predostrožnosti za seksualnu aktivnost ako postoji bilo kakva mogućnost začeća, jer ribavirin može da bude veoma štetan po nerođenu bebu:

• Ako ste žena koja može da rađa i uzimate lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, morate imati negativan test na trudnoću pre početka terapije, svakog meseca tokom terapije i još 4 meseca po prekidu ove terapije. Vi morate koristiti delotvornu metodu kontracepcije sve vreme dok ste na terapiji i još 4 meseca po njenom okončanju. O ovome možete da porazgovarate sa svojim lekarom.
• Ako ste muškarac koji uzima lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, ne smete imati seksualni odnos sa trudnicom bez upotrebe kondoma. To će smanjiti verovatnoću da se ribavirin zadrži u telu žene. Ako Vaša partnerka nije trudna, ali je u dobu kada može da rađa, mora da radi test na trudnoću svakog meseca tokom Vaše terapije i još 7 meseci pošto terapiju prekinete. Vi ili Vaša partnerka morate da koristite delotvornu kontracepciju sve vreme trajanja terapije i još 7 meseci pošto terapiju prekinete. O ovome možete da porazgovarate sa svojim lekarom.

Pre uzimanja bilo kog leka, posavetujte se sa svojim lekarom. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u mleku žena. Prema tome, nemojte dojiti bebu ako uzimate lek Pegasys. Kada uzimate kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin vodite računa da pročitate i uputstvo za upotrebu ribavirina odnosno lekova koji sadrže i ribavirin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite automobil ili da upravljate mašinama ako ste pospani, umorni ili konfuzni dok uzimate lek Pegasys.

Lek Pegasys sadrži benzil alkohol.

Ne sme se davati prevremeno rođenim bebama, novorođenčadi ni deci mlađoj od 3 godine. Može izazvati toksične ili alergijske reakcije kod beba i dece do 3 godine starosti.

Uvek uzimajte lek Pegasys onako kako Vam je to propisao lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka Pegasys

Uvek uzimajte ovaj lek onako kako Vam je to naložio lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka Pegasys

Vaš lekar Vam je odredio tačnu dozu leka Pegasys i reći će Vam koliko često da ga uzimate. Ako je neophodno, ova doza se tokom terapije može menjati. Ne uzimajte veću dozu od propisane.

Lek Pegasys se primenjuje sam ili u kombinaciji sa ribavirinom i obično u dozi od 180 mikrograma jednom nedeljno.

Trajanje kombinovane terapije kreće se u rasponu od 4 do 18 meseci, zavisno od tipa virusa kojim ste inficirani, od odgovora na terapiju i od toga jeste li ranije već bili lečeni. Molimo da sa svojim lekarom proverite koliko će Vaša terapija trajati, i vladate se u skladu sa tim.

Injekcija leka Pegasys se obično daje pred spavanje.

Primena kod dece i adolescenata

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Pegasys za Vaše dete i reći Vam koliko često morate primenjivati lek. Uobičajena doza Pegasysa, zasnovana je na visini i telesnoj masi Vašeg deteta. Doza se po potrebi može menjati za vreme lečenja. Kod dece i adolescenata preporučuje se primena leka Pegasys u napunjenom špricu jer on omogućava prilagođavanje doze. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Trajanje kombinovanog lečenja kod dece sa hroničnim hepatitisom C varira od 6 do 12 meseci, u zavisnosti od vrste virusa kojim je Vaše dete inficirano kao i od odgovora na terapiju. Trajanje lečenja lekom Pegasys kod hroničnog hepatitisa B iznosi 48 nedelja. Molimo posavetujte se sa svojim lekarom i pridržavajte se preporučenog trajanja lečenja. Injekcije leka Pegasys obično se primenjuju pre spavanja.

Lek Pegasys je namenjen za supkutanu upotrebu (pod kožu). To znači da se lek Pegasys ubrizgava kratkom iglom u masno tkivo ispod kože na stomaku ili bedru. Ako sami sebi dajete ovaj lek, dobićete uputstvo kako da to radite. Detaljna uputstva nalaze se na kraju ovog uputstva (videti „Kako da sami sebi ubrizgavate Pegasys „).

Lek Pegasys koristite tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, i to onoliko dugo koliko Vam je to propisao lekar.

Ako imate utisak da je dejstvo leka Pegasys prejako ili preslabo, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Kombinovana terapija sa ribavirinom za hronični hepatitis C

U slučaju primene kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom, molimo da pratite režim doziranja koji Vam preporuči Vaš lekar.

Kombinovana terapija sa drugim lekovima za hronični hepatitis C

U slučaju primene kombinovane terapije lekom Pegasys, molimo da pratite režim doziranja koji Vam je preporučio Vaš lekar i takođe pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinacji sa lekom Pegasys.

Ako ste primenili ili primili više leka Pegasys nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Pegasys nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da primenite ili primite lek Pegasys

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 1 ili 2 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Narednu injekciju uzmite redovno utvrđenog dana.

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 3 do 5 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Naredne doze uzimajte u intervalima od 5 dana, dok se ne vratite na redovno utvrđeni dan u nedelji.

Na primer: Injekciju leka Pegasys redovno dajete ponedeljkom. U petak ste se setili da ste zaboravili da ubrizgate injekciju u ponedeljak (kasnite 4 dana). Svoju redovnu dozu ubrizgate odmah u petak, a sledeću u sredu (5 dana po dozi datoj u petak). Sledeća injekcija Vam pada u ponedeljak, 5 dana po injekciji od srede. Sada ste se vratili na redovno utvrđeni dan i treba da nastavite sa injekcijama svakog ponedeljka.

Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 6 dana pošto je ona bila predviđena, sačekajte jedan dan, i dajte sebi injekciju redovno utvrđenog dana.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako Vam je potrebna pomoć da odredite kako da rešite pitanje propuštene doze leka Pegasys.

Ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste zaboravili da uzmete.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja vezanih za upotrebu ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko uočite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava: jak bol u grudima, uporan kašalj, nepravilni otkucaji srca, poteškoće u disanju, zbunjenost, depresija, jak bol u stomaku, krv u stolici (crna stolica, slična katranu), jako krvarenje iz nosa, povišenu telesnu temperaturu ili jezu, probleme sa vidom. Ova neželjena dejstva mogu biti ozbiljna, pa će Vam možda trebati hitna lekarska pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Metabolički poremećaji: gubitak apetita

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: osećaj depresije (osećaj potištenosti, utučenosti ili beznadežnosti), napetost, nesanica, glavobolja, otežana koncentracija i nesvestica

Poremećaji disanja: kašalj, kratak dah

Poremećaji digestivnog sistema:: dijareja, mučnina, bol u stomaku

Poremećaji kože: opadanje kose, kožne reakcije (uključujući svrab, dermatitis i suvu kožu) Poremećaji kostiju i mišića: bol u zglobovima i mišićima

Opšti poremećaji: povišena telesna temperatura, slabost, zamor, drhtavica, jeza, bol, iritacija na mestu ubrizgavanja i razdražljivost (kad se lako iznervirate).

Česta neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Infekcije: gljivične, virusne i bakterijske infekcije. Infekcije gornjih disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije usta i herpes (česta recidivirajuća virusna infekcija koja pogađa usne, usta),

Poremećaji krvi: nizak broj krvnih pločica (koji utiče na sposobnost zgrušavanja krvi), anemija (mali broj crvenih krvnih zrnaca) i uvećane limfne žlezde

Hormonski poremećaji: pojačana i smanjena aktivnost štitne žlezd,

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: promene raspoloženja/ emocija, agresija, nervoza, smanjena seksualna želja, loše pamćenje, gubitak svesti, smanjena snaga mišića, migrena, utrnulost, žmarci, osećaj pečenja, tremor, promene čula ukusa, noćne more, pospanost

Poremećaji oka: zamagljen vid, bol u oku, upala oka i suve oči Poremećaji uha: bol u uhu

Poremećaji srca i krvnih sudova: ubrzani rad srca, lupanje srca, otoci udova, crvenilo

Poremećaji disanja: kratak dah pri naporu, krvarenje iz nosa, upala grla i nosa, infekcija nosa i sinusa (prostori u kostima glave i lica koji su ispunjeni vazduhom), curenje nosa, suvo grlo

Poremećaji digestivnog sistema: povraćanje, problemi sa varenjem, otežano gutanje, rane u ustima, krvarenje desni, zapaljenje jezika i usta, flatulencija (ispuštanje gasova), suva usta i gubitak težine.

Poremećaji kože: osip, pojačano znojenje, psorijaza, koprivnjača, ekcem, osetljivost na sunčevu svetlost, noćno znojenje

Poremećaji kostiju i mišića: bol u leđima, upala zglobova, mišićna slabost, bol u kostima, bol u vratu, bol u mišićima, grčevi u mišićima

Poremećaji reproduktivnog sistema: impotencija (nemogućnost održavanja erekcije)

Opšti poremećaji: Bol u grudima, bolest slična gripu, opšta slabost (kad se ne osećate dobro), letargija, valunzi (talasi vrućine), žeđ.

Povremena neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Infekcije: infekcija pluća, infekcija kože

Benigne neoplazme i maligni poremećaji: tumor jetre

Poremečaji imunskog sistema: sarkoidoza (površine tkiva pod zapaljenjskim procesom po telu), zapaljenje štitne žlezde

Hormonski poremećaji: dijabetes (povišen nivo šećera u krvi) Metabolički poremećaji: dehidratacija

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: Pomisao na samoubistvo, halucinacije (teški problemi sa ličnošću i pogoršanje normalnog socijalnog funkcionisanja), periferna neuropatija (poremećaj nerava koji zahvataju udove)

Poremećaji oka: krvarenje u mrežnjači (zadnji deo oka) Poremećaji uha: gubitak sluha

Poremećaji srca i krvnih sudova: visok krvni pritisak Poremećaji disanja: šištanje u plućima

Poremećaji digestivnog sistema: gastrointestinalno krvarenje Poremećaji jetre: poremećaj funkcije jetre

Retka neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)) su sledeća:

Infekcije: infekcija srca, infekcija spoljašnjeg uha

Poremećaji krvi: ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica Poremećaji imunog sistema: teške alergijske reakcije, sistemski lupus eritematozus (bolest kod koje organizam napada sopstvene ćelije), reumatoidni artritis (autoimuno oboljenje)

Hormonski poremećaji: dijabetična ketoacidoza, komplikacija nekontrolisanog dijabetesa

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: samoubistvo, psihotični poremećaji (teški problemi sa ličnošću i pogoršanje normalnog funkcionisanja u društvu), koma (duboka produžena nesvest), epileptični napadi, paraliza facijalisa (slabost mišića lica),

Poremećaji oka: zapaljenje i otok očnog nerva, zapaljenje mrežnjače, ulceracije rožnjače

Poremećaji srca i krvnih sudova: srčani napad, srčana slabost, bol u srcu, ubrzan srčani ritam, poremećaji

ritma ili zapaljenje srčanih ovojnica i srčanog mišića, krvarenje u mozgu i zapaljenje krvnih sudova Poremećaji disanja: intersticijalna pneumonija (zapaljenje pluća sa smrtnim ishodom), krvni ugrušci u plućima

Poremećaji digestivnog sistema: čir na želucu, zapaljenje pankreasa Poremećaji jetre: slabost jetre, zapaljenje žučnog kanala, masna jetra Koštano-mišićni poremećaji: zapaljenje mišića

Poremećaji bubrega: bubrežna insuficijencija Povreda ili trovanje: predoziranje lekom

Veoma retka neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Poremećaji krvi: aplastična anemija (nesposobnost koštane srži da proizvodi crvena krvna zrnca, bela krvna zrnca i krvne pločice).

Poremećaji imunog sistema: idiopatska (ili trombotična) trombocitopenijska purpura (pojačana pojava modrica, krvarenja, smanjeni broj krvnih pločica, anemija i ekstremna slabost),

Poremećaji oka: gubitak vida

Poremećaji kože: toksična epidermalna nekroliza/Stevens-Johnson-ov sindrom/eritema multiforme (spektar ospi različite težine uključujući i smrt koje mogu da budu povezane sa pojavom plikova u ustima, nosu, očima i drugim sluzokožama i gangrenom zahvaćenih delova kože), angioedem (oticanje kože i sluzokože)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Poremećaji krvi: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (težak oblik anemije gde je smanjena ili zaustavljena proizvodnja crvenih krvnih zrnaca); može dovesti do simptoma poput osećaja jakog umora praćenog nedostatkom energije.

Poremećaji imunskog sistema: Vogt-Koyanagi-Harada bolest- retka bolest koju karakterišu gubitak vida, sluha i pigmentacija kože; odbacivanje transplantirane jetre i bubrega.

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: manija (epizode preterano dobrog raspoloženja), i bipolarni poremećaj (epizode preterano dobrog raspoloženja koje se smenjuju sa osećajem tuge i beznađa); razmišljanja o ugrožavanju života drugih, moždani udar

Poremećaji oka: retki oblik odlubljivanja mrežnjače sa pojavom tečnosti u mrežnjači. Poremećaji srca i krvnih sudova: periferna ishemija (nedovoljan dotok krvi do udova).

Poremećaji digestivnog sistema: ishemijsko zapaljenje debelog creva (nedovoljan dotok krvi u crevo), promena boje jezika.

Poremećaji kostiju i mišića: ozbiljna oštećenja mišića i bol.

Plućna arterijska hipertenizija – bolest teškog sužavanja krvnih sudova pluća što rezultuje visokim krvnim pritiskom u krvnim sudovima koji prenose krv od srca do pluća. Ovo može da se desi značajno kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su HIV infekcija ili teški problemi sa jetrom (ciroza). Neželjene reakcije mogu da se ispolje u raznim vremenskim trenucima tokom terapije, obično nekoliko meseci posle početka terapije lekom Pegasys.

Kada se lek Pegasys koristi sam kod pacijenata obolelih od hepatitisa B li C, verovatnoća nastajanja nekih od ovih neželjenih dejstava je manja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek Pegasys se ne sme koristiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na +2°C do +8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati napunjen injekcioni špric u originalnoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Lek Pegasys se ne sme koristiti ako su špric ili igla u pakovanju oštećeni, ako je rastvor zamućen ili ako čestice lebde u rastvoru, ili ako je lek ma koje druge boje osim bezbojan ili svetložut.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je peginterferon alfa-2a.Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 180 mikrograma peginterferona alfa-2a u 0,5 mL rastvora.

Pomoćne supstance: natrijum-hlorid, polisorbat 80, benzilalkohol (10mg/1mL), natrijum-acetat, trihidrat, sirćetna kiselina, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Pegasys i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 180 mikrograma peginterferona alfa-2a u 0,5 mL rastvora.

Ovaj rastvor je bistar (praktično bez mehaničkih onečišćenja) i bezbojan do svetložut.

0,5 mL rastvora za injekcije je u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (butil guma laminirana na strani proizvoda, a druga strana sa fluororesinom) sa iglom. Špric je graduisan na doze od 180, 135 i 90 mikrograma. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 špric, jedna sterilna igla za subpkutanu primenu i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

ROCHED.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a, Novi Beograd, Srbija

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugust, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnim zdravstvenim ustanovama; izuzetno lek se može izdavati i u uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora bitti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01698-19-001 od 05.02.2020.

KAKO DA SAMI SEBI UBRIZGAVATE PEGASYS

Sledeća uputstva objašnjavaju kako da koristite Pegasys već napunjene špriceve da sami sebi ili svom detetu ubrizgavate lek. Molimo da pažljivo pročitate ova uputstva i pratite ih korak po korak. Vaš lekar (lekarka) ili njegov/njen pomoćnik će Vas podučiti kako da sebi dajete ove injekcije.

Priprema

Pažljivo operite ruke pre nego što ovo počnete da radite. Pre nego što počnete uzmite sve što Vam treba:

Sadržano u pakovanju:

• već napunjeni špric Pegasysa
• igla za injekciju

Nije sadržano u pakovanju:

• tupfer za čišćenje,
• mali komad sterilne gaze ili zavoja,
• hanzaplast,
• posuda za uklanjanje otpada.

Priprema šprica i igle za injekcije

• Uklonite zaštitnu kapicu koja pokriva zadnji deo igle (1-2).
• Uklonite gumenu kapicu sa šprica (3). Ne dodirujte vrh šprica.
• Iglu čvrsto postavite za vrh šprica (4).
• Uklonite štitnik sa igle koja je sad na špricu (5).
• Da uklonite mehuriće vazduha iz šprica, držite špric sa iglom naviše. Blago lupkajte po špricu da se mehurići popnu na vrh. Polako gurnite klip do doze koja Vam je potrebna. Zamenite štitnik na igli i stavite špric u horizontalni položaj do primene.
• Ostavite rastvor da se zagreje do sobne temperature pre ubrizgavanja ili zagrejte špric dlanovima.
• Vizuelno ispitajte rastvor pre davanja: ne sme se koristiti ako je prebojen ili ako ima čestica.

Sada ste spremni da sebi ubrizgate svoju dozu.

Ubrizgavanje rastvora

• Odaberite mesto ubrizgavanja na stomaku ili bedru (osim pupka i struka). Svaki put menjajte mesto ubrizgavanja.
• Očistite i dezinfikujte kožu tamo gde ćete dati injekciju tupferom za čišćenje.
• Pustite da se koža osuši.
• Skinite štitnik sa igle.
• Jednom rukom uštinite nabor kože. Drugom rukom držite špric kao što biste držali olovku.
• Uvucite iglu celom dubinom u uštinutu kožu pod uglom od 45o do 90o (6)
• Rastvor ubrizgajte polako gurajući klip skroz do dna.
• Iglu pravo izvadite iz kože.
• Pritisnite mesto uboda malim zavojem ili sterilnom gazom ako je neophodno, u trajanju od nekoliko sekundi.

Ne masirajte mesto uboda. Ako dođe do krvarenja, pokrijte hanzaplastom.

Uklanjanje materijala za injekciju

Špric, igla i sav materijal za injekciju namenjeni su za jednokratnu upotrebu i moraju se ukloniti posle davanja. Špric i iglu uklonite bezbedno u zatvorenoj posudi. Posavetujte se sa svojim lekarom, bolnicom ili farmaceutom o tome šta je pogodna posuda za ove namene.