Pegasys® 90mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Hronični hepatitis B

Odrasli pacijenti

Lek Pegasys je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) pozitivnog na antigen omotača virusa hepatitisa (HBeAg-pozitivan) ili negativnog na isti antigen (HBeAg-negativan), kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima virusne replikacije, povećanom koncentracijom alanin aminotransferaze (ALT) i histološki potvrđenim zapaljenjem jetre i/ili fibrozom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 3 godine i stariji

Lek Pegasys je indikovan za lečenje HBeAg-pozitivnog HHB kod dece i adolescenata, uzrasta 3 godine i stariji bez ciroze, ali uz dokaz virusne replikacije i perzistentno povećanje vrednosti ALT-a u serumu. Za donošenje odluke o započinjanju lečenja kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1.

Hronični hepatitis C

Odrasli pacijenti

Lek Pegasys je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C (HHC) kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost specifičnu za genotip virusa hepatitisa C (HCV), videti odeljke 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 5 i stariji:

Lek Pegasys je u kombinaciji sa ribavirinom indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C kod prethodno nelečene dece uzrasta 5 godina i starije i adolescenata koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.

Pri donošenju odluke o započinjanju lečenja u dečjem uzrastu važno je uzeti u obzir inhibiciju rasta izazvanu primenom kombinovaneterapije . Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvesna. Odluku o lečenju treba doneti za svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Pegasys treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata obolelih od hepatitisa B ili C.

Pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Monoterapiju za hepatitis C treba razmatrati samo u slučaju postojanja kontraindikacije za primenu drugih lekova.

Doziranje

Hronični hepatitis B – odrasli pacijenti

Preporučena doza i trajanje terapije lekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg-negativnog HHB iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja. Za informacije o prediktivnim vrednostima odgovora na terapiju videti odeljak 5.1.

Hronični hepatitis C

Lečenje odraslih pacijenata koji prvi put započinju terapiju

Preporučena doza za lek Pegasys iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno, u kombinaciji sa oralnim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koju se koristi u kombinaciji sa lekom Pegasys data je u Tabeli 1. Dozu ribavirina treba davati uz hranu.

Trajanje terapije – dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za HHC zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja.

Terapiju u trajanju od 24 nedelje treba uzeti u obzir kod pacijenata inficiranih

• genotipom 1 s niskim virusnim opterećenjem (NVO) (800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije ili sa
• genotipom 4

koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje. Međutim, ukupno lečenje u trajanju od 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa nego što je to slučaj sa terapijom u trajanju od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba da se uzmu u obzir podnošenje kombinovane terapije i dodatni prognostički faktori kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (VVO) (>800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV RNK negativni četvrte

nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje treba uzimati u obzir još opreznije, jer ograničeni raspoloživi podaci govore da to može da ima značajan negativni uticaj na održivost virusoloških odgovora.

Pacijenti inficirani HCV genotipom 2 ili 3 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelje. Trajanje terapije od samo 16 nedelja se može razmotriti samo kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa NVO (800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje lečenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Uopšteno trajanje terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja u trajanju terapije od standardne 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa VVO (>800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje treba razmotriti uz oprez jer to može da ima značajno negativan uticaj na održivost virusološkog odgovora (videti Tabelu 1).

Raspoloživi podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni. Prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 nedelja.

Tabela 1: Preporučeno doziranje kod kombinovane terapije kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

*BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje i nemerljivi HCV RNK 24. nedelje;

**BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje

Nisko virusno opterećenje (NVO) = ≤800.000 i.j./mL; Visoko virusno opterećenje (VVO) = > 800.000 i.j./mL

(a) Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr.1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do višeg SVO u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Krajnji klinički značaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za ponovnim tretmanom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom.

Preporučeno trajanje monoterapije lekom Pegasys je 48 nedelja.

Lečenje odraslih pacijenata koji su već prethodno lečeni

Preporučena doza leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mikrograma jednom nedeljno primenjeno supkutano. Kod pacijenata sa telesnom masom <75 kg treba primeniti 1000 mg ribavirina dnevno, a kod pacijenata sa telesnom masom 75 kg treba primeniti 1200 mg ribavirina dnevno, bez obzira na genotip.

Pacijentima kod kojih se nakon 12 nedelja virus može detektovati treba obustaviti terapiju. Preporučeno ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se razmatra lečenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju peginterferonom i ribavirinom, preporučeno trajanje terapije je 72 nedelje (videti odeljak 5.1).

Ko-infekcija HIV-HCV – odrasli pacijenti

Preporučena doza za lek Pegasys, primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom, jeste 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja. Za pacijente inficirane HCV genotipom 1 sa telesnom masom <75 kg treba primeniti 1000 mg ribavirina dnevno, a za pacijenate sa telesnom masom 75 kg treba primeniti 1200 mg ribavirina dnevno. Pacijenti inficirani drugim HCV genotipovima osim genotipom 1 treba da prime 800 mg ribavirina dnevno. Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano.

Trajanje terapije kada se lek Pegasys primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima

Molimo takođe pogledajte i Sažetak karakteristika za lekove koji se koriste u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom - prethodno nelečeni pacijenti

Rani virusološki odgovor do 12. nedelje koji se definiše kao opadanje 2 log virusnog opterećenja ili je pokazano da nemerljivi nivoi HCV RNK predviđaju stabilan virusološki odgovor (videti Tabele 2 i 13).

Tabela 2: Prediktivne vrednosti virusološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se primenjuju kombinovana terapija lekom Pegasys kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

Negativna prediktivna vrednost za stabilan virusološki odgovor kod pacijenata koji primaju monoterapiju lekom Pegasys iznosila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrednost zabeležena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su primali monoterapiju lekom Pegasys (100% (130/130) ili kombinaciju sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrednosti od 45% (50/110) zabeležene su kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 1, odnosno 70% (59/84) kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju.

Predvidljivost odgovora i odsustva odgovora sa dvojnom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom - prethodno lečeni pacijenti

Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno lečenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je supresija virusa u 12. nedelji (nedetektabilna HCV RNK definisana kao < 50 i.j/mL) prediktor stabilnog virusološkog odgovora. Verovatnoće da se ne postigne stabilan virusološki odgovor nakon 48 ili 72 nedelje terapije ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji iznosile su, redom, 96% (363 od 380), odnosno 96% (324 od 339). Verovatnoće postizanja stabilnog virusološkog odgovora nakon 48 ili 72 nedelje terapije,

ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, iznosile su, redom, 35% (20 od 57), odnosno 57% (57 od

100).

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata Opšte

Tamo gde je potrebno podešavanje doze zbog umerenih do teških neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata (kliničkih i/ili laboratorijskih), inicijalno smanjenje doze na 135 mikrograma je obično dovoljno. Međutim, u nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma. Povećanje doze do prvobitne doze ili u pravcu iste može da se uzme u obzir kada se neželjene reakcije povuku (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Hematološke (videti i Tabelu 3)

Kod odraslih pacijenata, smanjenje doze se preporučuje kada je apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) 500 do <750 ćelija/mm3. Kod pacijenata kod kojih je ANC < 500 ćelija/mm3 terapiju treba obustaviti dok se vrednosti ne vrati do >1000 ćelija/mm3. Terapiju treba inicijalno ponovo uvoditi u dozi od 90 mikrograma leka Pegasys i pratiti broj neutrofila.

Smanjenje doze do 90 mikrograma se preporučuje i ako je broj trombocita 25.000 do < 50.000 ćelija/mm3. Obustavljanje lečenja se preporučuje kada se broj trombocita smanji na vrednost < 25.000 ćelija/mm3.

Specifične preporuke za regulisanje anemije koja se pojavljuje sa terapijom kod odraslih pacijenata su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama na dan (200 miligrama ujutru i 400 miligrama uveče) ako važi bilo šta od sledećeg: (1) ako se kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobinsmanji na vrednost do <10 g/dL i ≥ 8,5 g/dL, ili (2) pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem manifestuje smanjenje vrednosti hemoglobina za ≥ 2 g/dL u toku ma koje 4 nedelje terapije. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti ako dođe do nečega od sledećeg: (1) ako se kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja smanji vrednost hemoglobina do < 8,5 g/dL; (2) ako pacijent sa stabilnim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrednost hemoglobina < 12 g/dL uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovo uvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i dalje povećati do 800 miligrama dnevno po proceni nadležnog lekara. Ne preporučuje se vraćanje na prvobitnu dozu.

Tabela 3: Prlagođavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata(za dodatne smernice videti i tekst iznad)

U slučaju netolerancije na ribavirin, treba nastaviti sa monoterapijom lekom Pegasys.

Funkcija jetre

Fluktuacije poremećaja funkcionalnih parametara jetre su uobičajene kod pacijenata sa HHC. Zabeleženo je povećanje vrednosti ALT iznad polaznih vrednosti zabeleženih pre uvođenja terapije, kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i pacijente sa virusološkim odgovorom.

U kliničkim ispitivanjima HHC kod odraslih pacijenata, izolovana povećanja ALT (povećanje vrednosti ALT na ≥ 10 x gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), ili povećanje ≥ 2 x polazne vrednosti za pacijente sa polaznim vrednostima ALT ≥ 10 x ULN) koje se rešava bez modifikacije doze zabeleženo je kod 8 od 451 pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Ako su povećanja ALT progresivna ili perzistentna, dozu treba inicijalno smanjiti na 135 mikrograma. Kada su povećanja vrednosti ALT progresivna uprkos smanjenju doze, ili su praćena povećanim bilirubinom ili dokazima o hepatičkoj dekompenzaciji, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Za pacijente koji imaju HHB, prolazni porasti vrednosti ALT, ponekad i preko 10 x ULN nisu retki, i mogu da odražavaju imunski klirens. Terapiju normalno ne treba započeti ako je vrednost ALT > 10 x ULN. Treba razmisliti o nastavku terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom naglih porasta vrednosti ALT. Ako se doza leka Pegasys smanji ili obustavi, terapija se može ponovo započeti čim nagli porasti vrednosti ALT počnu da se smanjuju (videti odeljak 4.4).

Posebne grupe pacijenata

Stariji

Podešavanje preporučene doze od 180 mikrograma jednom nedeljno nije neophodno kada se lek Pegasys uvodi kod pacijenata starijeg životnog doba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doza kod odraslih pacijenata sa blagim ili srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega. Redukovana doza od 135 mikrograma jednom nedeljno se preporučuje kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Nezavisno od početne doze ili stepena oštećenja funkcije bubrega, pacijente treba pratiti, a u slučaju neželjenih reakcija pristupiti odgovarajućem smanjenju doze leka Pegasys.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (na pr. Child-Pugh A), pokazalo se da je lek Pegasys efikasan i bezbedan. Lek Pegasys nije procenjivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (na pr. Child-Pugh B ili C, ili krvarenje ezofagealnih vena) (videti odeljak 4.3).

Klasifikacija Child-Pugh deli pacijente u grupe A, B i C, odnosno ,,Blagu”, ,,Umerenu” i ,,Tešku”, što odgovara ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-10 (B) i 10-15 (C).

Modifikovana procena

*Bodovanje po autorima Trey, Burns i Saunders (1966) Pedijatrijska populacija

Lek Pegasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male dece uzrasta do 3 godine jer sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Za pedijatrijske pacijente preporučuje se upotreba leka Pegasys u vidu prethodno napunjenog šprica. Pen- brizgalice prethodno napunjene lekom Pegasys ne omogućavaju odgovarajuće prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Pacijenti koji započnu lečenje pre nego što napune 18 godina treba da ostanu na pedijatrijskom načinu doziranja do kraja terapije.

Doziranje leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata treba odrediti na osnovu telesne površine (engl. body surface area, BSA). Za izračunavanje BSA, preporučuje se upotreba Mosteller–ove jednačine:

Preporučeno trajanje terapije kod pacijenata sa HHB je 48 nedelja.

Pre započinjanja terapije za HHB potrebno je dokumentovati perzistentno povečanje vrednosti ALT-a u serumu. Stopa odgovora na terapiju bila je niža kod pacijenata kod kojih na početku lečenja vrednost ALT-a nije bila povišena ili je bila minimalno povišena (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC zavisi od genotipa virusa. Pacijenti inficirani virusom genotipa 2 ili 3 treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelje, dok pacijenti inficirani bilo kojim drugim genotipom treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Pacijenti koji uprkos početnom lečenju od 24 nedelje još uvek imaju detektabilne količine HCV- RNK, treba da prekinu lečenje jer je mala verovatnoća da će nastavkom lečenja postići stabilan virusološki odgovor.

U tabeli 4 navedene su preporučene doze leka Pegasys kod dece i adolescenata uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB i sa BSA većom od 0,54 m2, kao i kod dece i adolescenata uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC i BSA većom od 0,71 m2.

Tabela 4: Preporuke za doziranje leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B i hroničnim hepatitisom C

Kod pedijatrijskih pacijenata, u slučaju toksičnosti, prilagođavanje doze se može izvršiti do najviše tri nivoa modifikacije doze pre nego što se razmotri privremeni ili trajni prekid terapije (videti Tabelu 5).

Tabela 5: Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskoj populaciji sa HHB i HHC prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6: Preporuke za prilagođavanje doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili hroničnim hepatitisom C

Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata – dvojna terapija lekom Pegasys i ribavirinom

Za decu i adolescente uzrasta od 5 do 17 godina sa HHC, preporučena doza ribavirina zasniva se na telesnoj masi pacijenta, a ciljna doza iznosi 15 mg/kg/dan, podeljeno u dve dnevne doze. Za decu i adolescente telesne mase 23 kg ili više raspored doziranja ribavirin tableta od 200 mg dat je u Tabeli 7. Pacijenti i staratelji ne smeju pokušati da prelome tablete od 200 mg.

Tabela 7: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske pacijente sa hroničnim hepatitisom C uzrasta od 5 do 17 godina

Važno je napomenuti da ribavirin ne treba nikada primenjivati kao monoterapiju. Rešavanje svih drugih vrsta toksičnosti treba da bude u skladu sa preporukama koje važe za odrasle, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Kod pedijatrijskih pacijenata, toksičnosti povezane sa terapijom ribavirinom, kao što su anemije koje zahtevaju urgentnu terapiju anemije, rešavaju se smanjenjem pune doze. Nivoi redukcije doze navedeni su u tabeli 8.

Tabela 8: Preporuke za modifikaciju doze ribavirina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C

Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC uzrasta 3-5 godina ili onih koji ranije nisu bili odgovarajuće lečeni. Nema podataka o primeni kod pedijatrijskih pacijenata s HIV-HCV ko-infekcijom, kao ni kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega.

Način primene

Lek Pegasys se primenjuje supkutano u stomak ili butinu. Ispitivanja pokazuju da je izloženost leku Pegasys bila smanjena nakon primene leka u nadlakticu (videti odeljak 5.2).

Lek Pegasys je napravljen tako da ga može primeniti pacijent ili staratelj. Svaki špric sme da koristi samo jedna osoba i namenjen je za jednokratnu upotrebu.

Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje nisu zdravstveni profesionalci u vezi sa primenom ovog leka. Pacijent mora pažljivo da pročita ,,Uputstvo zalek” koje se nalazi u pakovanju leka.

• preosetljivost na aktivnu susptancu, alfa interferone ili bilo koju od pomoćnih susptanci navedenih u odeljku 6.1;
• autoimuni hepatitis;
• teška disfunkcija jetre ili dekompenzovana ciroza jetre;
• prethodno teško srčano oboljenje u anamnezi, uključujući nestabilno ili nekontrolisano srčano oboljenje u prethodnih 6 meseci (videti odeljak 4.4);
• pacijenti koinficirani HIV-om i HCV-om sa cirozom i Child-Pugh indeksom ≥ 6, izuzev ukoliko se radi o indirektnoj hiperbilirubinemiji izazvanoj lekovima kao što su atazanavir i indinavir;
• kombinacija leka Pegasys sa telbivudinom (videti odeljak 4.5);
• novorođenčad i mala deca do 3 godine, zbog pomoćne supstance benzil alkohola (videti odeljak 4.4 za benzilni alkohol);
• kod pedijatrijskih pacijenata, prisustvo teškog psihijatrijskog stanja, ili podatak o takvom stanju u anamnezi, što se posebno odnosi na tešku depresiju, suicidalne ideje ili pokušaj suicida.

Psihijatrijski poremećaji i centralni nervni sistem (CNS): Težak efekat na CNS, posebno na depresiju, suicidalne ideje i pokušaje suicida primećeni su kod nekih pacijenata tokom terapije lekom Pegasys, pa čak i nakon prestanka terapije, uglavnom u toku perioda praćenja od 6 meseci. Primećeni su i drugi uticaji na CNS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmereno prema drugima u vidu homicidalnih ideja), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promene mentalnog stanja u toku primene interferona alfa. Sve pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se primetili bilo kakvi znaci ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se pojave simptomi psihijatrijskih poremećaja, ordinirajući lekar mora imati na umu potencijalnu ozbiljnost ovih neželjenih događaja i razmotriti potrebu za primenom odgovarajućih terapijskih mera. Ako psihijatrijski problemi potraju ili se pogoršaju ili se pak identifikuju suicidalne sklonosti, preporučuje se prekid terapije lekom Pegasys, praćenje pacijenata uz psihijatrijsku intervenciju po potrebi.

Pacijenti sa teškim psihijatrijskim stanjima ili sa teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi: Ako se proceni da je terapija lekom Pegasys neophodna pacijentu koji pati ili je patio od teških psihijatrijskih stanja, terapiju treba započeti tek nakon potrvđivanja odgovarajuće individualne dijagnoze i terapijskog zbrinjavanja psihijatrijskog stanja.

Primena leka Pegasys kod dece i adolescenata sa postojećim ili u anamnezi prisutnim teškim psihjatrijskim stanjima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti koji upotrebljavaju/zloupotrebljavaju sredstva koja izazivaju zavisnost: Pacijenti inficirani HCV- om koji istovremeno koriste sredstva koja izazvivaju zavisnost (alkohol, kanabis i sl.) imaju povećan rizik od razvoja psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanja već postojećih psihijatrijskih poremećaja tokom terapije alfa interferonom. Ako se proceni da je lečenje alfa interferonima kod ovih pacijenata neophodno, pre započinjanja terapije potrebno je pažljivo proveriti postoje li propratne psihijatrijske bolesti ili rizik od upotrebe sredstava koja izazivaju zavisnost i na odgovarajući način ih tretirati. Po potrebi, može se razmotriti interdisciplinarni pristup koji uključuje zdravstvenog profesionalca ili specijalistu za bolesti zavisnosti koji će proceniti, lečiti i pratiti pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa čak i nakon prestanka lečenja. Preporučuje se blagovremena intervencija u slučaju ponovne pojave ili razvoja psihijatrijskih poremećaja i upotrebe supstanci koje izazivaju zavisnost.

Rast i razvoj (deca i adolescenti):

Tokom terapije lekom Pegasys sa ili bez ribavirina u trajanju do 48 nedelja kod pacijenata uzrasta 3 do 17 godina, smanjenje telesne mase i zastoj u rastu su bili česti (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Očekivanu korist od lečenja treba u svakom pojedinačnom slučaju pažljivo proceniti u odnosu na podatke o bezbednosti primene kod dece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Važno je uzeti u obzir da je lečenje lekom Pegasys sa ili bez ribavirina indukovalo zastoj u rastu tokom lečenja, čija reverzibilnost nije izvesna.

Rizik od zastoja u rastu treba proceniti u odnosu na karakateristike bolesti deteta, kao što su dokazi progresije bolesti (pre svega fibroze), prateće bolesti koje mogu negativno uticati na progresiju bolesti (kao što je HIV ko-infekcija), kao i prognostičke faktore odgovora (za infekciju HBV-om prvenstveno genotip HBV-a ivrednosti ALT-a; za infekciju HCV-om prvenstveno genotip HCV-a i nivoi HCV-RNA) (videti odeljak 5.1).

Kad god je moguće, dete treba da primi terapiju nakon pubertetskog naglog rasta kako bi se smanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o dugoročnim uticajima na polno sazrevanje.

U cilju što boljeg praćenja biološkog leka, u zdravstveni karton pacijenta treba čitko upisati zaštićeno ime i broj serije upotrebljenog leka.

Laboratorijska ispitivanja pre lečenja i za vreme lečenja

Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, za sve pacijente se preporučuju sprovođenje standardnih hematoloških i biohemijskih laboratorijskih testova.

Niže su navedene preporučene početne vrednosti za uvođenje terapije:

• broj trombocita ≥ 90.000 ćelija/mm3
• ANC ≥ 1500 ćelija/mm3
• adekvatno kontrolisana funkcija štitne žlezde (TSH i T4)

Hematološka ispitivanja treba ponoviti nakon 2 odnosno 4 nedelje, a biohemijska ispitivanja nakon 4 nedelje lečenja. Povremeno treba raditi i dodatna ispitivanja u toku lečenja (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima terapija lekom Pegasys povezivana je sa padom ukupnog broja leukocita (engl. white blood cell, WBC) i apsolutnog broja neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC), koji počinje obično u toku prve 2 nedelje lečenja (videti odeljak 4.8). Progresivni padovi nakon 8 nedelja terapije bili su retki. Smanjenje ANC je bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (videti odeljak 4.2) i kod većine pacijenata je dostizalo bazalne vrednosti već posle 8 nedelja, a kod svih posle 16 nedelja.

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem broja trombocita koji se u periodu praćenja nakon prestanka primene leka vratio na vrednost pre lečenja (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima može biti neophodna modifikacija doze (videti odeljak 4.2).

Pojava anemije (hemoglobin <10 g/dL) zapažena je kod do 15% pacijenata koji boluju od HHC u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom.

Učestalost anemije zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (videti odeljak 4.8). Rizik od razvoja anemije veći je u ženskoj populaciji.

Potreban je oprez ukoliko se Pegasys primenjuje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim lekovima.

U literaturi su prijavljene pancitopenija i supresija koštane srži koje su se javljale između 3 do 7 nedelja nakon primene peginterferona i ribavirina istovremeno s azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna u periodu 4 do 6 nedelja nakon prestanka primene HCV antivirusne terapije i istovremene primene azatioprina, te se nije ponovila nakon ponovnog uvođenja ovih terapija pojedinačno (videti odeljak 4.5).

Primena kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom kod pacijenata s HHC koji nisu odgovorili na ranije lečenje nije adekvatno ispitana kod pacijenata koji su prekinuli prethodnu terapiju zbog hematoloških neželjenih događaja. Lekari koji razmatraju terapiju kod ovih pacijenata moraju pažljivo da procene odnos rizika i koristi od ponovnog lečenja.

Endokrini sistem

Prilikom primene alfa interferona, uključujući i lek Pegasys, zabeleženi su poremećaje funkcije štitaste žlezde odnosno pogoršanja već postojećih poremećaja funkcije štitaste žlezde. Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, potrebno je proveriti koncentracije TSH i T4. Terapija lekom Pegasys se može započeti ili nastaviti ako se koncentracije TSH mogu pomoću lekova održavati u granicama normale. Ako pacijent u toku lečenja razvije kliničke simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitaste žlezde, treba proveriti koncentraciju TSH (videti odeljak 4.8). Sa lekom Pegasys su primećene pojave hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa ovim stanjima koja se ne mogu uspešno kontrolisati lekovima, ne treba da započinju monoterapiju lekom Pegasys niti kombinovanu terapiju lekom Pegasys i ribavirinom. Pacijenti koji ova stanja razviju tokom terapije i ona se ne mogu kontrolisati lekovima, moraju prekinuti terapiju lekom Pegasys odnosno lekom Pegasys i ribavirinom.

Kardiovaskularni sistem

Hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivna srčana insuficijencija, bol u grudima i infarkt miokarda bili su povezani sa terapijama alfa interferonima, uključujući i Pegasys. Preporučuje se da pacijenti s prethodnim srčanim poremećajima pre početka lečenja lekom Pegasys urade elektrokardiogram. Ukoliko dođe do bilo kakvog pogoršanja kardiovaskularnog statusa, terapija se mora obustaviti ili prekinuti. Kod pacijenata s kardiovaskularnim obolenjima, pojava anemije može zahtevati smanjenje doze odnosno prekid primene ribavirina (videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Terapiju lekom Pegasys treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vreme lečenja pojave znaci dekompenzacije jetre. Kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i pacijente s virusnim odgovorom, primećen je porast koncentracije ALT-a iznad početnih vrednosti. Kada je povećanjevrednosti ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba obustaviti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Pogoršanje bolesti u toku lečenja HHB, za razliku od HHC, nije retko i karakterišu ga prolazna i potencijalno signifikantna povećanja koncentracije ALT-a u serumu. U kliničkim ispitivanjima leka Pegasys u terapiji HBV izrazit nagli porast koncentracije transaminaza bio je praćen blagim promenama drugih parametara funkcija jetre i nije bilo znakova dekompenzacije jetre. Kod približno polovine slučajeva naglog porasta koji je deseterostruko iznad gornje granice normalne vrednosti (10 x ULN), doza leka Pegasys je smanjena ili izostavljena sve do normalizacije koncentracije transaminaza, dok je u preostalim slučajeva terapija nastavljena bez promena. U svim slučajevima se preporučuje češće praćenje funkcije jetre.

Preosetljivost

Za vreme terapije alfa interferonima retko su bile zapažene ozbiljne akutne reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa). Ukoliko do takvih reakcija dođe, lečenje treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. U slučajevima prolaznog osipa nije potrebno prekidati lečenje.

Autoimune bolesti

Za vreme terapije alfa interferonima primećen je razvoj autoantitela i autoimunih poremećaja. Pacijenti predisponirani za razvoj autoimunih poremećaja mogu imati povećan rizik. Treba pažljivo proceniti pacijente sa znacima ili simptomima kompatibilnim sa autoimunim poremećajima i ponovno razmotriti odnos koristi i rizika koje donosi nastavak terapije interferonima (videti Endokrini sistem u odeljcima 4.4 i 4.8).

Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma kod pacijenata sa HHC lečenih interferonom. Ovaj sindrom predstavlja granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni

sistem, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko se sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija treba da se prekine i treba razmotriti uvođenje terapije kortikosteroidima (videti odeljak 4.8).

Groznica/infekcije

Iako groznica može biti u vezi sa sindromom sličnim gripu koji je bio često prijavljivan za vreme terapije interferonima, treba isključiti druge uzroke perzistirajućih groznica, naročito ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno kod pacijenata s neutropenijom.Tokom terapije alfa interferonima, uključujući i lek Pegasys prijavljivane su teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) i sepsa.Treba odmah započeti odgovarajuću antiinfektivnu terapiju i razmotriti prekid terapije.

Promene na očima

Retinopatija, uključujući krvarenja u mrežnjači, makularne degeneracije, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukciju arterija ili vena mrežnjače koje mogu rezultirati gubitkom vida, bile su retko prijavljivane tokom terapije lekom Pegasys. Pre početka lečenja, svi pacijenti treba da urade pregled očiju. Svaki pacijent koji se žali na smanjenje ili gubitak vida mora odmah uraditi kompletan očni pregled. Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa prethodno postojećim poremećajima vida (npr. dijabetička ili hipertenzivna retinopatija) treba da tokom terapije lekom Pegasys periodično imaju oftalmološke preglede. Terapiju lekom Pegasys treba prekinuti kod pacijenata koji razviju nove ili ako dođe do pogoršanja postojećih oftalmoloških poremećaja.

Plućne promene

Tokom terapije lekom Pegasys prijavljivani su plućni simptomi koji su uključivali dispneju, infiltrate u plućima, upalu pluća i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih infiltrata u plućima ili oštećenja funkcije pluća, terapiju treba prekinuti.

Poremećaji kože

Primena alfa interferona povezana je s pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Lek Pegasys se mora koristiti s oprezom kod pacijenata sa psorijazom, a u slučaju nastanka ili pogoršanja psorijatičnih lezija, treba razmotriti prekid terapije.

Transplantacija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost terapije lekom Pegasys i ribavirinom kod pacijenata sa presađenom jetrom i drugim presađenim organima. Odbacivanje transplantata jetre i bubrega prijavljeno je kod terapije samo lekom Pegasys ili u kombinaciji sa ribavirinom.

Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Pogledajte Sažetke karakteristika leka pojedinačnih antiretrovirusnih lekova koje treba uzimati istovremeno s terapijom HCV-a, zbog svesti o rešavanju toksičnosti specifične za svaki lek i potencijala za preklapanje toksičnosti s lekom Pegasys primenjenim sa ili bez ribavirina. U studiji NR15961, u kojoj su pacijenti istovremeno lečeni stavudinom i interferonom sa ili bez ribavirina, incidenca pankreatitisa i/ili laktatne acidoze iznosila je 3% (12/398).

Pacijenti koji su uz HCV istovremeno inficirani i HIV-om i primaju viskoaktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART od engl. highly active antiretroviral therapy) izloženi su povećanom riziku razvoja laktatne acidoze. Stoga je pri dodavanju leka Pegasys i ribavirina HAART terapiji potreban oprez (videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Pacijenti istovremeno inficirani HCV-om i HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART, takođe mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre i mogućeg smrtnog ishoda, ako se leče ribavirinom u kombinaciji s interferonima, uključujući i lek Pegasys. U promenljive bazalne parametre kod koinficiranih pacijenata sa cirozom jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili smanjeni broj trombocita i terapija didanozinom (ddI).

Istovremena primena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije, pacijente sa ko-infekcijom HCV-om i HIV-om treba striktno pratiti zbog znakova i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz varikoziteta, oštećenu sintetsku funkciju jetre; npr. Child-Pugh indeks 7 ili veći). Na Child-Pugh indeks mogu uticati faktori povezani sa terapijom (indirektna hiperbilirubinemija, smanjeni albumin) koji se ne moraju nužno pripisati dekompenzaciji jetre. Terapiju lekom Pegasys treba odmah prekinuti kod pacijenata s dekompenzacijom jetre.

Kod pacijenata koinficiranih HIV-om i HCV-om kod kojih je broj CD4 ćelija manji od 200 ćelija/mikrolitru dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i efikasnosti. Stoga je potreban oprez u terapiji pacijenata s malim brojem CD4 ćelija.

Poremećaji zuba i desni

Kod pacijenata koji primaju kombinovanu terapiju lekom Pegasys i ribavirinom, prijavljeni su poremećaji zuba i desni koji mogu dovesti do gubitka zuba. Uz to suvoća usta može imati štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugotrajne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti moraju temeljno prati zube dva puta dnevno i redovno ići na preglede kod stomatologa. Osim toga, kod nekih pacijenata može doći do povraćanja. Ako dođe do takve reakcije, treba ih posavetovati da nakon toga temeljno isperu usta.

Primena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primena)

U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji sprovedenoj u SAD-u (HALT-C) kod pacijenata s HCVom s različitim stepenom fibroze, koji nisu odgovorili na lečenje, ispitivana je monoterapija lekom Pegasys u dozi od 90 mikrograma/nedeljno u trajanju od 3,5 godine i nisu primećena značajna smanjenja u stopi progresije fibroze ili sličnih kliničkim dogadjajima.

Pomoćna supstanca

Pegasys sadrži benzil alkohol. Ne sme se davati prevremeno rođenoj deci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije kod novorođenčadi i dece mlađe od 3 godine.

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih osoba.

Primena leka Pegasys u dozi od 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje kod zdravih muških ispitanika nije pokazala nikakav uticaj na farmakokinetički profil mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da lek Pegasys nema nikakav uticaj na metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 izozima in vivo.

U istom ispitivanju zapažen je porast PIK-a teofilina od 25% (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), čime je pokazano da je lek Pegasys inhibitor aktivnosti citohroma P450 1A2. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju teofilin i lek Pegasys treba pratiti koncentraciju teofilina u serumu i po potrebi prilagoditi dozu teofilina. Maksimalna interakcija između teofilina i leka Pegasys se može očekivati nakon 4. nedelje terapije lekom Pegasys.

Pacijenti sa monoinfekcijom HCV-om ili HBV-om

U farmakokinetičkom ispitivanju na 24 pacijenta sa HCV koja su istovremeno bila na metadonskoj terapiji održavanja (srednja doza 95 mg; raspon od 30 mg do 150 mg), terapija lekom Pegasys 180 mikrograma supkutano jedanput nedeljno, tokom 4 nedelje bila je povezana sa 10% do 15% višim srednjim vrednostima koncentracije metadona u odnosu na početne. Klinička signifikantnost ovog nalaza nije poznata; međutim, pacijenti se moraju pratiti zbog znakova i simptoma metadonske toksičnosti. Naročito kod pacijenata na visokim dozama metadona, treba uzeti u obzir rizik od produžetka QTc intervala.

Ribavirin, budući da ima negativan uticaj na inozin monofosfat dehidrogenazu, može da interferira sa metabolizmom azatioprina što može dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6- MTIMP), što je bilo povezano sa mijelotoksičnošću kod pacijenata lečenih azatioprinom. Primenu peginterferona alfa-2a i ribavirina istovremeno sa azatioprinom treba izbegavati. U pojedinim slučajevima kada korist od primene ribavirina istovremeno sa azatioprinom opravdava potencijalni rizik, preporučuje se striktno hematološko

praćenje tokom istovremene primene sa azatioprinom radi identifikacije znakova mijelotoksičnosti, u kom slučaju je potrebno prekinuti terapiju ovim lekom (videti odeljak 4.4).

Rezultati farmakokinetičkih subanaliza pivotalnih kliničkih ispitivanja faze III su pokazali da nema farmakokinetičke interakcije između lamivudina i leka Pegasys kod pacijenata sa HBV infekcijom, kao i da nema farmakokinetičke interakcije između leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HCV infekcijom.

Klinička studija koja ispituje primenu telbivudina, u dozi 600 mg/dnevno, u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa-2a, u dozi 180 mikrograma/jednom nedeljno supkutano, u terapiji HBV infekcije, je pokazala da je ovakombinacija udružena sa povećanim rizikom za razvijanje periferne neuropatije. Mehanizmi koji dovode do ovih događaja nisu poznati; stoga, udružena terapija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih) može takođe dovesti do povećanog rizika. Osim toga, prednost kombinovane terapije telbivudina i interferona alfa (pegilovanog ili standardnog) još uvek nije utvrđena. Stoga, kombinovana primena leka Pegasys i telbivudina je kontraindikovana (videti deo 4.3).

Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Nisu primećeni vidljivi dokazi interakcija između lekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-om i HCV-om koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku podstudiju radi ispitivanja dejstva ribavirina na intracelularnu fosforilaciju određenih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog velike varijabilnosti, intervali pouzdanosti bili su prilično široki. Čini se da na izloženost ribavirina u plazmi nije uticala istovremena primena nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovim aktivnim metabolitima (5’-dideoksiadenozin trifosfat) povećano je in vitro kada se didanozin primenjuje istovremeno s ribavirinom. U slučajevima primene ribavirina, prijavljene su fatalne insuficijencije jetre, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktatemija/laktatna acidoza.

Prijavljeno je pogoršanje anemije usled primene ribavirina kada je zidovudin bio deo terapijskog režima HIV-a, iako tačan mehanizam tek treba razjasniti. Istovremena primena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (videti odeljak 4.4). Ukoliko je već došlo do anemije, treba razmotriti zamenu zidovudina u režimu kombinovane antiretrovirusne terapije. To može biti naročito važno kod pacijenata sa poznatim podatkom o anemiji izazvanoj zidovudinom u anamnezi.

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Pegasys se sme koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se peginterferon alfa-2a/metaboliti izlučuju u mleku žena. Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi pre započinjanja terapije lekom Pegasys treba obustaviti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primeni peginterferona alfa-2a kod ženki majmuna zapažen je produžen menstrualni ciklus (videti odeljak 5.3).

Primena sa ribavirinom

Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. Posebna pažnja se mora obratiti kako bi se izbegla trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da rađaju moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 4 meseca po okončanju ove terapije. Muškarci

koji primaju terapiju ili njihove partnerke moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 7 meseci po okončanju ove terapije. Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Lek Pegasys ima neznatni ili umereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju vrtoglavica, konfuzija, pospanost ili zamor treba upozoriti da izbegavaju upravljanje vozilima i mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

Hronični hepatitis B kod odraslih pacijenata

Prilikom kliničkih ispitivanja u kojima je terapija trajala 48 nedelja i praćenje tokom narednih 24 nedelje, bezbednosni profil leka Pegasys kod HHB bio je sličan onom kod HHC. Sa izuzetkom pireksije, učestalost većine prijavljenih neželjenih reakcija bila je primetno niža kod pacijenata s hroničnim hepatitisom B na monoterapiji lekom Pegasys u poređenju sa pacijentima s HHC na monoterapiji lekom Pegasys (videti Tabelu 9). Neželjene događaje imalo je 88% pacijenata lečenih lekom Pegasys u poređenju sa 53% pacijenata u kontrolnoj grupi lečenoj lamivudinom, dok su 6% pacijenata lečenih lekom Pegasys i 4% pacijenata lečenih lamivudinom tokom ispitivanja imali ozbiljne neželjene događaje. Neželjeni događaji ili poremećaji laboratorijskih parametara doveli su do prestanka terapije lekom Pegasys kod 5%, dok je kod manje od 1% pacijenata lečenih lamivudinom iz istih razloga terapija prekinuta. Procenat pacijenata s cirozom, kod kojih je terapija prekinuta, sličan je procentu ukupne populacije u svakoj terapijskoj grupi.

Hronični hepatitis C kod odraslih pacijenata

Učestalost i težina najčešće prijavljenih neželjenih reakcija na lek Pegasys slične su onima koje su prijavljene sa interferonom alfa-2a (videti Tabelu 9). Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i rešavale su se bez potrebe za modifikacijom doze odnosno prekidom lečenja.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji ranije nisu imali terapijski odgovor

Uopšteno uzevši, bezbednosni profil leka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom kod pacijenata koji nisu imali raniji odgovor na terapiju , bio je sličan onom kod pacijenata koji nikada nisu bili lečeni. U kliničkom ispitivanju sprovedenom na pacijentima koji nisu odgovorili na terapiji pegilovanim interferonom alfa- 2b/ribavirinom, a u kojem su pacijenti bili izloženi terapiji tokom 48 ili 72 nedelje, učestalost prekida terapije lekom Pegasys i prekida terapije ribavirinom usled neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja iznosila je 6% odnosno 7% u grani koja je primala terapiju 48 nedelja te 12% odnosno 13% u grani koja je primala terapiju 72 nedelje. Slično tome, kod pacijenata s cirozom ili prelaskom u cirozu, učestalost prekida terapije lekom Pegasys i prekida terapije ribavirinom bila je veća u granama koje su primale terapiju u trajanju od 72 nedelje (13% odnosno 15%) nego u granama koje su primale terapiju u trajanju od 48 nedelja (6% odnosno 6%). Pacijenti kod kojih je ranije terapija pegilovanim interferonom alfa- 2b/ribavirinom prekinuta zbog hematološke toksičnosti bili su izuzeti i nisu bili uključeni u ovo ispitivanje.

U drugom kliničkom ispitivanju, pacijenti sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i početnim brojem trombocita od najmanje 50.000 ćelija/mm3 a koji nisu imali terapijski odgovor (non- responderi), lečeni su tokom 48 nedelja. Laboratorijski hematološki poremećaji primećeni tokom prvih 20 nedelja ispitivanja uključivali su anemiju (kod 26% pacijenata nivo hemoglobina iznosio je < 10 g/dL), neutropeniju (kod 30% pacijenata ANC je iznosio < 750 ćelija/mm3) i trombocitopeniju (kod 13% pacijenata broj trombocita je iznosio < 50.000 ćelija/mm3) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti s hroničnim hepatitisom C istovremeno inficirani HIV-om

Kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om profili kliničkih neželjenih reakcija prijavljenih za lek Pegasys, samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom, bili su slični profilima primećenim kod pacijenata inficiranih samo HCV-om. Kod ≥ 1% do ≤ 2% pacijenata inficiranih HIV-om i HCV-om na kombinovanoj terapiji lekom Pegasys i ribavirinom, prijavljeni su i drugi neželjeni efekti: hiperlaktacidemija/laktatna acidoza, grip, upala pluća, afektivna labilnost, apatija, tinitus, faringolaringealni bol, heilitis, stečena

lipodistrofija i hromaturija. Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem ukupnog broja CD4+ ćelija u toku prve 4 nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Smanjenje broja CD4+ ćelija bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili prekida terapije. Primena leka Pegasys nije imala vidno negativan učinak na kontrolu HIV viremije u toku terapije ili perioda praćenja. Za pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HCV-om s brojem CD4+ ćelija < 200/mikrolitru, dostupni su ograničeni podaci o bezbednosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 9 prikazan je sažetak prijavljenih neželjenih efekata u monoterapiji lekom Pegasys kod odraslih pacijenata sa HHB (hronični hepatitis B) ili HHC (hronični hepatitis C), kao i u kombinovanoj terapiji lekom Pegasys sa ribavirinom kod HHC pacijenata. Neželjeni efekti prijavljeni u kliničkim ispitivanjima grupisani su prema učestalosti na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000). Učestalost spontanog prijavljivanja neželjenih efekata nakon puštanja leka u promet nije poznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su poređane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjeni efekti prijavljeni tokom monoterapije lekom Pegasys kod pacijenata sa HHB ili HHC ili na kombinovanoj terapiji sa ribavirinom kod pacijenata sa HHC u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja leka u promet

*Ove neželjene reakcije su bile česte (≥1/100 do < 1/10) kod pacijenata obolelih od hepatitisa B na monoterapiji lekom Pegasys

§ Klasa etiketa za interferon proizvode, videti ispod plućne arterijske hipertenzije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) su prijavljeni pri primeni interferon alfa proizvoda, značajno kod pacijenata sa faktorom rizika za PAH (kao npr. portalna hipertenzija, HIV infekcija, ciroza). Događaji su prijavljeni tokom različitog vremena obično nekoliko meseci posle započinjanja terapije sa interferonom alfa.

Laboratorijske vrednosti

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa sledećim poremećajima u laboratorijskim nalazima: povišene vrednosti koncentracije ALT-a, povišena koncentracija bilirubina, poremećaji elektrolita (hipokalijemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (videti odeljak 4.4). U toku monoterapije lekom Pegasys, kao i na kombinovanoj terapiji sa ribavirinom, do 2% pacijenata imalo je povišenu koncentraciju ALT-a što je dovelo do modifikacije doze ili prekida terapije.

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i smanjenje hemoglobina) koje su se generalno poboljšavale nakon modifikacije doze i vraćale na vrednosti pre lečenja u toku 4-8 nedelja po prestanku terapije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Umerena neutropenija (ANC: 0,749 - 0,5 x 109/L) primećena je kod 24% (216/887), a teška neutropenija (ANC: <0,5 x 109/L) kod 5% (41/887) pacijenata koji su 48 nedelja primali lek Pegasys u dozi od 180 mikrograma u kombinaciji s ribavirinom od 1000/1200 miligrama.

Anti-interferon antitela

Od 1% do 5% pacijenata lečenih lekom Pegasys razvilo je neutralizujuća anti-interferon antitela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidencija neutralizujućih antitela zabeležena je kod HHB. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora.

Tiroidna funkcija

Lečenje lekom Pegasys povezano je sa klinički značajnim poremećajima laboratorijskih nalaza tireoidne žlezde, koji zahtevaju kliničku intervenciju (videti odeljak 4.4). Učestalost ovih nalaza (4,9%) kod pacijenata koji su primali Pegasys i ribavirin (NV15801) bila je slična onoj koja je zabeležena sa drugim interferonima.

Laboratorijske vrednosti kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om

Iako je češće dolazilo do hematološke toksičnosti u vidu neutropenije, trombocitopenije i anemije kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om, ovo se većinom moglo korigovati modifikacijom doze i upotrebom faktora rasta, i retko je zahtevalo prevremeni prekid terapije. Smanjenje vrednosti ANC na vrednosti manji od 500 ćelija/mm3 primećeno je kod 13% pacijenata koji su primali samo Pegasys kao monoterapiju, odnosno kod 11% pacijenata koji su bili na kombinovanoj terapiji. Smanjenje broja trombocita na manje od 50.000 ćelija/mm3, primećeno je kod 10% pacijenata koji su primali samo Pegasys odnosno kod 8% pacijenata koji su bili na kombinovanoj terapiji. Anemija (hemoglobin < 10g/dL) je zabeležena kod 7% pacijenata koji su primali monoterapiju lekom Pegasys odnosno kod 14% pacijenata koji su podvrgnuti kombinovanoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Hronični hepatitis B

U kliničkom ispitivanju (YV25718) kod 111 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys tokom 48 nedelja, bezbednosni profil je bio sličan onom kod odraslih pacijenata sa HHB i pedijatrijskih pacijenata sa HHC.

Srednja vrednost promene Z-rezultata od početne vrednosti visine i telesne mase odgovarajuće uzrastu, u 48 nedelji lečenja u studiji YV25718 iznosila je -0,07 i -0,21 (n=108, odnosno n=106) kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, u poređenju sa -0,01 i -0,08 (n=47 za svaki parametar) kod nelečenih pacijenata. U 48. nedelji lečenja lekom Pegasys primećeno je smanjenje percentila visine ili telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normativne krive rasta i to kod 6% pacijenata za visinu i 11% pacijenata za telesnu masu, dok je u nelečenoj grupi taj odnos bio 2% pacijenta za visinu i 9% za telesnu masu. Nema dostupnih podataka o dugoročnom praćenju tih pacijenata nakon lečenja (videti odeljak 4.4).

Hronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju kod 114 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom (videti odeljak 5.1), dozu je bilo potrebno modifikovati kod približno jedne trećine pacijenata, najčešće zbog neutropenije i anemije. U principu je bezbednosni profil primećen kod pedijatrijskih pacijenata bio sličan onom kod odraslih oosba. U pedijatrijskoj studiji najčešće neželjene reakcije kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom do 48 nedelja bile su bolest nalik gripu (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaji (56%) i reakcije na mestu injekcije (45%). Celokupan popis neželjenih reakcija prijavljenih u toj terapijskoj grupi (n=55) naveden je u tabeli 10. Sedam pacijenata koji su primali kombinaciju leka Pegasys i ribavirina tokom 48 nedelja prekinulo je lečenje iz bezbednosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazno slepilo, eksudati u mrežnjači, hiperglikemija, dijabetes melitus tip 1 i anemija). Većina prijavljenih neželjenih reakcija bile su blage ili umerene težine. Teške neželjene reakcije prijavljene su kod 2 pacijenta u grupi sa kombinovanom terapijom lekom Pegasys sa ribavirinom (hiperglikemija i holecistektomija).

Primećen je zastoj rasta kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom je nakon 48 nedelja terapije pokazano zaostajanje u telesnoj masi i visini u odnosu na početne vrednosti. Tokom terapije kod pacijenata je došlo do snižavanja percentila “telesne mase odgovarajuće uzrastu” i “visine odgovarajuće uzrastu” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon terapije, većina pacijenata se vratila na početne percentile normativne krive porasta telesne mase i visine (srednja percentilna vrednost telesne mase iznosila je 64% na početku i 60% dve godine nakon završetka terapije; srednja percentilna vrednost visine iznosila je 54% na početku i 56% dve godine nakon završetka terapije). Na kraju terapije 43% pacijenata imalo je smanjenje percentila telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive telesne mase, a 25% (13 od 53) pacijenata imalo je smanjenje percentila visine za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive visine. Dve godine nakon terapije 16% (6 od 38) pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krive telesne mase, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krive visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon lečenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta, zabeležen 2 godine nakon lečenja, održao do 6 godina nakon lečenja. Šest godina nakon lečenja, nekoliko ispitanika, koji su 2 godine nakon

lečenja bili više od 15 percentila ispod početne krive visine, se ili vratilo na percentile visine uporedive sa početnim vrednostima ili je utvrđen uzročni faktor koji nije povezan sa lečenjem. Obim dostupnih podataka nije dovoljan da bi se zaključilo da je zastoj rasta usled izloženosti leku Pegasys uvek reverzibilan.

Tabela 10: Prijavljene neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HCV-om koji su primali lek Pegasys sa ribavirinom u studiji NV17424

Laboratorijske vrednosti

Sniženje vrednosti hemoglobina, neutrofila, trombocita ili povišene vrednosti ALT-a može zahtevati smanjenje doze ili trajan prekid lečenja (videtiodeljak 4.2).Većina laboratorijskih odstupanja primećenih u toku kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrednosti ubrzo nakon prekida lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zabeleženi su slučajevi predoziranja kada su pacijenti primili dve injekcije u toku dva uzastopna dana (umesto jedanput nedeljno) pa sve do jedne injekcije dnevno u toku cele nedelje (tj. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih pacijenata nije imao neočekivane niti ozbiljne tegobe, kao ni tegobe koje bi ograničavale dalju terapiju. U kliničkim ispitivanjima karcinoma bubrežnih ćelija odnosno hronične mijelogene leukemije, pacijenti su primali nedeljne doze od 540 odnosno 630 mikrograma leka. Toksičnost ograničavajuća po dozu bila je, u skladu sa uobičajenom terapijom interferonom, pojava zamora, povišenje enzima jetre, neutropenija i trombocitopenija.

Farmakoterapijska grupa: imunostimulirajući agens/citokin

ATC šifra: L03AB11

Mehanizam dejstva

Konjugacija PEG reagensa (bis-monometoksi polietilen glikol) za interferon alfa-2a stvara pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Lek Pegasys poseduje in vitro antivirusna i antiproliferativna svojstva koja su karakteristična za interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a je konjugovan sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] u stepenu supstitucije od jednog mola polimera po molu proteina. Prosečna molekulska masa iznosi približno 60.000 od čega proteinski deo čini približno 20.000.

Farmakodinamički efekti

Vrednosti HCV RNK opadaju na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji reaguju na terapiju lekom Pegasys 180 mikrograma. Prva faza opadanja nastaje 24 do 36 časova posle prve doze leka Pegasys posle koje sledi druga faza opadanja koja se nastavlja tokom narednih 4 do 16 nedelja kod pacijenata koji postignu održani odgovor. Ribavirin nema značajnijeg dejstva na inicijalnu virusnu kinetiku tokom prvih 4 do 6 nedelja kod pacijenata lečenih kombinacijom ribavirina i pegilovanog interferona alfa-2a ili interferona alfa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hronični hepatitis B Predvidljivost odgovora

Meta-analiza je obuhvatila pacijente iz 9 kliničkih studija sa lekom Pegasys (n=1423) sprovedenih kod pacijenta sa HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisom B pokazala je da se kod određenih genotipova na osnovu nivoa HBsAg i HBV DNK u 12. nedelji lečenja može predvideti krajnji ishod lečenja u 24. nedelji nakon lečenja. Ključne karakteristike ovih biomarkera prikazane su u Tabeli 11. Ne može se odrediti ni jedan biomarker sa cut-off vrednošću kojim bi se optimizovale sve operativne karakteristike (negativna prediktivna vrednost [NPV], osetljivost, specifičnost) i praktične karakteristike (jednostavnost, pogodnost). Rani prekid terapije treba razmotriti prema specifičnoj kliničkoj studiji.

Kod pacijenata sa HBeAg-pozitivnom HBV infekcijom genotipa B i C, vrednosti HBsAg > 20.000 i.j./mL ili HBV DNK > 8 log10 i.j./mL u 12. nedelji od početka lečenja, povezane su sa velikom verovatnoćom da se ne postigne HBeAg serokonverzija i vrednosti HBV DNK < 2.000 i.j./mL u 24. nedelji nakon lečenja (NPV> 90%). Veličina podgrupe sa HBV genotipom A i D nije bila dovoljna za analizu.

Kod pacijenata sa HbeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa D, vrednosti HBsAg > 20.000 i.j./mL ili HBV DNK > 6,5 log10 i.j./mL u 12. nedelji od početka lečenja povezane su sa velikom verovatnoćom da se ne postignu vrednosti HBV DNK <2.000 i.j./mL i normalizacija ALT vrednosti u 24. nedelji nakon lečenja. Veličina podgrupe sa HBV genotipom A nije bila dovoljna za analizu. Za pacijente sa HBeAg-negativnom HBV infekcijom genotipa B ili C ne može se odrediti nijedan biomarker sa prihvatljivim prognostičkim vrednostima.

Tokom lečenja mogu se uzeti obzir drugi poznati biomarkeri koji imaju prediktivni uticaj na krajnji ishod terapije lekom Pegasys.

Tabela 11: Prognostičke vrednosti pojedinih biomarkera u 12. nedelji terapije kod pacijenata sa HBeAg- pozitivnim i HBeAg-negativnim hroničnim hepatitisom B, prema genotipu

NPV=negativna prediktivna vrednost; Osetljivost= % svih pacijenata koji su odgovorili na terapiju, a nisu ispunili kriterijume za prekid terapije; Specifičnost= % svih pacijenta koji nisu odgovorili na terapiju, a ispunili su kriterijume za prekid terapije

(a) Odgovor na lečenje kod HBeAg-pozitivnih pacijenta definisan je kao HBeAg serokonverzija (definisana kao gubitak HBeAg i prisustvo anti-HBe) + HBV DNK <2.000 i.j./mL 6 meseci nakon terapije; odgovor na lečenje kod HBeAg-negativnih pacijenata definisan je kao HBV DNK < 2.000 i.j./mL + ALT normalizacija 6 meseci nakon lečenja.

Za sva klinička ispitivanja regrutovani su pacijenti sa HHB koji su imali aktivnu virusnu replikaciju mereno HBV DNK, povišene nivoe ALT i biopsiju jetre koja je odgovarala hroničnom hepatitisu. Studija WV16240 regrutovala je pacijente koji su bili pozitivni na HBeAg, dok su za studiju WV16241 regrutovani pacijenti koji su bili negativni na HbeAg, a pozitivni na anti-HBe. U obe ove studije, trajanje terapije iznosilo je 48

nedelja, sa praćenjem od 24 nedelje bez terapije. U obe studije upoređena je primena leka Pegasys plus placebo prema primeni leka Pegasys plus lamivudin prema primeni samo lamivudina. U ova klinička ispitivanja nisu uključeni pacijenti sa HBV-HIV ko-infekcijom.

Stope odgovora na kraju perioda praćenja za ove dve studije prikazane su u Tabeli 12. U studiji WV16240, primarne krajnje tačke efikasnosti su bile HBeAg serokonverzija i HBV-DNK ispod 105

kopija/mL. U studiji WV16241 primarne tačke efikasnosti bile su normalizacija ALT i HBV-DNK ispod 2 x 104 kopija/mL. HBV-DNK mereno je COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR određivanjem (granica detekcije 200 kopija/mL).

Ukupno 283/1351 (21%) pacijenata je imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, 85/1351 (6%) imalo je cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između ovih pacijenata i onih pacijenata koji nisu imali uznapredovalu fibrozu ili cirozu.

Tabela 12: Serološki, virusološki i biohemijski odgovori kod hroničnog hepatitisa B

* Za HBeAg-pozitivne pacijente: HBV DNK < 105 kopija/mL;

Za HBeAg-negativne /anti-HBe-pozitivne pacijente: HBV DNK < 2x104 kopija/mL.

# p-vrednost (u poređenju na lamivudinom) < 0,01 (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)

Histološki odgovor bio je sličan za sve tri terapijske grupe u svim studijama. Međutim, bilo je značajno verovatnije da će pacijenti koji pokazuju održani odgovor 24 nedelje po završetku terapije pokazati i histološko poboljšanje.

Svi pacijenti koji su završili ispitivanja faze III ispunjavali su uslove za ulazak u studiju za dugotrajno praćenje (WV16866). Među pacijentima iz studije WV16240 koji su primali lek Pegasys monoterapiju i koji su ušli u studiju za dugotrajno praćenje, stopa održane HBeAg serokonverzije 12 meseci po završetku terapije iznosila je 48% (73/153). Kod pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju u studiji WV16241, dvanaest meseci po završetku terapije stopa HBV DNK odgovora iznosila je 42% (41/97), a stopa normalizacije ALT 59% (58/99).

Hronični hepatitis C Predvidljivost odgovora

Molimo vidite odeljak 4.2 i Tabelu 2.

Odgovor na dozu u monoterapiji

U direktnom poredjenju sa 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma je pokazala superiorno stabilan virusološki odgovor kod pacijenata sa cirozom, ali u ispitivanju necirotičnih bolesnika dobijeni su vrlo slični rezultati sa dozama od 135 mikrograma i 180 mikrograma.

Konfirmativne kliničke studije kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata

Za sve kliničke studije regrutovani su pacijenti koji ranije nisu izlagani interferonu sa HHC potvrđenim merljivim nivoima serumskog HCV RNK, povišenim nivoima ALT (s izuzetkom studije NR16071) i biopsijom jetre koja odgovara hroničnom hepatitisu. Za studiju NV15495 specifično su regrutovani pacijenti s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) ili prelaskom ka cirozi (oko 20%). Jedino pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom bili su uključeni u studiju NR15961 (videti Tabelu 21). Ovi pacijenti su imali stabilno oboljenje HIV, a srednji broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/mikrolitru.

Za pacijente sa HCV monoinfekcijom i HIV-HCV ko-infekcijom, za terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije vidite redom Tabele 13, 14, 15 odnosno Tabelu 21. Virusološki odgovor bio je definisan kao nemerljivi HCV RNK mereno COBAS AMPLICOR™HCV Testom, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/mL, što odgovara 50 internacionalnih jedinica/mL), a stabilan virusološki odgovor kao jedan negativni uzorak približno 6 meseci po završetku terapije.

Tabela 13: Virusološki odgovor kod pacijenata sa HHC

*95% interval pouzdanosti za razliku: 11% do 33%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)=0,001

**95% interval pouzdanosti za razliku: 3% do 16%; p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)=0,003

Virusološki odgovor pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su lečeni kombinacijom leka Pegasys i ribavirina u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje rezimiran je u Tabeli 14, a u odnosu na genotip, predterapijsko virusno opterećenje i brzi virusološki odgovor nakon 4 nedelje rezimiran je u Tabeli

15. Rezultati studije NV15942 daju razloge za preporučivanje terapijskih režima koji se baziraju na genotipu, virusnom opterećenju pre uvođenja terapije (bazalne vrednosti) i virusološkom odgovoru nakon 4 nedelje terapije (videti Tabele 1, 14 i 15).

Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze. Prema tome, terapijske preporuke za genotip 1, 2 ili 3 nezavisne su od ovih bazalnih karakteristika.

Tabela 14: Stabilan virusološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju nakon terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HHC

Nisko virusno opterećenje = ≤ 800.000 i.j./mL; visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL

• Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja, u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg, 48 nedelja:

odnos rizika (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) = 0,020

• Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 24 nedelje:

odnos rizika (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) = 0,002

Mogućnost razmatranja skraćivanja terapije na 24 nedelje kada se radi o pacijentima koji imaju genotip 1 i 4 ispitivana je na osnovu stabilnog brzog virusološkog odgovora koji je zabeležen kod pacijenata sa brzim virusološkim odgovorom tokom 4. nedelje u studijama NV15942 i ML17131 (videti Tabelu 15).

Tabela 15: Stabilan virusološki odgovor na osnovu brzog virusološkog odgovora u 4. nedelji kod pacijenata inficiranih sa HCV-om genotipa 1 i 4 nakon primene kombinovane terapije lekom Pegasys plus ribavirin

Nisko virusno opterećenje = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL

BVO = brzi virusološki odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje i nemerljivi HCV RNK 24. nedelje

Iako ograničeni, podaci ukazuju da skraćivanje terapije na 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa (videti Tabelu 16).

Tabela 16: Relaps virusološkog odgovora na kraju terapije za populaciju sa brzim virusološkim odgovorom

Mogućnost skraćenja trajanja terapije na 16 nedelja kod pacijenata sa genotipom 2 i 3 ispitivana je na osnovu stabilnog virusološkog odgovora zabeleženog kod pacijenata sa rapidnim virusološkim odgovorom do 4. nedelje u studiji NV17317 (videti Tabelu 17).

U studiji NV17317 kod pacijenata inficiranih virusom genotipa 2 ili 3, svi pacijenti dobijali su lek Pegasys 180 mikrograma s.c. jednom nedeljno i ribavirin u dozi od 800 mg i bili su randomizovani tako da je trajanje terapije ili 16 ili 24 nedelje. Uopšte, terapija u trajanju 16 nedelja rezultirala je u nižoj stopi stabilnog virusološkog odgovora (65%) u odnosu na lečenje tokom 24 nedelje (76%) (p < 0,0001).

Stabilan virusni odgovor postignut pri lečenju tokom 16 i tokom 24 nedelje takođe je ispitivan i u retrospektivnoj analizi podgrupa pacijenata koji su bili HCV RNA negativni do 4. nedelje i koji su imali nizak nivo virusa u krvi na početku terapije (videti Tabelu 17).

Tabela 17: Stabilan virusološki odgovor ukupno i na osnovu rapidnog virusološkog odgovora do 4. nedelje za genotipove 2 ili 3 nakon primene kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom kod pacijenata sa HHC

Nisko opterećenje virusom = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko opterećenje virusom = >

800.000 i.j./mL

RVR= rapidni virusološki odgovor (HCV RNK negativna) do 4. nedelje

Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do višeg SVO u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Podaci ukazuju na to da je skraćenje terapije na 16 nedelja povezano sa višim rizikom od relapsa (videti Tabelu 18).

Tabela 18: Relaps virusološkog odgovora nakon završetka lečenja pacijenata sa genotipovima 2 i 3 sa rapidnim virusološkim odgovorom

Nisko opterećenje virusom = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko opterećenje virusom = >

800.000 i.j./mL

RVR = rapidni virusološki odgovor (HCV RNK negativna) do 4.nedelje

Superiorna efikasnost leka Pegasys u poređenju sa interferonom alfa-2a pokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući i pacijente sa cirozom i/ili ko-infekcijom HIV-HCV.

Hronični hepatitis C- odrasli pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

U studiji MV17150, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b sa ribavirinom randomizovani su u četiri grupe sa različitim terapijskim režimima:

• Pegasys 360 mikrograma nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mikrograma nedeljno tokom narednih 60 nedelja
• Pegasys 360 mikrograma nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mikrograma nedeljno tokom narednih 36 nedelja
• Pegasys 180 mikrograma nedeljno tokom 72 nedelje
• Pegasys 180 mikrograma nedeljno tokom 48 nedelja

Svi pacijenti dobijali su ribavirin (1000 ili 1200 mg/dnevno) u kombinaciji sa lekom Pegasys. Sve grupe praćene su i tokom 24 nedelje nakon prestanka terapije.

Multipla regresija i analize udruženih grupa, koje su procenjivale uticaj trajanja terapije i primene indukcione doze, jasno su pokazale da je terapija u trajanju od 72 nedelje osnovni preduslov za postizanje stabilnog virološkog odgovora. Razlike u stabilnom virološkom odgovoru (SVR) koje se zasnivaju na trajanju terapije, demografskim karakteristikama i najboljim odgovorima na prethodnu terapiju prikazane su u Tabeli 19.

Tabela 19: Virusološki odgovor (VO) i Stabilan virusološki odgovor (SVO) u 12. nedelji kod pacijenata sa virusološkim odgovorom u 12. nedelji kombinovane terapije lekom Pegasys i ribavirinom, koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju peginterferonom alfa- 2b i ribavirinom

Visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL; Nisko virusno opterećenje = ≤ 800.000 i.j./mL

a Za pacijente koji su postigli supresiju virusa (nedetektabilna HCV RNK, <50 i.j./mL) u 12. nedelji smatra se da imaju virusološki odgovor u 12. nedelji. Pacijenti koji nemaju rezultate HCV RNK u 12. nedelji isključeni su iz analize.

b Za pacijente koji su postigli supresiju virusa u 12. nedelji, ali im nedostaju HCV RNK rezultati na kraju perioda praćenja, smatra se da nisu odgovorili na terapiju.

U studiji HALT-C, pacijenti sa HHC i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa interferonom alfa ili pegilovanim interferonom alfa monoterapijom ili u kombinaciji sa ribavirinom, lečeni su lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma nedeljno i ribavirinom 1000/1200 mg dnevno. Pacijenti koji su postigli nedetektabilne nivoe HCV RNK nakon 20 nedelja lečenja ostali su na kombinovanoj terapiji lekom Pegasys sa ribavirinom tokom ukupno 48 nedelja terapije, a nakon toga praćeni su još 24 nedelje nakon završetka terapije. Verovatnoća postizanja stabilnog virusološkog odgovora varirala je u zavisnosti od prethodnog terapijskog režima; videti Tabelu 20.

Tabela 20. Stabilan virusološki odgovor u studiji HALT-C na osnovu prethodnih terapijskih režima kod pacijenata koji na njih nisu odgovorili

Prethodna terapija Pegasys 180 mikrograma &

Ribavirin 1000/1200 mg

48 nedelja

Pacijenti sa ko-infekcijom HIV-HCV

Virusološki odgovori pacijenata lečenih Pegasys monoterapijom i kombinacijom Pegasys plus ribavirin u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom rezimirani su dole, u Tabeli 21.

Tabela 21: Stabilan virusološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju kod pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV lečenih kombinacijom leka Pegasys i ribavirina

Nisko virusno opterećenje = ≤ 800.000 i.j./mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 i.j./mL

• Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u poređenju sa Interferon alfa-2a 3 miliona internacionalnih jedinica i ribavirin 800 mg:

Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) = < 0,0001

• Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma:

Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) = < 0,0001

• Interferon alfa-2a 3 miliona internacionalnih jedinica i ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mikrograma: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85); p-vrednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) = < 0,0084

Studija na podgrupi pacijenata (NV 18209) sa ko-infekcijom HCV virusom genotipa 1 i virusom HIV-a, poredila je lečenje lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma nedeljno i ribavirinom, ili u dozi od 800 mg ili 1000 mg za telesnu masu <75 kg ili 1200 mg za telesnu masu ≥75 kg, dnevno tokom 48 nedelja. Studija nije imala dovoljnu snagu da bi se u njoj ispitivala efikasnost. Bezbednosni profil u obe grupe na ribavirinu bio je konzistentan sa poznatim bezbednosnim profilom kombinovanog lečenja lekom Pegasys i ribavirinom i nije pokazatelj bilo kakvih relevantnih razlika, sa izuzetkom blagog povećanja anemije u podgrupi pacijenata na visokoj dozi ribavirina.

HCV pacijenti sa normalnim ALT

U studiji NR16071, pacijenti s HCV i normalnim vrednostima ALT nasumično su raspodeljeni u terapijske grupe da primaju Pegasys 180 mikrograma nedeljno i ribavirin 800 miligrama dnevno u trajanju od 24 ili 48 nedelja posle čega je sledio period praćenja od 24 nedelje bez terapije ili 72 nedelje bez terapije. Stabilni

virusološki odgovori zabeleženi u terapijskim grupama u ovoj studiji bili su slični odgovarajućim terapijskim grupama iz studije NV15942.

Pedijatrijska populacija Hronični hepatitis B

Studija YV25718 sprovedena je kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 17 godina (51% mlađi od 12 godina) sa HbeAg- pozitivnim HHC i ALT > ULN ali < 10 x ULN na dva uzorka krvi uzeta u razmaku od ≥ 14 dana tokom 6 meseci pre primene prve doze ispitivanog leka. Pacijenti sa cirozom nisu bili uključeni u studiju. Ukupno 151 pacijent, bez uznapredovale fibroze, randomizovan je u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Pegasys (grupa A, n=101), odnosno u nelečenu, kontrolnu grupu (grupa B, n=50). Pacijentima sa uznapredovalom fibrozom prepisano je lečenje lekom Pegasys (grupa C, n=10). Pacijenti u grupama A i C (n=111) lečeni su lekom Pegasys jednom nedeljno tokom 48 nedelja prema BSA kategorijama, dok su pacijenti u grupi B posmatrani tokom perioda od 48 nedelja (glavni period posmatranja). Pacijenti u grupi B imali su mogućnost da pređu na lečenje lekom Pegasys nakon 48. nedelje glavnog perioda posmatranja. Svi pacijenti su praćeni tokom 24 nedelje nakon lečenja (grupe A i C) ili nakon glavnog perioda posmatranja (grupa B). Nakon posete u 24. nedelji praćenja, pacijenti iz grupe A, B i C ušli su u period dugoročnog praćenja (u trajanju od 5 godina po završetku lečenja). Stope odgovora u grupama A i B na kraju 24-nedeljnog perioda praćenja prikazane su u Tabeli 22. Efikasnost lečenja lekom Pegasys u grupi C bila je u skladu sa onom viđenom u grupi A. Kod pedijatrijskih pacijenata, efikasnost je utvrđena samo za HBV genotipe A-D.

Tabela 22: Serološki, virusološki i biohemijski odgovori pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B

• Slično krajnjem cilju HBV DNA < 105 kopija/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (i.j./mL) = HBV-DNA (kopija/mL)/5,26)

** Pacijenti koji su prešli na lečenje lekom Pegasys nakon glavnog perioda posmatranja i pre 24. nedelje praćenja smatrali su se pacijentima bez odgovora na terapiju.

1 Kohran-Mantel-Hencelov test, stratifikacije prema genotipu (A naspram ostalih ,,non-A” genotipova) i početnoj vrednosti ALT-a (< 5 × ULN i >= 5 × ULN)

2 Fisher-ov precizni Test

Stopa odogovora HbeAg serokonverzije bila je niža kod pacijenata sa HBV genotipom D, kao i kod pacijenata bez ili sa minimalno povišenim vrednostima ALT-a na početku ispitivanja (videti Tabelu 23).

Tabela 23: Stope HbeAg serokonverzije (%) prema HBV genotipu i početnim vrednostima ALT-a

• Podgrupa pacijenta sa genotipom D imala je veći udeo sa početnom vrednošću ALT < 1,5x ULN (13/31) u poređenju sa grupama sa drugim genotipovima (16/70).

** Pacijenti koji su prešli na lečenje lekom Pegasys nakon glavnog perioda posmatranja i pre 24. nedelje praćenja smatrali su se pacijentima bez odgovora na terapiju.

Analize istraživanja baziranih na ograničenim podacima pokazuju da je kod pedijatrijskih pacijenata sa većim sniženjem HBV-DNA u 12. nedelji terapije, bila veća verovatnoća postizanja HbeAg serokonverzije u 24. nedelji praćenja (Tabela 24).

Tabela 24: Stope HBeAg serokonverzije (%) prema sniženju HBV-DNA od početka ispitivanja do 12. nedelje lečenja lekom Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata

Hronični hepatitis C

U studiji istraživača CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 dece i adolescenata (6- 18 godina) sa hroničnom HCV infekcijom lečeno je lekom Pegasys u dozi od 100 mikrograma/m2 supkutano jednom nedeljno i ribavirinom u dozi od 15 mg/kg/dan tokom 24 nedelje (genotipovi 2 i 3) ili 48 nedelja (svi ostali genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o bezbednosti pokazali su da ne postoji značajno odstupanje od poznatog bezbednosnog profila ove terapijske kombinacije kod odraslih pacijenata sa

hroničnom HCV infekcijom, ali i, što je značajno, potencijalni uticaj na rast nije prijavljen. Rezultati efikasnosti bili su slični onima prijavljenim kod odraslih pacijenata.

U studiji NV17424 (PEDS-C) prethodno nelečeni pedijatrijski pacijenti uzrasta od 5 do 17 godina (55% mlađi od 12 godina) sa kompenzovanim HHC i detektabilnim nivoom HCV RNK tretirani su lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA (telesna površina)/1,73 m2 jedanput nedeljno u toku 48 nedelja, sa ili bez ribavirina u dozi od 15 mg/kg na dan. Svi pacijenti su praćeni 24 nedelje nakon terapije. Ukupno 55 pacijenata, od kojih je 51% bilo ženskog pola, 82% bele rase, a 82% ih je bilo zaraženo HCV-om genotipa 1 primilo je početnu kombinovanu terapiju lekom Pegasys i ribavirinom. Rezultati studije efikasnosti za te pacijente sažeti su u Tabeli 25.

Tabela 25: Stabilan virusološki odgovor u studiji NV17424

• Rezultati ukazuju na nedetektabilnu HCV-RNK, definisano kao nalaz HCV RNK manji od 50 i.j./mL 24 nedelje nakon terapije primenom AMPLICOR HCV testa verzija 2.

**Predviđeno trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja bez obzira na genotip

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane injekcije leka Pegasys 180 mikrograma zdravim dobrovoljcima, serumske koncentracije peginterferona alfa-2a merljive su u roku od 3 do 6 časova. U roku od 24 časa postiže se oko 80% maksimalne koncentracije u serumu. Resorpcija leka Pegasys održava se sa maksimalnim koncentracijama u serumu 72 do 96 časova po doziranju. Apsolutna biološka raspoloživost leka Pegasys iznosi 84% i slična je onoj koju postiže interferon alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a se nalazi predominantno u krvotoku i ekstraćelijskoj tečnosti što se vidi po volumenu distribucije u stabilnom stanju (Vd) od 6 do 14 litara kod ljudi po intravenskoj primeni. Ispitivanjima bilansa mase, distribucije u tkivima i autoradioluminografije celog tela koje su rađene na pacovima pokazano je da se peginterferon alfa-2a distribuira u jetri, bubrezima i koštanoj srži, uz visoke koncentracije u krvi.

Biotransformacija

Metabolizam leka Pegasys nije u potpunosti određen. Međutim, ispitivanja na pacovima govore da je bubreg glavni organ izlučivanja radioaktivno obeleženog materijala.

Eliminacija

Kod ljudi sistemski klirens peginterferona alfa-2a je oko 100 puta manji od nativnog interferona alfa-2a. Po intravenskoj primeni, terminalno poluvreme eliminacije peginterferona alfa-2a kod zdravih ispitanika je približno 60 do 80 časova, u poređenju sa vrednostima od 3-4 časa što je standard za interferon. Terminalno poluvreme eliminacije po supkutanom ubrizgavanju je duže, sa srednjom vrednošću od 160 časova (84 do 353 časa). Terminalno poluvreme eliminacije ne mora da odslikava samo fazu eliminacije ovog jedinjenja, već i održanu resorpciju leka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Dozno-proporcionalno povećanje izlaganja leku Pegasys zabeleženo je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C posle doziranja po režimu jednom nedeljno.

Kod pacijenata sa HHB ili HHC, koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu nagomilavaju se dvostruko do trostruko posle 6 do 8 nedelja davanja jednom nedeljno u poređenju sa vrednostima posle samo jedne doze. Posle 8 nedelja davanja jednom nedeljno nema dodatnog nagomilavanja. Odnos maksimalne i minimalne vrednosti posle 48 nedelja terapije je 1,5 do 2. Koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu se održavaju tokom jedne cele nedelje (168 časova).

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Tokom kliničkog ispitivanja uočeno je 50 pacijenata sa HHC koji imaju bilo srednje tešku (klirens kreatinina 30 do 50 mL/min), ili tešku (klirens kreatinina manji od 30mL/min) bubrežnu insuficijenciju ili su u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije i nephodna im je hronična hemodijaliza. Pacijenti sa srednje teškom bubrežnom insuficijencijom koji primaju lek Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno pokazuju sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a kao i pacijenti koji imaju očuvanu bubrežnu funkciju. Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji dobijaju 180 mikrograma jednom nedeljeno pokazuju 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a od pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, zbog čega se kod ovih pacijenata preporučuje redukcija doze na 135 mikrograma nedeljno. Kod 13 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije koji zahtevaju hroničnu hemodijalizu pokazano je da administracija 135 mikrograma leka Pegasys jednom nedeljno dovodi do smanjene izloženosti pegintereferonu alfa-2a za 34% nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ipak, nekoliko nezavisnih studija je pokazalo da je doza od 135 mikrograma bezbedna, efikasna i da se dobro toleriše kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežene insuficijencije (videti odeljak 4.2).

Pol

Farmakokinetika leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije bila je slična između zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata sa HHB (YV25718) kao i kod pedijatrijskih pacijenata sa HHC (NR16141) opisana je primenom populacione farmakokinetike. U obe studije, prividan klirens i prividan volumen distribucije leka Pegasys bili su linearno povezani sa veličinom tela tj. bilo sa telesnom površinom (BSA) (NR16141) ili sa telesnom masom (YV25718).

U studiji YV25718, 31 pedijatrijski pacijent uzrasta od 3 do 17 godina sa HHB učestvovao je u farmakokinetičkoj podstudiji i primao lek Pegasys u doznom režimu prema BSA kategoriji. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, srednja vrednost izloženosti (PIK) tokom doznog intervala za svaku BSA kategoriju bila je uporediva sa onom opaženom kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

U studiji NR16141, 14 dece uzrasta od 2 do 8 godina s hroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA (telesna površina) deteta/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ove studije pokazuje linearni uticaj telesne površine na prividan klirens leka u ispitivanom uzrasnom rasponu. Dakle, što je manja telesna površina deteta, manji je klirens leka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrednost izloženosti (PIK) u toku intervala doziranja 25% do 70% veća od one opažene kod odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Stariji

Kod pacijenata starijih od 62 godine resorpcija leka Pegasys posle pojedinačne supkutane injekcije 180 mikrograma bila je usporena, ali i dalje održana u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima (tmax od 115 časova kod starijih od 62 godine u poređenju sa 82 časa kod mlađih). PIK je bio neznatno povećan (1663 prema 1295 nanogram x čas/mL) ali su maksimalne koncentracije (9,1 prema 10,3 nanograma/mL) bile slične kod pacijenata starijih od 62 godine. Na osnovu izlaganja leku, farmakodinamičkog odgovora i podnošenja, nije potrebno koristiti niže doze leka Pegasys kod gerijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika leka Pegasys bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa hepatitisom B ili C. I kod cirotičnih (Child-Pugh gradus A) i necirotičnih pacijenata su izlaganje i farmakokinetički profili bili slični.

Mesto ubrizgavanja

Supkutano davanje leka Pegasys treba ograničiti na abdomen i bedro, budući da je obim resorpcije na bazi PIK iznosio oko 20% do 30% više po ubrizgavanju u abdomen i bedro. Izlaganje leku Pegasys je smanjeno u ispitivanjima po davanju leka Pegasys u ruku u poređenju sa davanjem leka Pegasys u abdomen i bedro.

Pretklinička ispitivanja toksičnosti sprovedena sa lekom Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti interferona u odnosu na vrstu. Ispitivanja akutne i hronične toksičnosti sprovedena su na cinomolgus majmunima, a nalazi dobijeni kod životinja kojima je davan peginterferon bili su slični onima koji su dobijeni sa interferonom alfa-2a.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu rađena sa lekom Pegasys. Kao i sa drugim alfa interferonima, po davanju peginterferona alfa-2a ženkama majmuna zabeleženo je produženje menstrualnog ciklusa. Terapija interferonom alfa-2a dovela je do statistički značajnog povećanja abortivne aktivnosti kod rezus majmuna. Iako kod mladunaca donesenih u terminu nisu zabeležena teratogena dejstva, ne mogu se isključiti neželjena dejstva kod ljudi.

Lek Pegasys plus ribavirin

Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, lek Pegasys nije kod majmuna davao nikakve efekte koji nisu viđani sa pojedinačnim aktivnim supstancama. Glavna promena vezana za terapiju bila je reverzibilna blaga do umerena anemija, čija težina je bila nešto veća nego kada je izazvana pojedinačnim aktivnim supstancama.

Natrijum-hlorid; Polisorbat 80;

Benzilalkohol (10 mg/ mL); Natrijum-acetat, trihidrat; Sirćetna kiselina, glacijalna; Sirćetna kiselina 10%; Voda za injekcije.

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Čuvati u frižideru (2°C -8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje: 0,5 mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I), sa čepom klipa i zatvaračem vrha (butil guma obložena fluorosmolom na strani koja je u kontaktu sa

lekom) i iglom. Na špricu se nalaze graduisane oznake koje odgovaraju dozama od 90 mikrograma, 65 mikrograma, 45 mikrograma, 30 mikrograma, 20 mikrograma i 10 mikrograma.

Spoljašnje pakovanje: Dostupno je pakovanje sa jednim napunjenim injekcionim špricem i 1 sterilnom iglom.

Ovaj rastvor za injekcije je samo za jednokratnu upotrebu. Pre primene potrebno je vizuelno proveriti eventualno prisustvo čestica ili promenu boje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Pegasys sadrži aktivnu supstancu peginterferon alfa-2a, koji predstavlja interferon dugog dejstva. Interferon je protein koji menja odgovor imunskog sistema organizma kako bi mu pomogao u borbi protiv infekcija i teških bolesti. Lek Pegasys se koristi za lečenje hroničnog hepatitisa B ili hroničnog hepatitisa C kod odraslih osoba.Takođe se primenjuje za lečenje hroničnog hepatitisa B kod dece i adolescenata uzrasta 3 godine i starijih i hroničnog hepatitisa C kod dece i adolescenata uzrasta od 5 i više godina koji prethodno nisu bili lečeni. I hronični hepatitis B i hronični hepatitis C predstavljaju virusne infekcije jetre.

Hronični hepatitis B: Lek Pegasys se obično primenjuje sam.

Hronični hepatitis C: Lek Pegasys se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C (HCV).

Pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Pegasys.

• ako ste alergični na peginterferon alfa-2a, bilo koji interferon ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.);
• ako ste nekada imali srčani udar ili ste u poslednjih šest meseci boravili u bolnici zbog ozbiljnih bolova u grudima;
• ako imate takozvani autoimuni hepatitis;
• ako imate uznapredovalo oboljenje jetre i Vaše jetr je oštećena (npr. imate žutu prebojenost kože);
• ako je pacijent dete mlađe od 3 godine;
• ako je pacijent dete koje je nekada bolovalo od ozbiljnog psihijatrijskog stanja kao što je teška depresija ili je razmišljalo o samoubistvu;
• ako ste inficirani i virusom hepatitisa C i virusom humane imunodeficijencije (HIV), a funkcija Vaše jetre je oštećena (npr. žuta prebojenost Vaše kože);
• ako se lečite telbivudinom, lekom za lečenje infekcije hepatitisom B (videti deo „Primena drugih lekova i leka Pegasys“).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre upotrebe leka Pegasys:

• ako ste nekada bolovali od teških nervnih ili psihičkih poremećaja;
• ako ste ikada bolovali od depresije ili su se pojavili simptomi povezani sa depresijom (npr. osećaj tuge, potištenosti itd.);
• ako ste odrasla osoba koja ima ili je nekad imala zavisnost od neke supstance (npr. zloupotreba alkohola ili droga);
• ako bolujete od psorijaze (oboljenje kože), stanje vam se u toku lečenja lekom Pegasys može pogoršati;
• ako osim hepatitisa B ili C imate neke druge probleme s jetrom;
• ako bolujete od šećerne bolesti ili visokog krvnog pritiska, lekar Vas može uputiti na očni pregled;
• ako Vam je rečeno da imate Vogt-Koyanagi-Harada sindrom (VKH)
• ako bolujete od neke bolesti štitaste žlezde koja se lekovima ne može sasvim držati pod kontrolom;
• ako ste nekada bolovali od anemije;
• ako ste imali transplantacije (presađivanje) organa (jetre ili bubrega) ili je presađivanje planirano u bliskoj budućnosti;
• ako ste u isto vreme inficirani virusom HIV-a i lečite se lekovima protiv virusa HIV-a;
• ako Vam je prekinuto ranije lečenje hepatitisa C zbog anemije ili malog broja krvnih ćelija.

Kada ste počeli da uzimate lek Pegasys, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu:

• ako razvijete simptome povezane sa depresijom (npr. osećaj tuge, potištenosti itd.) (videti odeljak 4).
• ako primetite ma kakve promene u svom vidu,
• ako razvijete simptome koji su povezani sa nazebom ili drugim respiratornim infekcijama (kao što su kašalj, povišena telesna temperatura ili ma kakvi problemi sa disanjem),
• ako mislite da ste dobili neku infekciju (kao što je upala pluća) kada primate lek Pegasys, možete privremeno biti izloženi većem riziku od infekcija.
• ako razvijete ma kakve znakove krvarenja, kao što su neuobičajena pojava modrica, odmah razgovarajte sa svojim lekarom,
• ako razvijete znake teške alergijske reakcije (kao što su otežano disanje, koprivnjača ili šištanje u grudima) dok uzimate ovaj lek, odmah potražite lekarsku pomoć,
• ako razvijete simptome Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, ako se žalite na kombinaciju ukočenosti u vratu, glavobolje, gubitka boje kose ili kože, poremećaja oka (kao što je zamagljen vid) i/ili smetnji sluha (poput zvonjave u ušima),

U toku lečenja Vaš lekar će redovno uzimati uzorke krvi kako bi proverio da li je došlo do promena u broju belih krvnih zrnaca (zrncima koje se bore protiv infekcija), crvenim krvnim zrncima (zrncima koje prenose kiseonik), krvnim pločicama (ćelijama koje zgrušavaju krv), funkciji jetre, glukozi (vrednost šećera u krvi) ili nekim drugim laboratorijskim vrednostima.

Kod pacijenata lečenih kombinacijom leka Pegasys i ribavirina, prijavljeni su poremećaji zuba i desni koji mogu dovesti do gubitka zuba. Pored toga, suvoća usta može imati štetne posledice po zube i usnu sluznicu u toku dugotrajne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Treba temeljno da perete zube dva puta dnevno i redovno idete na preglede kod stomatologa. Osim toga, neki pacijenti mogu da postanu skloni povraćanju. Ako dođe do takve reakcije, nakon povraćanja treba temeljno isprati usta.

Deca i adolescenti

Primena leka Pegasys je ograničena na decu i adolescente sa hroničnim hepatitisom C uzrasta od 5 i više godina ili na decu i adolescente sa hroničnim hepatitisom B uzrasta 3 i više godina. Lek Pegasys se ne sme davati deci mlađoj od 3 godine jer sadrži benzil-alkohol pa može izazvati toksične i alergijske reakcije.

• Ako Vaše dete ima ili je nekada imalo psihijatrijski poremećaj, razgovarajte s lekarom; on će pratiti Vaše dete zbog moguće pojave znakova ili simptoma depresije (videti odeljak 4).
• U toku terpije lekom Pegasys rast i razvoj Vašega deteta mogu biti usporeni (videti odeljak 4).

Drugi lekovi i lek Pegasys

Nemojte primjenjivati lek Pegasys ako uzimate telbivudin (videti “Lek Pegasys ne smete koristiti“) jer kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka periferne neuropatije (utrnulost, peckanje i/ili osećaj pečenja u rukama i/ili nogama). Stoga, lek Pegasys ne smete koristiti zajedno sa telbivudinom. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako se lečite telbivudinom.

Obavestite Vašeg lekara ili farmacuta ako uzimate lekove protiv astme jer će možda biti potrebno da se doza Vašeg leka za lečenje astme promeni.

Pacijenti koji su takođe inficirani i HIV-om: Obavestite svog lekara ako uzimate terapiju protiv virusa HIV-

a. Laktatna acidoza i pogoršanje funkcije jetre su neželjeni efekti povezani sa visokoaktivnom antiretrovirusnom terapijom (HAART), koja se primenjuje u terapiji HIV-a. Ako primate HAART, dodatak leka Pegasys i ribavirina može povećati rizik od pojave laktatne acidoze ili slabosti jetre. Vaš lekar će pratiti da li se kod vas javljuju znaci i simptomi navedenih stanja. Pacijenti koji primaju zidovudin u kombinaciji sa

ribavirinom i alfa-interferonima imaju povećan rizik od razvoja anemije. Pacijenti koji uzimaju azatioprin u kombinaciji sa ribavirinom i peginterferonom, imaju povećan rizik od pojave teških poremećaja krvi.

Obavezno pročitajte i uputstvo za ribavirin.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kada se Pegasys koristi u kombinaciji s ribavirinom, i muški i ženski pacijenti moraju preduzeti posebne mere opreza pri seksualnoj aktivnosti ako postoji bilo kakva mogućnost trudnoće jer ribavirin može biti veoma štetan za nerođeno dete:

• Ako ste žena koja može da zatrudni i uzimate lek Pegasys u kombinaciji s ribavirinom, pre početka lečenja, svaki mesec u toku terapije i 4 meseca nakon prekida terapije morate imati negativan test na trudnoću. Morate koristiti efikasne mere kontracepcije za vreme uzimanja terapije i 4 meseca nakon prestanka terapije. O ovome možete porazgovarati sa svojim lekarom;
• Ako ste muškarac koji uzima lek Pegasys u kombinaciji s ribavirinom, ne smete imati seksualni odnos sa trudnom ženom bez upotrebe kondoma. Na taj način će se smanjiti mogućnost da ribavirin ostane u telu žene. Ako Vaša partnerka trenutno nije trudna, ali može da zatrudni, mora se testirati na trudnoću svakog meseca u toku trajanja Vašeg lečenja i 7 meseci nakon prestanka terapije. Vi ili Vaša partnerka morate koristiti efikasne mere kontracepcije za vreme uzimanja terapije i 7 meseci nakon prestanka terapije. O ovome možete pozargovarati sa svojim lekarom.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, nemojte dojiti dete ako uzimate lek Pegasys. Kod kombinovane terapije sa ribavirinom, obratite pažnju da pročitate i uputstvo za upotrebu ribavirina odnosno i lekova koji sadrže ribavirin.

Takođe pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti niti rukovati mašinama ako se tokom uzimanja leka Pegasys osećate pospano, umorno ili zbunjeno.

Lek Pegasys sadrži benzilalkohol.

Ne sme se davati prevremeno rođenoj deci, novorođenčadi ni deci mlađoj od 3 godine. Može uzrokovati toksične i alergijske reakcije kod novorođenčadi i dece mlađe od 3 godine.

Uvek uzimajte lek Pegasys onako kako Vam je to propisao lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje leka Pegasys

Vaš lekar je odredio tačnu dozu leka Pegasys i reći će Vam koliko često treba da ga primate. U slučaju potrebe, doza se u toku lečenja može promeniti. Ne prekoračujte preporučenu dozu.

Lek Pegasys se primenjuje sam jedino ukoliko ne možete da uzimate ribavirin iz nekog razloga.

Pegasys primenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom obično se primenjuje jednom nedeljno u dozi od 180 mikrograma.

Trajanje kombinovane terapije varira od 4 meseca do 18 meseci, u zavisnosti od vrste virusa kojim ste zaraženi, od odgovora na lečenje i da li ste već ranije lečeni. Posavetujte se s Vašim lekarom i pridržavajte se preporučenog trajanja lečenja.

Injekcije leka Pegasys se obično primenjuju pre spavanja.

Primena kod dece i adolescenata

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Pegasys za Vaše dete i reći Vam koliko često morate primenjivati lek. Uobičajena doza leka Pegasyszasnovana je na visini i telesnoj masi Vašeg deteta. Doza se po potrebi može menjati za vreme lečenja. Kod dece i adolescenata preporučuje se primena leka Pegasys u napunjenom špricu jer on omogućava prilagođavanje doze. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Trajanje kombinovanog lečenja kod dece sa hroničnim hepatitisom C varira od 6 do 12 meseci, u zavisnosti od vrste virusa kojim je Vaše dete zaraženo kao i od odgovora na terapiju. Trajanje lečenja lekom Pegasys kod hroničnog hepatitisa B iznosi 48 nedelja. Molimo posavetujte se sa svojim lekarom i pridržavajte se preporučenog trajanja lečenja. Injekcije leka Pegasys obično se primenjuju pre spavanja.

Lek Pegasys je namenjen za supkutanu primenu (ispod kože). To znači da se lek Pegasys kratkom iglom ubrizgava u masno tkivo ispod kože u predelu stomaka ili butine. Ako sami ubrizgavate lek, dobićete uputstvo kako sebi da date injekciju. Detaljna uputstva nalaze se na kraju ovog uputstva o leku (videti odeljak “ Kako da sami sebi ubrizgavate lek Pegasys“).

Lek Pegasys primenjujte tačno prema uputstvu Vašeg lekara i u toku onog perioda koji Vam je prepisao lekar. Ukoliko imate utisak da je dejstvo leka Pegasys prejako ili preslabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kombinovana terapija sa ribavirinom kod hroničnog hepatitisa C

Ako Vam je propisana kombinovana terapija leka Pegasys sa ribavirinom, pridržavajte se načina doziranja koji Vam je propisao lekar.

Kombinovana terapija sa drugim lekovima za hronični hepatitis C

U slučaju kombinovane terapije lekom Pegasys, molimo da pratite režim doziranja koji Vam je propisao Vaš lekar i takođe pogledajte i uputstva za ostale lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Pegasys.

Ako ste primenili ili primili više leka Pegasys nego što treba

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu što je pre moguće.

Ako ste zaboravili da primenite ili primite lek Pegasys

Ako shvatite da je je prošao 1 ili 2 dana od vremena kada je trebalo da primite Vašu injekciju, potrebno je da primite Vašu preporučenu dozu što pre je moguće. Sledeću injekciju treba da primite prema redovnom rasporedu.

Ako shvatite da je prošlo 3 do 5 dana od vremena kada je trebalo da primite Vašu injekciju, preporučenu dozu treba da primite što je pre moguće. Naredne doze treba da primite u intervalima od 5 dana, sve dok se ne vratite na Vaš dan u nedelji kada po redovnom rasporedu primate lek.

Na primer: Svoju redovnu nedeljnu injekciju leka Pegasys primate ponedeljkom. U petak se setite da ste u ponedeljak zaboravili da primite injekciju (4 dana kasnije). Injekciju koju ste po redovnom rasporedu propustili u ponedeljak, ubrizgajte odmah u petak, a sledeću injekciju u sredu (5 dana nakon doze primljene u petak). Vašu sledeću injekciju treba da primite u ponedeljak, 5 dana nakon injekcije primljene u sredu. Sad ste se vratili na redovan raspored i treba da nastavite sa primenom injekcija svakog ponedeljka.

Ako shvatite da je prošlo 6 dana od vremena kada je trebalo da primite vašu injekciju, treba da pričekate i primite dozu sledeći dan, kada i inače treba da primite lek prema redovnom rasporedu. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako Vam je potrebna pomoć da odredite kako se nadoknađuje propuštena doza leka

Pegasys.

Nemojte uzeti duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. U slučaju da imate bilo kakve nedoumice u vezi s primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki ljudi postanu depresivni kada uzimaju lek Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, a u nekim slučajevima ljudi su pomišljali na samoubistvo ili su se agresivno ponašali (ponekad usmereno protiv drugih ljudi, kao što su misli o ugrožavanju života drugih ljudi). Neki pacijenti su stvarno i izvršili samoubistvo. Obavezno potražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite da postajete depresivni ili da pomišljate na samoubistvo ili da vam se menja ponašanje. Razmislite o tome da zamolite nekog od članova porodice ili bliskih prijatelja da vam pomognu da održite budnost kada se radi o znacima depresije ili promene ponašanja.

Rast i razvoj (deca i adolescenti):

Neka deca i adolescenti lečeni lekom Pegasys za hronični hepatitis B tokom 48 nedelja, nisu dobili na visini ili telesnoj masi onoliko koliko je očekivano za njihov uzrast. Još uvek nije poznato, da li će oni moći da dostignu svoju očekivanu visinu i telesnu masu nakon završetka lečenja.

U toku lečenja lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom u trajanju od najviše jedne godine, neka deca i adolescenti sa hroničnim hepatitisom C nisu dobili na visini ili telesnoj masi onoliko koliko se očekivalo. Kako se većina dece vratila na očekivanu visinu u okviru dve godine nakon završetka lečenja, a većina preostale dece u okviru šest godina nakon završetka lečenja, moguće je da lečenje lekom Pegasys može uticati na konačnu visinu u odraslom dobu.

Ukoliko uočite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava odmah se obratite lekaru: jak bol u grudima, uporan kašalj, nepravilni otkucaji srca, poteškoće u disanju, zbunjenost, depresija, jak bol u stomaku, krv u stolici (crna stolica, slična katranu), jako krvarenje iz nosa, povišenu temperaturu ili jezu, probleme sa vidom.

Neželjena dejstva mogu biti ozbiljna, pa će Vam možda trebati hitna lekarska pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Metabolički poremećaji: gubitak apetita;

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: osećaj depresije (potištenost, loše osećanje o sebi samom ili osećaj beznadežnosti), napetost, nesanica, glavobolja, problemi sa koncentracijom i vrtoglavica; Poremećaji disajnih puteva: kašalj, nedostatak vazduha;

Poremećaji digestivnog (organa za varenje) sistema: proliv, mučnina, bol u stomaku; Poremećaji kože: gubitak kose i reakcije na koži (uključujući svrab, dermatitis i suvu kožu); Poremećaji mišića i kostiju: bolovi u zglobovima i mišićima;

Opšti poremećaji: povišena temperatura, slabost, umor, drhtavica, groznica, bol, iritacija na mestu uboda injekcijom i razdražljivost (kada se lako iznervirate).

Česta neželjena dejstva sa kombinacijom Pegasys plus ribavirin (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Infekcije: gljivične, virusne i bakterijske infekcije. Infekcija gornjih disajnih puteva, bronhitis, gljivična infekcija usta i herpes (virusna infekcija usana, usta koja se često ponavlja);

Poremećaji krvi: nizak broj krvnih pločica (utiče na sposobnost zgrušavanja krvi), anemija (nizak broj crvenih krvnih zrnaca) i povećane limfne žlezde;

Hormonski poremećaji: pojačana i smanjena aktivnost štitaste žlezde

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: promene raspoloženja/emocija, agresija, nervoza, smanjenje seksualne želje, loše pamćenje, nesvestica, smanjena mišićna snaga, migrena, obamrlost, peckanje, osećaj pečenja, nevoljno drhtanje, promene ukusa, noćne more, pospanost;

Poremećaji oka: zamućen vid, bol u oku, upala oka, suvoća očiju; Poremećaji uha: bol u ušima;

Poremećaji srca i krvnih sudova: brzi otkucaji srca, pulsiranje otkucaja srca, oticanje ekstremiteta, crvenilo; Poremećaji disajnih puteva: nedostatak vazduha pri fizičkoj aktivnosti, krvarenje iz nosa, upala nosa i grla, infekcije nosa i sinusa (vazduhom ispunjenih prostora koji se nalaze u kostima glave i lica), curenje nosa, bol u grlu;

Poremećaji digestivnog sistema: povraćanje, loše varenje, otežano gutanje, čirevi u usnoj duplji, krvarenje iz desni, upala jezika i usta, nadimanje (prekomerna količina vazduha ili gasova), suva usta i gubitak telesne mase;

Poremećaji kože: osip, pojačano znojenje, psorijaza, koprivnjača, ekcem, osetljivost na svetlost, noćno znojenje;

Poremećaji kostiju i mišića: bol u leđima, upala zglobova, slabost mišića, bol u kostima, bol u vratu, bol u mišićima, grčevi u mišićima;

Poremećaji reproduktivnog sistema: impotencija (nemogućnost održavanja erekcije);

Opšti poremećaji: bol u grudima, bolest nalik gripu, slabost (čovek se ne oseća dobro), nedostatak energije (letargija), napadi crvenila i vrućine, žeđ.

Povremena neželjena dejstva sa kombinacijom Pegasys plus ribavirin (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Infekcije: infekcija pluća, kožne infekcije; Benigne i maligne neoplazme: tumor jetre ;

Poremećaji imunskog sistema: sarkoidoza (područja upaljenog tkiva po celom telu), zapaljenje štitaste žlezde;

Hormonski poremećaji: šećerna bolest (visok nivo šećera u krvi); Poremećaji metabolizma: dehidratacija;

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: pomisao na samoubistvo, halucinacije (kada čujete, vidite ili osećate stvari koje nisu prisutne), periferna neuropatija (poremećaj nerava koji zahvata ekstremitete);

Poremećaji oka: krvarenje u mrežnjači (zadnji deo oka); Poremećaji uha: gubitak sluha;

Poremećaji srca i krvnih sudova: povišen krvni pritisak; Poremećaji disajnog sistema: zviždanje u grudima; Poremećaji digestivnog sistema: gastrointestinalno krvarenje; Poremećaji jetre: oštećena funkcija jetre.

Retka neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Infekcije: infekcija srca, infekcija spoljnjeg uha;

Poremećaji krvi: ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica; Poremećaji imunskog sistema: teške alergijske reakcije, sistemski eritematozni lupus (bolest pri kojoj telo napada sopstvene ćelije), reumatoidni artritis (autoimuna bolest);

Hormonski poremećaji: dijabetesna ketoacidoza, komplikacija nekontrolisane šećerne bolesti; Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: samoubistvo, psihotični poremećaji (teški problemi sa ličnošću i pogoršanje normalnog funkcionisanja u društvu), koma (duboka i dugotrajna nesvest), konvulzije, paraliza lica (slabost mišića lica);

Poremećaji na oka: upala i otečenost očnog živca, zapaljenje mrežnjače, ulkus (čir) rožnjače;

Poremećaji srca i krvnih sudova: srčani udar, slabost srca, bol u srcu, ubrzan srčani ritam, poremećaji ritma ili zapaljenje srčane opne i srčanog mišića, krvarenje u mozgu i zapaljenje krvnih sudova;

Poremećaji disajnih organa: intersticijalnozapaljenje pluća (zapaljenje pluća uključujući smrtni ishod), krvni ugrušci u plućima;

Poremećaji digestivnog sistema: čir želuca, zapaljenje gušterače;

Poremećaji funkcije jetre: slabost jetre, zapaljenje žučnog kanala, masna jetra; Poremećaji kostiju i mišića: zapaljenje mišića;

Poremećaji funkcije bubrega: slabost bubrega;

Povrede ili trovanje: predoziranje aktivnom supstancom leka.

Veoma retka neželjena dejstva sa kombinacijom Pegasys plus ribavirin (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) su sledeća:

Poremećaji krvi: aplastična anemija (nemogućnost koštane srži da proizvodi crvena krvna zrnca, bela krvna zrnca i trombocite);

Poremećaji imunskog sistema: idiopatska (ili trombotska) trombocitopenijska purpura (povećana pojava modrica, krvarenja, smanjen broj trombocita, anemija i ekstremna slabost);

Poremećaji oka: gubitak vida;

Poremećaji kože: toksična epidermalna nekroliza/Stivens Džonsonov sindrom/multiformni eritem (niz osipa različite težine, uključujući i smrtni ishod, koji mogu biti povezani s plikovima u ustima, nosu, očima i drugim sluznicama , kraste na zahvaćenim područjima kože), angioedem (oticanje kože i sluznica).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Poremećaji krvi: izolovana aplazija crvenih krvnih zrnaca (težak oblik anemije u kojoj je smanjeno ili zaustavljeno stvaranje crvenih krvnih zrnaca) koja može dovesti do simptoma kao što su osećaj jakog umora i nedostatka energije;

Poremećaji imunskog sistema: Vogt Koyanagi Harada bolest – retka bolest koju karakteriše gubitak vida, sluha i pigmentacije kože; odbacivanje presađenog tkiva jetre ili bubrega;

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: manija (epizode preterano dobrog raspoloženja) i bipolarni poremećaji (epizode preterano dobrog raspoloženja koje se smenjuju sa tugom i beznađem); razmišljanja o ugrožavanju života drugih ljudi, moždani udar;

Poremećaji oka: retki oblik odvajanja mrežnjače s prisutnom tečnošću u mrežnjači;

Poremećaji srca i krvnih sudova: periferna ishemija (nedovoljno snabdevanje ekstremiteta krvlju); Poremećaji sistema za varenje: ishemični kolitis (nedovoljno snabdevanje creva krvlju), promene boje jezika; Poremećaji kostiju i mišića: ozbiljna oštećenja mišića i bol.

Plućna arterijska hipertenzija – bolest ozbiljnog sužavanja krvnih sudova pluća što rezultuje visok krvni pritisak u krvnim sudovima koji prenose krv od srca do pluća. Ovo može da se desi značajno kod pacijenata sa faktorom rizika kao što je HIV infekcija ili ozbiljan problem jetre (ciroza). Neželjene reakcie mogu da se ispolje u raznim vremenima tokom terapije, obično nekoliko meseci posle početka terapije lekom Pegasys.

Kada se Pegasys primenjuje sam u lečenju pacijenata obolelih od hepatitisa B ili C, mogućnost pojave nekih od ovih efekata je manja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pegasys posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Pegasys se ne sme koristiti ako su špric ili igla u pakovanju oštećeni, ako je rastvor zamućen ili ako čestice lebde u rastvoru, ili ako je lek bilo koje druge boje osim bezbojan ili bledožut.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je peginterferon alfa-2a. Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 90 mikrograma peginterferona alfa-2a u 0,5 mL rastvora.

Pomoćne supstance: natrijum-hlorid; polisorbat 80; benzilalkohol (10mg/mL); natrijum-acetat, trihidrat; sirćetna kiselina, glacijalna; sirćetna kiselina 10%; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Pegasys i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: 0,5 mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I), sa čepom klipa i zatvaračem vrha (butil guma obložena fluorosmolom na strani koja je u kontaktu sa lekom) i iglom. Na špricu se nalaze graduisane oznake koje odgovaraju dozama od 90 mikrograma, 65 mikrograma, 45 mikrograma, 30 mikrograma, 20 mikrograma i 10 mikrograma.

Spoljašnje pakovanje: Dostupno je pakovanje sa jednim napunjenim injekcionim špricem i 1 sterilnom iglom.

Nosilac dozvole i proizvođač

ROCHE D.O.O BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a, Novi Beograd, Srbija

F.HOFFMANN LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-03515-19-001 od 02.06.2020.

KAKO DA SAMI SEBI UBRIZGAVATE PEGASYS

U nastavku ovog uputstva nalazi se objašnjenje kako koristiti lek Pegasys napunjen špric da biste ubrizgali lek sebi ili svom detetu. Molimo Vas pažljivo pročitajte uputstvo i sledite ga korak po korak. Vaš lekar ili njegov pomoćnik će Vam objasniti kako se daje injekcija.

Priprema

Pre rukovanja bilo kojim sadržajem pakovanja, pažljivo operite ruke. Uzmite sve što Vam je neophodno pre nego što počnete:

U pakovanju se nalaze:

• već napunjeni špric leka Pegasys;
• igla za injekciju.

U pakovanju se ne nalazi:

• tupfer za čišćenje;
• mali komad zavoja ili sterilne gaze;
• hanzaplast;
• posuda za odlaganje otpada.

Priprema šprica i igle za injekciju

• Uklonite zaštitnu kapicu koja pokriva zadnji deo igle (1-2).
• Uklonite gumenu kapicu sa šprica (3). Ne dodirujte vrh šprica.
• Iglu čvrsto postavite na vrh šprica. (4).
• Uklonite zaštitni poklopac sa igle koja je sad na špricu. (5).
• Kako biste uklonili mehuriće vazduha iz šprica, držite špric sa iglom okrenutom na gore. Lagano lupkajte po špricu kako bi se mehurići popeli na vrh. Polako potiskujte klip do određene doze. Ponovo stavite zaštitni poklopac na iglu i stavite špric u vodoravan položaj dok ne bude spreman za primenu.
• Sačekajte da rastvor postigne sobnu temperaturu pre nego što date injekciju ili zagrejte špric dlanovima.
• Vizuelno ispitajte rastvor pre primene; ne koristite ga ako je došlo do promene boje ili su u rastvoru prisutne vidljive čestice.

Sada možete ubrizgati dozu leka.

Ubrizgavanje rastvora

• Izaberite mesto ubrizgavanja u predelu stomaka ili butine (osim pupka i struka). Svaki put izaberite drugo mesto za ubrizgavanje injekcije.
• Očistite i dezinfikujte kožu na mestu na kom ćete ubrizgati injekciju tupferom za čišćenje.
• Sačekajte da se koža osuši..
• Skinite zaštitni poklopac sa igle.
• Prstima jedne ruke uštinite nabor kože. Drugom rukom držite špric kao što biste držali olovku.
• Ubodite iglu do kraja u kožni nabor pod uglom od 45 do 90 (6).
• Ubrizgajte rastvor polako potiskujući klip do kraja .
• Izvucite pravo iglu iz kože.
• Pritisnite na nekoliko sekundi mesto uboda malim zavojem ili sterilnom gazom ukoliko je neophodno.

Ne masirajte mesto uboda. Ako dođe do krvarenja, stavite hanzaplast.

Odlaganje materijala za injekciju

Špric, igla i sav mateijal za ubrizgavanje namenjeni su za jednokratnu upotrebu i moraju se baciti nakon upotrebe. Špric i iglu bezbedno odložite u zatvorenu posudu za odlaganje medicinskog otpada. Od svog lekara u bolnici ili farmaceuta potražite odgovarajuću posudu.