Kventiax® 100mg film tableta

Lek Kventiax se primenjuje u lečenju:

• shizofrenije
• bipolarnog poremećaja, uključujući:
• lečenje umerene do teške manične epizode bipolarnog poremećaja,
• lečenje velike depresivne epizode bipolarnog poremećaja,
• prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, kod pacijenata čije manične ili depresivne epizode odgovaraju na lečenje kvetiapinom.

Za svaku indikaciju je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o odgovarajućem doznom režimu u skladu sa njihovim stanjem.

Kventiax film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Za terapiju shizofrenije

U terapiji shizofrenije lek Kventiax se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u rasponu od 300 do 450 mg/dan. Za svakog pacijenta se, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, može odabrati doza u rasponu od 150 do 750 mg/dan.

Za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju:

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem, lek Kventiax se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza, za prva četiri dana terapije iznosi 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan).

Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza se ne sme povećavati za više od 200 mg na dan, sve do ukupne dnevne doze od 800 mg šestog dana lečenja.

Za svakog pacijenta doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan. Uobičajena terapijski efektivna doza se kreće u rasponu od 400 mg do 800 mg na dan.

Za terapiju teških depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju:

Lek Kventiax se uzima jednom dnevno, uveče pre odlaska na spavanje. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana terapije iznosi: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza je 300 mg. Kliničke studije pokazale su da kod pacijenata koji su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na pacijente koji su uzimali 300 mg dnevno nije došlo do značajnog kliničkog poboljšanja (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji terapijski odgovor na 600 mg dnevno. U lečenju depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, terapijsku dozu od 300 mg treba da uvodi lekar koji ima iskustva u lečenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju zabrinutosti za razvoj tolerancije, klinička istraživanja su pokazala da se može razmotriti smanjivanje doze do minimalnih 200 mg dnevno.

Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem:

Za prevenciju recidiva maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, pacijenti koji su odgovorili na akutnu terapiju bipolarnog poremećaja kvetiapinom, treba da nastave terapiju sa istom dozom. U zavisnosti od kliničkog odgovora i tolerancije na lek kod pojedinačnih pacijenata, doza može da se prilagodi u opsegu 300-800 mg dnevno i daje se dva puta na dan. Veoma je važno da se za terapiju održavanja primenjuju najniže efektivne doze.

Stariji pacijenti

Kao i pri lečenju ostalim antipsihoticima, neophodan je oprez prilikom primene leka Kventiax kod starijih pacijenata, naročito u početnom periodu uvođenja leka. Titriranje doze može biti sporije, a dnevna terapijska doza može biti niža nego kod mlađih pacijenata, individualna je i zavisi od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Plazma klirens kvetiapina je smanjen kod starijih pacijenata za 30-50% u poređenju sa mlađim pacijentima. Efikasnost i bezbednost kvetiapina nije utvrđena kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnim epizodom bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Kventiax kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Dostupni podaci iz placebo kontrolisanih kliničkih studija prikazani su u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja leka. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, lečenje je potrebno započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo povećavati za 25 do 50 mg do postizanja terapijski efektivne doze leka, individualno, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti odeljak 4.5).

Pošto se lek Kventiax primenjuje u nekoliko terapijskih indikacija, njegov bezbednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i dozu leka koju treba primeniti.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina pošto nema podataka koji bi podržali njegovu primenu u ovoj uzrasnoj grupi. Podaci dobijeni u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj populaciji, pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata kvetiapina ustanovljenih na odraslim osobama (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom frekvencom u poređenu sa odraslima: povećan apetit, povećan prolaktin u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa, ili mogu imati različite implikacije kod dece i adolescenata (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost). Identifikovan je i jedan novi neželjeni efekat koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod dece i adolescenata uočene su i promene u rezultatima testova za ispitivanje funkcije štitaste žlezde.

Pored toga, dugoročni uticaj terapije kvetiapinom na rast i sazrevanje dece i adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedelja. Takođe, nisu poznati dugoročni efekti ovog leka na kognitivni i bihejvioralni razvoj.

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama koje su sprovedene kod dece i adolescenata sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je bio povezan sa povećanom učestalosti ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili pogoršanje kliničkog stanja

Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok se ne postigne značajna remisija. Pošto do poboljšanja ne mora doći tokom prvih nekoliko nedelja lečenja ili duže, pacijenti se moraju pažljivo pratiti sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Kliničko iskustvo je pokazalo da rizik od suicida može biti povećan u ranim fazama oporavka.

Takođe, lekari treba da vode računa o potencijalnom riziku od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, s obzirom na poznate faktore rizika karakteristične za bolest koja se leči.

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Osim toga, ova stanja mogu biti komorbiditet uz epizode velike depresije. Iste mere opreza koje se primenjuju pri lečenju pacijenata sa epizodama velike depresije treba primeniti i pri lečenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Poznato je da su pacijenti sa događajima povezanim sa suicidom u anamnezi ili koji su pre terapije u značajnom stepenu ispoljili suicidalne ideacije, pod većim rizikom od suicidalnih misli i pokušaja suicida, te je potrebno da budu pažljivo praćeni tokom lečenja. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih studija sa antidepresivnim lekovima kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina lečenih antidepresivima u poređenju sa

placebom.

Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, posebno one sa visokim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi lečenja i posle promene režima doziranja. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na pogoršanje bolesti, suicidalne misli i ponašanje, neuobičajene promene u ponašanju i da odmah potraže savet lekara ukoliko se ovakvi simptomi jave.

U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju uočen je povećani rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su primali placebo (3% naspram 0%).

U populacionoj retrospektivnoj studiji, gde se kvetiapin primenjuje u terapiji kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, pokazalo se da postoji povećan rizik od samopovrede i samoubistva kod pacijenata starosti između 25 i 64 godine, bez prethodne istorije samopovređivanja, tokom primene kvetiapina u kombinaciji sa drugim antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti odeljak hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa odraslim pacijentima, kvetiapin je bio povezan sa povećanom učestalosti ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena kvetiapina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše nemir uz subjektivan osećaj neprijatnosti ili uznemirenosti i potreba za kretanjem često udružena sa nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji. Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedelja lečenja. Kod pacijenata koji razviju ovakve simptome, povećanje doze kvetiapina može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Lečenje kvetiapinom povezano je sa pojavom somnolencije i sličnih simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, do pojave ovih simptoma je dolazilo obično tokom prva tri dana terapije i oni su najčešće bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente sa bipolarnom depresijom kod kojih se razvije somnolencija jačeg intenziteta treba češće pratiti, najmanje 2 nedelje od pojave somnolencije, sve dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih pacijenata će možda biti potrebno razmotriti prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Terapija kvetiapinom može dovesti do pojave ortostatske hipotenzije i sa njom povezane vrtoglavice (videti odeljak 4.8), koje se kao i somnolencija javljaju obično tokom početnog perioda titracije doze. Ove neželjene reakcije mogu dovesti do slučajnih povreda (padova), naročito kod starijih osoba. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju sa mogućim efektima leka.

Kvetiapin treba koristiti uz oprez kod pacijenata za koje je poznato da boluju od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti ili stanja u kojima postoji rizik od razvoja hipotenzije. Ukoliko do ovoga dođe, treba razmotriti smanjenje doze ili sporiju titraciju doze, posebno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima.

Sindrom apnee u snu

Sindrom apnee u snu je bio zabeležen kod pacijenata koji su u svojoj terapiji primenjivali kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primenjuju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apnee u snu, poput osoba sa prekomernu telesnom masom (gojaznost) ili muškaraca, kvetiapin treba upotrebljavati sa oprezom.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim studijama nije bilo razlike u učestalosti konvulzija između pacijenata koji su primali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema podataka o učestalosti konvulzija kod pacijenata sa ovim poremećajem u anamnezi. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje pacijentima kod kojih su se javljale konvulzije (videti odeljak 4.8).

Neuroleptični maligni sindrom

Neuroleptični maligni sindrom se može javiti kao posledica terapije antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). U kliničke manifestacije NMS spadaju hipertermija, poremećen mentalni status, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u krvi. U slučaju NMS terapiju lekom Kventiax treba prekinuti i odmah primeniti odgovarajući tretman.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 X 109/L) je prijavljivana u kliničkim studijama sa kvetiapinom. U većini slučajeva teška neutropenija se javila u prvih nekoliko meseci terapije kvetiapinom. Nije bilo vidljive povezanosti sa primenjenom dozom. Podaci dobijeni tokom postmarketinškog praćenja pokazali su da je bilo slučajeva sa smrtnim ishodom. Mogući faktori rizika za razvoj neutropenije su: mali broj belih krvnih ćelija pre započinjanja terapije kvetiapinom i postojanje neutropenije izazvane lekovima u anamnezi. Međutim, u nekim slučajevima javili su se i kod pacijenata koji nisu imali faktore rizika. Terapija kvetiapinom se mora prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofila <1,0 X 109/L. Pacijenti se moraju pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije i kontrolisao broj neutrofila (sve dok ne pređe >1,5 X 109/L) (videti odeljak 5.1).

Neutropeniju treba uzeti u obzir kod pacijenata sa infekcijom ili groznicom, posebno u odsustvu jasnih predisponirajućih faktora i treba je lečiti u skladu sa odgovarajućom kliničkom praksom.

Pacijente treba savetovati da odmah (u bilo kom momentu tokom terapije lekom Kventiax) prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za agranulociitizu ili infekciju (npr. groznica, slabost, letargija ili bolovi u grlu). Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore predispozicje, treba odmah proveriti broj belih krvnih zrnaca i apsolutni broj neutrofila.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, kao aktivni metabolit kvetiapina, ima umereno do jak afinitet za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. Ovo dovodi do neželjenih reakcija koje su u vidu anti-holinergičkih efekata kada se kvetiapin primenjuje u preporučenim dozama, kada se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji imaju anti-holinergički efekat ili usled predoziranja. Kvetiapin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terapiji imaju lekove sa anti-holinergičkim (muskarinskim) efektom. Kvetiapin treba primenjivati sa oprezom i kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili istorijom urinarne retencije, klinički značajnom hipertofijom prostate, crevnom opstrukcijom, povećanim intraokularnim pritiskom ili glaukomom uskog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videti odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina sa lekovima koji snažno indukuju enzime jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, dovodi do značajnog smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar smatra da su koristi od kvetiapina veće od rizika koji se mogu javiti zbog obustavljanja terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promene u terapiji induktorom budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje

enzime jetre (npr. natrijum valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase prijavljeno je kod pacijenata koji su lečeni kvetiapinom, što treba pratiti i ukoliko je potrebno regulisati, prema preporukama vodiča za primenu antipsihotika (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa, ponekad praćeni ketoacidozom ili komom, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljivani su retko tokom terapije kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase, što može biti faktor predispozicije. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata u skladu sa preporukama vodiča za primenu antipsihotika. Pacijenti koji su na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin, se moraju pratiti kako bi se uočili znakovi i simptome hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijenati sa dijabetesom ili faktorima rizika za razvoj dijabetesa se moraju redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glikemije. Telesna masa se mora redovno kontrolisati.

Lipidi

Povećanje koncentracije triglicerida, LDL i ukupnog holesterola, a smanjenje koncentracije HDL holesterola uočeno je u kliničkim studijama sa kvetiapinom (videti odeljak 4.8). Promene u koncentraciji lipida je potrebno lečiti u skladu sa kliničkom praksom.

Prolongacija QT intervala

U kliničkim studijama i pri primeni kvetiapina u skladu sa odobrenim tekstom Sažetka karakteristika leka, primena kvetiapina nije bila povezana sa perzistentnim povećanjem apsolutnih QT intervala. U postmarketinškom periodu prolongacija QT intervala je prijavljena pri primeni kvetiapina u terapijskim dozama (videti odeljak 4.8), kao i kod predoziranja ovim lekom (videti odeljak 4.9). Kao i prilikom primene drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju kvetiapina pacijentima sa kardiovaskularnim bolestima ili prolongacijom QT intervala u porodičnoj anamnezi. Takođe, oprez je potreban kada se kvetiapin primenjuje zajedno sa lekovima za koje se zna da dovode do prolongacije QT intervala, ili sa drugim neurolepticima, naročito kod starijih osoba, kod osoba sa urođenim produženim QT intervalom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom treba razmotriti prekid lečenja kvetiapinom.

Teške kožne alergijske reakcije

Kod lečenja kvetiapinom veoma su retko prijavljene teške kožne neželjene reakcije (engl. SCAR), uključujući Stevens Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), eritema multiforme (EM) i reakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom. Teške kožne neželjene reakcije obično se manifestuju kombinacijom sledećih simptoma: proširen kožni osip koji svrbi ili u obliku pustula, eksfolijativni dermatitis,povišena telesna temperatura, limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih reakcija se pojavljuje unutar 4 nedelje od započinjanja terapije kvetiapinom, neke DRESS reakcije su se pojavile 6 nedelja nakon započinjanja terapije kvetiapinom. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove teške kožne reakcije, potrebno je odmah prekinuti primenu kvetiapina i razmotriti lečenje nekim drugim lekom.

Simptomi obustave leka

Akutni simptomi obustave leka kao što su nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost, opisani su posle naglog prekida primene kvetiapina. Zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije kvetiapinom tokom najmanje 1 do 2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Kvetiapin nije odobren za lečenje psihoze povezane sa demencijom.

Uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja u randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama sa pacijentima sa demencijom pri primeni pojedinih atipičnih antipsihotika.

Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge antipsihotike, niti za druge populacije pacijenata. Kvetiapin se mora koristiti uz oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

Meta-analizom kliničkih studija sa atipičnim antipsihoticima, pokazano je da su stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom pod povećanim rizikom od smrti u odnosu na pacijente koji su primenjivali placebo. U dve 10-nedeljne placebo kontrolisane studije sa istom populacijom pacijenata (n=710, prosečna starost: 83 godine, opseg 56-99 godina) učestalost smrtnih ishoda u grupi koja je primenjivala kvetiapin bila je 5,5%, u poređenju sa 3,2% u placebo grupi. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću (parkinsonizam)

Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom depresijom, u kojoj je primenjivan kvetiapin pokazala je povećan rizik za pojavu smrtnog ishoda tokom primene kvetiapina kod pacijenata starijih od 65 godina. Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili izuzeti iz studije, nije bilo neželjenih događaja poput smrtnog ishoda. Treba biti posebno oprezan prilikom propisivanja kvetiapina kod starijih pacijenata sa parkinsonizmom.

Disfagija

Disfagija (videti odeljak 4.8) je prijavljena pri primeni kvetiapina. Kvetiapin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom se moraju tretirati pod pažljivim praćenjem i hitnom medicinskom negom.

Venski tromboembolizam (VTE)

Prijavljeni su slučajevi venskog tromboemolizma (VTE) pri primeni antipsihotika. Pošto pacijenti koji se leče antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE pre i tokom terapije kvetiapinom i preduzeti sve potrebne preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu. Među postmarketinškim prijavama, iako nisu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa pankreatitisom, kao što su povećani trigliceridi (videti odeljak 4.4), žučni kamenci i konzumacija alkohola.

Zloupotreba

Postoje zableženi slučajevi zloupotrebe. Treba biti oprezan prilikom propisivanja kvetiapina kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe droge ili alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o primeni kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom za terapiju akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, podnošljivost kombinovane terapije bila je dobra (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivni efekat već nakon treće nedelje terapije.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Kventiax sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,

nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

S obzirom na to da primarno deluje na centralni nervni sistem, kvetiapin se mora koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji imaju centralno dejstvo, kao i sa alkoholom.

Posebno treba biti oprezan kod pacijenata koji u svojoj terapiji primenjuju ostale lekove sa anti- holinergičkim (muskarinskim) efektom. (Videti odeljak 4.4)

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je prvenstveno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija na zdravim ispitanicima, istovremena primena kvetiapina u dozi od 25 mg sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja PIK kvetiapina za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, uvedena je kontraindikacija za istovremenu primenu kvetiapina sa inhibitorima CYP3A. Takođe, ne preporučuje se ni sok od grejpfruta za vreme terapije kvetiapinom.

U studijama sa primenom ponovljenih doza leka sprovedenih sa pacijentima radi ispitivanja farmakokinetike kvetiapina, pre i tokom terapije karbamazepinom (poznati induktor enzima jetre), istovremena primena karbamazepina značajno je povećavala klirens kvetiapina. Povećanje klirensa dovelo je do smanjenja sistemske izloženosti kvetiapinu (mereno preko PIK) na prosečno 13% izloženosti koja se dobija pri monoterapiji kvetiapinom, mada je kod nekih pacijenata ovo smanjenje bilo i veće. Kao posledica ove interakcije, mogu se dobiti niske koncentracije kvetiapina u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije ovim lekom. Istovremena primena kvetiapina i fenitoina (drugi induktor mikrozomalnih enzima jetre) dovela je do značajnog povećanja klirensa kvetiapina, za približno 450%. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar proceni da korist od kvetiapina prevazilazi rizike prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno je da sve promene u terapiji induktorom enzima jetre budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (kao npr. natrijum-valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (poznat inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznat inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istovremena primena kvetiapina i tioridazina dovela je do povećanja klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća učestalost ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanje telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Pri istovremenoj primeni natrijum-valproata i kvetiapina njihovi farmakokinetički parametri nisu bili promenjeni u klinički značajnoj meri. Retrospektivna studija sprovedena sa decom i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, ukazala je na veću učestalost leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe sa monoterapijom.

Nisu rađene studije ispitivanja interakcija sa najčešće primenjivanim kardiovaskularnim lekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje sa lekovima koji dovode do poremećaja ravnoteže elektrolita ili produženja QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su primenjivali kvetiapin. Preporučuje se potvrda rezultata imunotestova koji su pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba koristiti u trudnoći samo ako korist opravdava potencijalni rizik.

Treći trimestar

Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući kvetiapin) uočen je povećan rizik od neželjenih reakcija kao što su ekstrapiramidalni simptomi i/ili simptomi obustave leka. Ovi simptomi su bili različitog intenziteta i trajanja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres sindrom i poremećaj ishrane. Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu ograničenih objavljenih podataka o ekskreciji kvetiapina u humano mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka robusnih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lekom Kventiax treba doneti imajući u vidu korist dojenja za dete i korist terapjie za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3 pretklinički podaci).

Budući da kvetiapin primarno deluje na centralni nervni sistem, može da izazove somnolenciju i može uticati na aktivnosti za koje je potrebna koncentracija. Zbog toga pacijentima traba savetovati da za vreme terapije ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi njihova individualna osetljivost na ove efekte.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na kvetiapin (≥10%) su: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje koncentracije triglicerida u serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Učestalost neželjenih reakcija povezanih sa primenom kvetiapina prikazana je u tabeli ispod u formatu preporučenom od strane CIOMS III radne grupe (Council for International Organizations of Medical Science; 1995).

Tabela 1 Neželjene reakcije u vezi sa primenom kvetiapina

Prema učestalosti neželjena dejstva su klasifikovana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,

<1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspološivih podataka).

• Videti odeljak 4.4.
• Može doći do pojave somnolencije, obično tokom prve dve nedelje lečenja, koja najčešće prolazi tokom dalje primene kvetiapina.
• Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT u serumu uočeno je kod pojedinih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Ovo povećanje je obično bilo reverzibilno tokom kontinuirane terapije kvetiapinom.
• Kao i drugi antipsihotici koji blokiraju aktivnost alfa1 adrenergičkih receptora, kvetiapin često može da prouzrokuje ortostatsku hipotenziju koja je povezana sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod nekih pacijenata i sinkopom, posebno tokom inicijalnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4).
• Izračunavanje frekvence ovih neželjenih dejstava je bazirano samo na osnovu podataka iz

postmarketinškog perioda.

• Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L), ili koncentracija glukoze u krvi posle obroka ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) pri najmanje jednom merenju.
• Povećanje učestalosti disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo uočeno je samo u kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.
• Zasnovano na povećanju telesne mase >7% u odnosu na početne vrednosti. Kod odraslih se javlja najčešće tokom prvih nekoliko nedelja lečenja.
• U placebo kontrolisanim kliničkim sudijama akutne monoterapije u kojima su ispitivani simptomi obustave leka, najčešće su prijavljivani sledeći apstinencijalni simptomi: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Učestalost ovih događaja je značajno smanjena posle prve nedelje od obustave leka.
• Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju.
• Holesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju. Povećanje LDL holesterola od ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) bilo je veoma često. Prosečna promena kod pacijenata kod kojih je došlo do ovog povećanja bila je 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).
• Videti tekst u nastavku.
• Trombociti ≤ 100 x 109/L pri najmanje jednom merenju.
• Prema podacima iz kliničkih studija povećanje kreatin fosfokinaze u krvi nije bilo povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.
• Koncentracije prolaktina (pacijenti > 18 godina): > 20 mikrograma/L (> 869,56 pmol/L) kod muškaraca; > 30mikrograma/L (> 1304,34 pmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.
• Može dovesti do padova.
• HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) kod muškaraca; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.
• Učestalost pacijenata kod kojih je došlo do promene QTc intervala sa < 450 msec do ≥ 450 msec uz povećanje od ≥ 30 msec. U placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa kvetiapinom srednja vrednost promene QTc intervala i učestalost pacijenata sa klinički značajnom promenom QTc je slična između kvetiapina i placeba.
• Promena sa > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L pri najmanje jednom merenju.
• Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideacija i suicidalnog ponašanja tokom lečenja kvetiapinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Videti odeljak 5.1.
• Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) kod muškaraca, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) kod žena, pri najmanje jednom merenju, dogodilo se kod 11% pacijenata koji su bili na kvetiapinu u svim studijama uključujući produžene otvorene faze ovih studija. U ovoj grupi pacijenata prosečno maksimalno smanjenje hemoglobina, u bilo koje vreme iznosilo je -1,50 g/dL.
• Ovi slučajevi su se često javljali zajedno sa tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili postojećim kardiološkim/respiratornim oboljenjem.
• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T3 definisane su kao 0,8 x dozvoljena donja granica (pmol/L), a promena u TSH kao

>5 mIU/L, u bilo koje vreme.

• Zasnovano na povećanoj učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti).
• Na osnovu promene u broju neutrofila sa početne vrednosti ≥ 1,5 x 109/L na  0,5 x 109/L, u bilo koje vreme tokom terapije i na osnovu pacijenata sa teškom neutropenijom (< 0,5x109/L) i infekcijom tokom svih kliničkih studija sa kvetiapinom (videti odeljak 4.4).
• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju eozinofila definisane su kao ≥ 1 x 109 ćelija/L, u bilo koje vreme.
• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju leukocita definisane su kao ≤ 3 x 109 ćelija/L, u bilo koje vreme.
• Zasnovano na prijavljenim neželjenim događajima koji se odnose na metabolički sindrom, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.
• U kliničkim studijama, kod pojedinih pacijenata došlo je do razvoja više od jednog metaboličkog poremećaja npr. telesne mase, povećanje koncentracije glukoze i lipida u krvi (videti odeljak 4.4).
• Videti odeljak 4.6.
• Može se javiti tokom ili neposredno nakon početka terapije i može se dovesti u vezu sa hipotenzijom i/ili sinkopom. Frekvencija je određena na osnovu bradikardije i sa njom povezanih događaja u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.
• Zasnovano na retrospektivnoj nerandomizovanoj epidemiološkoj studiji.

Slučajevi produžetka QT intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i

torsade de pointes uočeni su pri primeni neuroleptika i smatraju se klasnim efektom.

Teške neželjene reakcije, uključujući Stivens-Džonsonov sindorm (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), eozinofiliju i sistemske simptome (DRESS) kao reakcije an lek, su zabeležene prilikom terapije kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Sve neželjene reakcije opisane u gornjem tekstu, za odrasle pacijente, treba očekivati i u pedijatrijskoj populaciji. U sledećoj tabeli date su neželjene reakcije koje se javljale sa većom frekvencom kod dece i adolescenata (10-17 godina starosti) u odnosu na odrasle pacijente i neželjene reakcije koje su uočene samo kod dece i adolescenata, a nisu kod odraslih osoba.

Tabela 2 Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom frekvencijom nego kod odraslih ili nisu identifikovane u odrasloj populaciji Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000) i veoma retka (<1/10000).

• Koncentracije prolaktina (pacijenti < 18 godina starosti): > 20 mikrograma/L (>869,56 pmol/L) muškarci; > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pmol/L) žene u bilo koje vreme. Manje od 1% pacijenata su imali povećanje koncentracije prolaktina >100 mikrograma/L.
• Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na deci i adolscentima.
• Napomena: Učestalost je slična kao kod odraslih pacijenata, s tim što kod dece i adolescenata može imati drugačije kliničke implikacije, u odnosu na odrasle osobe.
• Videti odeljak 5.1 Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi predoziranja kvetiapinom bili su posledica pojačanja poznatih farmakoloških efekata kvetiapina, npr. pospanost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i anti-holinergički efekti. Predoziranje može dovesti do prolongacije QT intervala, konvulzija, status epileptikusa, rabdomiolize, respiratorne depresije, urinarne retencije, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Kod pacijenta sa postojećim teškim kardiovaskularnim bolestima povećan je rizik od efekata predoziranja kvetiapinom (videti odeljak 4.4).

Terapija predoziranja

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. Ukoliko je stanje pacijenta veoma ozbiljno, treba uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lekova i odmah započeti intenzivnu terapiju koja obuhvata uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju i praćenje kardiovakularnog statusa pacijenta.

Na osnovu objavljenog u literaturi, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1-2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG). Ovo se ne preporučuje kao standardna terapija zbog potencijalnog negativnog dejstva fizostigmina na srčanu provodljivost.

Fizostigmin se može primenjivati ako nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne sme primenjivati u slučaju disritmija, bilo kog stepena srčanog bloka i proširenja QRS intervala.

Iako sprečavanje apsorpcije pri predoziranju kvetiapinom nije ispitivano, lavaža želuca može biti korisna kod teških trovanja i ukoliko ju je moguće sprovesti u toku prvog sata od ingestije. Može se razmotriti i primena aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju treba lečiti na odgovarajući način, primenom intravenskih rastvora i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin se moraju izbegavati, pošto stimulacija beta receptora može dovesti do pogoršanja hipotenzije u uslovima kvetiapinom indukovane alfa blokade.

Pacijent mora biti pod strogim nadzorom do svog oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC šifra: N05AH04

Mehanizam delovanja

Kvetiapin je atipičan antipsihotik. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin deluju na širok spektar neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za serotoninske (5HT2) i dopaminske D1 i D2 receptore u mozgu. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa visokom selektivnošću za 5HT1 u odnosu na D2- receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i niskoj povezanosti leka kvetiapin sa ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima (EPS) u odnosu na tipične antipsihotike. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali imaju visok afinitet za histaminergičke i alfa-1 adrenergičke receptore, i umeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin ima nizak ili skoro da nema afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što objašnjava anti-holinergičke (muskarinske) efekte leka. Inhibicija norepinefrinskog transportera (NET) i parcijalno agonističko delovanje na 5HT1A receptoru, pod uticajem norkvetiapina, doprinose antidepresivnom terapijskom efektu leka kvetiapina.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin se pokazao aktivan u testovima antipsihotične aktivnosti, kao što je uslovljeno izbegavanje. Takođe, on blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili promenama u ponašanju, i podiže koncentracije dopaminskih metabolita - neurohemijskih pokazatelja blokade D2- receptora.

Rezultati pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2-receptorske supersenzitivnosti nakon hronične upotrebe. Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije u dozama koje efektivno blokiraju D2 dopaminske receptore. Nakon hronične primene, kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem tako što izaziva blokadu depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin. Kvetiapin ispoljava minimalnu sklonost za izazivanje distonije kod Cebus majmuna koji su ili prethodno senzitivisani haloperidolom, ili koji ranije nisu primali nikakve lekove, nakon akutne i hronične primene (videti odeljak 4.8).

Klinička efikasnost

Shizofrenija

U tri placebo kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa shizofrenijom u kojima su korišćene različite doze kvetiapina, nisu pokazane razlike između leka kvetiapin i placeba u učestalosti ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za istovremenom primenom antiholinergika. Placebo kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze kvetiapina u doznom rasponu od 75 mg/dan do 750 mg/dan, nije dala dokaza o povećanju EPS ili potrebi za istovremenom primenom antiholinergika. Dugoročna efikasnost leka kvetiapin u prevenciji relapsa shizofrenije nije utvrđena u slepim kliničkim ispitivanjima. U otvorenim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa shizofrenijom, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja za vreme nastavka terapije, kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na terapiju, što ukazuje na određeni nivo dugoročne efikasnosti.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja za procenjivanje doza leka kvetiapin sve do doze od 800 mg dnevno za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda, u po dve studije kao monoterapija, i kao dopunska terapija uz litijum ili divalproeks, nije bilo razlika između terapijskih grupa koje su primale kvetiapin i placebo u učestalosti ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za istovremenom upotrebom antiholinergika.

U terapiji umerenih do teških maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma posle 3 i 12 nedelja, u dva ispitivanja gde je korišćen kao monoterapija. Iz dugoročnih studija nema dokaza koji bi potvrdili efikasnost leka kvetiapin u sprečavanju kasnijih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci o delovanju leka kvetiapin u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom u akutnim umerenim do teškim maničnim epizodama posle 3 i 6 nedelja su ograničeni.

Međutim, pacijenti su dobro podnosili kombinovanu terapiju. Podaci pokazuju dodatni efekat posle 3 nedelje. Druga studija nije pokazala dodatni efekat posle 6 nedelja.

Prosečna srednja doza leka kvetiapin primenjena poslednje nedelje kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je približno 600 mg/dan, a približno 85% ovih bolesnika primalo je doze između 400 mg/dan i 800 mg/dan.

U 4 kliničke studije koje su trajale 8 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaja I ili II, lek kvetiapin 300 mg i 600 mg je bio značajno superiorniji od placeba u relevantnim merama ishoda: srednje poboljšanje MADRS skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50% poboljšanja u ukupnom MADRS skoru, u odnosu na vrednosti pre primene terapije. Nije bilo razlike u veličini efekta kod pacijenata koji su primali kvetiapin u dozi od 300 mg i pacijenata koji su primali dozu od 600 mg.

U fazi nastavka dve od ovih studija, pokazano je da je dugotrajna terapija pacijenata koji su reagovali na kvetiapin 300 mg ili 600 mg bila efikasna u poređenju sa placebom kada se radilo o simptomima depresije, ali ne i kada se radilo o simptomima manije.

U dve studije za prevenciju recidiva u kojima je kvetiapin ispitivan u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama, kombinacija sa lekom kvetiapin je bila superiornija u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja, u smislu produženja vremena do pojave bilo kog događaja vezanog za raspoloženje (manično, depresivno ili mešovito).

Kvetiapin je primenjivan dva puta na dan u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg na dan kao kombinovana terapija uz litijum ili valproat.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odrasiih pacijenata sa akutnom manijom, razlika u prosečnom poboljšanju YMRS skale, u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju pacijenata koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na bazalne vrednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugoročnoj studiji (u trajanju do 2 godine,) u kojoj je ispitivana prevencija rekurencije kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovotim epizodama pokazano je da je kvetiapin bio superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena do rekurencije bilo koje od epizoda poremećaja raspoloženja (maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda) u bipolarnom poremećaju tipa I. U ovoj studiji broj pacijenata kod kojih je došlo do rekurencije epizode poremećaja raspoloženja je bio 91 (22,5%) u grupi na kvetiapinu, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi na litijumu. Rezultati ove studije su pokazali da su kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju kvetiapinom u otvorenoj fazi studije, a zatim tokom dvostruko slepe faze nastavili terapiju kvetiapinom ili bili prebačeni na litijum ili placebo, prebacivanje pacijenata na litijum nije bilo povezano sa produženjem vremena do rekurencije poremećaja raspoloženja (manične, mešovite ili depresivne epizode).

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan kod shizofrenije i manije kada se primenjuje dva puta na dan, iako kvetiapin ima poluvreme eliminacije približno 7 sati. Ovo je dodatno podržano podacima sa pozitronske emisione tomografije (PET) kojom je identifikovano da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2- i D2 receptore u trajanju do 12 sati. Bezbednost i efikasnost doza većih od 800 mg/dan nije procenjivana.

Bezbednost u kliničkim studijama

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna učestalost ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% kvetiapin i 11,4% placebo). Veća učestalost ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata na kvetiapinu u odnosu na placebo uočena je u kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem i bipolarnom depresijom. U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom ukupna učestalost ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u poređenju sa 3,8% za placebo. U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna učestalost ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% u grupama na leku kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 3,2% na placebu. U kratkotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna učestalost ekstrapiramidalnih simptoma bila je 9,0% za lek kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 2,3% za placebo. U studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom kao i velikim depresivnim poremećajem, učestalost pojedinih ekstrapiramidalnih simptoma (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj, tremor, diskinezije, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i rigidnost mišića) nije prelazila 4% u bilo kojoj ispitivanoj grupi.

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim studijama sa fiksnim dozama leka (od 50 mg/dnevno do 800 mg/dnevno), u trajanju od 3 do 8 nedelja, srednja vrednost povećanja telesne mase pacijenata koji su bili na terapiji kvetiapinom, iznosio je 0,8 kg za dozu od 50 mg/dnevno, do 1,4 kg za dozu od 600 mg/dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masi za dozu od 800 mg/dnevno), u poređenju sa 0,2 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% na telesnoj masi iznosio je 5,3% za dozu od 50 mg/dnevno do 15,5% za dozu od 400 mg/dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masi

za doze od 600 mg/dnevno i 800 mg/dnevno), u poređenju sa 3,7% kod pacijenata koji su primali placebo.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, utvrđeno je da kombinovanje leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom dovodi do više nezeljenih događaja (63% u odnosu na 48% sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo). Prijavljena je veća učestalost ekstrapiramidalnih simptoma (16,8%) kod pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (6,6%). To je uglavnom bio tremor (15,6% pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum i 4,9% u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo). Učestalost somnolencije bila je veća u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (12,7%) u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (5,5%). Pored toga, veci broj pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (8,0%) dobio je na telesnoj masi (≥ 7%) na kraju terapije u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjemplus placebo (4,7%).

Dugotrajne studije prevencije relapsa sastojale su se od otvorenog perioda (od 4 do 36 nedelja) tokom koga su svi pacijenti lečeni kvetiapinom, nakon čega je sledio period randomizovanog povlačenja u kome su pacijenti bili randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili placebom. Kod pacijenata koji su randomizovani u grupu sa kvetiapinom, prosečan dobitak na telesnoj masi iznosio je 2,56 kg po završetku otvorenog perioda i 3,22 kg posle 48 nedelja dvostruko slepog perioda. Za pacijente na placebu, ove vrednosti iznosile su 2,39 kg posle otvorenog perioda i 0,89 kg posle 48 nedelja dvostruko slepog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama na starijim pacijentima sa demencijom povezanom sa psihozom, učestalost cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent-godina nije bila veća na kvetiapinu u odnosu na placebo.

U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama u kojima je lek kvetiapin primenjivan kao monoterapija, kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 X 109/L, učestalost pojave najmanje jednog pomaka do broja neutrofila < 1,5 X 109/L iznosila je 1,9% u grupi koja je bila na terapiji kvetiapinom, u poređenju sa 1,5% u grupi koja je primala placebo. Učestalost smanjenja broja neutrofila na

>0,5 - <1,0 x 109/L je bila ista kod pacijenata na terapiji kvetiapinom i placebom (0,2%). U svim kliničkim ispitivanjima (placebo kontrolisanim, otvorenim, sa aktivnim komparatorima), kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 X 109/L, učestalost pojave bar jednog smanjenja broja neutrofila do

< 1,5 x 109/L i 0,5 X 109/L iznosila je 2,9% i 0,21% kod pacijenata na terapiji kvetiapinom.

Primena kvetiapina bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije tireoidnih hormona. Učestalost promena TSH iznosila je 3,2% za kvetiapin naspram 2,7% za placebo. Učestalost recipročnih potencijalno klinički značajnih promena u koncentraciji T3, T4 i TSH u ovim studijama bila je retka, a uočene promene koncentracije tiroidnih hormona nisu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima hipotireoidizma.

Smanjenje ukupnog i slobodnog T4, bilo je maksimalno u prvih 6 nedelja lečenja kvetiapinom, a nije došlo do njihove dalje redukcije tokom dugotrajnog lečenja. U 2/3 svih slucajeva, po prekidu terapije kvetiapinom, došlo je do vraćanja ukupnog i slobodnog T4 na početne vrednosti, bez obzira na dužinu lečenja.

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji u kojoj je ispitivan potencijal leka kvetiapin da izazove kataraktu (200-800 mg/dnevno) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dnevno), kod pacijenata sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem koji su bili na terapiji bar 21 mesec, procenat pacijenata sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio viši kod pacijenata na terapiji lekom kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%).

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbednost leka kvetiapin je proučavana tokom 3-nedeljne placebo kontrolisane studije vezane

za terapiju manije (n= 284 pacijenata iz SAD, 10-17 godina starosti). Oko 45% populacije pacijenata imalo je dodatno dijagnostifikovan ADHD. Zatim, sprovedena je 6-nedeljna placebo kontrolisana studija vezana za terapiju shizofrenije (n= 222 pacijenata, 13-17 godina starosti). U obe studije, isključeni su pacijenti za koje je poznato da ne reaguju na lek Kventiax. Terapija lekom kvetiapin je započeta sa 50 mg/dnevno, drugog dana povećana je na 100 mg/dnevno; zatim je doza titrirana do ciljne doze (za terapiju manije 400-600 mg/dnevno; za terapiju shizofrenije 400-800 mg/dnevno) koristeći količine od 100 mg/dnevno koje su davane dva ili tri puta dnevno.

U ispitivanju manije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS (metoda najmanjih kvadrata) od početne vrednosti u YMRS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno i -6,56 za kvetiapin u dozi od 600 mg/dnevno. Stope odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) su bile 64% za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno, 58% za dozu od 600 mg/dnevno i 37% za placebo.

U ispitivanju shizofrenije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -8,16 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno i -9,29 za kvetiapin u dozi od 800 mg/dnevno. Kvetiapin nije bio superioran u odnosu na placebo, ni pri primeni niže doze (400 mg/dnevno) niti pri primeni više doze (800 mg/dnevno), u odnosu na procenat pacijenata koji su postigli odgovor, a koji je definisan kao ≥ 30% smanjenje od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu. I kod manije i kod shizofrenije veće doze dovode do numerički niže stope odgovora.

U trećoj kratkoročnoj, placebo kontrolisanoj, kliničkoj studiji u kojoj je ispitivana monoterapija lekom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem kod dece i adolescenata (starosti 10 do 17 godina) sa bipolarnom depresijom nije dokazana efikasnost.

Nisu dostupni podaci o održavanju efekta ili o prevenciji pojave recidiva u ovoj uzrasnoj grupi pacijenta.

Klinička bezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primenjivale lek naspram placebo grupa bio je 12,9% naspram 5,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 3,6% naspram 1,1% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom i 1,1% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Dobitak na telesnoj masi ≥7% u odnosu na bazalne vrednosti u grupama koje su primenjivale lek naspram placebo grupa iznosio je 17% naspram 2,5% u studijama sa pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom i 12,5% naspram 6% u studiji sa pacijenatima sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa suicidom u grupama koje su primenjivale lek naspram placebo grupa bio je: 1,45 naspram 1,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 1,0% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom, 1,0% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.Tokom produžene faze praćenja nakon lečenja u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, zabeležena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva pacijenta; jedan od ovih pacijenata bio je na terapiji kvetiapinom u vreme događaja.

Dugotrajna bezbednost

U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (n=380 pacijenata) u trajanju od 26 nedelja, sprovedenih sa lekom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem, u fleksibilnim dozama, dobijeni su dodatni podaci o bezbednosti ovog leka kod pedijatrijskih pacijenata. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod dece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidalni simptomi i povećanje koncentracije prolaktina u serumu prijavljeni su sa većom frekvencom kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle (videti odeljke 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, posle prilagođavanja potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg perioda, povećanje od najmanje 0,5 SD u indeksu telesne mase (BMI), u odnosu na bazalne vrednosti, uzeto je kao mera klinički značajne promene: 18,3% pacijnata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i u velikoj meri metaboliše nakon oralne primene. Uzimanje sa hranom ne utiče znatnije na bioraspoloživost kvetiapina. Maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita

norkvetiapina u stanju ravnoteže iznose 35% od onih zabeleženih za sam kvetiapin. Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna unutar odobrenog raspona doziranja.

Distribucija

Približno 83% kvetiapina se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Na osnovno jedinjenje otpada manje od 5% neizmenjenog kvetiapina izlučenog u urinu ili fecesu, po davanju radioaktivno obeleženog kvetiapina. In vitro ispitivanjima je utvrđeno da je enzim CYP3A4 primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina, koji je posredovan preko citohroma P450. Norkvetiapin se primarno formira i eliminiše preko CYP3A4.

Približno 73% radioaktivno obeleženog leka izluči se urinom, a 21% fecesom.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući i norkvetiapin) pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. In vitro inhibicija CYP se beleži samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće od onih koje se beleže u doznom rasponu od 300 mg/dan do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro malo je verovatno da će istovremena primena kvetiapina sa drugim lekovima da dovede do značajne inhibicije metabolizma drugog leka koji se odvija preko citohroma P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima interakcija kod psihotičnih bolesnika nije utvrđena pojačana aktivnost citohroma P450 nakon primene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije kvetiapina iznosi približno 7 sati, a norkvetiapina 12 sati. Prosečna molarna dozna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivni metabolit u humanoj plazmi norkvetiapin se izlučuju urinom u količini od <5%.

Posebne populacije

Pol

Farmakokinetika kvetiapina kod žena i muškaraca se ne razlikuje.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% niža nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73 m2), ali individualne vrednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za približno 25% kod ljudi za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre (stabilna alkoholna ciroza). Budući da se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci su sakupljeni od devetoro dece uzrasta 10-12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteže sa 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U ravnotežnom stanju, dozom normalizovana koncentracija osnovne komponente - kvetiapina u plazmi, kod dece i adolescenata (10-17 godina starosti) je uglavnom bila slična onoj kod odraslih, iako je Cmax kod dece bila na gornjoj granici opsega zabeleženog kod odraslih. Za aktivni metabolit, norkvetiapin, PIK je bio veći za približno 62% kod dece (10-12 godina) i za približno 28% kod adolescenata (13-17 godina) i Cmax je bila veća za približno 49% kod dece (10-12 godina) i za približno 14% kod adolescenata (13-17 godina), u poređenju sa odraslima.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom stepenu izloženosti zabeležene su sledeće devijacije, koje još uvek nisu potvrđene u dugoročnim kliničkim istraživanjima:

Kod pacova, zabeleženo je taloženje pigmenta u tiroidnoj žlezdi; kod makaki majmuna hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija, snižavanje koncentracije T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za zamućenje sočiva/kataraktu videti odeljak 5.1).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je povećana učestalost karpalno- tarzalne fleksure kod ploda. Ovi efekti su se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majkama kao što je npr. smanjeno dobijanje na telesnoj masi. Ovi efekti su bili očigledni pri maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Nije poznata relevantnost ovih podataka za ljude.

U studijama ispitivanja uticaja leka na fertilitet, na pacovima, uočeni su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produzen period diestrusa, produzenje prekoitalnog intervala i smanjenje učestalosti trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina i nisu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli reprodukcije među vrstama.

Pomoćne supstance u jezgru tablete:

laktoza, monohidrat;

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon;

natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Pomoćne supstance u filmu tablete:

hipromeloza;

titan-dioksid (E171); makrogol 4000;

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) - samo kod film tableta jačine 25 mg i 100 mg;

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) - samo kod film tableta jačine 25 mg.

Nije primenljivo.

5 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al) u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera od po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.