Pradaxa® 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Doziranje

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

Preporučena doza leka Pradaxa i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

*Za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije lekom Pradaxa

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije lekom Pradaxa da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
• Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama leka Pradaxa u isto vreme sledećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene leka Pradaxa

Terapiju lekom Pradaxa ne treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije lekom Pradaxa na parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe sa leka Pradaxa na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na terapiju lekom Pradaxa:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa lekom Pradaxa 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija lekom Pradaxa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se sniženje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena leka Pradaxa sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lek Pradaxa i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

Kod pacijenata sa sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze leka Pradaxa na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata >75 godina preporučuje se smanjenje doze(videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema raspoloživih podataka o primeni leka Pradaxa u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze leka Pradaxa u indikaciji prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazane su u tabeli 2.

Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje leka Pradaxa 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti leka Pradaxa, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije lekom Pradaxa

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije lekom Pradaxa da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
• Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

• Tokom terapije lekom Pradaxa bubrežnu funkciju treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Trajanje primene

Trajanje primene leka Pradaxa u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 3.

Tabela 3: Trajanje primene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Propuštena doza

Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba izostaviti.

Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena.

Prekid terapije lekom Pradaxa

Terapija lekom Pradaxa se ne sme prekinuti bez saveta sa lekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije lekom Pradaxa na parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe sa leka Pradaxa na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 časova po uzimanju poslednje doze (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lek Pradaxa:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa lekom Pradaxa 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije lekom Pradaxa na antagoniste Vitamina K (VKA):

Podesiti vreme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledeći način:

• CrCL ≥50 mL/min, početi VKA 3 dana pre obustave leka Pradaxa
• CrCL ≥30-<50 mL/min, početi VKA 2 dana pre obustave leka Pradaxa

S obzirom da Pradaxa može povisiti INR vrednosti, INR će bolje odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primene leka Pradaxa. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelaz sa VKA na lek Pradaxa:

Primena VKA se prekida. Pradaxa se može dati čim vrednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na leku Pradaxa i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Nema dostupnih podataka za terapiju lekom Pradaxa 110 mg dva puta na dan.

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju lek Pradaxa u kombinaciji s antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Za podesavanje doze u ovoj populaciji, videti tabelu 2 gore.

Pacijenti u riziku od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući lekar po proceni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta (videti tabelu 2 gore). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja, preporučuje se da se snižena doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba razmotriti sniženje doze zbog povećanog rizika od gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 2 gore i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija lekom Pradaxa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza leka Pradaxa je isto 300 mg, u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze leka Pradaxa na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primena leka Pradaxa sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se Pradaxa uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se sniženje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (videti tabelu 2 gore i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lek Pradaxa i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Telesna masa

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka Pradaxa u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

U indikaciji DVT/PE bezbednost i efikasnost leka Pradaxa kod dece, od njihovog rođenja do manje od 18 godina starosti, još uvek nisu potvrđeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali preporuka za doziranje se ne može dati.

Način primene

Lek Pradaxa je namenjen za oralnu primenu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lek Pradaxa treba da se proguta kao cela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dospe do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenu u odeljku 6.1
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min)
• Aktivno, klinički značajno krvarenje
• Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti
• Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su prelaz sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5)
• Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta
• Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom i dronedaronom (videti odeljak 4.5)
• Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1)

Rizik od krvarenja

Lek Pradaxa treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste agensi lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije lekom Pradaxa. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

U situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima Pradaxa je bila povezana sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 4 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 4: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Podaci za pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Lek Pradaxa treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 gore). Poseban oprez je potreban kada se lek Pradaxa primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak4.5).

Prekid terapije lekom Pradaxa

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje lekom Pradaxa (videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko nastane teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste, leka Praxbind (idarucizumab) (videti odeljak 4.9 Zbrinjavanje komplikacija krvarenja).

Smanjenje doze

Preporučuje se sniženje doze kako je navedeno u odeljku 4.2.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI).

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija lekom Pradaxa u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulacije, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razređeno trombinsko vreme (dTT), ekarinsko vreme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom (videti odeljak 5.1). Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lek Pradaxa i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

Tabela 5 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.1)

Tabela 5: Granične vrednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju lek Pradaxa i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu leka Pradaxa.

U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju lekom Pradaxa. Nema dostupnih podataka za terapiju lekom Pradaxa 110 mg dva puta na dan kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu leka Pradaxa potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za lek Pradaxa (Praxbind, idarucizumab).

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija lekom Pradaxa može se ponovo započeti 24 sata nakon primene leka Praxbind (idarucizumab), ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu leka Pradaxa potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu leka Pradaxa je potrebno prekinuti najmanje 24 časa pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene leka Pradaxa 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 6 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura.

Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura.

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre davanja prve doze leka Pradaxa. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapija lekom Pradaxa treba da se nastavi/započne posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička slika i da je postignuta kompletna hemostaza.

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, pre svega pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti leka Pradaxa za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna terapija.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi leka Pradaxa kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povišenim vrednostima enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba leka Pradaxa u ovoj populaciji ne preporučuje. Lek Pradaxa je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena leka Pradaxa sa induktorima P-glikoproteina može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa - lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim

antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF-videti odeljak 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % godišnje za varfarin, gde se beleži povećanje rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore

< 40 %, i pacijenti sa umerenom bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III prijavljena je viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti s rakom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 7) se očekuje da će dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno sniženje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene leka Pradaxa i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i

antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu ograničenih podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom videti odeljak 4.4).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter (videti odeljak 4.3).

Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tabela 9: Druge interakcije

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u plodnom dobu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije sa lekom Pradaxa. Trudnoća

Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi leka Pradaxa kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Pradaxa ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje

Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Pradaxa.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka na ljudima.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća koncentracija izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na koncentraciju 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Lek Pradaxa nema uticaj, ili je on zanemarljiv, na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Pradaxa ispitivana je u deset ispitivanja faze III u kojima je bilo uključeno 23 393 pacijenta koji su primali lek Pradaxa (videti tabelu 10).

Tablica 10: Broj ispitivanih pacijenata, maksimalna dnevna doza u ispitivanjima faze III

Sveukupno, oko 9 % pacijenata lečenih zbog elektivne operacije kolena ili kuka (kratkotrajna terapija do 42 dana), i 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su nastupila kod 14% pacijenata lečenih kratkotrajno nakon elektivne operacije zamene kuka ili kolena, 16, 6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugoročno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije, i kod 14,4% pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE, i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE.

S obzirom da populacije pacijenata lečene u ove tri indikacije ne mogu da se porede i događaji krvarenja su distribuirani na više različitih Klasa sistema organa (SOC), zbirni opis velikog i bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama datim u tabelama 12 - 16 dole.

Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

Tabela 11 prikazuje neželjene reakcije identifikovane na osnovu kliničkih ispitivanja za primarnu prevenciju VTE nakon hirurške zamene kuka ili kolena, prevencije ispitivanja tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, tokom ispitivanja lečenja DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000); veoma retka (<1/10000); nije poznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena leka Pradaxa može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije lekom Pradaxa u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa lekom Pradaxa zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo , idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) u ortopedskoj hirurgiji

Tabela 12 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.

Tabela 12: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Tabela 13 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 13: Epizode krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju lek Pradaxa 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p

< 0,05]. Obe jačine doza leka Pradaxa su takođe bile povezane sa statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju lek Pradaxa 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 0.81 [p=0.0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1.48 [p=0.0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. bubrežne insuficijencije, oštećenje funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke grupe pacijenata u povećanom riziku od većeg krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu posledica je GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije lekom Pradaxa.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)

Tabela 14 prikazuje događaje povezane sa krvarenjem u združenim pivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE- COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U

združenim ispitivanjima primarni ciljevi za procenu bezbednosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa- nivou od 5 %.

Tabela 14: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za procenu lečenja duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa leka Pradaxa ili varfarina posle prekida parenteralnog lečenja (vremenski period isključivo peroralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja lekom Pradaxa. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralnog lečenja.

Tabela 15 pokazuje događaje krvarenja u ključnom pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na leku Pradaxa u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

*HR (Odnos rizika - HR, engl. hazard ratio) se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju

Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je

značajno niža na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u poređenju sa pacijentima na leku Pradaxa.

Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

*Odnos rizika se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima Pedijatrijska populacija (DVT/PE)

U kliničkom ispitivanju 1160.88 ukupno je 9 adolescentnih pacijenata (starosti 12 do < 18 godina) s dijagnozom primarne VTE primalo početnu peroralnu dozu dabigatraneteksilata od 1,71 (± 10 %) mg/kg telesne mase. Na osnovu koncentracija dabigatrana, prema testu kalibrisanog razređenog trombinskog vremena i kliničkoj proceni, doza je bila prilagođena ciljnoj dozi od 2,14 (± 10%) mg dabigatraneteksilata po kg telesne mase. Pacijenti na lečenju 2 (22,1 %) imali su blage neželjene događaje povezane sa primenom leka (gastroezofagealni refluks / abdominalni bol; nelagodnost u abdomenu), a 1 (11,1 %) pacijent je imao težak neželjeni događaj koji nije bio povezan sa primenom leka (rekurentnu VTE noge) u periodu posle lečenja > 3 dana nakon prekida primene dabigatraneteksilata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze leka Pradaxa koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određeni nivoi dabigatrana mogu da budu postignuti (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije lekom Pradaxa. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija lekom Pradaxa mora da se prekine a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj. hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

U situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva leka Pradaxa, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat leka Pradaxa (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina

ATC šifra: B01AE07 Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizovane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S ozirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod

granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba da tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90. percentil početnih vrednosti dabigatrana ili početnih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 5 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon poslednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35.7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),
• 90. percentil aPTT pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normale.

ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU I SE kod AF)

Geometrijska sredina vršne najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentil). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentil).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom lečenih za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),
• Najniža vrednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, sto je odgovaralo observiranom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,
• aPTT vrednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom 90. percentilu.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/ PE)

Kod pacijenata koji se leče zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana, merena unutar 10−16 sati nakon primene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/mL, s rasponom od 38,6 – 94,5 nanograma/mL (raspon 25.-75. percentila). Za lečenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/mL,
• ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u poređenju s početnom vrednošću odnosi se na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi,
• 90. percentila aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju s početnom vrednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se leče radi prevencije rekurentne DVT i PE s 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) posle velikih operacija zamene zgloba

U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su lek Pradaxa od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan pre operacije a posle toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2 076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni parametar efikasnosti za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju - PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat leka Pradaxa 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela 17). Bolji rezultati su bili kod primene doze od 220 mg gde je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 17).

Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosečna starost bila >65 godina.

Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbednosti.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti studije kao što je prikazano u tabeli 17.

Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 18. Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 19 dole.

Tabela 17: Analiza velike VTE i mortaliteta povezanog s VTE tokom terapijskog perioda u RE- MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama.

Tabela 18: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE- NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama

Tabela 19: Veći događaji krvarenja po terapijskom tretmanu u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomiziovana ocena dugotrajne terapije antikoagulansima), multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visoki rizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mešovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, srednje uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope težih krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,29; p = 0,0929 i koeficijent hazardnosti 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabeležene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju.

Tabele 20-22 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 20: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara ili SE (primarni parametar praćenja) tokom trajanja studije RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 21: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 22: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 23-25 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarne efikasnosti i bezbednosti u relevantnim subpopulcijama.

Za primarne krajnje tačke, moždani udar i SE, sve podgrupe (t.j. godine starosti, telesna težina, pol, bubrežna funkcija, etničko poreklo, itd.) su imale isti koeficijent rizika kao i sa varfarinom.

Tabela 23 : Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za moždani udar/sistemske embolije po podgrupama

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama.

Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nije bilo značajnije interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS2.

Tabela 24: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za teža krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku zaključne posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za

RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil sigurnosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno.

Nisu primećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vreidnost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseci. Veliko krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent- godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata s NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) kao i s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard

ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju s varfarinom. Za veliko krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa zaslepljenim ishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bilo podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju s varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je velika krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj ne-velikog krvarenja.

Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58;

0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji velikog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bili su ređi u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s

37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom:

3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s

10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s

8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj u tromboembolijskim događajima kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih pacijenata (lečenje DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata s akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju dešavanja primarnog cilja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.

U udruženim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 ih je lečeno.

Trajanje lečenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za odnos rizika).

Tabela 25: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz objedinjenih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarin kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili 3 do 12 meseci s potrebom daljnjeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili 6 do 18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo lečeno. Trajanje lečenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 meseci (medijan 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za odnos rizika i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 26: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-MEDY

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18 meseci lečenja sa VKA. Cilj lečenja bilo je 6 meseci dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika tokom perioda lečenja (p<0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju 12 meseci nakon prekida lečenja. Nakon prekida primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja bio zadržan. Nije bio primećen povratni (rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % prema 10,7 % u grupi na placebu (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-SONATE.

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su

mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju DVT/PE (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika i farmakodinamika dabigatraneteksilata primenjivanog dva puta dnevno tri uzastopna dana (ukupno 6 doza) na kraju standardnog antikoagulantnog lečenja ocenjivane su u otvorenom ispitivanju bezbednosti i podnošljivosti na 9 stabilnih adolescenata (12 do < 18 godina). Svi pacijenti primili su početnu oralnu dozu od 1,71 (± 10%) mg/kg dabigatraneteksilata (80 % doze za odrasle od 150 mg/70 kg prilagođeno telesnoj masi). Na osnovu koncentracija dabigatrana i kliničke procene, doza je naknadno modifikovana do ciljne doze od 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatraneteksilata (100 % doze za odrasle prilagođene pacijentovoj masi). Kod toliko malog broja adolescenata, kapsule dabigatraneteksilata su se očigledno dobro podnosile sa samo tri blage i prolazne gastrointestinalne neželjene reakcije koje su prijavila dva pacijenta. Pri relativno niskom izlaganju, koagulacija nakon 72 sata (s pretpostavkom minimalne vriednosti dabigatrana pri stanju ravnoteže ili blizu stanja ravnoteže) bila je samo blago produžena uz aPTT maksimalno 1,60 puta, ECT

1,86 puta, odnosno Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 puta. Koncentracije dabigatrana u plazmi primećene nakon 72 sata bile su relativno niske, između 32,9 nanograma/mL i 97,2 nanograma/mL u konačnim dozama između 100 mg i 150 mg (prosečna doza normalizovala je ukupnu koncentraciju dabigatrana u plazmi od 0,493 nanograma/mL/mg).

Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja leka Pradaxa je oko 6,5%.

Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koje se održavaju između 0,5 i 2,0 sata nakon unošenja.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih vršnih koncentracija. Vršne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka. U jednoj od studija je primećeno da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa vršnim koncentracijama u plazmi 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez

hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) tela kapsule. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapažena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od totalnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Metabolizam

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obeleženog dabigatrana. Posle intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unete radioaktivne doze, 168 h nakon unošenja.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primetiti samo uz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Izlučivanje

Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 28.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralne primene leka Pradaxa je oko 2,7 puta veća kod dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 mL/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 28: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Osim toga, izloženost dabigatranu (najniža i vršna) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

(NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti vršne koncentracije od

202 nanograma /ml (gCV od 70,6) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Srednja vrednost CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 - 50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥ 80 mL/min).

Medijan CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 mL/min. 21,7 % pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti s blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente s CrCL > 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE- COVER II.

Medijani CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min, 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥ 75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod pacijenata sa telesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 -100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol

U studijama primarne prevencije VTE izloženost leku kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća nego kod pacijenata muškog pola i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u proseku imale 30% više najniže i postdozne koncentracije dabigatrana. Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcije in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost leku nego kod pacijenata).

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni sastojak dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule:

Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza

Telo i kapa kapsule:

Karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132), hipromeloza.

Crno mastilo za štampu:

Šelak, gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) i kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze (3x(10x1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih; ili šest blistera deljivih na pojedinačne doze (6x(10x1)) – ukupno 60 kapsula, tvrdih, Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Kada vadite Pradaxa kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sledećih uputstava:

• Pojedinačni blister je po liniji perforacije potrebno otkinuti od blister pločice.
• Foliju blistera odlepiti tako da se može izvaditi kapsula.
• Pradaxa kapsulu, tvrdu ne treba istiskivati kroz foliju.
• Foliju blistera treba odlepiti tek kada je potrebno uzeti Pradaxa kapsulu, tvrdu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.

Lek Pradaxa sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Pradaxa se koristi kod odraslih za:

• sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka.
• sprečavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) ili drugim krvnih sudovima u telu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan od dodatnih faktora rizika.
• lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

• ako ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (videti odeljak 6).
• ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega.
• ako trenutno krvarite.
• ako imate oboljenje koje može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima).
• ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova.
• ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ili ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti.
• ako koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za terapiju gljivičnih infekcija.
• ako koristite ciklosporin za oralnu upotrebu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije.
• ako koristite dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca.
• ako Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre uzimanja leka Pradaxa. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije lekom Pradaxa ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sledeće:

• ako imate povećan rizik od krvarenja, kao npr:
• ako ste nedavno imali krvarenje.
• ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu.
• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat).
• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca.
• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak.
• ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lekovi i Pradaxa“ u nastavku teksta)
• ako koristite lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis).
• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina).
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako imate telesnu masu 50 kg ili manje.
• ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da ga dobijete.
• ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena leka Pradaxa se u ovom slučaju ne preporučuje.

Budite posebno oprezni s lekom Pradaxa

• ako treba da imate hiruršku operaciju.

U ovom slučaju, primenu leka Pradaxa potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek Pradaxa uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):
• veoma je važno da se lek Pradaxa uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao.
• odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno zbrinjavanje.
• ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Pradaxa se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti.

Drugi lekovi i Pradaxa

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili planirate da uzimate bilo koje druge lekove. Posebno morate obavestiti svog lekara pre uzimanja leka Pradaxa ako uzimate jedan od lekova sa sledećeg spiska:

• lekove, koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina)
• Lekove u terapijui gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži
• Lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil) Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš lekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu leka Pradaxa.Pogledajte odeljak 3.
• Lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin)
• Lekove u terapiji zapaljenja i lekove za oslobađanje od bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak)
• Kantarion, biljni lek protiv depresije (poremećaj raspoloženja)
• lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
• rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)
• Antivirusne lekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir)
• Određene lekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Trudnoća i dojenje

Efekti leka Pradaxa na trudnoću ili još nerođeno dete nisu poznati. Ne bi trebalo da uzimate lek Pradaxa ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš lekar savetuje da je bezbedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Pradaxa.

Tokom terapije lekom Pradaxa ne bi trebalo da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pradaxa nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Uvek uzimajte lek Pradaxa tačno onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste sigurni.

Lek Pradaxa uzimajte kao što je preporučeno u sledećim stanjima:

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Preporučena doza leka Pradaxa je 220 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena za više od polovine, ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza leka je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i Vaša funkcija bubrega je smanjena za više od polovine, trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Pradaxa od 75 mg, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Kod oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko terapija može da počne tek dan nakon operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Posle operacije zamene kolena

Terapija lekom Pradaxa treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati dve kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Posle operacije zamene kuka

Terapija lekom Pradaxa treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati dve kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta kao jedna kapsula od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza leka Pradaxa je 220 mg dnevno, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, treba da primate smanjenu dozu leka Pradaxa od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik za krvarenje, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše dozu leka Pradaxa od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Možete nastaviti s uzimanjem leka Pradaxa ako je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete biti lečeni lekom Pradaxa nakon što Vaš lekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Kako se uzima lek Pradaxa

Pradaxa može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za otvaranje blistera

Sledeći piktogram prikazuje kako izvaditi Pradaxa kapsule iz blistera

Pojedinačni blister odvojite od pločice blistera prateći liniju perforacije.

Odlepite foliju i izvadite kapsulu.

• Ne istiskujte kapsule kroz foliju.
• Ne skidajte foliju sa blistera dok Vam ne zatreba kapsula.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više leka Pradaxa nego što treba

Uzimanje prevelike količine leka Pradaxa povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula leka Pradaxa nego što je trebalo. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Pradaxa

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Nastavite sa Vašim preostalim dnevnim dozama leka Pradaxa u isto vreme sledećeg dana. Ne uzimajte dvostruku dozu leka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Zaboravljena doza leka može još uvek da bude uzeta i do 6 sati pre sledeće doze leka.

Propuštena doza leka ne treba da se uzme ukoliko je preostalo manje od 6 sati pre uzimanja sledeće doze. Ne uzimajte dvostruku dozu leka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pradaxa

Uzimajte lek Pradaxa tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa primenom leka Pradaxa ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim lekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Pradaxa.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Pradaxa utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se dese velika ili ozbiljna krvarenja i ona predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno- ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Vaš lekar može da odluči da Vas drži na pažljivom posmatranju ili da promeni Vaš lek.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su prikazana dole, grupisana prema učestalosti pojavljivanja. Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Sniženje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), iz hemoroida, u završni deo debelog creva, potkožno, u zglob, tokom ili nakon povrede ili posle operacije.
• Pojava hematoma ili modrica nakon operacije
• Krv otkrivena u stolici laboratorijskim testom
• Pad broja crvenih krvnih zrnaca
• Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca
• Alergijska reakcija
• Povraćanje
• Česta meka ili tečna stolica
• Mučnina
• Sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane)
• Povišeni enzimi jetre
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje
• Krvarenje može nastati u mozgu, iz hirurškog reza, sa mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu
• Krvavi iscedak na mestu ulaska katetera u venu
• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Pad broja trombocita u krvi
• Pad broja crvenih krvnih zrnaca posle operacije
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Ospa po koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Bol u trbuhu ili želucu
• Poremećaj varenja
• Otežano gutanje
• Vlaženje rane
• Vlaženje rane posle operacije

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• Otežano disanje ili šištanje u grudima

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili ispod kože
• Pad broja crvenih krvnih zrnaca
• Bol u trbuhu ili želucu
• Loše varenje
• Česta meka ili tečna stolica
• Mučnina

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje
• Krvarenje koje može da se desi iz hemoroida, u završni deo debelog creva, ili u mozgu.
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Pad broja trombocita u krvi
• Pad vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Otežano gutanje
• Promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi u zglob, na mestu hirurškog reza, na mestu povrede, na mestu injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Ospa na koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca
• Povećanje nivoa enzima jetre
• Prebojavanje kože ili beonjača žuto, uzrokovano problemima sa jetrom ili krvlju

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• Otežano disanje ili šištanje u grudima

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa lekom Pradaxa je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio nizak.

Lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući prevenciju ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, u završni deo debelog creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili ispod kože
• Loše varenje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje
• Krvarenje se može desiti u zglob ili usled povrede
• Krvarenje koje može da se desi iz hemoroida
• Pad broja crvenih krvnih zrnaca
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crevima
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Mučnina
• Povraćanje
• Bol u trbuhu ili želucu
• Česta meka ili tečna stolica
• Promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre
• Povećanje nivoa enzima jetre

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može nastati iz hiruruškog reza, sa mestu primene injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu, ili u mozgu
• Pad broja trombocita u krvi
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Ospa na koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Otežano gutanje
• Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Pad vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Pad broja crvenih krvnih zrnaca
• Žuta prebojenost kože ili beonjača uzrokovano problemima sa jetrom ili krvlju

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa lekom Pradaxa je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio nizak. Nesimetrija u učestalosti srčanih udara kod pacijenata lečenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo nije uočena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pradaxa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dabigatran. Jedna kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku mesilata).

Sadržaj pomoćnih supstanci: vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.

Telo i kapa kapsule sadrže: karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) i hipromelozu.

Crno mastilo sadrži: šelak, gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) i kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Pradaxa i sadržaj pakovanja

Tvrde, neprovidne, kapsule od hipromeloze, veličine No 1, sa neprovidnom kapom kapsule svetlo plave boje i neprovidnim telom kapsule svetlo plave, punjene žućkastim peletama; na telu je crnim mastilom odštampana oznaka „R110”, a na kapi oznaka proizvođača Boehringer Ingelheim.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze (3x(10x1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih; ili šest blistera deljivih na pojedinačne doze (6x(10x1)) – ukupno 60 kapsula, tvrdih, Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Naziv i adresa nosioca dozvole za stavljanje leka u promet: BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Naziv i adresa proizvođača:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Kapsula, tvrda od 110 mg u blisteru 30 kom: 515-01-04879-18-001 od 08.08.2019.

Kapsula, tvrda od 110 mg u blisteru 60 kom: 515-01-04880-18-001 od 08.08.2019.