Pradaxa® 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ 2); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih.

Doziranje

Lek Pradaxa kapsule se mogu primeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu telesne mase i starosne dobi deteta.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba ( DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikacijama DVT i PE prikazane su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporučena primena dabigatraneteksilata 220 mg uzetog u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Funkciju bubrega treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
• Funkciju bubrega treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijente starije od 75 godina:

• Tokom terapije dabigatraneteksilatom bubrežnu funkciju treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi bubrežna funkcija mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu bubrežne funkcije (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault. Trajanje primene

Trajanje primene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Trajanje upotrebe u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Propuštena doza

Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.

Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta sa lekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti

odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 časova po uzimanju poslednje doze pre prelaza sa leka dabigatraneteksilat na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu druge terapije, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste Vitamina K (VKA): Podesiti vreme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledeći način:

• CrCL ≥50 mL/min, početi VKA 3 dana pre obustave dabigatraneteksilata
• CrCL ≥30-<50 mL/min, početi VKA 2 dana pre obustave dabigatraneteksilata

S obzirom da dabigatraneteksilat može povisiti INR vrednosti, INR će bolje odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primena VKA se prekida. Dabigatraneteksilat se može dati čim vrednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Kateterska ablacija može se sprovesti kod pacijenata koji se leče dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan.

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati (videti odeljak 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju lek Pradaxa u kombinaciji s antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za prilagođavanje doze u ovoj populaciji videti napred navedenu tabelu 1.

Pacijenti sa rizikom od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba pažljivo klinički pratiti (radi uočavanja znakova krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući lekar po proceni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 1 gore). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se snižena dnevna doza od 220 mg uzima u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički značajnog krvarenja, terapiju treba prekinuti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom treba razmotriti sniženje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 1 gore i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50- ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je isto 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan.

Međutim, kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se dabigatraneteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se sniženje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 4.5). U ovom slučaju, dabigatraneteksilat i verapamil treba da se uzimaju istovremeno.

Telesna masa

Nije neophodno nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije neophodno nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i životnoj dobi pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 3. U skladu sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema telesnoj masi i starosnoj dobi.

Za kombinacije telesne mase i starosne dobi koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 3: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dve kapsule od 75 mg

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primenom Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 potrebno je da primaju dozu prema tabeli 3.

Tokom terapije potrebno je proceniti bubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata može se još uvek uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze

prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikada se ne sme uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje je potrebno savetovati da se obrate ordinirajućem lekaru ako pacijent razvije gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak na drugi lek

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se čeka 12 sati nakon poslednje doze, pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Pacijenti bi trebalo da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilat. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelazak sa terapije VKA na dabigatraneteksilat:

Primena VKA treba da se obustavi. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0. Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba da se progutaju kao cele sa dovoljnom količinom vode, kako bi se omogućilo da lakše dospeju do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih.
• Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata
• Aktivno, klinički značajno krvarenje.
• Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključi ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na

mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, poznato prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

• Istovremena terapija drugim antikoagulansima npr. nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), izuzev u specifičnim okolnostima. To su prevođenja sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).
• Oštećenje ili oboljenje jetre za koje se smatra da ima uticaj na preživljavanje pacijenta.
• Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)
• Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu inhibicijom agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjeno smanjenje hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahteva nalaženje mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višim stopama obilnog gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 4 sažeti su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.

Tabela 4: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.

Podaci za odrasle pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkog lečenja (poput NSAIL, inhibitoria agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnog krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko nastane teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja i razmotriti primenu specifičnog antagoniste, (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time,dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

Tabela 5 prikazuje granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 5: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške i druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom. Terapija dabigatraneteksilatom (150 mg dva puta na dan) ne mora da se prekida kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje koagulacije. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje poremećena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Obustava terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvat/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja može bit povećan. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 časa pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 6 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli 7.

Tabela 7: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Dabigatraneteksilat treba ponovo uvoditi posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 4) treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa velikim rizikom od mortaliteta prilikom hirurških intervencija i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprez prilikom terapije.

Oboljenje funkcije jetre

Pacijenti sa povišenim koncentracijama enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su isključeni iz ključnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata ovoj populaciji ne preporučuje. Insuficijencija jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj na preživljavanje su kontraindikacije za primenu. (videti odeljak 4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Očekuje se da istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina dovodi do pada koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa - lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, videti odeljak 5.1) ukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82 %/godina za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81%/godina za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 %/godina za varfarin, gde se beleži povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40 %, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK i klopidogrel ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III, prijavljena je viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti za pedijatrijske pacijente sa rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva gd je je možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.

Interakcije transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima.

Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doza (videti odeljke 4.2, 4,3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Tabela 9: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tabela 10: Druge interakcije

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije sa lekom Pradaxa. Trudnoća

Podaci o upotrebi leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje

Ne postoje klinički podaci o uticaju dabigatrana na odojčad tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Pradaxa.

Plodnost

Nema dostupnih podataka za ljude.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na pacijente). Nisu primećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara izloženosti u plazmi na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 16,6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti), i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

S obzirom da se grupe pacijenata lečenih u tri indikacije ne mogu upoređivati, a događaji krvarenja su raspoređeni u nekoliko klasa sistema organa (engl. system organ class, SOC), sažeti opis obilnih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, u tabelama 12-15 u nastavku teksta.

Iako retko prijavljivana u kliničkim ispitivanjima, mogu se javiti obilna ili teška krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 11 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom ispitivanja i perioda nakon stavljanja leka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, i u ispitivanjima lečenja DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su

raspoređene prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA).

Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja.

Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, nesvestica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Tabela 12 pokazuje događaje krvarenja svrstane kao obilna, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manji rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja u poređenju pacijentima koji su dobijali varfarin [p < 0,05]. Obe doze dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od obilnih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od obilnih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od obilnog krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se obično vidi unutar prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Tabela 13 prikazuje događaje povezane sa krvarenjem u integrisanim pivotalnim ispitivanjima, RE- COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje DVT i PE.

U integrisanim ispitivanjima primarni parametri za procenu bezbednosti obilnog krvarenja, obilnog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 13 : Događaji povezani sa krvarenjem u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za procenu lečenja DVT i PE

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina posle prekida parenteralne terapije (vremenski period isključivo oralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.

Tabela 14 prikazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa nivou 5% kod pacijenata koji su dobijali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su primali varfarin.

Tabela 14: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije DVT i PE.

*HR se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju

Tabela 15 prikazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa pacijentima koji su dobijali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE.

*HR se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljivane su veoma retko tokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje su bile prilagođene njihovoj starosnoj dobi i telesnoj masi.

Uopšte, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.

Kod ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentne VTE pojavile su se neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 16 prikazuje neželjene reakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena

(≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000), nepoznata (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 16: Neželjene reakcije

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj obilnog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događaj klinički relevantnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (rođenje do

< 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Obilno ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze dabigatraneteksilata koje su veće od preporučenih doza izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponavljana dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza.

Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće potporne terapije, kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odrasle pacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim dejstvima u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije.

Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni lekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja, treba konsultovati hematologa.

Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina

ATC šifra: B01AE07 Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizovane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran je snažni, kompetitivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S obzirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava konverziju fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamska dejstva

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (engl. diluted thrombin time, dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracije dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) je test koji je široko dostupan i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Generalno, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90. percentil vrednosti dabigatrana pred narednu dozu ili se test koagulacije, kao što je aPTT meri pred narednu dozu (za aPTT prag videti tabelu 5 u odeljku 4.4), smatra se povezanim sa povećanim rizikom od krvarenja.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena oko 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana pred narednu dozu, merena ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).

Kod pacijenata sa NVAF lečenih za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze),
• ECT pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, sto je odgovaralo primećenih 90. percentila produženja ECT od 103 sekunde,
• aPTT vrednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je primećenom 90. percentilu.

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba

Kod pacijenata koji se leče zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana pred narednu dozu, merena unutar 10−16 sati nakon primene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je

59,7 nanograma/mL, sa rasponom od 38,6 – 94,5 nanograma/mL (raspon 25.-75. percentila). Za lečenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je oko 146 nanograma/mL
• ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrednošću odnosi se na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi,
• 90. percentil aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta veće u poređenju sa početnom vrednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se leče radi prevencije rekurentne DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomizovana procena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visoki rizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mešovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, srednje uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64 % muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i obilnog krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnog krvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (hazard ratio1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabeležene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

Tabele 17-19 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 17: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 19: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 20-21 pokazuju rezultate efikasnosti i bezbednosti primarnih parametara praćenja u relevantnim podgrupama:

Za primarni parametar praćenja, moždani udar i sistemske embolije, nisu identifikovane podgrupe (tj.uzrast, telesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko poreklo, itd.) sa različitim rizikom u odnosu na varfarin.

Tabela 20: Hazard ratio i 95 % CI za moždani udar/SE po podgrupama

Kod obilnog krvarenja, kao primarnog parametra bezbednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i uzrasne dobi. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom povećavao se sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena primena antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja obilnih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije efekta lečenja sa podgrupama bubrežne funkcije i skora CHADS2.

Tabela 21: Hazard ratio i 95 % CI za obilna krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku zaključne posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od

6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugotrajni profil bezbednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu primećeni novi podaci u vezi bezbednosti.

Stope ishoda događaja, uključujući obilna krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskog ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine.

Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseci. Obilno krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata s NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) kao i s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju s varfarinom. Za obilno krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije

Prospektivno, randomizovano, otvoreno, multicentrično, eksplorativno ispitivanje sa slepom centralno vođenom procenom ishoda (RE-CIRCUIT) sprovedeno je kod 704 pacijenata koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Ispitivanje je upoređivalo neprekidnu primenu terapije dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan sa neprekidnom primenom terapije varfarina uz prilagođeni INR kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključenih pacijenata, njih 317 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom dabigatrana, a njih 318 bilo je

podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom varfarina. Svi pacijenti su pre kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarni ishod (pojava obilnog krvarenja prema kriterijumima ISTH) pojavio se kod 5 (1,6%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno kod 22 (6,9%) pacijenata u grupi koja je primala varfarin (razlika rizika - 5,3%; 95% CI - 8,4, -2,2; P=0,0009). U grupi koja je primala dabigatraneteksilat nije bilo događaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni), a u grupi koja je primala varfarin bio je jedan događaj (TIA) od trenutka ablacije do 8 nedelja nakon ablacije. Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je da je dabigatraneteksilat bio povezan sa značajnim smanjenjem stope događaja obilnih krvarenja kod ablacije u poređenju sa varfarinom uz prilagođeni INR.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa zaslepljenim ishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su biloi podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI).

Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju s varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je obilna krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj ne-obilnog krvarenja.

Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 26,9% (264 pacijenata) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenata) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 25,7% (196 pacijenata) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji obilnog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bili su ređi u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj

u tromboembolijskim događajima kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

Lečenje DVTi PE kod odraslih osoba (lečenje DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave primarnog cilja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.

U integrisanim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 bolesnika, a 5107 ih je lečeno.

Trajanje lečenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon lečenja iz integrisanih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (prevencija DVT/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulantnom terapijom. RE-MEDY, varfarin kontrolisano ispitivanje, je

uključivalo pacijente koji su se već lečili 3 do 12 meseci sa potrebom daljeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili

6 do 18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog primenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo lečeno. Trajanje lečenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 meseci (medijana 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post- perioda nakon lečenja iz ispitivanja RE-MEDY

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18 meseci lečenja sa VKA. Cilj lečenja bio je 6 meseci dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.

Ispitivanje RE-SONATE je pokazalo da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda lečenja

(p<0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju 12 meseci nakon prekida lečenja. Nakon prekida primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja bio zadržan. Nije bio uočen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % prema 10,7 % u grupi na placebu (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda po završetku lečenja iz ispitivanja RE-SONATE.

Kliničke studije prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilno krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (tj.3. dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnom terapijom (eng. standard of case SOC) za VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do manje od 18 godina starosti. Studija je bila formulisana kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene starosnoj dobi i telesnoj masi) ili u grupu sa standardnom terapijom koja se sastojala od niskomolekularnog heparina (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili leka fondaparinuks (1 pacijent starosne dobi od 12 godina). Primarni cilj praćenja bio je kompozitni cilj praćenja kod pacijenata sa potpunom razgradnjom tromba, izostankom rekurentne VTE i izostankom smrtnog ishoda povezanih sa VTE. Kriterijumi za isključenje bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primali standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je starosne dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, i 35 pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2 %) u grupi sa standardnom terapijom, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog cilja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentne VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE).

Odgovarajući nivo razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentni rezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapije za podgrupe formirane prema starosnoj dobi, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3 različite starosne stratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni parametar efikasnosti bili su u grupi dabigatraneteksilata i u grupi sa standardnom terapijom u odnosu 13/22

(59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijente starosne dobi od 2 do < 12 godina, i 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za pacijente starosne dobi od 12 < 18 godina.

Pojava obilnih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i

2 pacijenta (2,2 %) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja obilnog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6 %) u grupi sa dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4 %) u u grupi sa standardnom terapijom imali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao malo krvarenje. Mešoviti parametar praćenja pojave događaja obilnog krvarenja ili klinički značajnog ne-obilnog krvarenja (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3 %) pacijenta u grupi sa standardnom terapijom.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilat za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do uzrasta mlađi od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijenti primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prema njihovoj starosnoj dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i telesnoj masi sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci.

Primarni parametar efikasnosti studije uključivao je ponovnu pojavu VTE, događaje obilnog i malog krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i

12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 1 (u starosnoj dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 2 (u starosnoj dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnoj stratifikaciji 3 (u starosnoj dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4 %) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5 %) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su mala krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog ne-obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.

Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivan oblik leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je pretežno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene leka Pradaxa je oko 6,5%.

Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se postiže u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primene.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez maksimalnih visokih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka. U jednoj od studija je primećeno da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i 37% pri stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omotača kapsule. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata, (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Uočena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od ukupnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkivu.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski primenjena pojedinačna doza radioaktivno obeleženog dabigatrana.

Posle intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% primenjene radioaktivne doze, 168 sati nakon primene doze.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se detektovati samo uz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Izlučivanje

Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 23 25.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana posle oralne primene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego uočeno kod populacije bez bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 23: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Osim toga, izloženost dabigatranu (pred narednu dozu i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti koncentracije pred narednu dozu od

155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ERSD) koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega(CrCL između 30 -

50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 mL/min).

Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 mL/min. 21,7 % pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti s blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL > 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.

Medijana CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min, 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje PIK od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu potvrđen je u RE-LY studiji, pri čemu su koncentracije pred narednu dozu bile oko 31% veće kod ispitanika ≥ 75 godina, a za oko 22% manje kod ispitanika < 65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Koncentracije dabigatrana pred narednu dozu su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 do 100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klinički podaci za odrasle pacijente sa telesnom masom < 50 kg su ograničeni.

Pol

Žene sa atrijalnom fibrilacijom su u proseku imale 30% veće koncentracije pred narednu dozu, kao i koncentracije nakon doziranja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, osobama hispanskog porekla, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishod izloženost unutar raspona uočenog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupne analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočene geometrijske srednje vrednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL odnosno 99,1 ng/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450.

To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti, ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.

Uticaj na plodnost kod ženki uočen je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara izloženosti 4 puta većoj nego kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenoj na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima, kao što su one izloženosti kod kojih je bilo zabeleženo krvarenje kod odraslih životinja. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila u vezi sa prekomernom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali na povećanu osetljivost u toksičnosti, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni deo dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule: vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;

hidroksipropilceluloza.

Sastav kapsule: Telo kapsule: karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Indigo carmine

Crno mastilo za štampu:

šelak;

gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum/aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (60 kapsula, tvrdih), Uputstvo za lek i Kartica sa upozorenjima za pacijenta.

Kada vadite lek Pradaxa kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sledećih uputstava:

• Pojedinačni blister je po perforaciji potrebno otkinuti od blister pločice.
• Odlepiti foliju blistera tako da se može izvaditi kapsula.
• Ne istiskujte kapsulu, tvrdu kroz foliju.
• Ne odlepljujte foliju dok Vam ne zatreba lek Pradaxa, kapsula, tvrda.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Pradaxa sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u stvaranje krvnog ugruška.

Pradaxa se koristi kod odraslih za:

- sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u telu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan od dodatnih faktora rizika.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Lek Pradaxa se primenjuje kod dece uzrasta od 8 godina ili starijih za:

- lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju bubrega.
• ukoliko trenutno krvarite.
• ako imate bolest određenog organa u telu koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozgu, skorašnji hirurški zahvat na mozgu ili očima).
• ukoliko imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova.
• ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti.
• ako uzimate oralno ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za lečenje gljivičnih infekcija.
• ukoliko uzimate oralno ciklosporin, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije.
• ukoliko uzimate dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca.
• ako uzimate kombinovani lek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lek koji se primenjuje za lečenje hepatitisa C.
• ukoliko Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Pradaxa. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije ovim lekom ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sledeće:

• ako imate povećani rizik od krvarenja, kao npr:
• ako ste nedavno krvarili.
• ako ste imali hirurški zahvat uzimanja tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu.
• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili bilo koju povredu koja zahteva hirurško lečenje).
• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca.
• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak.
• ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lekovi i Pradaxa“ u nastavku teksta.
• ako uzimate lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis).
• ako znate da Vam je funkcija bubrega smanjena ili ako patite od dehidratacije (simptomi uključuju osećaj žeđi i izlučivanje smanjene količine tamno prebojenog urina. (koncentrovanog)/ koji peni).
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako ste odrastao pacijent i imate telesnu masu 50 kg ili manje.
• samo ako se primenjuje kod dece: ako dete ima infekciju mozga ili okolnih tkiva.
• ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik od nastanka srčanog udara.
• ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena ovog leka se u ovom slučaju ne preporučuje.

Budite posebno oprezni s lekom Pradaxa

• ako treba da imate hiruršku operaciju:

U ovom slučaju, primenu leka Pradaxa potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom i kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek Pradaxa uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je lekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):
• veoma je važno da se lek Pradaxa uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je lekar rekao.
• odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno zbrinjavanje.
• ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu. Molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Drugi lekovi i Pradaxa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete mozda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno morate obavestiti svog lekara pre uzimanja leka Pradaxa ako uzimate jedan od lekova sa sledećeg spiska:

• Lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor , rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina)
• Lekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži
• Lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, Vaš lekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu leka Pradaxa u zavisnosti od stanja za koje Vam je lek Pradaxa propisan. Pogledajte odeljak 3.

• Lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin)
• Kombinovani lek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lek koji se primenjuje za lečenje hepatitisa C)
• Lekove protiv zapaljenja i lekove za oslobađanje od bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak)
• Kantarion, biljni lek protiv depresije
• Lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina
• Rifampicin ili klaritromicin, dva antibiotika
• Antivirusne lekove za terapiju sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) (npr. ritonavir)
• Određene lekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Trudnoća i dojenje

Uticaj leka Pradaxa na trudnoću i plod nije poznat. Ne smete da uzimate ovaj lek ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš lekar savetuje da je bezbedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbegavate trudnoću tokom lečenja lekom Pradaxa.

Ne smete da dojite dok uzimate lek Pradaxa.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pradaxa nema poznat uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Pradaxa kapsule mogu se primeniti kod odraslih i dece uzrasta od 8 godina ili više koja mogu da progutaju cele kapsule.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek Pradaxa uzimajte kao što je preporučeno u sledećim stanjima:

Prevencija nastanka krvnih ugrušaka u mozgu ili drugim krvnim sudovima u telu nakon nepravilnog rada srca i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza je 220 mg dnevno, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, treba da budete lečeni smanjenom dozom leka Pradaxa od 220 mg, uzetom u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan, jer rizik od krvarenja može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik od krvarenja, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše dozu leka od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan.

Možete nastaviti s uzimanjem ovog leka ako je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete biti lečeni lekom Pradaxa nakon što Vaš lekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog formiranja krvnih ugrušaka kod dece

Lek Pradaxa je potrebno uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, otprilike u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza zavisi od telesne mase i uzrasta. Vaš lekar će odrediti pravu dozu. S napredovanjem lečenja Vaš lekar može prilagoditi dozu. Nastavite sa uzimanjem drugih lekova osim ako Vam lekar ne kaže da prestanete da uzimate neki lek.

U tabeli 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze leka Pradaxa u miligramima (mg). Doze zavise od telesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela za doziranje Pradaxa kapsula

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Pradaxa

Pradaxa može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za otvaranje blistera

Sledeći piktogram prikazuje kako izvaditi Pradaxa kapsule iz blistera:

Pojedinačni blister odvojite od pločice blistera prateći liniju perforacije.

Odlepite foliju i izvadite kapsulu.

• Ne istiskujte kapsule kroz foliju blistera.
• Ne skidajte foliju sa blistera dok Vam ne zatreba kapsula.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više leka Pradaxa nego što treba

Uzimanje prevelike količine ovog leka povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula nego što je trebalo. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Pradaxa

Propuštena doza leka može još uvek da se uzme i do 6 sati pre vremena sledeće doze leka.

Propuštena doza leka ne treba da se uzme ukoliko je preostalo manje vremena od 6 sati pre uzimanja sledeće doze. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pradaxa

Uzimajte lek Pradaxa tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa primenom ovog leka ukoliko se prethodno ne konsultujete sa Vašim lekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Pradaxa.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prozrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Pradaxa utiče na zgrušavanje krvi, i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Može doći do pojave velikih ili teških krvarenja koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva i, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko dođe do bilo kakvog krvarenja koje ne prestaje spontano ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, zamor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje).

Vaš lekar može da odluči da Vas pažljivo posmatra ili da promeni Vaš lek.

Ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće pri disanju ili vrtoglavicu, odmah obavestite Vašeg lekara.

Moguća neželjena dejstva su navedena u nastavku, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili ispod kože
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• Bol u trbuhu ili želucu
• Loše varenje
• Česta meka ili tečna stolica
• Mučnina

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje
• Krvarenje koje može da se desi iz hemoroida, iz završnog dela debelog creva, ili u mozgu
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju prebojen ispljuvak
• Pad broja trombocita u krvi
• Smanjenje koncentracije hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima),
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Otežano gutanje
• Promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi u zglob, na mestu hirurškog reza, na mestu povrede, na mestu injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu,
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Osip po koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Smanjenje udela krvnih ćelija
• Povećanje vrednosti enzima jetre
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvano problemima sa jetrom ili u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Otežano disanje ili zviždanje u plućima
• Smanjenje broja ili čak nedostatak belih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcija)
• Gubitak kose

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa lekom Pradaxa je brojčano bila veća nego sa varfarinom. Ukupna pojava je bila mala.

Lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući prevenciju ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, iz završnog dela debelog creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili ispod kože
• Loše varenje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje
• Krvarenje se može desiti u zglob ili usled povrede
• Krvarenje koje može da se desi iz hemoroida
• Pad broja crvenih krvnih ćelija
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju prebojen ispljuvak
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Mučnina
• Povraćanje
• Bol u trbuhu ili želucu
• Česta meka ili tečna stolica
• Promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre
• Povećanje nivoa enzima jetre

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje može nastati iz hiruruškog reza, na mestu primene injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu, ili u mozgu
• Pad broja trombocita u krvi
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Ospa na koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Otežano gutanje

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Smanjenje udela krvnih ćelija
• Smanjenje broja ili čak nedostatak belih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcija)
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvano problemima sa jetrom ili u krvi
• Gubitak kose

U kliničkim ispitivanjima stopa srčanih udara sa lekom Pradaxa je brojčano bila veća nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio mali. Nisu uočena odstupanja u stopi srčanih udara kod pacijenata lečenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog formiranja krvnih ugrušaka kod dece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca
• Smanjenje broja trombocita u krvi
• Ospa po koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije
• Iznenadna promena boje i izgleda kože
• Pojava hematoma
• Krvarenje iz nosa
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Mučnina
• Česta meka ili tečna stolica
• Poremećaj varenja
• Gubitak kose
• Povišene vrednosti enzima jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Krvarenje može da se desi u želudac ili creva, iz mozga, iz završnog dela debelog creva, iz

penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože

• Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Smanjenje udela krvnih zrnaca
• Svrab
• Iskašljavanje krvi ili krvlju prebojen ispljuvak
• Bol u trbuhu ili želucu
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Alergijska reakcija
• Otežano gutanje
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvani problemima s jetrom ili u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nedostatak belih krvnih zrnaca (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Krvarenje
• Krvarenje se može razviti u zglob ili iz povrede, iz mesta hirurškog reza ili iz mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu
• Krvarenje može biti iz hemoroida
• Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku)
• Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije treba da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pradaxa posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji ili blisteru nakon: „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dabigatran.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku mesilata).

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: vinska kiselina, akacija, hipromeloza, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.

• Sastav kapsule:

Telo kapsule: karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171) i hipromeloza.

Kapa kapsule: karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171), hipromeloza i indigo carmine.

• Crno mastilo za štampu: šelak, gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E 172) i kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Pradaxa i sadržaj pakovanja

Duguljaste kapsule od hipromeloze No.0 (približno 22 x 8 mm), sa neprovidnom kapom svetloplave boje i neprovidnim telom bele boje. Na kapi je crnim mastilom odštampan logo proizvođača, a na telu je crnim mastilom odštampana oznaka „R150”. Kapsule su punjene žućkastim peletama.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum/aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (60 kapsula, tvrdih), Uputstvo za lek i Kartica sa upozorenjima za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač:

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE,

Francuska, Paris, 100-104 avenue de France

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

GMBH & CO.KG, Nemačka, Ingelheim am Rhein, Binger Strasse 173

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03706-22-001 od 12.09.2023.