Prexanil® 10mg film tableta

Hipertenzija

Terapija hipertenzije.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.

Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) i vrednostima krvnog pritiska.

Hipertenzija

Lek Prexanil se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza je 5 mg jednom dnevno, ujutru.

Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno, renovaskularnom hipertenzijom sa gubitkom soli i/ili smanjenim volumenom, srčanom dekompenzacijom ili teškom hipertenzijom) mogu doživeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih pacijenata preporučena početna doza je 2,5 mg i terapiju treba započeti pod nadzorom lekara. Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.

Simptomatska hipotenzija može nastupiti posle započinjanja terapije lekom Prexanil, što se češće dešava kod pacijenata koji su već i na terapiji diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili koncentracija soli.

Ukoliko je moguće, diuretik treba ukinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom Prexanil (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa hipertenzijom kojima se ne može ukinuti diuretik, terapiju lekom Prexanil treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu.

Doziranje leka Prexanil treba uskladiti sa odgovorom krvnog pritiska na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapiju diuretikom treba nastaviti.

Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se može povećati na 5 mg posle mesec dana, zatim do 10 mg ukoliko je neophodno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu u nastavku).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka Prexanil je 5 mg jednom dnevno tokom dve nedelje, posle kojih se može povećati na 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega i ukoliko se doza od 5 mg dobro podnosi. Starijim pacijentima bi trebalo davati 2,5 mg jednom dnevno tokom nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno tokom narednih nedelju dana pre uvođenja doze od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).

Dozu povećati samo ukoliko je prethodna doza dobro tolerisana.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega doziranje treba da bude zasnovano na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

* dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju posle dijalize.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina . Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka za doziranje. Dakle, upotreba leka Prexanil se ne preporučuje u ovoj populaciji.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se uzimanje leka Prexanil jednom dnevno, ujutru pre obroka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1 ili bilo koji drugi ACE inhibitor (videti odeljak 4.4);
• Ranije pojave angioedema povezane sa prethodnom terapijom ACE inhibitora;
• Nasledni ili idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• Istovremena primena leka Prexanil sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);
• Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (videti odelje 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se se tokom prvog meseca terapije perindoprilom pojavi epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne), treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije.

Hipotenzija

Primena ACE inhibitora može izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenziom dok češće nastaje kod pacijenata sa poremećajem volumena izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa ozbiljnom renin-zavisnom hipertenzijom (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije, može doći do pojave simptomatske hipotenzije. To se češće dešava kod težih stadijuma srčane insuficijencije, kao posledica upotrebe velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili oštećene funkcije bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doza treba sprovesti pod nadzorom lekara (videti odeljke 4.2 i 4.8). Slična je situacija i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnim bolestima kod kojih preterani pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.

Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon podizanja krvnog pritiska posle povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, lek Prexanil može dovesti do dodatnog smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za ukidanje terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, neophodno je smanjiti dozu leka ili potpuno prekinuti njegovu dalju primenu.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, tako i lek Prexanil treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz leve komore, npr. kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećene funkcije (klirens kreatinina < 60 mL/min) početna doza perindoprila treba biti prilagođena pacijentovom klirensu kreatinina (videti odeljak 4.2) a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Kod ovih pacijenata neophodan je redovno praćenje koncentracije kreatinina i serumskog kalijuma (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala primenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata moguća je akutna burežna insuficijencija, obično reverzibilnog karaktera.

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećena su povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna posle prekida terapije, naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od ozbiljne hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom lekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik, trebalo bi je isključiti, a funkciju bubrega pratiti u prvim nedeljama terapije lekom Prexanil.

Kod nekih pacijenata sa prethodno neprepoznatom bubrežnom vaskularnom bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se lek Prexanil daje u kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. U ovom slučaju može biti potrebno da se smanji doza i/ili isključiti diuretik i/ili lek Prexanil.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su na terapiji ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti promenu antihipertenzivnog leka iz druge grupe ili promenu tipa dijalizne membrane.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u upotrebi leka Prexanil kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/Angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa su prijavljeni retko prilikom terapije ACE inhibitorima, uključujući i lek Prexanil (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti u bilo koje vreme u toku terapije. U takvim slučajevima, lek Prexanil treba odmah obustaviti i pacijenta pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima gde su edemi lica ili usana bili ograničeni, obično prolaze bez terapije, iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kod edema jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, treba bez odlaganja primeniti hitnu terapiju, koja može uključivati adrenalin i/ili obezbeđivanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod konstantnim nadzorom lekara sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti nevezanog za upotrebu ACE inhibitora mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog oticanja lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostifikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili tokom hirurške intervencije, a simptomi se povlače nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena upotreba drugih NEP inhibitora (npr. inhibitori neutralne endopeptidaze, racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom) kod pacijenata na terapiji perindoprilom.

Istovremena primena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti na istovremenoj terapiji mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Anafilaktoidne reakcije za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze)

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije

Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na otrov opnokrilaca, tj. osa, pčela) mogu doživeti anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima u toku desenzitizacije, ali se mogu ponovo javiti pri slučajnom izlaganju otrovu.

Oštećenje funkcije jetre

Terapija ACE inhibitorima je retko povezivana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do holestaze ili do povećanja enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima i njihovo stanje treba pratiti (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/Agranulocitoza/Trombocitopenija/Anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenta na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati sa izuzetnim oprezom pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije, koje ponekad ne odgovaraju na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, periodično bi trebalo pratiti broj leukocita, i pacijentu treba reći da prijavi svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Rasa

ACE inhibitori u većem procentu dovode do nastanka angioedema kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u smanjenju krvnog pritiska kod pripadnika crne populacije, u odnosu na ostatak populacije, najverovatnije zbog česte pojave stanja malih vrednosti renina kod pripadnika crne populacije.

Kašalj

Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE inhibitorom. Kašalj usled upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije /anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili će primati anestetike koji izazivaju hipotenziju, lek Prexanil može da, usled kompenzatornog oslobađanja renina, blokira stvaranje angiotenzina II. Iz ovih razloga terapiju treba prekinuti dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usled pomenutog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena plazme.

Hiperkalemija

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, pa i perindopril, može doći do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starije pacijente (stariji od 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje kao što su dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i uporednu upotrebu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemente kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko je upotreba navedenih supstanci neophodna, treba ih pažljivo upotrebljavati i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenta sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvih meseci terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i perindoprila se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koje sadrže kalijum se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja deluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pomoćne supstance

Lek Prexanil sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koristite ovaj lek.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin- aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Neki lekovi ili terapeutske klase mogu povećati učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), heparini, imunosupresivni lekovikao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije.

Istovremena upotreba je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebarazmotriti upotrebu drugog tipa membrana membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka iz druge grupe.

Sakubitril/valsartan

Istovremena upotreba perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana, pošto je istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACE može povećati rizik od nastanka angioedema. Terapija sakubitrilom/valsartanom se ne smeju započeti dok se na navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora:

Podaci iz literature su pokazali da kod pacijenata sa ustanovljenom arterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina je povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin:

Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno upotrebljavaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećani rizik od nastanka hiperkalijemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli):

Hiperkalemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa bubrežnom insuficijencijom (aditivni hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti odeljak „Istovremena upotreba koja zahteva poseban oprez“.

Litijum:

Zapaženo je reverzibilno povećanje koncentracije i toksičnosti litijuma prilikom istovremene upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se istovremena upotreba perindoprila sa litijumom. Ako je primena ACE inhibitora neophodna, koncentraciju litijuma u krvi treba često kontrolisati (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebanu pažnju:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj uticaj je izraženiji u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen:

Povećano antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni čija je zapremina cirkulišuće tečnosti i/ili elektrolita smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije sa ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre uzimanja leka ili smanjenjem početne doze ACE inhibitora, koja se onda može povećavati.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje volumena/koncentracije elektrolita i tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malom dozom, ako je moguće nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, podrizikom su od pojave potencijalno hiperkalemije sa smrtnim ishodom naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka za propisivanje vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija ni oštećena funkcija bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a kasnije jednom mesečno.

Racekadotril:

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) dovode do angioedema. Ovaj rizik može biti povećan kada se uzimaju istovremeno sa racekadotrilom (lekom koji se koristi u terapiji akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji su istovremeno na terapiji mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik za razvoj angioedema (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primeniti uz oprez, naročito starijim pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu odgovarajuće hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu funkciju bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično tokom terapije.

Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori:

Istovremena upotreba ovih lekova može se povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima krvni pritisak se može još više sniziti.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Postoji povećan rizik od pojave angioedema usled smanjenja aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP- IV) usled primene gliptina kod pacijenata na istovremenoj terapiji ACE inhibitorima.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatikomimetici:

Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat) i konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril retko su prijavljivane nitroidne reakcije (simptomi obuhvataju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, međutim povećanje rizika se ne može potpuno isključiti. Osim u slučajevima kada je terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne lekove sa jasno pokazanim bezbedonosnim profilom za primenu tokom trudnoe. Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi preći na druge lekove.

Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenja funkcije bubrega, oligoamnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra, ultrazvučno treba pratiti razvoj lobanje fetusa i funkciju bubrega. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, njegova upotreba u toku dojenja se ne preporučuje, već bi trebalo preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito u slučajevima dojenja novorođenčadi i prevremeno rođene bebe.

Plodnost:

Nije bilo dejstava na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Lek Prexanil nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali individualne reakcije nastale kao posledica niskog krvnog pritiska, mogu se javiti kod nekih pacijenata, naročito na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila:

Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilu ACE inhibitora:

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja leka, primećena tokom upotrebe su: ošamućenost, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog perioda primene perindoprila razvrstana su prema učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Slučajevi SIADH (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH) su prijavljivani pri upotrebi drugih ACE inhibitorima. SIADH se može smatrati kao veoma retka ali moguća komplikacija povezana sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Klinička ispitivanja:

Tokom randomizovanog perioda EUROPA studije, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javila su se ozbiljna neželjena dejstva: 16 (0,3%) od 6122 pacijenta koji su dobijali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je primećena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca (cardiac arrest) kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril (6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, oštećenje funkcije bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, nesvesticu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija u slučaju predoziranja je primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ukoliko nastupi hipotenzija, pacijenta treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Kod bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker. Neophodno je stalno pratiti vitalne znake, kao i koncentraciju serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni; inhibitori ACE, monokomponentni

ATC šifra: C09AA04

Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II. Angiotenzin konvertujući enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angitenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju vazodilatatornog bradikinina u inaktivni heptapeptid.

Inhibicija ACE smanjenjem vrednosti angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema (i time aktivaciju prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam dovodi do smanjenja krvnog pritiska delovanjem ACE inhibitora i delom je odgovoran za određena neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške. Primećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Kao posledica, dolazi do povećanja periferne cirkulacije, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok brzina glomerularne filtracije obično ostaje nepromenjen.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo postiže se nakon 4 do 6 h sati od primene pojedinačne doze i održava se tokom najmanje 24 sata: raspon aktivnosti se kreće od 87% do 100% od maksimalnih dejstava.

Do smanjenja krvnog pritiska dolazi veoma brzo. Kod pacijenata koji pozitivno reaguju na terapiju, normalizacija se postiže u roku od mesec dana i održava se bez nastanka tahifilakse.

Prekid terapije ne izaziva reaktivnu hipertenziju. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da kod ljudi perindopril ima vazodilatatorne osobine, obnavlja elastičnost velikih arterijskih krvnih sudova i redukuje mediju, odnos lumena malih arterija.

U kombinaciji sa tiazidnim diureticima ostvaruje sinergističko dejstvo i smanjuje rizik za nastanak hipokalijemije uzrokovane terapijom samih diuretika.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću

Studija EUROPA bila je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija koja je trajala 4 godine.

Studija je obuhvatala 12218 pacijenata starijih od 18 godina je uključeno u studiju, od čega je 6110 dobijalo perindopril-tercbutilamin 8 mg (što odgovara 10 mg perindopril-arginina), a 6108 placebo.

Pacijenti ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Od ukupnog broja 90% pacijenata pre imalo infarkt miokarda i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina pacijenata je uz perindopril u terapiji imala inhibitore zgrušavanja (antitrombocitne lekove), lekove za smanjenje koncentracije lipida u krvi i beta blokatore.

Glavni kriterijum za praćenje efikasnosti je bio složen i sastojao se iz kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanih zastoja sa uspešnom reanimacijom. Terapija perindopril- terc-butilaminom u dozi od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno je dovela do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja ishoda za 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

Kod pacijenata sa anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, apsolutno smanjenje primarnog kriterijuma u odnosu na placebo je iznosilo 2,2%, što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlažih od 18 godina.

U otvorenoj nekomparativnoj kliničkoj studiji sa 62 hipertenzivne dece uzrasta od 2 do 15 godina sa brzinom glomerularne filtracije >30 mL/min/1,73 m2, pacijenti su primali perindopril u prosečnoj dozi od 0,07 mg/kg. Doziranje je individualizovano u skladu sa karakteristikama pacijenta i odgovorom krvnog pritiska do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.

59 pacijenata je završilo ispitivanje u periodu 3 meseca, a 36 pacijenata je učestvovalo tokom produženog perioda praćenja, odnosno bili su praćeni najmanje 24 meseca (srednje trajanje studije: 44 meseca).

Sistolni i dijastolni krvni pritisak je ostao stabilan od uključenja do poslednje posete kod pacijenata koji su ranije primali drugu antihipertenzivnu terapiju, dok je snižen kod prethodno nelečenih pacijenata.

Više od 75% dece je imalo sistolni i dijastolni pritisak ispod 95-og percentila pri poslednjoj proceni. Bezbednost je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom perindoprila.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

Studija ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa u anamnezi. Studija VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajna povoljan dejstva na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zbog toga, ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrtnost usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar su numerički bili brojčano mnogo češći grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljene u grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Resorpcija

Posle oralne primene perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija perindoprila u plazmi se postiže posle 1 sata. Poluvreme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Perindopril je prolek. 27% ukupnog perindoprila dospeva u krvotok u obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže nakon 3-4 sata.

Hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, samim tim i bioraspoloživost, pa iz tog razloga perindopril-arginin treba uzimati oralno u jednoj dozi, ujutru pre jela.

Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprila iznosi približno 0,2 L/kg. Stepen vezivanja perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i poluvreme eliminacije nevezanog perindoprilata je približno 17 sati, što rezultuje postizanjem stanja ravnoteže u roku od četiri dana.

Posebne populacije

Eliminacija perindoprila je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa bubrežnom i srčanom insuficijencijom. Neophodno je prilagođavanje dozu kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, u skladu sa stepenom oštećenja (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je promenjena kod pacijenata sa cirozom jetre: hepatički klirens perindoprila je smanjen na pola. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena tako da nema potrebe za prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U studijama oralne, hronične toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organ bio je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U in vitro i in vivo studijama mutagenost nije primećena.

Studije reproduktivne toksičnosti (miševi, pacovi, kunići i majmuni) su pokazale da nema znakova embriotoksičnosti i nema teratogenih efekata. Ipak, pokazano je da ACE inhibitori kao grupe lekova imaju neželjena dejstva u kasnim fazama fetalnog razvoja, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih oštećenja kod glodara i kunića: zabeležene su renalne lezije i povećanja peri i postnatalnog mortaliteta. Fertilitet nije bio oštećen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Kancerogenost nije primećena u dugoročnim istraživanjima sprovedenim na pacovima i miševima.

Jezgro film tablete:

Laktoza, monohidrat; Magnezijum–stearat; Maltodekstrin;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat, tip A.

Film (obloga) tablete:

Glicerol; Hipromeloza;

Bakarni kompleks hlorofilina; Makrogol 6000; Magnezijum–stearat;

Titan–dioksid.

Nije primenjivo.

3 godine

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja

Unutrašnje pakovanje leka je polipropilenski kontejner za tablete sa 30 film tableta, polietilenski regulator izlaska tableta i polietilenski zatvarač koji sadrži gel sa desikantom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Prexanil sadrži aktivnu supstancu perindopril, koji pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). ACE inhibitori su lekovi koji šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih.

Lek Prexanil se koristi za:

• lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije),
• za smanjenje rizika od događaja kao što je infarkt (srčani udar), kod pacijenata sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću (stanja kod kog je smanjeno ili blokirano snabdevanje srčanog mišića krvlju) kod pacijenata koji su već imali srčani infarkt i/ili koji su podvrgnuti operativnom zahvatu da bi se poboljšao protok krvi srca, tj. da bi se poboljšalo snabdevanje srčanog mišića krvlju.

Lek Prexanil ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6), ili na bilo koji drugi ACE inhibitor,
• ako su se kod Vas javili sledeći simptomi: zviždanje u plućima, otok lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili težak osip po koži prilikom prethodne upotrebe ACE inhibitora ili ako ste Vi ili član Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojoj drugoj situaciji (stanje koje se naziva angioedem ),
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe, primena leka Prexanil se ne preporučuje u ranoj trudnoći – videti odeljak „Trudnoća i dojenje”),
• ako imate šečernu bolest (dijabetes) ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako ste na dijalizi, ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. Zavisno od korišćene mašine, lek Prexanil Vam možda neće odgovarati,
• ako imate probleme sa bubrezima gde je snabdevanje bubrega krvlju smanjeno (suženje bubrežnih arterija),
• ako ste na terapiji sakubitrilom/valsartanom, lek za srčanu insuficijenciju (vidite odeljak

„Upozorenja i mere opreza” i „Drugi lekovi i lek Prexanil”).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete leka Prexanil:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),
• ako imate bilo kakvih drugih problema sa srcem,
• ako imate problema sa jetrom,
• ako imate problema sa bubrezima ili ste na dijalizi,
• ako imate povećane vrednosti u krvi hormona zvanog aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako patite kolagene vaskularne bolesti (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate šećernu bolest (dijabetes),
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum,
• ako ćete se podvrgnuti anesteziji i/ili većoj hirurškoj operaciji,
• ako ćete se podvrgnuti LDL aferezi (uklanjanju holesterola iz krvi korišćenjem aparata),
• ako ćete ići na terapiju smanjenja osetljivosti na alergiju uzrokovanu ubodom pčele ili ose,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćali, ili ste dehidrirani,
• ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (takođe poznati kao sartani – na primer. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Lekar će Vam možda proveravati funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim vremenskim intervalima.

Vidite takođe i informacije navedene u odeljku „Lek Prexanil ne smete uzimati”.

• ako ste pripadnik crne rase, jer možete imati povećanu verovatnoću za pojavu angioedema i ovaj lek kod Vas može biti manje delotvoran u sniženju krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa ako uzimate neki od od sledećih lekova, rizik od pojave angioedema je povećan:
• racekadotril (koristi se u lečenju proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju grupi tzv. mTOR inhibitora (koriste se u sprečavanju odbacivanje transplantiranih organa)
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koristi se za lečenje dugotrajne srčane slabosti.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa otokom lica, usana, jezika ili grla uz otežano gutanje ili disanje) je prijavljen kod pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući lek Prexanil. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. Ako se kod Vas pojave takvi simptomi trebalo bi da prestanete sa uzimanjem leka Prexanil i odmah se obratite lekaru, vidite odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Lek Prexanil se ne preporučuje za primenu u prvom trimestru trudnoće, a ne sme se uzimati posle prvog trimestra trudnoće tj. u drugom i/ili trećem trimestru, jer može dovesti do ozbiljnog oštećenja ploda ako se uzima u ovoj fazi (videti odeljak „Trudnoća i dojenje”).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Prexanil kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Prexanil

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• Na terapiju lekom Prexanil može uticati primena drugih lekova. Vaš lekar će možda morati da Vam promeni dozu leka i/ili preduzme druge mere opreza. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova, jer može biti neophodan dodatni oprez: drugi lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora za angiotenzin II, aliskiren (videti odeljke „Lek Prexanil ne smete koristiti” i „Upozorenje i mere opreza”), diuretike (lekove koji povećavaju izlučivanje mokraće),
• diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), dodaci ishrani koji sadrže kalijum, zamene za soli koje sadrže kalijum, drugim lekovima koji mogu povećati vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• lekovi koji štede kalijum koji se koriste za lečenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• litijum, koji se koristi u terapiji manije ili depresije,
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) koji se koriste za smanjenje bola, ili velike doze acetilsalicilnu kiselinu,
• lekovi koji se koriste u lečenju šećerne bolesti (kao što su insulin ili metformin),
• baklofen (koristi se za lečenje ukočenosti mišića kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• lekovi koji se koriste u lečenju psihičkih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija, itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici),
• imunosupresivi (lekovi koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma), koji se koriste u lečenju auto-imunih poremećaja ili posle transplantacije u svrhu sprečavanja odbacivanja organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• trimetoprim (za lečenje infekcija),
• estramustin (koristi se u lečenju malignih oboljenja),
• lekovi koji se najčešće koriste u lečenju proliva (racekadotril) ili kako bi se sprečilo odbacivanje transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,

- sakubitril/valsartan (koriste se za lečenje dugotrajne srčane slabosti). Vidite odeljak „Lek Prexanil ne smete uzimati:” i „Upozorenja i mere opreza”,

• alopurinol (koristi se u lečenju gihta),
• prokainamid (koristi za lečenje nepravilnog rada srca),

vazodilatatori, uključujući nitrate (lekovi koji proširuju krvne sudove),

• lekovi koji se koriste u lečenju niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• soli zlata, naročito one koje se primenjuju intravenski (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa).

Uzimanje leka Prexanil sa hranom i pićima

Preporučljivo je da se lek Prexanil uzima pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću) odmah morate obavestiti Vašeg lekara. Lekar Vam može savetovati da prestanete sa uzimanjem leka Prexanil ukoliko želite da zatrudnite ili Vam može propisati drugi lek čim saznate da ste trudni. Lek Prexanil se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće, i ne sme se koristiti u kasnijim fazama trudnoće (u drugom i trećem trimestru) jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi.

Dojenje

Recite svom lekaru ukoliko dojite ili nameravate da počnete da dojite. Lek Prexanil se ne preporučuje majkama koje doje, lekar će Vam propisati drugu terapiju ukoliko želite da dojite bebu, naročito ako je ona tek rođena ili prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Prexanil ne utiče na pažnju, ali kod pojedinih pacijenata može doći do vrtoglavice i slabosti usled niskog krvnog pritiska. Ukoliko Vam se to dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek Prexanil sadrži laktozu, monohidrat.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Tablete treba progutati sa čašom vode, po mogućstvu ujutru pre obroka, u isto vreme svakog dana. Vaš lekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas.

Lek Prexanil se uzima na sledeći način:

Povišen krvni pritisak: uobičajena početna doza i doza održavanja je 5 mg jednom dnevno. Posle mesec dana, ukoliko je potrebno, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, što je ujedno i najveća preporučena doza za lečenje povišenog kvnog pritiska.

Ukoliko imate 65 godina ili više, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se može povećati posle mesec dana na 5 mg jednom dnevno, zatim, ukoliko je neophodno na 10 mg jednom dnevno.

Stabilna koronarna arterijska bolest: uobičajena početna doza je 5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, što je i maksimalna preporučena doza u ovoj indikaciji.

Ukoliko imate 65 godina ili više, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se posle nedelju dana može povećati na 5 mg jednom dnevno, zatim posle još nedelju dana, ukoliko je neophodno na 10 mg jednom dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

Primena perindoprila kod dece i adolescenata se ne preporučuje, videti odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Prexanil“.

Ako ste uzeli više leka Prexanil nego što treba

Ako ste uzeli veću dozu leka Prexanil nego što bi trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru ili se javite najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći.

Najčešći simptom predoziranja jeste pad krvnog pritiska od koga možete osetiti vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako se ovo desi, trebalo bi da legnete tako da Vam glava bude položena nisko a noge budu podignute.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Prexanil

Važno je da uzimate ovaj lek svaki dan u isto vreme kao što Vam je lekar propisao. Ako ste zaboravili da uzmete lek, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Prexanil

Lečenje lekom Prexanil je obično dugotrajno. Pre prekida terapije obavezno porazgovarajte sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa ovim lekom, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, Prexanil može izazvati neželjena dejstva, koja se ne moraju javiti kod svih pacijenata koji ga uzimaju.

Prestanite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru ukoliko doživite neko od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• otok lica, usana, usta, jezika ili grla, teškoće pri disanju (angioedem) (videti odeljak “ Upozorenja i mere opreza”) (povremeno : mogu da se javi kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• teška vrtoglavica ili gubitak svesti usled niskog krvnog pritiska (često; mogu da se javi kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• neuobičajeno brz ilinepravilan rad srca, i bol u grudima (angina) ili srčani udar (veoma retko: mogu da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• slabost ruku ili nogu ili problem sa govorom koji mogu biti znak moždanog udara (veoma retko : mogu da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• iznenadno zviždanje, bol u grudima, kratak dah, teškoće u disanju (bronhospazam) (povremeno: mogu da se javi kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• zapaljenje pankreasa koje može izazvati jak bol u stomaku i leđima praćen opštim lošim stanjem (veoma retko: može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) koja može biti znak hepatitisa (veoma retko: mogu da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• osip kože koji često počinje pojavom crvenih pečata koji svrbe po licu, rukama ili nogama (erythema multiforme) (veoma retko – može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja, ošamućenost, vrtoglavica, osećaj trnjenja i i bockanja, poremećaji vida, tinitus (zujanje u ušima), kašalj, nedostatak daha (dispneja), poremećaji organa za varenje (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaj ukusa, dispepsija ili teškoće sa varenjem, proliv, otežano pražnjenje creva), alergijske reakcije (osip po kože, svrab), grčevi u mišićima, osećaj slabosti.
• Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Promene raspoloženja, poremećaji sna, suva usta, intenzivan svrab ili osip, formiranje grupisanih plikova na koži, problemi sa bubrezima, impotencija, znojenje, povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), pospanost, nesvestica, osećaj lupanje srca (palpitacije), ubrzan rad srca (tahikardija), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), fotosenzitivne reakcije (povećana osetljivost kože na izloženost suncu) (reakcije fotosenzitivnosti), bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mijalgija), bol u grudima, slabost, periferalni edem, povišena telesna temperatura, padovi, promene u laboratorijskim parametrima: povećana vrednost kalijuma u krvi koja se povlači nakon prekida terapije, mala vrednost natrijuma, veoma mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata sa šećernom bolešću, povećane vrednosti uree i kreatinina u krvi.
• Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Pogoršanje psorijaze, promene u laboratorijskim parametrima: povećane vrednosti enzima jetre, visok velika vrednost bilirubina u serumu.
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Zbunjenost, eozinofilna pneumonija (redak tip zapaljenja pluća), rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), akutna bubrežna slabost (oslabljena funkcija bubrega), poremećaji krvi kao što su smanjen broj crvenih i belih krvnih ćelija, smanjena vrednost hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica. Koncentrovan urin (tamno prebojen), osećaj mučnine ili povraćanja, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi koji mogu nastati usled poremećenog lučenja ADH (anti-diuretskog hormona) se mogu javiti sa ACE inhibitorima. Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru što pre.
• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka): Promena boje, utrnulost i bol u prstima šake ili stopala (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Prexanil posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i boci nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je perindopril-arginin. Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila).

Pomoćne supstance su :

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; maltodekstrin; silicijum-dioksid, koloidni, hidrofilni; natrijum-skrobglikolat, tip A;

Film (obloga) tablete: glicerol; hipromeloza; bakarni kompleks hlorofilina; makrogol 6000; magnezijum-stearat; titan-dioksid.

Kako izgleda lek Prexanil i sadržaj pakovanja

Okrugle bikonveksne film tablete zelene boje, sa utisnutom oznakom u obliku srca ( „“) sa jedne strane i logom proizvođača „ “, sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je polipropilenski kontejner za tablete sa 30 film tableta, polietilenski regulator izlaska tableta i polietilenski zatvarač koji sadrži gel sa desikantom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

• LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE, 905, route de Saran, Gidy, Francuska
• SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Moneylands, Irska
• ANPHARM PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE S.A, Annopol 6B, Varšava, Poljska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02167-19-001 od 11.06.2020.