Rivaroksaban SK 15mg film tableta

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti

≥75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (Videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa plućnom embolijom.)

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Rivaroksaban SK treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da doprinos prevenciji moždanog udara i sistemske embolije prevazilazi rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroksaban SK i da nastavi narednog dana sa uzimanjem leka jednom dnevno kako je preporučeno. Dozu ne treba udvostručiti tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentnih TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (od najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE, ili sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu leka Rivaroksaban SK u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroksaban SK da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Rivaroksaban SK dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem leka u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme Rivaroksaban SK i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na tarapiju lekom Rivaroksaban SK

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Rivaroksaban SK treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤3,0.

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Rivaroksaban SK treba da započnu kada je vrednost INR ≤2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije sa VKA na terapiju lekom Rivaroksaban SK, INR vrednosti će nakon uzimanja leka Rivaroksaban SK biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Rivaroksaban SK i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Rivaroksaban SK na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije lekom Rivaroksaban SK na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Rivaroksaban SK može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji prelaze sa leka Rivroksaban SK na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA praćeno kontrolisanjem INR. Dok pacijenti primaju i lek Rivaroksaban SK i VKA, vrednost INR ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Rivaroksaban SK. Kada se primena leka Rivaroksaban SK obustavi, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Rivaroksaban SK

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i početi primenu leka Rivaroksaban SK u periodu od 0 do 2 sata pre predviđenog vremena za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa leka Rivaroksaban SK na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka Rivaroksaban SK.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, kod ovih pacijenata lek Rivaroksaban SK treba koristiti sa oprezom. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2);
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta procenjeni rizik za nastupanje krvarenja veći od rizika od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rivaroksaban SK je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rivaroksaban SK kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga, primena leka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija lekom Rivaroksaban SK može početi ili biti nastavljena kod pacijenata kod kojih može biti potrebna kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni antikoagulansima, terapiju lekom Rivaroksaban SK treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se obezbedila odgovarajuća antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, pre izvođenja kardioverzije treba zatražiti potvrdu da je pacijent uzimao lek Rivaroksaban SK kako mu je bilo propisano. Prilikom donošenja odluke o započinjanju i trajanju terapije treba uzeti u obzir preporuke iz važeće smernice za antikoagulantnu terapiju kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze leka Rivaroksaban SK od 15 mg jednom dnevno (ili doze od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega [klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min]), kao dodatak uz inhibitor P2Y12 receptora tokom najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna terapija oralnim antikoagulansom, i koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Lek Rivaroksaban SK je namenjenza oralnu upotrebu.

Tablete leka Rivaroksaban SK 15 mg i Rivaroksaban SK 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Rivaroksaban SK može se usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene. Nakon primene usitnjene film tablete leka Rivaroksaban SK od 15 mg ili 20 mg, treba odmah uzeti obrok.

Usitnjena tableta leka Rivaroksaban SK može se takođe primeniti kroz gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Usitnjenu tabletu treba primeniti sa malom količinom vode putem gastrične sonde nakon čega sondu treba isprati vodom. Nakon primene usitnjenih film tableta leka Rivaroksaban SK od 15 mg ili 20 mg, pacijentu odmah treba primeniti enteralnu ishranu (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od obilnog krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima kada se menja antikoagulaciona terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin (UFH) primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije. Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lek Rivaroksaban SK treba pažljivo pratiti kako bi

se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primena u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Ukoliko se pojavi teško krvarenje, primenu leka Rivaroksaban SK treba prekinuti (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujuči abnormalna vaginalna i povećana menstrualna krvarenja) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja vrednosti hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti za mestom krvarenja.

Iako se tokom lečenja rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može biti od pomoći kao informacija tokom donošenja kliničkih odluka, npr. u slučaju predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Rivaroksaban SK treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Rivaroksaban SK treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa sledećim stanjima:

• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije koja mogu potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu nastanka tromba kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnih zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost primene leka Rivaroksaban SK nisu ispitivani kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da lek Rivaroksaban SK obezbeđuje adekvatan antikoagulacioni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs)uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primena ovih lekova se naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2- glikoprotein-I antitela), kod kojih bi terapija direktno delujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta

Klinički podaci su dostupni iz intervencijske kliničke studije sa glavnim ciljem da se proceni bezbednost primene kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti u ovoj populaciji su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nisu dostupni podaci za takve pacijente sa moždanim udarom / tranzitornim ishemijskom udarom (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Lek Rivaroksaban SK se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, s obzirom da bezbednost i efikasnost leka Rivaroksaban SK u tim kliničkim situacijama nisu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su lečeni antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Treba redovno pratiti pacijente na pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija creva ili bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebno je hitno sprovesti dijagnostičke i terapijske mere. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema kliničkog iskustva sa primenom rivaroksabana u dozi od 15 mg ili 20 mg u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil

rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat rivaroksabana procenjen kao slab. Ipak, nije poznato tačno vreme potrebno za postizanje dovoljno slabog antikoagulacionog efekta kod svakog pacijenta.

Za vađenje epiduralnog katetera i na osnovu opštih farmakokinetičkih osobina, potrebno je da prođe najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno najmanje 18 sati kod mlađih pacijenata odnosno 26 sati kod starijih pacijenata od poslednje primene rivaroksabana (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, treba da prođe najmanje 6 sati do primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Rivaroksaban SK treba obustaviti najmanje 24 sata pre intervencije, ako je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primenu leka Rivaroksaban SK treba nastaviti što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je prema oceni nadležnog lekara uspostavljena odgovarajuća hemostaza (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja leka (videti odeljak 4.8). Čini se da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije u većini slučajeva nastupaju tokom prvih nedelja terapije. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.

Informacija o pomoćnim supstancama

Lek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Stoga, primena leka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji je umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg, tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,8 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 2,0 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno), koji se smatra za umereni inhibitor CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle primene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) u kombinaciji sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, nakon koje sledi doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i sa drugim antikoagulansima, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kad su se istovremeno primenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, u svim terapijskim grupama su uočene numerički veće stope više ili manje obilnih klinički značajnih krvarenja.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa varfarina koji je antagonist vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough (najmanju koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Stoga, treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko se pacijent intenzivno prati na pojavu znakova i simptoma tromboze.

Ostali istovremeno primenjivani lekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene leka Rivaroksaban SK kod trudnica nisu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Usled potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Rivaroksaban SK je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da ostanu trudne tokom terapije rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efiasnost primene leka Rivaroksaban SK kod dojilja nisu utvrđeni. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, lek Rivaroksaban je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Treba doneti odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom.

Plodnost

Nisu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja efekata na plodnost u humanoj populaciji. U studiji na mužjacima i ženkama pacova nisu utvrđeni efekti na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Rivaroksaban SK ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjivana u trinaest studija faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenata koji su bili izloženi rivaroksabanu (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su bili izloženi rivaroksabanu u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban su prikazane u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);

povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000);

nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u studijama faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*

A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnom hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao vrlo često kod žena starosti <55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba leka Rivaroksaban SK može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati zavisno od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Rivaroksaban SK prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupno je specifično reverzno sredstvo (andeksanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Može se razmotriti primena aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti odgovarajuća

simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti bilo primenu specifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili pak specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban, iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usled visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban dijalizuje.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01 Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za procenu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih sa dozom od 20 mg jednom dnevno je bio u rasponu od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95

percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkom farmakološkom istraživanju poništavanja farmakodinamiskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IJ/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju PT vrednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promena u endogenom stvaranju trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, nivoi rivaroksabana mogu da se mere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa testova (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana bilo je dizajnirano tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta, koji su primali ili 20 mg rivaroksabana jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana trajanja terapije bila je 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su uzimali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja primarnog zbirnog parametra praćenja ishoda kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 za neinferiornost; p=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja prema testu po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarin grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona (2,0 do 3,0), a prosek za 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Uticaj rivaroksabana se nije razlikovao preko nivoa centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0-3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, hazard ratio (HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna i klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ROCKET AF studije faze III

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz studije faze III ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se ocenjuje bezbednost, na terapiji

• Nominalno značajno

Dodatno uz studiju faze III ROCKET AF, sprovedena je prospektivna, neintervencijska, postmarketinška otvorena studija kohorte sa jednom grupom pacijenata (XANTUS), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilno krvarenje. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sitemom (ne-CNS) u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS srednja vrednost za CHADS2 i HAS-BLED skor bila je 2,0, u odnosu na studiju ROCKET AF, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 a srednja vrednost za HAS-BLED skor 2,8. Obilno krvarenje javilo se kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili ne-CNS sistemska embolija su zabeležni su u 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u saglasnosti sa utvrđenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksploratorna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (oni koji su prvi put na terapiji oralnim antikoagulansom i oni koji su prethodno lečeni oralnim antikoagulansom) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod kojih je bila zakazana kardioverzija, da bi se uporedili rivaroksaban i VKA sa prilagođenom dozom (randomizovani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korišćene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (sa prethodnom terapijom od 1-5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (sa prethodnom terapijom od najmanje 3 nedelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, ne-CNS sistemska embolija, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se dogodio kod 5 (0,5%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban (n=978), odnosno kod 5 (1,0%) pacijenata u grupi koja je primala VKA (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod u ispitivanju bezbednosti (obilna krvarenja) se dogodio kod 6 (0,6%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=988), odnosno kod 4 (0,8%) pacijenata u VKA grupi (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je uporedivu efikasnost i bezbednost između grupa na terapiji rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF – PCI) sprovedena je kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta za primarno aterosklerotsko oboljenje, kako bi se uporedila bezbednost primene dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije od 12 meseci. Pacijentu sa moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi su bili isključeni.

Grupa 1 je primala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je primala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju, (npr. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi primena rivaroksabana u dozi od 15 mg (ili 10 mg za pacijente sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je primala prilagođenu dozu VKA uz dvojnu antiagregacionu terapiju tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi prilagođena doza VKA uz malu dozu ASK.

Primarni ishod bezbednosti, klinički značajna krvarenja, javila su se kod 109 (15,7%) ispitanika u prvoj grupi, 117 (16,6%) u drugoj grupi, odnosno kod 167 (24,0%) pacijenata u trećoj grupi (prva grupa u odnosu na treću grupu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001; druga grupa u odnosu na treću grupu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni ishod (zbirni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se kod 41 (5,9%) ispitanika u prvoj grupi, 36 (5,1%) u drugoj grupi, odnosno kod 36 (5,2%) pacijenata u trećoj grupi. Svaki od režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički

značajnih krvarenja u poređenju sa VKA režimom kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.

Primarni cilj PIONEER AF – PCI studije bio je da se proceni bezbednost. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je dizajnirano tako da se pokaže efikasnost ovog leka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unapred definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji bilo je ispitivano 3449 pacijenata sa akutnom TDV, kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE, kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.Tokom početne terapije akutne PE, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedelje. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obe studije Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok vrednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne TDV i PE. Terapija je, zavisno od kliničke procene ispitivača, trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su već završili terapiju venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 meseci.

Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno je poređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unapred definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili antikoagulacionu terapiju u trajanju od 6-12 meseci, a kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju fatalne PE i nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (test neinferiornosti); Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u

grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p<0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 2,0); hazard ratio: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 7) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); odnos rizika: 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unatar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Stope i učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su nešto manje u grupi lečenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz hazard ratio od 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p<0,0026 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda studija Einstein DVT i Einstein PE (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz zbirne analize Einstein DVT i Einstein PE

studija faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p<0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz hazard ratio 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala jznačajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom

dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

• p<0,0001 (superiornost); HR: 0,185 (0,087-0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10), terapija rivaroksabanom i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode efikasnosti. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) je bio sličan kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

• p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugoročna bezbednost primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama pacijenata na početku ispitivanja, uključujući starosnu dob, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene razlike na početku ispitivanja, ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usled svih

uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je sponzorisana od strane ispitivača, sa zaslepljenom procenom mera ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2 pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (Cmax) koje se dostižu 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok– natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg uzetu natašte. Kada se tablete od 20 mg rivaroksabana uzimaju uz obrok uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban SK 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno uzete natašte. Kada se uzimaju uz obrok, Rivaroksaban SK 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi.Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako se doza povećava.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabeleženo je smanjenje PIK za 29% i Cmax za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crevu ili u početnom delu debelog creva. Stoga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i posledično smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) su bile uporedive prilikom oralne primene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete umešane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde nakon čega je usledio tečan obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom oralne primene cele tablete. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti verovatno su primenljivi na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se kao neizmenjena aktivna supstanca direktno preko bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/sat, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međurasne razlike

Nisu utvrđene klinički značajne međurasne razlike u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata belaca, osoba crne rase (Afroamerikanaca), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovani kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, 1,2 puta veća vrednost PIK rivaroksabana), što je skoro uporedivo sa vrednostima kod zdravih ispitanika u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezane frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.

Lek Rivaroksaban SK je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina <15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens se koristi. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/L). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban SK, 15 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza;

Natrijum-laurilsulfat;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Makrogol 3350;

Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Rivaroksaban SK, 20 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza;

Natrijum-laurilsulfat;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Makrogol 3350;

Hipromeloza;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rivaroksaban SK sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih za:

• sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i u drugim krvnim sudovima u Vašem telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), i za sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima Vaših nogu i/ili pluća.

Lek Rivaroksaban SK pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju);
• ukoliko uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje vodi do povećanog rizika od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Rivaroksaban SK i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rivaroksaban SK.

Kada uzimate lek Rivaroksaban SK, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ako uzimate druge lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Rivaroksaban SK“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koje kao posledicu može da ima krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (oboljenje kada želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom);
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), recite to Vašem lekaru koji će odlučiti da li je možda potrebno promeniti terapiju;
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vaš krvni pritisak nije stabilan ili ako se planira drugi način lečenja ili operacija da bi se odstranio krvi ugrušak iz Vaših pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroksaban SK. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako morate na operaciju:

• veoma je važno da uzmete lek Rivaroksaban SK pre i posle operacije u tačno određeno vreme kako je odredio Vaš lekar;
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje postavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno da uzmete lek Rivaroksaban SK pre i posle injekcije ili uklanjanja katetera u tačno određeno vreme kako Vam je rekao Vaš lekar;
• odmah obavestite svog lekara ako po prestanku anestezije osetite utrnulost ili slabost nogu ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Rivaroksaban SK se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o primeni leka kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Rivaroksaban SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

• Ukoliko uzimate:
• neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose isključivo na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Cushing-ovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroksaban SK, jer efekti leka Rivaroksaban SK mogu biti pojačani. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

• Ukoliko uzimate:
• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroksaban SK, jer dejstvo leka Rivaroksaban SK može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lek Rivaroksaban SK ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdane kontraceptivne mere dok uzimate lek Rivaroksaban SK. Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja ovog leka, odmah o tome obavestite Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rivaroksaban SK može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Lek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban SK od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka Rivaroksaban SK od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura lečenja začepljenih krvnih sudova u Vašem srcu (koja se naziva perkutana koronarna intervencija – PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi za smanjenje doze na jednu tabletu leka Rivaroksaban SK od 15 mg jednom dnevno (ili na jednu tabletu leka Rivaroksaban SK od 10 mg jednom dnevno u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) dodatno uz antitrombotički lek kao što je klopidogrel.

• Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih sudova u plućima, i za sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban SK od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroksaban SK od 20 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje 6 meseci lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da nastavi lečenje ili dozom od 10 mg jednom dnevno ili dozom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka Rivaroksaban SK od 20 mg jednom dnevno, Vaš lekar može da odluči da smanji dozu za lečenje nakon 3 nedelje na jednu tabletu leka Rivaroksaban SK od 15 mg jednom dnevno, ukoliko je rizik od krvarenja veći od rizika da ponovo dobijete krvni ugrušak.

Progutajte tabletu(e), najbolje sa vodom.

Lek Rivaroksaban SK uzmite zajedno sa obrokom.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lek Rivaroksaban SK. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka treba odmah uzeti hranu.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka Rivaroksaban SK kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Rivaroksaban SK

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Da biste lakše zapamtili, pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vreme svakog dana. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalu pomoću postupka koji se zove kardioverzija, lek Rivaroksaban SK uzimajte u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka Rivaroksaban SK nego što treba

Ukoliko ste uzeli previše tableta, odmah se obratite lekaru. Uzimanje previše tableta leka Rivaroksaban SK povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rivaroksaban SK

• Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte da uzimate više od jedne tablete u jednom danu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću tabletu uzmite narednog dana, a zatim nastavite da uzimate jednu tabletu jednom dnevno.
• Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte da uzimate više od dve tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite da uzmete dozu, možete istovremeno da uzmete dve tablete od 15 mg kako biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) u jednom danu. Narednog dana treba da nastavite sa uzimanjem po jedne tablete od 15 mg dva puta dnevno.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rivaroksaban SK

Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka Rivaroksaban SK bez prethodne konsultacije sa svojim lekarom, jer lek Rivaroksaban SK leči i sprečava razvoj ozbiljnih medicinskih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Rivaroksaban SK može izazvati krvarenja koja mogu biti ugrožavajuća po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije Obratite se odmah Vašem lekaru ako Vam se pojave kožne rekcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens- Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah se obratite Vašem lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; naglo sniženje krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• poremećaj funkcije bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);
• povišena telesna temperatura;
• bol u želucu, smetnje u varenju, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica u stojećem stavu);
• osećaj opšteg nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (compartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rivaroksaban SK posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Rivaroksaban SK, 15 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza; natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat.
• film obloga tablete: makrogol 3350; hipromeloza; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Rivaroksaban SK, 20 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza; natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat.
• film obloga tablete: makrogol 3350; hipromeloza; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Rivaroksaban SK i sadržaj pakovanja

Rivaroksaban SK, 15 mg, film tablete:

Crvene, okrugle bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „II“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Rivaroksaban SK, 20 mg, film tablete:

Smeđe-crvene, okrugle, bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR

Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

COMBINO PHARM (MALTA) LTD

HF60 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rivaroksaban SK, 15 mg, film tablete: 515-01-02608-18-001 od 29.06.2020.

Rivaroksaban SK, 20 mg, film tablete: 515-01-02609-18-001 od 29.06.2020.