Rivaroxaban Accord 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena (ugradnja veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), kao i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (Videti odeljak 4.4 za informacije o primeni leka kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana koja se uzima oralno jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti 6 do 10 sati nakon operacije, pod uslovom da je postignuta hemostaza

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta za nastanak venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene kuka, preporučuje se lečenje u trajanju od 5 nedelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene kolena, preporučuje se lečenje u trajanju od 2 nedelje.

Ako propusti dozu, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord, a zatim od sledećeg dana da nastavi sa uzimanjem leka jednom dnevno, kao i ranije.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (od najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su posledica većeg prolaznog faktora rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE, ili sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV i PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu leka Rivaroxaban Accord u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord da bi obezbedio količinu od 30 mg rivaroksabana dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Rivaroxaban Accord i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzeti dve doze tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists - VKA) na terapiju rivaroksabanom

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Rivaroxaban Accord treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio - INR) ≤2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije sa VKA na terapiju lekom Rivaroxaban Accord, vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) će nakon uzimanja rivaroksabana biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana i zbog toga je ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije lekom Rivaroxaban Accord na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije rivaroksabanom na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da rivaroksaban može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji prelaze sa rivaroksabana na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA praćeno kontrolisanjem INR. Dok pacijenti primaju i rivaroksaban i VKA, vrednost INR ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze rivaroksabana. Kada se primena leka Rivaroxaban Accord obustavi, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje pacijenata sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju rivaroksabanom

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i početi primenu rivaroksabana u periodu od 0 do 2 sata pre predviđenog vremena za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu rivaroksabana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga, kod ovih pacijenata lek Rivaroxaban Accord treba koristiti sa oprezom. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
• Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje preporučene doze (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min): pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta procenjeni rizik za nastupanje krvarenja veći od rizika od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije neophodno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rivaroxaban Accord je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga, primena leka Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Lek Rivaroxaban Accord je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tablete

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Rivaroxaban Accord može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka Rivaroxaban Accord može se takođe primeniti kroz gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Usitnjenu tabletu treba primeniti sa malom količinom vode putem gastrične sonde nakon čega sondu treba isprati vodom (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin - UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima kada se menja antikoagulaciona terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin (UFH) primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije. Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lek Rivaroxaban Accord treba pažljivo pratiti kako

bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primena u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Ukoliko se pojavi teško krvarenje, primenu leka Rivaroxaban Accord treba prekinuti (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna, uključujuči neuobičajeno vaginalno i pojaćano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban zbog prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške intervencije zamene kuka ili kolena, to se može postići redovnim lekarskim pregledima pacijenta, pažljivim praćenjem drenaže hirurške rane i periodičnim merenjem koncentracije hemoglobina. Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako se tokom lečenja rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može biti od pomoći kao informacija tokom donošenja kliničkih odluka, npr. u slučaju predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Lek Rivaroxaban Accord treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Rivaroxaban Accord treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, pa mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI), i inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors

• SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju povećan rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa sledećim stanjima:

• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija
• ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije koja mogu potencijalno da dovedu do

komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

• vaskularna retinopatija
• bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa malignom bolešću

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu nastanka tromba kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnih zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement - TAVR). Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ispitivani kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatan antikoagulacioni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants - DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primena ovih lekova se naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi terapija direktno delujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija nakon preloma kuka

Primena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji nakon preloma kuka nije ispitivana u intervencijskim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, s obzirom da bezbednost i efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su lečeni antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Treba redovno pratiti pacijente radi uočavanja znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, poremećaj funkcije creva ili bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat rivaroksabana procenjen kao slab (videti odeljak 5.2).

Pre vađenje epiduralnog katetera potrebno je da prođe najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana. Nakon vađenja katetera treba da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ako se dogodi traumatska punkcija, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna hirurška intervencija zamene kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Rivaroxaban Accord 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ako je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primenu leka Rivaroxaban Accord treba nastaviti što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je prema oceni nadležnog lekara uspostavljena odgovarajuća hemostaza (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja leka (videti odeljak 4.8). Čini se da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije u većini slučajeva nastupaju tokom prvih nedelja terapije. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Zbog toga, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa klaritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

Eritromicin (500 mg tri puta dnevno), koji je umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp transportera, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa eritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,8 puta, a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom

bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je povećavao srednju PIK vrednost rivaroksabana 2,0 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4.)

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) u kombinaciji sa rivaroksabanom (10 mg pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, nakon koje sledi doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i sa drugim antikoagulansima, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, u svim terapijskim grupama su uočene numerički veće stope obilnih ili manje obilnih ali klinički značajnih krvarenja.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa varfarina koji je antagonist vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough (najmanju koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena nikakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko je pacijent pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Ostali istovremeno primenjivani lekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp transportera), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp transportera) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nisu uočene klinički značajne interakcije sa hranom (videti odeljak 4.2). Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu utvrđene kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije rivaroksabanom. Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod dojilja nisu utvrđeni. Podaci iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga, rivaroksaban je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija.

Plodnost

Nisu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja uticaja na plodnost kod ljudi. U studiji sprovedenoj na mužjacima i ženkama pacova nisu utvrđeni uticaji na plodnost (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjivana u trinaest pivotalnih studija faze III, (videti Tabelu

1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

* Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

** Rezultati VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su bili izloženi rivaroksabanu u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

***Primenjen je selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja

# podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban prikazane su u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

veoma često (≥1/10) često (≥1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 to < 1/100) retko (≥ 1/10000 to < 1/1000) veoma retko ( < 1/10000)

nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u studijama faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i u dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao veoma često kod žena starosti < 55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9

„Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti u nastavku odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Zbog ograničene resorpcije očekuje se efekat platoa bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). Može se razmotriti primena aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti bilo primenu specifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili pak specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate - PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate - APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban, iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usled visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban dijalizuje.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa,

ATC šifra: B01AF01 Mehanizam delovanja

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamska dejstva

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno- zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za procenu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate.

Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim

ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) bilo je u rasponu od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 do 15 s).

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IJ/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju PT vrednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promena u endogenom stvaranju trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se mere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa testova (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana osmišljen je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u kontrolisanim randomizovanim dvostruko-slepim studijama III faze (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, prva doza primenjena 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije

U sve tri studije faze III (videti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost ukupnih VTE događaja (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost većih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i većih sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni enoksaparinom.

Glavni parametar praćenja bezbednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom u dozi od 10 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg jednom dnevno.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja leka u promet, sprovedeno je neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte (XAMOS) kod 17413 pacijenata podvrgnutih velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji kuka ili kolena, kako bi se rivaroksaban uporedio sa drugom farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u realnim uslovima. Simptomatska VTE se ispoljila kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i kod 88 (1,0%) pacijenata u grupi na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Obilno krvarenje se pojavilo kod 35 (0,4%) pacijenata u rivaroksaban grupi, odnosno kod 29 (0,3%) pacijenata u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je osmišljeno tako da se pokaže efikasnost ovog leka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unapred definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji bilo je uključeno 3449 pacijenata sa akutnom TDV, kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE, kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom početne terapije akutne PE, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedelje. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obe studije Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok vrednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥ 2.0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne TDV i PE. Terapija je, zavisno od kliničke procene ispitivača, trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su već završili terapiju venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 meseci. Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno je poređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unapred definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili antikoagulacionu terapiju u trajanju od 6-12 meseci, a kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju PE sa smrtnim ishodom i simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0.0001 (test neinferiornosti); Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p < 0,0001 neinferiornost prema unapred utvrđenom HR od 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); HR: 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred definisana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, stopa rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su nešto manje u grupi lečenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz stopu rizika od 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA
• p < 0,0026 (neinferiornost prema unapred utvrđenom HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda studija Einstein DVT i Einstein PE

(videti Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz zbirne analize Einstein DVT i

Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

• p < 0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenoj stopi rizika od 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz HR od 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087-0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 9), terapija rivaroksabanom i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode efikasnosti. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) je bio sličan kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa

akutnom TDV kako bi se ispitala dugoročna bezbednost primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama pacijenata na početku ispitivanja, uključujući životnu dob, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene razlike na početku ispitivanja, ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usled svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom u ovoj indikaciji.

U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje, bez karcinoma u anamnezi, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u UK do 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za

gastrointestinalno krvarenje, 0,44% (95% CI 0.26 - 0.74) za urogenitalno krvarenje i 0,41

(95% CI 0,31 - 0,54) za druga krvarenja.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je sponzorisana od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji imaju veliki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2 pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (Cmax) koje se dostižu 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%)

za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok – natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete može se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. Pri većim dozama resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. To je izraženije u stanju natašte nego u nakon obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i dan kasnije, kada je varijabilnost u izloženosti leku velika (70 %).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabeleženo je smanjenje PIK za 29% i Cmax za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crevu ili početnom delu debelog creva. Stoga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i posledično smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) su bile uporedive prilikom oralne primene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuka ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde nakon čega je usledio tečan obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom oralne primene cele tablete. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti verovatno su primenljivi na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se kao neizmenjena aktivna supstanca direktno preko bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/sat, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK

vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nisu utvrđene klinički značajne međuetničke razlike u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata bele, crne rase (Afroamerikanaca), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh A) ispoljavali su male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, 1,2 puta veća vrednost PIK rivaroksabana), što je skoro uporedivo sa vrednostima kod zdravih ispitanika u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezane frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5, odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska srednja vrednost koncentracija (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije

rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens se koristi. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost u indikaciji primarne prevencije VTE kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgro film tablete

Laktoza, monohidrat, sušena raspršivanjem Kroskarmeloza-natrijum (E468)

Natrijum-laurilsulfat (E487) Hipromeloza (E464)

Celuloza, mikrokristalna (PH-102) (E460) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E572)

Film obloga tablete

Opadry 03F540180 pink, sastava:

Makrogol 4000 (E1521) Hipromeloza 6 cps (E464) Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac, rivaroksaban tablete se mogu usitniti i pomešati sa 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične ili gastrične sonde za hranjenje. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Pošto resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja leka, treba izbegavati primenu rivaroksabana. Enteralno hranjenje nije potrebno nakon primene tableta od 10 mg.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rivaroxaban Accord sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih za:

• sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u venama posle operacije kojom se ugrađuje veštački kuk ili koleno. Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek jer nakon operacije postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka;
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), i za sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima Vaših nogu i/ili pluća.

Lek Rivaroxaban Accord pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju);
• ukoliko uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje vodi do povećanog rizika od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Rivaroxaban Accord i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rivaroxaban Accord.

Kada uzimate lek Rivaroxaban Accord, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ako uzimate druge lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim (videti odeljak „Drugi lekovi i lek

Rivaroxaban Accord“);

• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koje kao posledicu može da ima krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (oboljenje kada želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumori koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vaš krvni pritisak nije stabilan ili ako se planira drugi način lečenja ili operacija da bi se odstranio krvi ugrušak iz Vaših pluća;
• ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg

lekara koji će odlučiti da li je možda potrebno promeniti terapiju.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rivaroxaban Accord. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko morate na operaciju

• veoma je važno da uzmete lek Rivaroxaban Accord pre i posle operacije u tačno određeno vreme kako je odredio Vaš lekar.
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje postavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno da uzmete lek Rivaroxaban Accord u tačno određeno vreme kako Vam je odredio Vaš lekar
• odmah obavestite Vašeg lekara ako po prestanku anestezije osetite utrnulost ili slabost nogu ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o primeni leka kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Rivaroxaban Accord

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose isključivo na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroxaban Accord, jer efekti leka Rivaroxaban Accord mogu biti pojačani. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čira na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je potreban ukoliko uzimate;

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Rivaroxaban Accord, jer dejstvo leka Rivaroxaban Accord može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da

budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Rivaroxaban Accord ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdane kontraceptivne mere dok uzimate lek Rivaroxaban Accord. Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja ovog leka, odmah o tome obavestite Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rivaroxaban Accord može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi, nemojte da upravljate vozilima, vozite bicikl niti da rukujete alatima ili mašinama.

Lek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu, monohidrat i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u venama posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena:
• Preporučena doza je jedna tableta leka Rivaroxaban Accord od 10 mg jednom dnevno.
• Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u plućima, i za sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Nakon terapije krvnih ugrušaka u trajanju od najmanje 6 meseci, preporučena doza je ili jedna tableta u dozi od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta u dozi od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao lek Rivaroxaban Accord u dozi od 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu (tablete) najbolje sa vodom.

Lek Rivaroxaban Accord od 10 mg se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako imate poteškoća da progutate celu tabletu, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Rivaroxaban Accord. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuka neposredno pre uzimanja.

Ako je potrebno, lekar Vam može dati i usitnjenu tabletu leka Rivaroxaban Accord kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Rivaroxaban Accord

Uzimajte tabletu svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Da biste lakše zapamtili kada treba da uzimate lek, pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u venama posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ako ste imali veliku operaciju kolena, obično ćete uzimati 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Rivaroxaban Accord nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta leka Rivaroxaban Accord nego što treba, odmah se obratite lekaru. Uzimanje previše tableta leka Rivaroxaban Accord povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rivaroxaban Accord

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Sledeću tabletu uzmite sledećeg dana, a zatim nastavite da uzimate tabletu jednom dnevno, kao što je to uobičajeno.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rivaroxaban Accord

Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka Rivaroxaban Accord bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom, jer lek Rivaroxaban Accord sprečava razvoj ozbiljnih medicinskih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Rivaroxaban Accord može izazvati krvarenja koja mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Znaci krvarenja:
• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svesti i ukočenost vrata. Ova stanja zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju. Odmah potražite medicinsku pomoć!);
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

• Znaci teških reakcija na koži
• intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza);
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

• Znaci teških alergijskih reakcija
• oticanje lica, usana, usne duplje, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; naglo sniženje krvnog pritiska. Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otoci na ekstremitetima (rukama i nogama);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• oštećena funkcija bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar)
• povišena telesna temperatura;
• bol u želucu, otežano varenje, mučnina ili povraćanje otežano pražnjenje creva, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica u stojećem stavu);
• osećaj opšteg nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (videti u tekstu iznad „Znaci krvarenja“);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima

pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjače (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenata):

• nakupljanje eozinofila, vrste belih granulocitnih krvnih zrnaca koje izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja;
• krvarenje u bubregu ponekad sa prisustvom mokraći u urinu što dovodi do nemogućnosti da bubrezi rade ispravno (nefropatija povezana sa antikoagulansom);
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rivaroxaban Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat, sušena raspršivanjem; kroskarmeloza-natrijum (E468); natrijum-laurilsulfat (E487); hipromeloza (E5) (E464); celuloza, mikrokristalna (PH-102) (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572)

Film obloga tablete: Opadry 03F540180 pink, sastava: makrogol 4000 (E1521); hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek Rivaroxaban Accord i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetloružičaste do ružičaste boje, prečnika od otprilike 6,00 mm, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „IL1”, a sa druge strane su bez oznake.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankiovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z.O.O. ul. Lutomierska 50, Pabianice, Poljska PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461969 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 12.02.2024.