Rybelsus® 7mg tableta

Lek Rybelsus je indikovan za lečenje dijabetes melitusa tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan kod odraslih osoba, radi poboljšanja regulacije glikemije, kao dodatak dijetetskom režimu ishrane i fizičkim aktivnostima:

• kao monoterapija, kada se upotreba metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija,
• u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa.

Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, uticaje na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivane populacije, videti u odeljcima 4.4, 4.5, i 5.1.

Doziranje

Početna doza semaglutida je 3 mg jednom dnevno tokom jednog meseca. Nakon jednog meseca, dozu treba povećati na dozu održavanja od 7 mg jednom dnevno. Nakon najmanje jednog meseca terapije dozom od 7 mg jednom dnevno, doza se može povećati na dozu održavanja od 14 mg jednom dnevno kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.

Maksimalna preporučena pojedinačna dnevna doza semaglutida je 14 mg. Uzimanje dve tablete od 7 mg radi postizanja dejstva doze od 14 mg nije ispitano i zato se ne preporučuje.

Za informacije o prevođenju sa oralne na supkutanu (s.c.) primenu semaglutida, videti odeljak 5.2.

Kada se semaglutid uzima u kombinaciji sa metforminom i/ili inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, SGLT2i) ili tiazolidindionom, može se nastaviti primena postojeće doze metformina i/ili SGLT2i ili tiazolidindiona.

Kad se semaglutid koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Nije potrebno da pacijent samostalno sprovodi kontrolu koncentracije glukoze u krvi, kako bi se podesila doza semaglutida. Samostalna kontrola glukoze u krvi je neophodna kako bi se prilagodila doza derivata sulfoniluree i insulina, posebno kada se započinje terapija semaglutidom, a doza insulina se smanjuje.

Preporučuje se postepeno smanjenje doze insulina.

Propuštena doza

Ako se doza propusti, propuštenu dozu treba preskočiti, a sledeću dozu treba uzeti narednog dana. Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Terapijsko iskustvo kod pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo u primeni semaglutida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno. Ne preporučuje se primena semaglutida kod pacijenata u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo sa primenom semaglutida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez prilikom lečenja ovih pacijenata semaglutidom (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rybelsus kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Rybelsus je tableta koja se uzima oralno jednom dnevno.

• Ovaj lek treba uzimati na prazan želudac u bilo koje doba dana.
• Treba progutati celu tabletu sa gutljajem vode (najviše pola čaše vode što odgovara količini od 120 mL). Tablete se ne smeju lomiti, drobiti ili žvakati, jer nije poznato da li to utiče na resorpciju semaglutida.
• Pacijenti moraju sačekati najmanje 30 minuta pre uzimanja hrane ili pića, ili uzimanja drugih oralnih lekova. Resorpcija semaglutida se smanjuje u slučaju da je taj period kraći od 30 minuta (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, naziv leka i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Opšte informacije

Semaglutid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 niti u terapiji dijabetesne ketoacidoze. Dijabetesna ketoacidoza prijavljena je kod pacijenata zavisnih od insulina nakon naglog prekida ili smanjenja doze insulina kada je započeto lečenje agonistom GLP-1 receptora (videti odeljak 4.2).

Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lekom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association), i iz tog razloga primena semaglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Nema terapijskog iskustva sa primenom semaglutida kod pacijenata sa barijatrijskim hirurškim intervencijama.

Dejstva na gastrointestinalni trakt

Primena agonista GLP-1 receptora može biti povezana sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama koje mogu izazvati dehidrataciju, što u retkim slučajevima može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Pacijente koji se leče semaglutidom treba obavestiti o potencijalnom riziku od dehidratacije zbog gastrointestinalnih neželjenih dejstava i savetovati ih da preduzmu mere opreza kako bi izbegli gubitak tečnosti.

Akutni pankreatitis

Kod primene agonista GLP-1 receptora primećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa primenom semaglutida; a ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, primena semaglutida ne sme se ponovo započeti. Potreban je oprez kod pacijenata koji u anamnezi imaju pankreatitis.

Hipoglikemija

Pacijenti koji su na terapiji semaglutidom u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije (videti odeljak 4.8). Rizik od hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem doze derivata sulfoniluree ili insulina na početku lečenja semaglutidom (videti odeljak 4.2).

Dijabetesna retinopatija

Kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom koji su na terapiji insulinom i semaglutidom primenjenim supkutano, zabeležen je povećan rizik od razvoja komplikacija dijabetesne retinopatije, rizik koji se ne može isključiti prilikom oralne primene semaglutida (videti podatke u odeljku 4.8). Potreban je oprez pri primeni semaglutida kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom. Ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti i lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze povezano je sa privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, ali ne može se isključiti mogućnost da do ove pojave dovode drugi mehanizmi. Dugoročna regulacija glikemije smanjuje rizik od dijabetesne retinopatije.

Odgovor na terapiju

Preporučuje se poštovanje režima doziranja kako bi se postiglo optimalno delovanje semaglutida. Ukoliko je odgovor na lečenje semaglutidom slabiji od očekivanog, lekar koji sprovodi lečenje treba da bude

svestan da je resorpcija semaglutida vrlo varijabilna i može biti minimalna (2-4% pacijenata neće imati nikakvu izloženost), i da je apsolutna bioraspoloživost semaglutida mala.

Sadržaj natrijuma

Jedna tableta ovog leka sadrži 23 mg natrijuma, što odgovara 1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu, prema preporukama SZO.

Semaglutid odlaže pražnjenje želuca što može uticati na resorpciju drugih oralno primenjenih lekova. Uticaj semaglutida na druge lekove

Tiroksin

Ukupna izloženost (vrednost PIK) tiroksinu (prilagođeno endogenim koncentracijama) povećala se za 33% nakon primene pojedinačne doze levotiroksina. Maksimalna izloženost (Cmax) ostala je nepromenjena.

Treba razmotriti praćenje parametara štitne žlezde prilikom istovremenog lečenja pacijenata semaglutidom i levotiroksinom.

Varfarin

Semaglutid nije promenio vrednost PIK ili Cmax R- i S-varfarina nakon primene jedne doze varfarina, i nije bilo klinički značajnog uticaja na farmakodinamska svojstva varfarina izmerenih međunarodnim normalizovanim odnosom (engl. International Normalised Ratio, INR). Međutim, nakon uvođenja terapije semaglutidom kod pacijenata na terapiji varfarinom ili drugim derivatima kumarina, preporučuje se češće praćenje INR-a.

Rosuvastatin

Vrednost PIK rosuvastatina povećan je za 41% [90% CI: 24; 60] kada je primenjen u kombinaciji sa semaglutidom. Na osnovu širokog terapijskog indeksa rosuvastatina, obim promena u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Digoksin, oralni kontraceptivi, metformin, furosemid

Nije zabeležena klinički značajna promena vrednosti PIK ili Cmax digoksina, oralnih kontraceptiva (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel), metformina ili furosemida kada se primenjuju istovremeno sa semaglutidom.

Interakcije sa lekovima koji imaju vrlo malu bioraspoloživost (F: 1%) nisu procenjivane. Uticaj drugih lekova na semaglutid

Omeprazol

Nije zabeležena klinički značajna promena vrednosti PIK ili Cmax semaglutida kada se uzima istovremeno sa omeprazolom.

U ispitivanju farmakokinetike semaglutida primenjenog istovremeno sa pet drugih tableta, vrednost PIK semaglutida se smanjila za 34%, a Cmax za 32%. Ovo upućuje na zaključak da prisustvo više tableta u želucu utiče na apsorpciju semaglutida ako se primenjuju istovremeno. Nakon primene semaglutida, pacijenti treba da sačekaju 30 minuta pre uzimanja drugih oralno primenjenih lekova (videti odeljak 4.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu se preporučuje korišćenje kontracepcije tokom terapije semaglutidom. Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Postoje ograničeni podaci o primeni semaglutida kod trudnica. Stoga, semaglutid se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Ako pacijentkinja planira trudnoću ili zatrudni, terapiju semaglutidom treba prekinuti. Terapiju semaglutidom treba prekinuti najmanje 2 meseca pre planirane trudnoće zbog dugog poluvremena eliminacije (videti odeljak 5.2).

Dojenje

Kod pacova u periodu laktacije semaglutid, natrijum salkaprozat i/ili njihovi metaboliti izlučivali su se u mleko. S obzirom na to da se ne može isključiti rizik za odojče, lek Rybelsus ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Uticaj semaglutida na plodnost kod ljudi nije poznat. Semaglutid nije uticao na plodnost mužjaka pacova. Kod ženki pacova, zabeleženo je povećanje dužine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama povezanim sa gubitkom telesne mase ženki (videti odeljak 5.3).

Semaglutid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanjanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kada se primenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, pacijente treba savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilom i rukuju mašinama (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

U 10 ispitivanja faze 3a, 5707 pacijenata bilo je izloženo samo semaglutidu ili semaglutidu u kombinaciji sa drugim lekovima koji snižavaju koncentraciju glukoze. Trajanje lečenja kretalo se od 26 nedelja do 78 nedelja. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima bila su gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu (veoma često), dijareju (veoma često) i povraćanje (često).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 su navedene neželjene reakcije utvrđene u svim ispitivanjima faze 3a kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (dodatno opisano u odeljku 5.1). Učestalosti neželjenih reakcija zasnovane su na objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda.

Neželjena dejstva su u nastavku navedena prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često: (≥ 1/10); često: (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno: (≥ 1/1000 do

< 1/100); retko: (≥ 1/10000 do < 1/1000); i veoma retko: (< 1/10000). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva iz kontrolisanih ispitivanja faze 3a

a) Hipoglikemija definisana kao koncentracija glukoze u krvi <3,0 mmol/L ili <54 mg/dL

b) Komplikacije dijabetesne retinopatije obuhvataju: retinalnu fotokoagulaciju, lečenje intravitrealnim lekovima, vitrealnu hemoragiju i slepilo povezano sa dijabetes melitusom (povremeno). Učestalost se zasniva na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sa supkutano primenjenim semaglutidom, ali se ne može isključiti da se utvrđeni rizik od komplikacija dijabetesne retinopatije odnosi i na lek Rybelsus.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Teška hipoglikemija je prvenstveno zabeležena prilikom primene semaglutida istovremeno sa derivatima sulfoniluree (<0,1% ispitanika, <0,001 događaja/pacijent-godini) ili insulinom (1,1% ispitanika, 0,013 događaja/pacijent- godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001 događaja/pacijent-godini)

zabeleženo je kada je semaglutid primenjivan u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima osim derivata sulfoniluree.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Mučnina se javila kod 15%, dijareja kod 10% i povraćanje kod 7% pacijenata lečenih semaglutidom. Većina događaja bila je blage do umerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida lečenja kod 4% ispitanika. Događaji su najčešće prijavljivani tokom prvih meseci lečenja.

Učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je

<0,1% uz semaglutid, odnosno 0,2% uz komparator. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,1% uz semaglutid i 0,2% uz placebo (videti odeljak 4.4).

Komplikacije dijabetesne retinopatije

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju sa supkutano primenjenim semaglutidom učestvovalo je 3297 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, sa velikim kardiovaskularnim rizikom, dugotrajnim dijabetes melitusom i slabom regulacijom koncentracije glukoze u krvi. Tokom ovog ispitivanja, presudni događaji komplikacija dijabetesne retinopatije javili su se kod više pacijenata lečenih supkutano primenjenim semaglutidom (3,0%) u poređenju sa placebom (1,8%). To je uočeno kod pacijenata sa potvrđenom dijabetesnom retinopatijom koji su lečeni insulinom. Razlika u lečenju javila se rano i trajala je tokom celog ispitivanja. Sistemska procena komplikacija dijabetesne retinopatije sprovedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sa supkutano primenjenim semaglutidom. U kliničkim ispitivanjima leka Rybelsus u trajanju do 18 meseci, u kojima je učestvovalo 6352 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2, neželjena dejstva povezana sa dijabetesnom retinopatijom prijavljena su kod sličnog udela ispitanika lečenih semaglutidom (4,2%) i komparatorima (3,8%).

Imunogenost

U skladu sa mogućim imunogenim svojstvima lekova koji sadrže proteine ili peptide, kod pacijenata se tokom lečenja semaglutidom mogu razviti antitela na semaglutid. Udeo ispitanika koji su bili pozitivni na antitela na semaglutid u bilo kom trenutku nakon početka ispitivanja bio je mali (0,5%) i ni kod jednog ispitanika nisu se razvila neutrališuća antitela na semaglutid, kao ni antitela na semaglutid sa neutrališućim dejstvom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.

Ubrzan rad srca

Ubrzan rad srca primećen je kod primene agonista GLP-1 receptora. Tokom ispitivanja u fazi 3a, kod pacijenata lečenih lekom Rybelsus primećena je srednja vrednost povećanja srčane frekvencije za 0 do 4 otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu vrednost od 69 do 76.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Efekti predoziranja semaglutidom u kliničkim studijama mogli bi se povezati sa gastrointestinalnim poremećajima. U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće potporno lečenje u skladu sa kliničkom procenom stanja pacijenta i simptomima. Možda će biti potrebno duže praćenje i lečenje tih simptoma, uzimajući u obzir dugo poluvreme eliminacije semaglutida od približno 1 nedelje (videti odeljak 5.2). Ne postoji specifičan antidot za predoziranje semaglutidom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u terapiji dijabetesa (antidijabetici), analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATC šifra: A10BJ06 Mehanizam dejstva

Semaglutid je GLP-1 analog, 94% sekvencijalni homolog humanog GLP-1. Semaglutid deluje kao agonist GLP-1 receptora, koji se selektivno vezuje i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mesto dejstva nativnog GLP-1.

GLP-1 je fiiziološki hormon sa višestrukim delovanjem u regulaciji glukoze i apetita, kao i delovanjem na kardiovaskularni sistem. Dejstva na koncentraciju glukoze i apetit specifično se ostvaruju preko GLP-1 receptora u pankreasu i mozgu.

Semaglutid smanjuje koncentraciju glukoze u krvi tako što stimuliše izlučivanje insulina i smanjuje izlučivanje glukagona kad je koncentracija glukoze u krvi velika. Mehanizam smanjenja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Za vreme hipoglikemije, semaglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam delovanja semaglutida ne zavisi od načina primene.

Semaglutid smanjuje telesnu masu i količinu masnog tkiva sniženjem unosa energije, što uopšteno uključuje smanjenje apetita. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za masnom hranom.

GLP-1 receptori su eksprimirani u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima. U kliničkim ispitivanjima semaglutid ima povoljan efekat na vrednost lipida u plazmi, snižava sistolni krvni pritisak i smanjuje inflamaciju. U ispitivanjima na životinjama, semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze sprečavanjem progresije plaka aorte i smanjenjem inflamacije plaka.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamske procene opisane u nastavku izvršene su sa oralno primenjenim semaglutidom posle 12 nedelja lečenja.

Koncentracija glukoze našte i postprandijalno

Semaglutid smanjuje koncentraciju glukoze našte i postprandijalno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, lečenje semaglutidom rezultiralo je relativnim smanjenjem koncentracije u poređenju sa placebom od 22% [13; 30] za koncentraciju glukozu našte i 29% [19; 37] za postprandijalnu koncentraciju glukoze.

Izlučivanje glukagona

Semaglutid smanjuje postprandijalnu koncentraciju glukagona. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, primena semaglutida dovela je do sledećih relativnih smanjenja koncentracija glukagona u poređenju sa placebom: postprandijalni odgovor glukagona od 29% [15; 41].

Pražnjenje želuca

Semaglutid prouzrokuje blago odloženo rano postprandijalno pražnjenje želuca, sa izloženosti paracetamola (PIK0-1h) 31% [13; 46] manjom u prvom satu posle obroka, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.

Koncentracija lipida našte i postprandijalno

U poređenju sa placebom, semaglutid je smanjio koncentraciju triglicerida i lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) holesterola (engl. very-low-density lipoproteins, VLDL) našte za 19% [8; 28] odnosno 20% [5; 33]. Odgovor postprandijalnih koncentracija triglicerida i VLDL holesterola na obrok sa velikim udelom masnoća smanjen je za 24% [9; 36], odnosno 21% [7; 32]. ApoB48 smanjen je našte za 25%

[2; 42], odnosno postprandijalno za 30% [15; 43]. Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Rybelsus procenjivane su u osam globalnih, randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3a. U sedam ispitivanja primarni cilj bio je procena glikemijske efikasnosti; u jednom ispitivanju primarni cilj bio je procena kardiovaskularnih ishoda.

Ispitivanja su obuhvatila 8842 randomizovana pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 (5169 lečenih semaglutidom), uključujući 1165 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečna starost pacijenata bila je 61 godinu (raspon od 18 do 92 godine), sa 40% pacijenata starosti ≥ 65 godina i 8% starosti ≥ 75 godina. Efikasnost semaglutida upoređena je sa placebom ili aktivnom kontrolnom terapijom (sitagliptin, empagliflozin i liraglutid).

Na efikasnost semaglutida nisu uticale godine starosti na početku, pol, rasa, etničko poreklo, telesna masa, vrednost ITM, trajanje dijabetes melitusa, bolesti gornjeg gastrointestinalnog trakta, ni stepen oštećenja bubrežne funkcije.

PIONEER 1 – Monoterapija

U 26-nedeljnom dvostruko slepom ispitivanju, 703 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2, koji nije odgovarajuće regulisan dijetetskim režimom ishrane i fizičkim aktivnostima, randomizovani su na semaglutid u dozi od 3 mg, semaglutid u dozi od 7 mg, semaglutid u dozi od 14 mg ili placebo jednom dnevno.

Tabela 2 Rezultati 26-nedeljnog ispitivanja monoterapije semaglutidom u poređenju sa placebom (PIONEER 1)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće.

PIONEER 2 – Semaglutid u odnosu na empagliflozin, oba u kombinaciji sa metforminom

U 52-nedeljnom otvorenom ispitivanju, 822 pacijenta sa dijabetesom tip 2 randomizovani su na semaglutid u dozi od 14 mg jednom dnevno ili empagliflozin u dozi od 25 mg jednom dnevno, oba u kombinaciji sa metforminom.

Tabela 3 Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja u kome se vršilo poređenje semaglutida sa empagliflozinom (PIONEER 2)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće.

PIONEER 3 – Semaglutid u odnosu na sitagliptin, oba u kombinaciji sa metforminom ili metforminom i sulfonilureom

U 78-nedeljnom dvostruko slepom, dvostruko-zamenskom ispitivanju, 1864 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 randomizovani su na semaglutid u dozi od 3 mg, semaglutid u dozi od 7 mg, semaglutid u dozi od 14 mg ili sitagliptin u dozi od 100 mg jednom dnevno, svi u kombinaciji samo sa metforminom ili sa metforminom i sulfonilureom. Smanjenje HbA1c i telesne mase održavano je tokom svih 78 nedelja trajanja ispitivanja.

Tabela 4 Rezultati 78-nedeljnog ispitivanja u kome se vršilo poređenje semaglutida sa sitagliptinom (PIONEER 3)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos šansi.

PIONEER 4 – Semaglutid u odnosu na liraglutid i placeba, sve u kombinaciji sa metforminom ili sa metforminom i inhibitorom SGLT2

U 52-nedeljnom, dvostruko slepom, dvostruko-zamenskom ispitivanju, 711 pacijenata sa dijabetesom tip 2 randomizovano je na semaglutid u dozi od 14 mg, liraglutid u dozi od 1,8 mg u obliku supkutane injekcije ili placebo jednom dnevno, sve u kombinaciji sa metforminom ili sa metforminom i inhibitorom SGLT2.

Tabela 5 Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja u kome je vršeno poređenje semaglutida sa liraglutidom i placebom (PIONEER 4)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće, a u odnosu na placebo.

PIONEER 5 – Semaglutid u odnosu na placebo, oba u kombinaciji samo sa bazalnim insulinom, metforminom i bazalnim insulinom ili metforminom i/ili sulfonilureom, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega

U 26-nedeljnom dvostruko slepom ispitivanju, 324 pacijenta sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) randomizovani su na semaglutid u dozi od 14 mg ili placebo jednom dnevno. Ispitivani lek je dodat stabilnom antidijabetičkom režimu pacijenta pre ispitivanja.

Tabela 6 Rezultati 26-nedeljnog ispitivanja u kome je vršeno poređenje semaglutida sa placebom kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (PIONEER 5)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće.

PIONEER 7 – Semaglutid u odnosu na sitagliptin, oba u kombinaciji sa metforminom, inhibitorima SGLT2, sulfonilureom ili tiazolidindionima. Ispitivanje sa fleksibilnim prilagođavanjem doze

U 52-nedeljnom otvorenom ispitivanju, 504 pacijenta sa dijabetesom tip 2 randomizovana su na semaglutid (fleksibilna prilagođavanja doze od 3 mg, 7 mg, i 14 mg jednom dnevno) ili sitagliptin od

100 mg jednom dnevno, sve u kombinaciji sa 1 do 2 oralno primenjena leka za smanjenje koncentracije glukoze (metformin, inhibitori SGLT2, sulfonilurea ili tiazolidindioni). Doza semaglutida je prilagođavana na svakih 8 nedelja na osnovu glikemijskog odgovora pacijenta i podnošljivosti. Doza sitagliptina od 100 mg bila je fiksna. Efikasnost i bezbednost semaglutida procenjivani su u 52. nedelji.

U 52. nedelji, udeo pacijenata lečenih semaglutidom u dozi od 3 mg, 7 mg i 14 mg bio je približno 10%, 30% odnosno 60%.

Tabela 7 Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja sa fleksibilnim prilagođavanjem doze u kome se vršilo poređenje semaglutida sa sitagliptinom (PIONEER 7)

1 Bez obzira na prekid lečenja (16,6% pacijenata sa fleksibilnom dozom semaglutina i 9,2% sa sitagliptinom, pri čemu je 8,7% odnosno 4% bilo zbog neželjenih događaja) ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost (za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće).

PIONEER 8 – Semaglutid u odnosu na placebo, oba u kombinaciji sa insulinom sa ili bez metformina

U 52-nedeljnom, dvostruko slepom ispitivanju, 731 pacijent sa dijabetesom tip 2 koji nije adekvatno kontrolisan insulinom (bazalni, bazalno/bolusni ili premiks) sa metfominom ili bez njega, randomizovani su na semaglutid u dozi od 3 mg, semaglutid u dozi od 7 mg, semaglutid u dozi od 14 mg ili placebo jednom dnevno.

Tabela 8 Rezultati 52-nedeljnog ispitivanja u kome se vršilo poređenje semaglutida sa placebom u kombinaciji sa insulinom (PIONEER 8)

1 Bez obzira na prekid lečenja ili uvođenje leka za hitno ublažavanje simptoma (model mešovitog uzorka sa višestrukim umetanjem). *p<0,001 (dvostrano bez prilagođavanja) za superiornost, kontrolisano za višestrukost. §p<0,05, nije kontrolisano za višestrukost; za stavku “Pacijenti koji su postigli HbA1c<7,0%”, p-vrednost predstavlja odnos verovatnoće. + U 52. nedelji ukupna dnevna doza insulina bila je statistički značajno manja sa semaglutidom nego sa placebom.

Kardiovaskularna procena

U dvostruko slepom ispitivanju (PIONEER 6), 3183 pacijenta sa dijabetesom tip 2 i velikim kardiovaskularnim rizikom randomizovani su da primaju lek Rybelsus od 14 mg jednom dnevno ili placebo kao dodatak standardnom lečenju. Medijana perioda praćenja bila je 16 meseci.

Primarni parametar praćenja bio je vreme od randomizacije do prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE): smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove da se uključe u ispitivanje bili su: starosti 50 godina ili stariji i sa ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću i/ili hroničnim oboljenjem burega, ili starosti 60 godina ili stariji i samo sa faktorima kardovaskularnog rizika. Ukupno 1797 pacijenata (56,5%) imalo je ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje bez hroničnog oboljenja bubrega, 354 (11,1%) imalo je samo

hronično oboljenje bubrega, dok je 544 (17,1%) pacijenata imalo i kardiovaskularno oboljenje i oboljenje bubrega. 488 pacijenata (15,3%) imali su samo faktore kardiovaskularnog rizika. Prosečna starost na početku ispitivanja bila je 66 godina, a 68% pacijenata bili su muškarci. Prosečno trajanje dijabetesa bilo je 14,9 godina, a srednja vrednost ITM bila je 32,3 kg/m2. Anamneza je obuhvatila moždani udar (11,7%) i infarkt miokarda (36,1%).

Ukupan broj prvih MACE događaja bio je 137: 61 (3,8%) kod pacijenata koji su bili na terapiji semaglutidom i 76 (4,8%) sa placebom. Analizom vremena do prvog MACE događaja postignut je rezultat HR od 0,79 [0,57; 1,11]95% CI.

Vreme od randomizacije (nedelja) Rybelsus Placebo

Kriva kumulativne učestalosti primarnog ishoda (koji se sastoji od smrti izazvane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda) uz smrt koja nije izazvana kardiovaskularnim događajem kao konkurentni rizik.

CI: interval pouzdanosti (engl. Confidence interval), HR: Hazard ratio

Grafikon 1 Kumulativna učestalost prvog pojavljivanja MACE događaja u ispitivanju PIONEER 6

Efekat terapije za primarni složen parametar praćenja i njegove komponente u ispitivanju PIONEER 6 prikazani su na Grafikonu 2.

Resorpcija

Oralno primenjen semaglutid ima malu apsolutnu bioraspoloživost i varijabilnu resorpciju. Dnevna primena u skladu sa preporučenim doziranjem u kombinaciji sa dugim poluvremenom eliminacije smanjuje fluktuaciju izloženosti iz dana u dan.

Farmakokinetika semaglutida opširno je opisana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetesom tip 2. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija semaglutida u plazmi dostignuta je 1 sat posle primene doze. Izloženost u stanju ravnoteže postignuta je posle 4-5 nedelja primene jednom dnevno. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, prosečne koncentracije u stanju ravnoteže bile su približno 6,7 nanomol/L sa semaglutidom u dozi od 7 mg i 14,6 nanomol/L sa semaglutidom u dozi od 14 mg; kod 90% ispitanika lečenih semaglutidom u dozi od 7 mg prosečna koncentracija bila je između 1,7 i 22,7 nanomol/L, a 90% ispitanika lečenih semaglutidom u dozi od 14 mg imalo je prosečnu koncentraciju između 3,7 i 41,3 nanomol/L. Sistemska izloženost semaglutidu povećavala se proporcionalno dozi.

Na osnovu podataka in vitro, natrijum salkaprozat olakšava resorpciju semaglutida. Resorpcija semaglutida uglavnom se obavlja u želucu.

Procenjena bioraspoloživost semaglutida je približno 1% nakon oralne primene. Varijabilnost resorpcije između ispitanika bila je velika (koeficijent varijacije iznosio je približno 100%). Procena intraindividualne varijabilnosti bioraspoloživosti nije bila pouzdana.

Resorpcija semaglutida smanjuje se ako se uzima sa hranom ili velikom količina vode. Duži period bez uzimanja hrane nakon primenjene doze rezultira većom resorpcijom.

Distribucija

Procenjen apsolutni volumen distribucije iznosi približno 8 L kod ispitanika sa dijabetesom tip 2. Semaglutid se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99%).

Biotransformacija

Semaglutid se metaboliše proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Očekuje se da enzim neutralna endopeptidaza (NEP) učestvuje u metabolizmu semaglutida.

Eliminacija

Primarni putevi izlučivanja materija povezanih sa semaglutidom su putem urina i stolice. Približno 3% resorbovane doze izlučuje se kao nepromenjeni semaglutid putem urina.

Sa poluvremenom eliminacije od približno 1 nedelje, semaglutid će biti prisutan u krvotoku oko 5 nedelja nakon poslednje primenjene doze. Klirens semaglutida kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 je otprilike 0,04 L/h.

Prevođenje sa oralne na supkutanu primenu (s.c.)

Efekat prevođenja sa oralne primene semaglutida na supkutanu ne može se lako predvideti zbog velike farmakokinetičke varijabilnosti oralno primenjenog semaglutida. Izloženost semaglutidu u dozi od 14 mg primenjenog oralno jednom dnevno uporediva je sa supkutanom primenjenim semaglutidom u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno. Još nije utvrđena oralna doza koja odgovara supkutano primenjenom semaglutidu od 1,0 mg.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Starosna dob nije imala nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, koja su proučavala pacijente do 92 godine starosti.

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku semaglutida.

Rasa i etničko poreklo

Rasa (pripadnici bele, crne rase ili afro-amerikanci, azijati) i etničko poreklo (hispano ili latino, ne- hispano ili ne-latino) nisu imali nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida.

Telesna masa

Telesna masa je imala uticaj na izloženost semaglutidu. Veća telesna masa bila je povezana sa manjom izloženošću. Semaglutid je obezbedio odgovarajuću sistemsku izloženost za telesnu masu u rasponu od 40 kg do 188 kg procenjenih u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika semaglutida procenjena je kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega koji su na dijalizi u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom burega u ispitivanju sa dozama semaglutida primenjenim jednom dnevno 10 uzastopnih dana. To se pokazalo i za ispitanike sa dijabetesom tip 2 i oštećenjem funkcije bubrega na osnovu podataka iz ispitivanja faze 3a.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika semaglutida procenjena je kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre u ispitivanju sa dozama semaglutida primenjenim jednom dnevno 10 uzastopnih dana.

Bolest gornjeg dela gastrointestinalnog trakta

Bolest gornjeg dela gastrointestinalnog trakta (hronični gastritis i/ili gastroezofagealno refluksno oboljenje) nije uticala na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. Farmakokinetika je procenjena kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa bolešću gornjeg dela gastrointestinalnog trakta ili bez nje, koji su primali dozu semaglutida jednom dnevno 10 uzastopnih dana. To se pokazalo i za ispitanike sa dijabetesom tip 2 i bolešću gornjeg dela gastrointestinalnog trakta na osnovu podataka iz ispitivanja faze 3a.

Pedijatrijska populacija

Semaglutid nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike za primenu leka kod ljudi.

Tumori C-ćelija tireoidne žlezde koji nisu doveli do smrtnog ishoda, uočeni kod glodara, predstavljaju efekat klase agonista GLP-1 receptora. U dvogodišnjim studijama karcinogenosti sprovedenim na pacovima i miševima, semaglutid je prouzrokovao tumore C-ćelija tireoidne žlezde pri klinički značajnoj izloženosti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa terapijom ovim lekom. Tumori C- ćelija kod glodara prouzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim GLP-1 receptor posredovanim mehanizmom na koji su glodari posebno osetljivi. Smatra se da bi značaj ovih podataka za primenu kod ljudi trebalo da bude mali, ali se ne može u potpunosti isključiti.

Ispitivanja plodnosti kod pacova pokazala su da semaglutid nije uticao na reproduktivno ponašanje, niti plodnost mužjaka. Kod ženki pacova, zabeleženo je produženje estrusa i malo smanjenje lutealne faze (ovulacije) pri dozama povezanim sa gubitkom telesne mase majke.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod pacova, semaglutid je prouzrokovao embriotoksičnost prilikom izlaganja ispod klinički značajnih vrednosti. Semaglutid je prouzrokovao značajno smanjenje telesne mase majke i smanjenje preživljavanja i rasta embriona. Kod fetusa su zabeležene velike koštane i visceralne malformacije, uključujući uticaj na duge kosti, rebra, kičmeni stub, rep, krvne sudove i moždane komore. Mehanističke procene pokazale su da je embriotoksičnost uključivala oštećenje snabdevanja hranljivim supstancama za embrion putem žumančane kese pacova, što je posredovano preko GLP-1 receptora. Zbog različite anatomije i funkcije žumančane kese među vrstama, i zbog odsustva eksprimiranja receptora GLP-1 u žumančanoj kesi primata izuzev ljudi, smatra se da je malo verovatno da bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan uticaj semaglutida na fetus ne može se isključiti.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod zečeva i makaki majmuna (cynomolgus), zabeležen je povećan broj prekida trudnoće i blago povećana incidencija fetalnih anomalija pri klinički značajnim izloženostima. Navedeni rezultati su se poklopili sa značajnim gubitkom telesne mase majki do 16%. Nije poznato da li su ti efekti povezani sa manjim unosom hrane majki kao direktni GLP-1 efekat.

Postnatalni rast i razvoj procenjeni su kod makaki majmuna (cynomolgus). Mladunci su bili malo manji nakon porođaja, ali su se oporavili tokom perioda laktacije.

Kod mladih pacova, semaglutid je prouzrokovao odloženo seksualno sazrevanje kod mužjaka i ženki. Ta kašnjenja nisu imala uticaj na plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kog pola, kao ni na sposobnost ženki da održe trudnoću.

Natrijum-salkaprozat Povidon K90

Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat

Nije primenljivo.

Rybelsus, 3 mg, tablete: 24 meseca Rybelsus, 7 mg, tablete: 30 meseci Rybelsus, 14 mg, tablete: 30 meseci.

Čuvati u originalnom blister pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Ovaj lek ne zahteva nikakve posebne temperaturne uslove čuvanja.

Alu/Alu blisteri.

Veličina pakovanja za tablete od 3 mg: 30 tableta. Veličina pakovanja za tablete od 7 mg: 30 tableta. Veličina pakovanja za tablete od 14 mg: 30 tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rybelsus sadrži aktivnu supstancu semaglutid. To je lek koji se koristi za smanjivanje vrednosti šećera u krvi.

Lek Rybelsus se koristi za lečenje dijabetesa tip 2 kod odraslih osoba (starosti 18 i više godina), koji se ne može kontrolisati samo režimom ishrane i fizičkim aktivnostima:

• samostalno – kada ne možete koristiti metformin (drugi lek za lečenje dijabetesa) ili
• sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa – kada oni nisu dovoljni za regulaciju vrednosti šećera u krvi. To mogu biti lekovi koji se uzimaju oralno ili koji se primenjuju injekcijom, kao što je insulin.

Važno je da nastavite da se pridržavate režima ishrane i fizičkih aktivnosti prema uputstvima svog lekara, farmaceuta ili medicinske sestre.

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 je stanje u kojem Vaše telo ne proizvodi dovoljno insulina, a insulin koji Vaše telo proizvodi ne smanjuje koncentracije šećera u krvi koliko bi trebalo. U nekim slučajevima, Vaše telo može proizvoditi previše šećera u krvi. Ako imate povećanu koncentraciju šećera u krvi, i ako takvo stanje potraje duži vremenski period, to može dovesti do štetnih posledica kao što su bolesti srca, bolesti bubrega, poremećaji oka i slaba cirkulacija u ekstremitetima (rukama i nogama). Zato je važno održavati vrednost šećera u krvi unutar normalnog raspona.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na semaglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rybelsus.

Praćenje

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, zabeležite ime i broj serije (nalaze se na kutiji i blisteru) leka koji uzimate, pa dostavite i taj podatak u slučaju da prijavljujete neko neželjeno dejstvo.

Opšte informacije:

Ovaj lek nije isti kao insulin i zato ga ne smete koristiti ako:

• imate dijabetes tip 1 (Vaše telo uopšte ne proizvodi insulin)
• razvijete dijabetesnu ketoacidozu. To je komplikacija dijabetesa sa velikom koncentracijom šećera u krvi, otežanim disanjem, konfuzijom, prekomernom žeđi, slatkim mirisom daha ili slatkim ili metalnim ukusom u ustima.

Problemi sa želucem i crevima

Tokom lečenja ovim lekom, možete osetiti mučninu ili povraćati ili imati dijareju. Ova neželjena dejstva mogu izazvati dehidrataciju (gubitak tečnosti). Važno je piti dovoljno tečnosti kako bi se sprečila pojava dehidratacije. To je posebno važno ako imate probleme sa bubrezima. Ako imate neka pitanja ili nedoumice, obratite se svom lekaru.

Jak i uporan bol u stomaku koji može biti znak zapaljenja pankreasa

Ako imate jak i uporan bol u predelu stomaka – odmah idite kod lekara jer bi to mogao biti znak zapaljenja pankreasa (akutni pankreatitis).

Mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija)

Uzimanje leka Rybelsus zajedno sa lekom koji sadrži derivat sulfoniluree ili sa insulinom može povećati rizik od pojave male koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija). Pogledajte odeljak 4 za znake upozorenja na male koncentracije šećera u krvi.

Lekar Vam može reći da proverite koncentracije šećera u krvi. To će pomoći Vašem lekaru da odluči da li je potrebno da se promeni doza derivata sulfoniluree ili insulina, kako bi se smanjio rizik od pojave male koncentracije šećera u krvi.

Bolest oka prouzrokovana dijabetesom (retinopatija)

Nagla poboljšanja u regulaciji šećera u krvi mogu dovesti do privremenog pogoršanja bolesti oka prouzrokovane dijabetesom. Obavestite svog lekara ako imate bolest oka izazvanu dijabetesom i primetite probleme sa očima tokom uzimanja ovog leka.

Odgovor na lečenje

Ako je odgovor na lečenje semaglutidom slabiji od očekivanog, to može biti posledica slabe resorpcije izazvane varijabilnošću u resorpciji i malom apsolutnom bioraspoloživošću. Za optimalni učinak semaglutida, pratite uputstva data u odeljku 3.

Deca i adolescenti

Primena ovog leka se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer bezbednost i efikasnost u ovoj starosnoj grupi nisu ustanovljeni.

Drugi lekovi i lek Rybelsus

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru obavestite ako uzimate lekove koji sadrže bilo koji od sledećih lekova:

• levotiroksin koji se uzima za lečenje bolesti štitne žlezde. To je važno zato što će Vaš lekar možda morati da proveri vrednost hormona štitne žlezde ako uzimate lek Rybelsus zajedno sa levotiroksinom.
• varfarin ili druge slične lekove koji se uzimaju oralno za sprečavanje zgrušavanja krvi (oralni antikoagulansi). Možda će biti potrebno češće ispitivanje krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi.
• ako primate insulin, Vaš lekar će Vam reći kako da smanjite dozu insulina i preporučiće Vam da češće kontrolišete koncentraciju šećera u krvi, kako biste izbegli hiperglikemiju (velika koncentracija šećera u krvi) i dijabetesnu ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa koja se javlja ako organizam ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek se ne sme uzimati tokom trudnoće jer nije poznato da li može uticati na Vašu bebu. Zato se preporučuje korišćenje kontracepcije za vreme uzimanja ovog leka. Ako želite da zatrudnite, posavetujte se sa lekarom kako da promenite svoju terapiju, jer treba da prekinete sa primenom ovog leka najmanje dva meseca pre trudnoće. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmah se obratite svom lekaru, jer će biti potrebno promeniti Vašu terapiju.

Nemojte uzimati ovaj lek ukoliko dojite, jer nije poznato da li prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako uzimate ovaj lek u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili insulinom, može doći do pojave niskog nivoa šećera u krvi (hipoglikemija), što može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako osetite bilo kakve znake male koncentracije šećera u krvi. Vidite odeljak 2 “Upozorenja i mere opreza” za informacije o povećanom riziku od male koncentracije šećera u krvi i odeljak 4 za znake upozorenja na malu koncentraciju šećera u krvi. Obratite se svom lekaru za dodatne informacije.

Lek Rybelsus sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 23 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

• Početna doza je jedna tableta od 3 mg jednom dnevno u trajanju od mesec dana.
• Posle mesec dana, lekar će Vam povećati dozu na 7 mg jednom dnevno.
• Lekar Vam može povećati dozu na 14 mg jednom dnevno ukoliko dozom od 7 mg jednom dnevno nije postignuta odgovarajuća regulacija šećera u krvi.

Lekar će propisati jačinu leka koja je Vama potrebna. Nemojte menjati dozu leka ako Vam lekar to nije rekao. Ne preporučuje se uzimanje 2 tablete od 7 mg radi postizanja dejstva jedne tablete od 14 mg, jer takva primena nije ispitana.

Uzimanje leka

• Tabletu leka Rybelsus uzmite na prazan želudac u bilo koje doba dana.
• Progutajte celu tabletu leka Rybelsus sa gutljajem vode (do 120 mL). Nemojte lomiti, drobiti ili žvakati tabletu, jer nije poznato da li to utiče na resorpciju semaglutida.
• Nakon uzimanja tablete leka Rybelsus pričekajte najmanje 30 minuta pre prvog dnevnog obroka ili pića ili uzimanja drugih lekova za oralnu primenu. Period čekanja kraći od 30 minuta snižava resorpciju semaglutida.

Ako ste uzeli više leka Rybelsus nego što treba

Ako uzmete više leka Rybelsus nego što je trebalo, odmah obavestite svog lekara. Mogu se pojaviti neželjena dejstva kao što je mučnina.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rybelsus

Ako zaboravite da uzmete svoju dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite svoju uobičajenu dozu sledećeg dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rybelsus

Nemojte prestati da uzimate lek Rybelsus bez konsultacija sa svojim lekarom. Ukoliko prestanete da ga uzimate, koncentracija šećera u krvi može se povećati.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• komplikacije bolesti oka izazvane dijabetesom (retinopatija). Obavestite svog lekara ako primetite bilo kave probleme sa očima, kao što su promene vida, tokom lečenja ovim lekom.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije). Odmah zatražite medicinsku pomoć i što pre obavestite svog lekara ako osetite simptome kao što su problemi sa disanjem, oticanje lica i grla, zviždanje u grudima, ubrzani otkucaji srca, bleda i hladna koža, vrtoglavica ili slabost.
• zapaljenje pankreasa (akutni pankreatitis) koje može izazvati jak i dugotrajan bol u predelu stomaka i leđa. Odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koji od tih simptoma.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina - obično prolazi sa vremenom
• proliv - obično prolazi sa vremenom
• mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kad se ovaj lek uzima istovremeno sa lekovima koji sadrže sulfonilureu ili insulin. Lekar Vam može smanjiti dozu tih lekova pre nego što započnete sa upotrebom ovog leka.

Znaci upozorenja na malu koncentraciju šećera u krvi mogu se pojaviti iznenada. Mogu uključivati sledeće: hladan znoj, hladnu bledu kožu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, mučninu ili snažan osećaj gladi, promene vida, osećaj pospanosti ili slabosti, osećaj nervoze, anksioznosti ili konfuzije, teškoće sa koncentracijom ili drhtavicu.

Lekar će Vam reći kako da lečite malu koncentraciju šećera u krvi i šta da preduzmete ukoliko primetite te znake upozorenja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lek uzima sa drugim oralnim antidijabeticima, izuzev sulfoniluree ili insulina
• povraćanje
• nadražen želudac ili probavne smetnje
• zapaljenje sluzokože želuca (“gastritis”) – znaci uključuju bol u želucu, mučninu ili povraćanje
• refluks ili gorušica – naziva se još i “gastroezofagealna refluksna bolest”
• bol u stomaku
• nadutost stomaka
• otežano pražnjenje creva
• umor
• smanjen apetit
• gasovi (nadimanje)
• povišeni enzimi pankreasa (kao što su lipaza i amilaza) u laboratorijskim analizama krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje telesne mase
• kamen u žuči
• podrigivanje
• ubrzan puls.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.

Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rybelsus posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon oznake “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Lek ne zahteva nikakve posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je semaglutid.

Rybelsus, 3 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 3 mg semaglutida.

Rybelsus, 7 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 7 mg semaglutida.

Rybelsus, 14 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 14 mg semaglutida.

• Pomoćne supstance su: natrijum-salkaprozat; povidon K90; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Rybelsus i sadržaj pakovanja

Rybelsus, 3 mg, tablete su bele do svetlo-žute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm), sa utisnutom oznakom “3” na jednoj strani i “novo” na drugoj strani tablete.

Rybelsus, 7 mg, tablete su bele do svetlo-žute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm), sa utisnutom oznakom “7” na jednoj strani i “novo” na drugoj strani tablete.

Rybelsus, 14 mg, tablete su bele do svetlo-žute boje i ovalnog oblika (7,5 mm x 13,5 mm), sa utisnutom oznakom “14” na jednoj strani i “novo” na drugoj strani tablete.

Tablete od 3 mg, 7 mg i 14 mg dostupne su u alu/alu blister pakovanjima od 30 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD,

Milutina Milankovića 9b, Beograd

Proizvođač:

NOVO NORDISK A/S

Novo Allé, Bagsværd, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rybelsus, 3 mg, tablete: 515-01-02194-21-001 od 11.05.2022. Rybelsus, 7 mg, tablete: 515-01-02195-21-001 od 11.05.2022. Rybelsus, 14 mg, tablete: 515-01-02196-21-001 od 11.05.2022.