Sortis® 20mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lek Sortis je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola, LDL- holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (tip IIa i IIb po Fredrickson klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Lek Sortis je takođe indikovan za smanjenje koncentracija ukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (kao što je LDL-afereza) ili u situacijama kada te terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Pre početka terapije lekom Sortis, treba pokušati sa standardnom dijetom za smanjenje koncentracije holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za smanjenje koncentracije holesterola tokom terapije lekom Sortis.

Dozu treba individualno prilagoditi u zavisnosti od početnih koncentracija LDL-H, ciljevima terapije i odgovorom pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba izvršiti u intervalima od 4 nedelje ili više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi tokom dve nedelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže tokom četiri nedelje. Postignuti odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza leka Sortis je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4 nedelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Doze atorvastatina koje se primenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Atorvastatin treba primenjivati zajedno sa drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (kao npr. LDL afereza) ili u situacijama kada ove terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije primenjena doza je bila 10 mg dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu koncentracije LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Sortis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena leka Sortis je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C, ili letermovir, koji se koristi u profilaksi infekcije izazvane citomegalovirusom, doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (videti odeljake 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se proceni napredak terapije.

Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno, u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću leka. Doziranje treba da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedelje i više. Podaci dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz kliničkih studija koje su sprovedene kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg dnevno (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Podaci iz otvorenih studija o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju leka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primenu u ovoj populaciji. Način primene

Lek Sortis se primenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vreme tokom dana, sa hranom ili bez nje.

Lek Sortis je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povećane vrednosti transaminaza u serumu iznad trostruke vrednosti gornje granice normale;
• tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom periodu, koje ne koriste adekvatne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6);
• kod istovremene primene antivirusnih lekova glecaprevir/pibrentasvir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba kontrolisati pre početka terapije, a kasnije periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane vrednosti transaminaza, moraju se pratiti dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko su povećane vrednosti transaminaza perzistentne i više nego trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti, preporučuje se smanjivanje doze ili obustavljanje leka Sortis (videti odeljak 4.8).

Lek Sortis treba propisivati oprezno kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije sniženja holesterola (SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez oboljenja srca (engl. coronary heart disease (CHD)), koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak), otkrila je veću incidencu hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja je primala 80 mg atorvastatina u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom odnos između rizika i koristi primene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo proceniti pre početka terapije (videti odeljak 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povećanjem vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Postoje veoma retki izveštaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i posle prekida terapije statinima, prisustvo antitela na anti-HMG CoA reduktazu i poboljšanje nakon primene imunosupresivnih lekova.

Pre početka lečenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisati kod pacijenata sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Pre početka terapije statinima treba odrediti vrednosti kreatin kinaze (CK) u sledećim slučajevima:

• oštećenje funkcije bubrega
• hipotiroidizam
• podaci iz lične ili porodične anamneze o naslednim poremećajima mišića
• podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primeni statina ili fibrata
• podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola
• kod starijih osoba (starijih od 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i primena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od lečenja u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje klinički nadzor pacijenta.

Ukoliko su vrednosti CK znatno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) pre početka terapije, lečenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje kreatin-kinaze (CK)

Vrednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja CK, što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrednosti CK znatno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) pre početka terapije, ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vreme lečenja

• Pacijente treba savetovati da brzo prijave svaki neobjašnjivi bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primene atorvastatina, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), lečenje treba prekinuti.
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih tegoba, čak i kad su CK vrednosti povišene ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, treba razmotriti prekid lečenja.
• Ukoliko simptomi nestanu i CK vrednosti se vrate na normalu može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.
• Atorvastatin treba ukinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Istovremena terapija drugim lekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primeni istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primenu terapije drugim lekovima (koji ne stupaju u interakcije).

U slučajevima kada je istovremena primena atorvastatina sa ovim lekovima neophodna, treba pažljivo proceniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije. Kada se primenjuju lekovi koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju

istovremene primene sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i obezbediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline kao ni 7 dana od završetka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su primenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko osete neki od simptoma slabosti, bola ili osetljivosti mišića.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se razmotriti istovremena primena leka Sortis i fusidinske kiseline samo pod strogim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja, procene stadijuma po Tanneru, kao i merenja telesne visine i mase, nije primećen klinički značajan efekat leka na rast i seksualno sazrevanje (videti odeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrednosti hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Sortis treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi bolesti kada je (ponovno) primenjen isti ili drugi statin.

Pomoćne supstance

Lek Sortis sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Sortis, 10 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00004 mg benzojeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 20 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00008 mg benzojeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 40 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00016 mg benzojeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 80 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00032 mg benzojeve kiseline u svakoj tableti.

Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Zabeležen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampciin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena primena atorvastatina posle primene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Uticaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, pa zbog toga, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportera

Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu. I ciklosporin i letermovir su inhibitori transportera uključenih u dispoziciju atorvastatina (tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), pa tako dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1).Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se

istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba primeniti najmanje doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbediti odgovarajuće praćenje stanja pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je bila manja (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primenjen istovremeno sa lekom Sortis. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su se Sortis i holestipol primenjivali istovremeno, nego kada su se primenjivali pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih lekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod).

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, zabeleženi su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije ova dva leka.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene lekove

Digoksin

Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena leka Sortis sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su

zabeleženi samo izuzetno retki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, pre započinjanja terapije atorvastatinom, kao i dovoljno često tokom ranih faza terapije, treba odrediti protrombinsko vreme kod pacijanata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primena. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija lekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u odeljku 4.4.

Interakcije sa drugim lekovima

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

• Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

**Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon primene doze leka.

Tabela 2: Uticaj atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

• Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom terapije (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Lek Sortis je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Bezbednost primene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primene lekova za smanjenje koncentracije holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.

Iz tog razloga lek Sortis ne sme da se koristi kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lekom Sortis treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, bila je slična onoj u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lekom Sortis ne treba da doje decu (videti odeljak 4.3). Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom peroida dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3).

Lek Sortis ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Prema podacima iz placebom kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom koje su uključivale 16066 pacijenata (8755 je dobijalo lek Sortis i 7311 je dobijalo placebo) na terapiji koja je prosečno trajala 53 nedelje. Prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabeležen je kod 5,2% pacijenata koji su dobijali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su dobijali placebo.

U sledećoj tabeli je prikazan profil neželjenih reakcija leka Sortis, zasnovan na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primeni leka.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) , retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije Veoma retko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija Retko: periferna neuropatija

Nepoznata učestalost: miastenija gravis.

Poremećaji oka Povremeno: zamagljen vid Retko: poremećaji vida

Nepoznata učestalost: očna miastenija.

Poremećaji uha i labirinta Povremeno: tinitus

Veoma retko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Često: bol u grkljanu i ždrelu, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji Povremeno: hepatitis Retko: holestaza

Veoma retko: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, osip na koži, svrab, alopecija

Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući multiformni eritem, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića

Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva

Veoma retko: sindrom sličan lupusu

Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: osećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija

Ispitivanja

Često: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, povećane vrednosti kreatin-kinaze u krvi

Povremena: pozitivan nalaz leukocita u urinu

Kod pacijenata koji su uzimali lek Sortis, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povećana vrednost transaminaza u serumu. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid lečenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su dobijali lek Sortis. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) u serumu više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su uzimali lek Sortis, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su uzimali lek Sortis (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije koje

su primećene kod obe grupe, bez obzira na procenu uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja, procene stadijuma po Tanner-u, kao i merenja telesne visine i mase, nije primećen klinički značajan uticaj leka na rast i seksualno sazrevanje. Profili bezbednosti i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih.

Klinička baza podataka o bezbednosti sadrži bezbednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godina, 121 pacijenata uzrasta između 6 i 9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka učestalosti, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija slična je kod dece i odraslih.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije sa nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza natašte

≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije za predoziranje lekom Sortis. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednost CK u serumu. S obzirom na visoki procenat vezivanja leka za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (engl. Very Low-Density Lipoprotein, VLDL) i oslobađaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa veoma visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin smanjuje koncentracije holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelijske membrane, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske lekove.

Pokazano je da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-H (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok uslovljava varijabilno povećanje HDL-H i apolipoproteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mešanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat smanjenja koncentracije LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primenom atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primenom pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procenjivani pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca. U ovoj randomiziranoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i posle 18 meseci kod 502 pacijenata. U atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednji procent promene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u grupi koja je dobijala atorvastatin, a +2,7% (p=0,001) u grupi koja je dobijala pravastatin (n=249). U poređenju sa pravastatinom, uticaj atorvastatina je bio statistički signifikantan (p=0,02). Uticaj intenzivne terapije smanjenja koncentracije lipida posmatrajući kardiovaskularne parametre praćenja ishoda (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtnog ishoda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL-H je bio smanjen do srednje koncentracije 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) u odnosu na početnu koncentraciju 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u grupi koja je primala pravastatin LDL-H bio smanjen do srednje koncentracije 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu koncentraciju 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednju koncentraciju ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju koncentraciju triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednju koncentraciju apolipoprtoteina B za 39,1% (pravastatin: -22%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju koncentraciju HDL-H za 2,9% (pravastatin za 5,6%, p=NS). Srednje smanjenje vrednosti C reaktivnog proteina (CRP) je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na manje doze. Profili bezbednosti i podnošljivosti kod dve terapijske grupe su bili slični.

Uticaj intenzivne terapije smanjenja koncentracije lipida posmatrajući glavne kardiovaskularne parametre praćenja nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije poznato u kojoj meri ovi rezultati odslikavaju klinički značaj primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primena atorvastatina 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa). Lečenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan je produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije, koji su bili definisani kao

smrt usled bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usled angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018). Ostali sekundarni parametri praćenja studije nisu dostigli statistički značajne vrednosti (ukupno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).

Bezbedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u poglavlju 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm), evaluiran je uticaj atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su starosti od 40 do 79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa koncentracijom ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sledećih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog kolena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih krvnih sudova, hipertrofiju leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi odabrani pacijenti procenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Uticaj primene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3,3 godine

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212, p=0,17 i 74 prema 82, p=0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan uticaj atorvastatina je uočen kod muškaraca, ali ne i kod žena, verovatno zbog niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodiom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Uticaj atorvastatina je proučavan i u randomiziranoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji CARDS (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gde je ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji pacijenti su bili lečeni ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), a prosečna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Uticaj primene atorvastatina na apolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3,9 godina

AIM = akutni infarkt miokarda, CABG = bajpas koronarne arterije graftom, IM = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starost ili početne koncentracije LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi, p=0,0592).

Povratni moždani udari

U SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem koncentracije holesterola ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta, koji su u poslednjih 6 meseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i nisu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosečne početne vrednosti LDL-a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom srednja koncentracija LDL-H iznosila je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od moždanih udara sa i bez smrtnog ishoda (primarni parametar praćenja) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon

podešavanja u odnosu na početne faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usled svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih moždanih udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u odnosu na placebo.

• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetike, farmakodinamike i bezbednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno je kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijama LDL holesterola (LDL-H) ≥ 4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 dece, uzrasta od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanneru. Kohortu B činilo je 24 deteta, uzrasta od 10 do 17 godina u stadijumu ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B. Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne dostigne ciljnu vrednost LDL-H od < 3,35 mmol/L u četvrtoj nedelji i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje koncentracije LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina B smanjile su se do druge nedelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika čija je doza duplirana zabeležena su dodatna smanjenja vrednosti parametara najranije nakon 2 nedelje, prilikom prvog pregleda nakon povećanja doze. Srednja vrednost smanjenja lipidnih parametara u procentima bila je slična u obe kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna doza udvostručena. U proseku, 8. nedelje, promena LDL-H i ukupnog holesterola u procentima u odnosu na početnu vrednost iznosila je, redom, 40% i 30%, u rasponu doza.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je uključeno ukupno 271 dece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenti imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i koncentracije LDL-H ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 dece u stadijumu 1 po Tanneru (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod dece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod dece uzrasta 10 godina i starijih, početno doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve dece dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigle ciljne koncentracije LDL-H < 3,35 mmol/L. Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina procenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod dece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja koncentracija LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno približno 233 (48) mg/dL. Za finalne rezultate videti Tabelu 3.

Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta leka na parametre rasta i razvoja (npr. telesna visina, telesna masa, BMI, stadijum po Tanneru, procena istraživača ukupnog sazrevanja i razvoja). U toku vizite nije bio primećen efekat leka na telesnu visinu, telesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procene istraživača.

Tabela 3: Uticaj atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)

LDL-H = lipoprotein niske gustine, holesterol (engl. low density lipoprotein cholesterol); HDL-H = lipoprotein velike gustine, holesterol (engl. high density lipoprotein cholesterol); TG = trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B; “36. mesec/završetak” podrazumeva podatke finalne vizite kod ispitanka koji su prekinuli učešće u studiji pre predviđenih 36 meseci trajanja studije, kao i podatke dobijene u 36. mesecu kod ispitanika koji su učestvovali u studiji do kraja;

* N u 30. mesecu za ovaj parametar bio je 207; ** N na početku studije za ovaj parametar bio je 270; *** N u 36. meseci/završetak za ovaj parametar bio je 243; # g/L za Apo B.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, 187 dečaka i postmenarhalnih devojčica uzrasta od 10 do 17 godina (srednja vrednost godina starosti iznosila je 14,1 godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26 nedelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedelja. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedelje, a zatim je povećana do 20 mg ukoliko je koncentracija LDL-H bio veći od 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio koncentracije ukupnog holesterola, LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26 nedelja. Srednja vrednost LDL-H koja je postignuta iznosila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26 nedelja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog smanjenja koncentracija LDL-H nakon 26 nedelja (p < 0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je na 46 pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod dece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje posle oralne primene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže posle

1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju srazmerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom prolazu.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme. Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči posle hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lek ne podleže značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina kod čoveka je oko 14 sati, ali je poluvreme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥ 2 po Tanneru (N=24) (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijama LDL-H od ≥ 4 mmol/L lečeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema telesnoj masi. Dosledno smanjenje koncentracije LDL-H i ukupnog holesterola zabeleženo je u rasponu doza atorvastatina i o-hidroksiatorvastatina.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je veća Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posledice po efikasnost nisu poznate.

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro, i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0-24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najveće preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i kunića pri primeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mleku kod ljudi.

Jezgro tablete:

kalcijum-karbonat; celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White YS-1-7040:

hidroksipropilmetilceluloza; polietilenglikol 8000;

titan-dioksid (E 171); talk.

Simetikon emulzija:

simetikon;

stearat emulgatori (polisorbat 65, polioksil-8-stearat, glicerolmonostearat); sredstva za zgušnjavanje (metilceluloza, ksantan guma);

benzojeva kiselina (E 210); sorbinska kiselina; sumporna kiselina.

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Sortis, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 10 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 20 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 40 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 40 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 80 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 80 mg) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sortis sadrži aktivnu supstancu atorvastatin, koja pripada grupi lekova pod nazivom statini i koji normalizuju koncentraciju lipida (masnoća) u krvi.

Lek Sortis se koristi za smanjenje koncentracije masnoća poznatih kao holesterol i trigliceridi u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promena načina života nisu dali rezultata. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lek Sortis se može uzimati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je koncentracija holesterola u granicama normale. Tokom terapije lekom Sortis treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.

• ako ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako imate ili ste ikada imali oboljenje jetre
• ako ste ikada imali neobjašnjive povećane vrednosti testova funkcije jetre
• ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije
• ako ste trudni ili planirate trudnoću
• ako dojite
• ako uzimate kombinaciju lekova glekaprevir/pibrentasvir za lečenje hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Sortis:

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem (tešku respiratornu insuficijenciju)
• ako uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Sortis može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti u mozgu usled prethodnog moždanog udara
• ako imate poremećaj funkcije bubrega
• ako imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotiroidizam)
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti
• ako ste tokom prethodne upotrebe lekova za smanjenje vrednosti masnoća u krvi, imali mišićne tegobe (npr. lekovi iz grupe statina ili fibrata)
• ako redovno konzumirate značajne količine alkohola
• ako u istoriji bolesti imate oboljenje jetre
• ako ste stariji od 70 godina
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidite odeljak 4).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, lekar će Vas uputiti na laboratorijske analize krvi pre, a verovatno i tokom terapije lekom Sortis da bi predvideo rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primenjuju neki drugi lekovi (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Sortis“).

Takođe recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate slabost mišića koja ne prestaje. Može biti potrebno da uradite dodatna ispitivanja i primenite dodatne lekove za dijagnozu i lečenje ovog stanja.

Tokom terapije ovim lekom lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate veliku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Sortis

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu izmeniti terapijsko dejstvo leka Sortis, odnosno lek Sortis može izmeniti terapijsko dejstvo ovih lekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može dovesti do smanjenja dejstva jednog ili oba leka, a takođe može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u odeljku ”Moguća neželjena dejstva”, a koje se naziva rabdomioliza:

• lekovi za smanjenje imunskog odgovora, npr. ciklosporin
• neki antibiotici i lekovi protiv gljivičnih infekcija (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina)
• lekovi iz drugih grupa koji normalizuju koncentraciju masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• lekovi iz grupe blokatora kalcijumovih kanala, koji se primenjuju za lečenje angine pektoris i povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; kao i lekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• letermovir, lek koji pomaže u lečenju bolesti izazvane citomegalovirusom
• lekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr.
• lekovi za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir, kombinacija elbasvir/grazoprevir i ledipasvir/sofosbuvir
• drugi lekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lekom Sortis, uključujući ezetimib (za smanjenje koncentracije holesterola), varfarin (za sprečavanje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (lek za lečenje epilepsije), cimetidin (za lečenje gorušice i čira na želucu), fenazon (lek za umanjenje bolova), kolhicin (za terapiju gihta), i lekovi za smanjenje kiselosti želuca (lekovi za poremećaj varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum)
• lekovi koji se izdaju bez recepta: kantarion
• potrebno je da privremeno prekinete terapiju ovim lekom ukoliko treba da primenjujete oralne preparate fusidinske kiseline za lečenje bakterijske infekcije. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da primenjujete lek Sortis. Primena leka Sortis sa fusidinskom kiselinom može retko dovesti do slabosti, osetljivosti i bola u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, vidite odeljak „Moguća neželjena dejstva”.

Uzimanje leka Sortis sa hranom i pićima

Vidite odeljak „Kako se uzima lek Sortis” za uputstvo kako se upotrebljava lek Sortis. Imajte u vidu sledeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte piti više od jedne do dve male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer veće količine soka od grejpfruta mogu izmeniti dejstvo leka Sortis.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje većih količina alkohola tokom terapije lekom Sortis. Za detalje, vidite odeljak

„Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu

za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Sortis ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Takođe ne smete koristiti lek Sortis ukoliko ste u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Ne smete koristiti lek Sortis ukoliko dojite.

Još uvek nije pokazana bezbednost primene leka Sortis u periodu trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Sortis nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, nemojte upravljati vozilima, niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem leka Sortis.

Lek Sortis sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Sortis sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Lek Sortis sadrži benzojevu kiselinu

Sortis, 10 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00004 mg benzojeve kiseline u jednoj tableti.

Sortis, 20 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00008 mg benzojeve kiseline u jednoj tableti.

Sortis, 40 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00016 mg benzojeve kiseline u jednoj tableti.

Sortis, 80 mg, film tablete

Ovaj lek sadrži 0,00032 mg benzojeve kiseline u jednoj tableti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tokom terapije lekom Sortis morate nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masti, koju treba da započnete po savetu lekara i pre početka terapije lekom Sortis.

Uobičajena početna doza leka Sortis kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i starije je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Lekar će Vam, ukoliko je to potrebno, povećavati dnevnu dozu da bi se postigao odgovarajući efekat. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 nedelje ili više. Maksimalna doza leka Sortis je 80 mg jednom dnevno.

Lek Sortis, tablete treba progutati cele uz dovoljnu količinu vode, i mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Tablete treba da uzimate svakoga dana u isto vreme.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Trajanja terapije lekom Sortis odrediće Vaš lekar.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da lek Sortis suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam.

Ako ste uzeli više leka Sortis nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Sortis nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sortis

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite sledeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Sortis

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka ili ukoliko želite da prekinete terapiju, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prestanite da uzimate lek Sortis tablete i odmah se obratite lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrela i što može dovesti do otežanog disanje.
• ozbiljno oboljenje kože praćeno obimnim ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom telesnom temperaturom (groznicom). Osip po koži u obliku ružičasto-crvenih pečata, najčešće na dlanovima i tabanima, koji mogu prerasti u plikove.
• slabost, osetljivost, bol u mišićima ili pucanje mišića, ili pojava crveno-smeđe boje urina, posebno ukoliko se u isto vreme ne osećate dobro ili imate visoku telesnu temperaturu, jer ova neželjena dejstva mogu biti izazvana značajnim oštećenjem mišića (rabdomioliza). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvek nakon prestanka uzimanja atorvastatina, i može biti po život ugrožavajuće i dovesti do bubrežnih poremećaja.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili modrice, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što pre javite Vašem lekaru.
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni leka Sortis:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi), povećanje vrednosti enzima kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, otežano pražnjenje creva (konstipacija), gasovi, poremećaj varenja, proliv
• bol u zglobovima, bol u mišićima ili bol u leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osetljivost na dodir ili bol, promena čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamagljen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem delu trbuha, pankreatitis (zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u stomaku)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• osip, osip na koži i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, mišićna slabost
• zamor, loše opšte stanje, osećaj slabosti, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba (edem), povišena telesna temperatura
• pozitivan nalaz belih krvnih zrnaca u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• prebojavanje kože i beonjača žutom bojom (holestaza)
• povrede tetiva
• problemi sa nervnim sistemom kao što je osećaj bola, peckanja, mravinjanja, trnjenja i slabosti u udovima (periferna neuropatija)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• mišićna slabost koja je konstantna
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja).
• očna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića).

Razgovarajte sa svojim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, ukoliko vidite duplo ili dodje do spuštanja očnih kapaka, otežanog gutanja ili kratkog daha.

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena za neke statine (isti tip lekova):

• poremećaj seksualne funkcije
• depresija
• problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu (groznicu)
• dijabetes: verovatnoća pojave je veća ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Lekar će Vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lekom.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sortis posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je atorvastatin-kalcijum, trihidrat.

Sortis, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Sortis, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Sortis 40 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Sortis 80 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-karbonat; celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry White YS-1-7040 (hidroksipropilmetilceluloza, polietilenglikol 8000, titan-dioksid (E 171), talk); simetikon emulzija koja sadrži simetikon, stearat emulgatore (polisorbat 65, polioksil-8- stearat,

glicerolmonostearat), sredstva za zgušnjavanje (metilceluloza, ksantan guma), benzojevu kiselinu (E 210), sorbinsku kiselinu, sumpornu kiselinu.

Kako izgleda lek Sortis i sadržaj pakovanja

Sortis, 10 mg, film tablete

Okrugle, bele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "10" a sa druge strane oznaku "ATV".

Sortis, 20 mg, film tablete

Okrugle, bele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "20" a sa druge strane oznaku "ATV".

Sortis, 40 mg, film tableta

Okrugle, bele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "40" a sa druge strane oznaku "ATV".

Sortis, 80 mg, film tableta

Okrugle, bele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "80" a sa druge strane oznaku "ATV".

Sortis, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 10 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 20 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 40 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 40 mg) i Uputstvo za lek.

Sortis, 80 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 80 mg) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O.

Bulevar Mihajla Pupina 115a Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH, Mooswaldallee 1, Freiburg Im Breisgau, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sortis film tablete, 30 x (10 mg): 515-01-00870-23-002 od 15.12.2023.

Sortis film tablete, 30 x (20 mg): 515-01-00871-23-001 od 15.12.2023.

Sortis film tablete, 30 x (40 mg): 515-01-00873-23-001 od 15.12.2023.

Sortis film tablete, 30 x (80 mg): 515-01-00875-23-001 od 15.12.2023.