Spiriva® Respimat® 2.5mcg/potisak rastvor za inhalaciju

HOBP

Lek Spiriva Respimat je indikovan za bronhodilatatornu terapiju održavanja u cilju ublažavanja simptoma kod pacijenata koji boluju od hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).

Astma

Lek Spiriva Respimat je indikovan kao dodatna terapija bronhodilatatornoj terapiji održavanja kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih sa teškom astmom, koji su imali jednu ili više teških egzacerbacija astme u protekloj godini (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Ovaj lek je namenjen samo za inhalacionu upotrebu. Uložak se može umetnuti i koristiti samo sa Respimat inhalatorom (videti odeljak 4.2).

Dva udisaja iz Respimat inhalatora predstavljaju jednu dozu leka.

Preporučena doza za odrasle iznosi 5 mikrograma tiotropijuma datih u vidu dva ispuštanja (potiska) preko Respimat inhalatora, jednom dnevno, uvek u isto doba dana.

Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Za terapiju astme, puna korist će biti vidljiva posle nekoliko doza ovog leka. Kod odraslih pacijenata sa teškom astmom tiotropijum treba primenjivati kao dodatnu terapiju uz inhalacione koritikosteroide (> 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i najmanje jedan lek za kontrolu astme (kontroler).

Posebne populacije

Gerijatrijski pacijenti mogu da koriste tiotropijum bromid u preporučenoj dozi.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega mogu da koriste tiotropijum bromid u preporučenoj dozi.

Za pacijente sa umerenom do teškom insuficijencijom (klirens kreatinina 50 mL/min, videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da koriste tiotropijum bromid u preporučenoj dozi (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Astma

Preporučena doza za pacijente uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 5 mikrograma tiotropijuma datog u dva potiska iz Respimat inhalatora jednom dnevno, primenjenog u isto vreme svakog dana.

Kod adolescenata (12 - 17 godina) sa teškom astmom, tiotropijum treba primenjivati uz inhalacione kortikosteroide (> 800 - 1600 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i jedan kontroler ili uz inhalacione kortikosteroide (400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i dva kontrolera.

Za decu (6 - 11 godina) sa teškom astmom, tiotropijum treba primenjivati uz inhalacione kortikosteroide (> 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i jednan kontroler ili uz inhalacione kortikosteroide (200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i dva kontrolera.

Bezbednost i efikasnost leka Spiriva Respimat kod dece uzrasta 6 - 17 godina sa umerenom astmom nisu utvrđene. Bezbednost i efikasnost leka Spiriva Respimat kod dece uzrasta ispod 6 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

HOBP

Nema relevantne upotrebe leka Spiriva Respimat kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina.

Cistična fibroza

Efikasnost i bezbednost leka Spiriva Respimat nije potvrđena (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Da bi se obezbedila ispravna upotreba leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako da koristi inhalator.

Uputstvo za upotrebu

Uvod

Pročitajte sledeće Uputstvo za upotrebu pre nego što počnete primenjivati lek Spiriva Respimat. Deca treba da upotrebljavaju lek Spiriva Respimat uz asistenciju odrasle osobe.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja, primenjujte DVA POTISKA.

• Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.
• Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 navedene u delu

„Priprema za prvu upotrebuˮ, dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.

• Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš Spiriva Respimat inhalator

Čistite usnik, uključujući i metalni deo unutar usnika, vlažnom krpom ili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje usnika ne utiče na učinak Vašeg Spiriva Respimat inhalatora.

Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Spiriva Respimat inhalatora vlažnom krpom.

Kada da uzmete novi Spiriva Respimat inhalator

• Vaš Spiriva Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.
• Kada indikator doze dođe do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept, ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiriva Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može okretati.
• Spiriva Respimat inhalator se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

Priprema za prvu upotrebu

Svakodnevna upotreba

Preosetljivost na tiotropijum bromid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na atropin ili njihove derivate, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Pomoćne supstance

Benzalkonijum hlorid može prouzrokovati vizing i probleme sa disanjem. Pacijenti sa astmom imaju povećani rizik za ove neželjene događaje.

Tiotropijum bromid, kao bronhodilatator u terapiji održavanja koji se primenjuje jednom dnevno, ne treba da se koristi kao inicijalna terapija akutnih epizoda bronhospazma ili za olakšanje akutnih simptoma.U slučaju akutnog napada treba primeniti brzodelujuće beta-2 agoniste.

Lek Spiriva Respimat ne treba koristiti kao monoterapiju u astmi. Pacijentima sa astmom se mora savetovati da nastave da uzimaju nepromenjenu antiinflamatornu terapiju, tj. inhalacione kortikosteroide i nakon uvođenja leka Spiriva Respimat, čak i kada se simptomi ublaže.

Posle primene tiotropijum bromid rastvora za inhalaciju mogu nastupiti trenutne reakcije preosetljivosti.

Kao i druge antiholinergičke lekove, tiotropijum bromid treba da se koristi uz oprez kod pacijenata koji imaju glaukom zatvorenog ugla, hiperplaziju prostate ili opstrukciju vrata mokraćne bešike.

Inhalirani lek može izazvati bronhospazam prouzrokovan inhalacijom.

Tiotropijum treba oprezno koristiti kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda (pre manje od 6 meseci); kod svih sa nestabilnim ili životno ugrožavajućim srčanim aritmijama ili srčanim aritmijama koje su iziskivale intervenciju ili promenu medikamentozne terapije tokom prethodne godine; koji su tokom prethodne godine hospitalizovani zbog srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV). Ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkih studija, a na ova stanja može da utiče antiholinergički mehanizam dejstva.

Budući da se koncentracija u plazmi povećava sa smanjenjem bubrežne funkcije, kod pacijenata čija je bubrežna funkcija umereno ili teško oštećena (klirens kreatinina  50mL/min) tiotropijum bromid treba da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik. Nema dugoročnog iskustva sa pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijente treba upozoriti da moraju da vode računa da im sprej ne uđe u oči. Treba im reći da takav incident može da dovede do provokacije ili pogoršanja glaukoma zatvorenog ugla, bola ili neprijatnosti u oku,

privremene zamagljenosti vida, pojave krugova ili obojenih prizora povezanih sa crvenilom u oku usled kongestije konjunktive i edema rožnjače. Ukoliko se pojavi bilo koja kombinacija ovih simptoma pacijent mora odmah da prestane da koristi tiotropijum bromid i hitno potraži savet lekara.

Suva usta, koja su zabeležena sa antiholinergičkom terapijom, mogu dugoročno da budu povezana sa pojavom zubnog karijesa.

Tiotropijum bromid ne treba da se upotrebljava češće od jednom dnevno (videti odeljak 4.9).

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje kod cistične fibroze (CF). Ako se koristi kod pacijenta sa CF, lek Spiriva Respimat može pojačati znake i simptome CF (npr. ozbiljne neželjene događaje, pulmonalne egzacerbacije, infekcije respiratornog trakta).

Iako formalne studije interakcije između lekova nisu sprovedene, tiotropijum bromid je korišćen istovremeno sa drugim lekovima koji se često upotrebljavaju u terapiji HOBP i astme, uključujući simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine, oralne i inhalacione kortikosteroide, antihistaminike, mukolitike, modifikatore leukotriena, kromone, anti-IgE terapiju bez ikakvih kliničkih dokaza o postojećoj interakciji sa tim lekovima.

Nije utvrđeno da upotreba dugodelujućih beta-agonista ili inhalacionih kortikosteroida utiče na izloženost tiotropijumu.

Istovremeno davanje tiotropijum bromida sa drugim antiholinergičkim lekovima nije ispitivano, pa se zato i ne preporučuje.

Veoma malo podataka je dostupno o upotrebi tiotropijuma kod trudnica.Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u vezi sa reproduktivnom toksičnošću pri uzimanju klinički relevantnih doza (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, savetuje se da se ipak izbegava upotreba leka Spiriva Respimat tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se tiotropijum bromid izlučuje u majčino mleko. Uprkos ispitivanjima na glodarima koja su pokazala da do izlučivanja tiotropijum bromida u majčino mleko dolazi samo u sasvim malim količinama, upotreba leka Spiriva Respimat se ne preporučuje tokom dojenja. Tiotropijum bromid je lek dugog dejstva. Odluka o tome da li da se dojenje nastavi/prekine ili da se nastavi/prekine terapija lekom Spiriva Respimat treba da se donese uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete, i koristi od terapije lekom Spiriva Respimat za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju tiotropijuma na plodnost. Pretkliničke studije nisu ukazale da tiotropijum ispoljava bilo kakvo neželjeno dejstvo na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije dejstva na psihofizičke sposobnosti. Međutim, pojava vrtoglavica i zamagljenog vida može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Mnoga od navedenih neželjenih dejstava mogu se pripisati antiholinergičkom dejstvu tiotropijum bromida.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti pripisane u nastavku navedenim neželjenim dejstvima zasnivaju se se na grubim stopama incidence neželjenih reakcija na lek (tj. događaja pripisanih tiotropijumu) koje su zabeležene u grupi koja je primala tiotropijum objedinjeno iz 7 placebo kontrolisanih kliničkih studija sa 3282 pacijenta obolelih od HOBP i 12 placebo kontrolisanih kliničkih studija sa 1930 odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od astme, koje su trajale od četiri nedelje do godinu dana.

Učestalost je definisana koristeći sledeću konvenciju:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih dejstava

U kontrolisanim kliničkim studijama u HOBP, često zabeležena neželjena dejstva bila su antiholinergička neželjena dejstva kao što su suva usta, što je zabeleženo kod približno 2,9 % pacijenata. Kod astme, incidenca suvih usta je bila 0,83%.

U 7 kliničkih ispitivanja u HOBP suva usta su dovela do prekida terapije kod 3 od 3282 pacijenta lečenih tiotropijumom (0,1 %). U 12 kliničkih ispitivanja sa astmom nije zabeležen nijedan slučaj obustave terapije zbog suvih usta (1930 pacijenata).

U ozbiljna neželjena dejstva koja odgovaraju antiholinergičkim dejstvima spadaju glaukom, konstipacija, opstrukcija creva uključujući i paralitički ileus i retencija urina.

Pedijatrijska populacija

Baza bezbednosnih podataka uključuje 560 pedijatrijskih pacijenata (296 pacijenata uzrasta od 1 do 11 godina i 264 pacijenta uzrasta od 12 do 17 godina) iz 5 placebo kontrolisanih kliničkih studija koje su trajale od 12 nedelja do godinu dana. Učestalost, tip i težina neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji su slična kao kod odraslih osoba.

Dodatne informacije za posebne populacije

Antiholinergička dejstva se mogu pojačavati sa povećanjem broja godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Visoke doze tiotropijum bromida mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i simptoma.

Međutim, nije bilo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava posle jedne inhalirane doze od maksimum 340 mikrograma tiotropijum bromida kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, nisu primećena relevantna neželjena dejstva osim suvih usta/grla i suve nosne sluznice posle 14-dnevnog doziranja sa do 40 mikrograma rastvora tiotropijuma za inhalaciju kod zdravih dobrovoljaca sa izuzetkom izraženog smanjenja salivarnog lučenja od sedmog dana nadalje.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnoj plućnoj bolesti; antiholinergici

ATC šifra: R03BB04 Mehanizam dejstva

Tiotropijum bromid je specifični antagonista dugog dejstva na muskarinskim receptorima. Ima slične afinitete za podtipove, M1 do M5. U disajnim putevima, tiotropijum bromid se kompetitivno i reverzibilno vezuje za M3 receptore u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, antagonizujući holinergičko bronhokonstriktivno) dejstvo acetilholina, što dovodi do relaksacije bronhijalnih glatkih mišića. Ovo dejstvo je bilo dozno zavisno i trajalo je duže od 24 časa. Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum bromid je površinski (bronho) selektivan kada se daje inhalacijom, čime se pokazuje prihvatljiv terapijski raspon pre nego što može da dođe do sistemskog antiholinergičkog dejstva.

Farmakodinamski efekti

Disocijacija tiotropijuma, posebno sa M3-receptora je veoma spora i pokazuje značajno duže poluvreme disocijacije od ipratropijuma. Disocijacija sa M2-receptora je brža nego sa M3, što je u funkcionalnim in vitro studijama dovodilo do pojave (kinetički kontrolisane) selektivnosti receptorskog podtipa M3 nad M2. Velika jačina, veoma spora receptorska disocijacija i lokalno inhalirana selektivnost našli su svoj klinički korelat u značajnoj i dugotrajnoj bronhodilataciji kod pacijenata sa HOBP i astmom.

Klinička efikasnost i bezbednost u HOBP

Razvojni program faze III kliničkih studija uključio je dve jednogodišnje, dve dvanaestonedeljne i dve 4- nedeljne randomizovane, dvostruko-slepe studije na 2901 pacijentu obolelom od HOBP (1038 je primalo dozu od 5mikrograma tiotropijuma). Jednogodišnji program sastojao se od dva placebo-kontrolisana ispitivanja. Dva dvanaestonedeljna ispitivanja bila su kontrolisana i placebom i aktivnim komparatorom (ipratropijum). U svih šest studija rađena su merenja funkcije pluća. Uz to, dve jednogodišnje studije uključile su i mere zdravstvenog ishoda dispneje, kvaliteta života povezanog sa zdravljem i ispoljavanja egzacerbacija.

Placebo-kontrolisane studije

Plućna funkcija

Tiotropijum rastvor za inhalaciju, kada je davan jednom dnevno, dovodio je do značajnog unapređenja funkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi i forsirani vitalni kapacitet) u roku od 30 minuta po davanju prve doze, u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje FEV1 posle 30 minuta: 0,113 litara; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,102 do 0,125 litara, p< 0,0001). Poboljšanje plućne funkcije održavano je 24 časa u stanju ravnoteže, u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje FEV1: 0,122 litara; 95% CI: 0,106 do 0,138 litara, p< 0,0001).

Farmakodinamsko stanje ravnoteže postizano je u roku od nedelju dana.

Lek Spiriva Respimat značajno poboljšava PEFR (vršnu brzinu protoka pri ekspiraciji) ujutru i uveče, mereno dnevnim beleškama pacijenta, u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje PEFR: srednje

poboljšanje ujutru 22 L/min; 95% CI: 18 do 55 L/min, p<0,0001; uveče 26 L/min; 95% CI: 23 do 30 L/min, p<0,0001). Upotreba leka Spiriva Respimat dovodi do smanjenja upotrebe bronhodilatatora za neodložne situacije u poređenju sa placebom (srednje smanjenje neodložne upotrebe 0,66 situacija na dan, 95% CI: 0,51 do 0,81 situacija na dan, p<0,0001).

Bronhodilatatorno dejstvo leka Spiriva Respimat bilo je održano tokom jednogodišnjeg perioda davanja, bez ikakvih znakova pojave tolerancije.

Dispneja, Kvalitet života vezan za zdravlje, HOBP egzacerbacije u dugotrajnim jednogodišnjim studijama

Dispneja

Spiriva Respimat značajno ublažava dispneju (procenjeno indeksom povlačenja dispneje) u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje 1,05 jedinica; 95% CI: 0,73 do 1,38 jedinica, p<0,0001). Ovo poboljšanje je održano tokom celog terapijskog perioda.

Kvalitet života vezan za zdravlje

Poboljšanje ukupnog totalnog skora kod procene kvaliteta života od strane samog pacijenta (mereno korišćenjem respiratornog upitnika St. George`s Respiratory Questionnaire) između leka Spiriva Respimat i placeba na kraju dve jednogodišnje studije iznosilo je 3,5 jedinica (95% CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001).

Smanjenje od 4 jedinice smatra se klinički relevantnim.

Egzacerbacije HOBP

U tri jednogodišnje, randomizovane, dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane kliničke studije, terapija lekom Spiriva Respimat dovela je do značajno smanjenog rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom. Egzacerbacije HOBP definisane su kao „zbir najmanje dva respiratorna događaja/simptoma koji traju najmanje tri dana i koji iziskuju promenu terapije (propisivanje antibiotika i/ili sistemskih kortikosteroida i/ili značajnu promenu propisanog leka za bolesti respiratornog sistema)”. Terapija lekom Spiriva Respimat je dovela do smanjenja rizika od hospitalizacije usled egzacerbacije HOBP (značajno u primereno dizajniranom velikom istraživanju o egzacerbacijama).

Objedinjena analiza dve studije faze III i odvojena analiza dodatnog istraživanja o egzacerbacijama prikazani su na Tabeli 1. Svi lekovi za bolesti respiratornog sistema, osim antiholinergika i beta agonista dugog dejstva bili su dozvoljeni kao istovremena terapija, t.j. beta agonisti brzog dejstva, inhalacioni kortikosteroidi i ksantini. Beta agonisti dugog dejstva bili su dozvoljeni kao dodatak u ispitivanjima egzacerbacija.

Tabela 1: Statistička analiza egzacerbacija HOBP i hospitalizovanih egzacerbacija HOBP kod pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP

a Vreme do prvog događaja: dani na terapiji kada je već 25% pacijenata imalo najmanje jednu HOBP egzacerbaciju/ hospitalizovanu HOBP egzacerbaciju. U studiji A 25% pacijenata koji su primali placebo je imalo egzacerbaciju do 112. dana, dok je u grupi koja je primala lek Spiriva Respimat 25% pacijenata imalo egzacerbaciju do 173. dana (p=0,09);u studiji B 25% pacijenata koji su primali placebo je imalo egzacerbaciju do 74. dana, dok je u grupi koja je primala lek Spiriva Respimat 25% pacijenata imalo egzacerbaciju do 149. dana (p<0,0001).

b Koeficijenti rizika procenjivani su iz Koksovog modela proporcionalnog rizika. Procenat smanjenja rizika je 100 (1 – koeficijent rizika).

c Poasonova regresija. Smanjenje rizika je 100 (1 – odnos stopa).

d Objedinjavanje je navedeno kada su studije dizajnirane. Parametri praćenja egzacerbacije su bili značajno poboljšani u pojedinačnim analizama dve jednogodišnje studije.

Dugotrajna ispitivanja tiotropijuma sa aktivnom kontrolom

Sprovedena je jedna dugorotrajna, obimna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa periodom opservacije u trajanju do tri godine za poređenje efikasnosti i bezbednosti lekova Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler (5711 pacijenata je primalo lek Spiriva Respimat; 5694 pacijenata je primalo lek Spiriva HandiHaler). Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve egzacerbacije HOBP, vreme do smrti nezavisno od uzroka, i u jednoj podstudiji (906 pacijenata), minimalne vrednosti FEV1 (pred narednu dozu).

Vreme do prve egzacerbacije HOBP numerički je bilo slično tokom ispitivanja kod onih koji su tokom ispitivanja koristili lekove Spiriva Repimat i Spiriva HandiHaler (koeficijent rizika (Spiriva Respimat

/Spiriva HandiHaler) 0,98 sa 95% CI: 0,93 do 1,03). Medijana broja dana do prve egzacerbacije HOBP iznosila je 756 dana za lek Spiriva Respimat i 719 dana za lek Spiriva HandiHaler.

Bronhodilatatorno dejstvo sa lekom Spiriva Respimat održano je tokom 120 nedelja i bilo je slično kao i sa lekom Spiriva HandiHaler. Srednja razlika u minimalnim vrednostima FEV1 kada su poređeni lekovi Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler iznosila je -0,010 L (95% CI -0,038 do 0,018 L).

U postmarketinškoj studiji TIOSPIR u kojoj su poređeni lekovi Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, ukupni mortalitet od svih uzroka, uključujući praćenje vitalnog statusa, bio je sličan tokom ispitivanja lekova Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler (koeficijent rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96 sa 95% CI: od 0,84 do 1,09). Izloženost pri lečenju je bila 13135 i 13050 pacijent-godina.

U placebo kontrolisanim studijama sa praćenjem vitalnog statusa do kraja nameravanog perioda lečenja, lek Spiriva Respimat je pokazao brojčano povećanje smrtnosti svih uzroka u poređenju sa placebom (odnos stopa (interval pouzdanosti 95%) od 1,33 (0,93; 1,92) sa izloženošću leku Spiriva Respimat od 2574 pacijent

-godina; prekomerna smrtnost je primećena u pacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma. Lek Spiriva HandiHaler je pokazao smanjenje rizika od smrti za 13 % (koeficijent rizika uključujući praćenje vitalnog statusa (tiotropijum/placebo) = 0,87; 95% CI, 0,76 do 0,99). Izloženost leku Spiriva HandiHaler pri lečenju je iznosila 10927 pacijent-godina. Nije primećen prekomerni rizik od smrtnosti u podgrupi pacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma u placebo-kontroliranoj studiji sa lekom Spiriva HandiHaler niti u TIOSPIR studiji koja je poredila lekove Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler.

Klinička efikasnost i bezbednost u astmi

Program kliničkih ispitivanja III faze za perzistentnu astmu kod odraslih osoba uključivao je dve jednogodišnje, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije na ukupno 907 pacijenata sa astmom (od kojih su 453 primali lek Spiriva Respimat) uz kombinovanu terapiju koja je uključivala inhalacioni kortikosteroid (ICS) (≥800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) i dugodelujući beta- 2-agonist (LABA). U ispitivanjima je merena funkcija pluća i procenjivane su teške egzacerbacije kao primarni ishodi.

Ispitivanja astme PrimoTinA

U dva jednogodišnja klinička ispitivanja kod pacijenata koji su imali simptome na terapiji održavanja koja se sastojala od najmanje ICS (≥800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) plus LABA, lek Spiriva Respimat je doveo do klinički značajnog poboljšanja funkcije pluća u poređenju sa placebom, kada je korišćen kao dodatak na osnovnu terapiju.

Posle 24. nedelje, srednja poboljšanja vršnih i najnižih (pred narednu dozu) vrednosti FEV1 iznosila su 0,110 litara (95% CI: 0,063 do 0,158 litara, p<0,0001) odnosno 0,093 litara (95% CI: 0,050 do 0,137 litara, p<0,0001). Ovo poboljšanje plućne funkcije u odnosu na placebo održano je svih 24 časa.

U PrimoTinA-astma kliničkom ispitivanju, terapija pacijenata koji su imali simptome (N=453) sa ICS plus LABA plus tiotropijum smanjila je rizik od teških egzacerbacija astme za 21% u poređenju sa terapijom pacijenata koji su imali simptome (N=454) sa ICS plus LABA plus placebo. Smanjenje rizika srednjeg broja teških egzacerbacija astme po pacijent-godini je iznosilo 20%.

Ovome u prilog ide smanjenje rizika za pogoršanje astme za 31% i smanjenje rizika srednjeg broja pogoršanja astme po pacijent-godini za 24% (videti Tabelu 2).

Tabela 2: Egzacerbacije kod pacijenata koji su imali simptome na terapiji ICS (≥800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome) plus LABA (Ispitivanje astme PrimoTinA)

a ≥800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome

b Koeficijent rizika, interval pouzdanosti i p-vrednost dobijeni su na osnovu Koksovog proporcionalnog hazardnog modela gde se kao dejstvo računa samo terapija. Procenat smanjenja rizika je 100 (1- koeficijent hazardnosti).

c Vreme do prvog događaja: dana na terapiji do kada je 25%/50% pacijenata imalo bar jednu tešku egzacerbaciju astme/pogoršanje astme.

d Odnos stopa je dobijen metodom Poasonove regresije sa logaritamskom ekspozicijom (u godinama) nakon izravnanja rezultata. Procenat smanjenja rizika je 100 (1 - odnos stopa).

Pedijatrijska populacija

HOBP

Evropska agencija za lekove je povukla obavezu da se podnesu rezultati ispitivanja leka Spiriva Respimat u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Astma

Sva ispitivanja u kliničkom programu faze III za perzistentnu astmu kod pedijatrijskih pacijenata (1 - 17 godina) su bila randomizovana, dvostruko slepa i placebo kontrolisana. Svi pacijenti su bili na osnovnim terapijama koje su uključivale inhalacione kortikosteroide (ICS).

Teška astma

Adolescenti (12 - 17 godina)

U 12-nedeljnoj PensieTinA-asthma studiji ukupno je bilo uključeno 392 pacijenta (130 koji su primali lek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na visokim dozama ICS-a sa jednim kontrolerom ili srednjoj dozi ICS-a sa 2 kontrolera.

Za pacijente uzrasta 12 - 17 godina, visoka doza ICS-a je bila definisana kao doza od > 800 - 1600 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome; srednja doza ICS-a kao 400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome. Dodatno, pacijenti uzrasta 12 - 14 godina su mogli primati ICS dozu > 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome i najmanje jedan lek za kontrolu astme ili ≥ 200 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome i najmanje dva leka za kontrolu astme.

U ovoj studiji, lek Spiriva Respimat je pokazao poboljšanja u plućnoj funkciji u odnosu na placebo kada je korišćen kao dodatna terapija osnovnom lečenju, a razlike u maksimalnom i minimalnom FEV1 nisu bile statistički značajne.

• U 12. nedelji, prosečna poboljšanja u maksimalnom i minimalnom FEV1 su bila 0,090 litara (95% CI:

-0,019 do 0,198 litara, p=0,1039), odnosno 0,054 litara (95% CI: -0,061 do 0,168 litara, p=0,3605).

• U 12. nedelji, lek Spiriva Respimat je značajno poboljšao jutarnji i večernji PEF (jutarnji 17,4 L/min; 95% CI: 5,1 do 29,6 L/min; večernji 17,6 L/min; 95% CI: 5,9 do 29,6 L/min).

Deca (6 - 11 godina)

U dvanaestonedeljnoj VivaTinA-asthma studiji je bilo uključeno ukupno 400 pacijenata (130 je primalo lek Spiriva Respimat), koji su imali simptome na visokim dozama ICS-a sa jednim kontrolerom ili srednjoj dozi ICS-a sa 2 kontrolera. Visoka doza ICS-a je bila definisana kao doza od > 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome, srednja doza kao 200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome.

U ovoj studiji, lek Spiriva Respimat je pokazao značajna poboljšanja plućne funkcije u odnosu na placebo kada se primenjivao kao dodatna terapija osnovnoj terapiji.

• U 12. nedelji, prosečna poboljšanja maksimalnog i minimalnog FEV1 su bila 0,139 litara (95% CI: 0,075 do 0,203 litra, p<0,0001), odnosno 0,087 litara (95% CI: 0,019 do 0,154 litre, p=0,0117).

Umerena astma

Adolescenti (12 - 17 godina )

U jednogodišnjoj RubaTinA-asthma studiji na ukupno 397 pacijenata (134 su primali lek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na srednjim dozama ICS-a (200 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome kod pacijenata uzrasta 12 - 14 godina ili 400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalent tome za pacijente uzrasta 15 - 17 godina), lek Spiriva Respimat je pokazao značajna poboljšanja plućne funkcije u odnosu na placebo kada se primenjivao kao dodatna terapija osnovnoj terapiji.

Deca (6 - 11 godina )

U jednogodišnjoj CanoTinA-asthma studiji na ukupno 401 pacijentu (135 su primali lek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na srednjim dozama ICS-a (200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvavalent tome), lek Spiriva Respimat je pokazao značajna poboljšanja plućne funkcije u odnosu na placebo kada se primenjivao kao dodatna terapija osnovnoj terapiji.

Deca (1 - 5 godina)

Jedna 12-nedeljna, randomizovana, dvostruko-slepa, placebo kontrolisana klinička studija faze II/III (NinoTinA-asthma) je sprovedena na ukupno 101 detetu (31 je primalo lek Spiriva Respimat) sa astmom na osnovnoj terapiji koja je uključivala ICS. Aerochamber Plus Flow-Vu® komora sa ventilom sa maskom za lice korišćena je za primenu leka tokom ispitivanja kod 98 pacijenata.

Primarni cilj ispitivanja je bila bezbednost; procena efikasnosti je bila eksplorativna.

Broj i procenat pacijenata koji su prijavili neželjene događaje, bez obzira na povezanost, prikazani su u Tabeli 3. Broj neželjenih događaja za astmu je bio niži za lek Spiriva Respimat u poređenju sa placebom. Eksplorativna evaluacija efikasnosti nije pokazala razliku za lek Spiriva Respimat u odnosu na placebo.

Tabela 3: Učestalost pacijenata sa neželjenim događajima prijavljenim za ≥ 5 pacijenata u NinoTinA-asthma studiji (deca od 1 do 5 godina)

*Prema MedDRA terminologiji, pod terminom „Astma" obuhvaćeni su termini „Pogoršanje astme” ili

„Egzacerbacija astme”

Evropska agencija za lekove je oslobodila obaveze da se podnesu rezultati studija sa lekom Spiriva Respimat u podgrupi pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 1 godine (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Klinička efikasnost i bezbednost u ispitivanju cistične fibroze (CF):

Program kliničkog razvoja u ispitivanju CF obuhvatio je 3 multicentrične studije sa 959 pacijenata uzrasne dobi od 5 meseci i više. Pacijenti uzrasta ispod 5 godina su primenjivali „spacer“- komoru (AeroChamber Plus®) sa maskom za lice i bili su uključeni samo u procenu bezbednosti. Dve pivotalne studije (studija faze II u kojoj je određivana doza i potvrdna studija faze III) upoređivale su efekte na funkciju pluća (procenat predviđenog FEV1 PIK0-4h i najniže vrednosti FEV1 (pred narednu dozu)) tokom primene leka Spiriva Respimat (tiotropijum 5 mikrograma: 469 pacijenata) u odnosu na placebo (315 pacijenata) u dvanaestonedeljnim randomizovanim, dvostruko slepim periodima; studija faze III je takođe uključila dugotrajni produžetak otvorenog ispitivanja, do 12 meseci. U ovim ispitivanjima, svi lekovi za terapiju respiratornih bolesti, osim antiholinergika, bili su dozvoljeni kao istovremena terapija, npr. dugodelujući beta agonisti, mukolitici i antibiotici.

Dejstva na funkciju pluća su prikazana u Tabeli 4. Nije uočeno značajno poboljšanje simtoma i zdravstvenog statusa ispitanika (egzacerbacije prema Upitniku o respiratornim i sistemskim simptomima i kvalitet života prema Upitniku o cističnoj fibrozi).

Tabela 4: Prilagođena srednja razlika u odnosu na placebo za apsolutnu promenu od početne vrednosti nakon 12 nedelja

a Ko-primarni parametri praćenja

Sve neželjene reakcije na lek (ADRs) uočene tokom CF studija su poznata neželjena dejstva za tiotropijum (videti odeljak 4.8). Najčešće uočeni neželjeni događaji za koje se smatra da su u vezi sa primenom leka tokom dvanaestonedeljnog dvostruko slepog perioda su bili kašalj (4,1%) i suva usta (2,8 %).

Broj i procenat pacijenata koji su prijavili neželjene događaje od posebnog značaja kod cistične fibroze, bez obzira na procenu povezanosti, prikazani su u tabeli 5. Znakovi i simptomi kod primene leka tiotropijum, za koje se smatra da su manifestacija cistične fibroze, brojčano su porasli, posebno kod pacijenata uzrasne dobi od 11 godina ili mlađih, iako taj porast nije bio statistički značajan.

Tabela 5: Procenat pacijenata sa neželjenim događajima od posebnog značaja za cističnu fibrozu po uzrasnim grupama za period od preko 12 nedelja terapije, bez obzira na povezanost (objedinjeni podaci faze II i faze III).

„Sindrom distalne opstrukcije crevaˮ i „Pojačan sputumˮ su MedDRA preporučeni nazivi. „Infekcije respiratornog sistemaˮ je MedDRA grupni izraz na visokom nivou. „Abdominalni bolˮ, „Konstipacijaˮ i

„Egzacerbacijeˮ su grupa MedDRA preferiranih termina.

Trideset četiri (10,9 %) pacijenta randomizovana da primaju placebo i 56 (12,0%) pacijenta randomizovanih da primaju lek Spiriva Respimat su doživeli ozbiljni neželjeni događaj.

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija za lek Spiriva Respimat u podgrupi pedijatrijske populacije uzrasta ispod 1 godine.

• Opšti uvod

Tiotropijum bromid je nehiralno kvaternerno amonijumsko jedinjenje i slabo se rastvara u vodi. Tiotropijum bromid se proizvodi u vidu rastvora za inhalaciju koji se daje Respimat inhalatorom. Oko 40% inhalirane doze se taloži u plućima, kao ciljnom organu, a preostali deo se taloži u gastrointestinalnom traktu. Neki od farmakokinetičkih podataka opisanih u nastavku su dobijeni uz veće doze od onih koje su preporučene za terapiju.

• Opšte osobine aktivne supstance posle davanja leka

Resorpcija: Nakon inhalacije kod mlađih zdravih dobrovoljaca, podaci o ekskreciji urinom govore da oko 33% inhalirane doze dospeva u sistemsku cirkulaciju. Oralni rastvori tiotropijum bromida imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2 do 3%. Ne očekuje se da hrana utiče na resorpciju ovog kvaternernog amonijumovog jedinjenja.

Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi su primećene 5-7 minuta posle inhalacije.U stanju ravnoteže, vršni nivoi tiotropijuma u plazmi pacijenata sa HOBP dostižu vrednost od 10,5 pikograma/mL, a potom naglo opadaju na multikompartmentalni način. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi pred narednu dozu (najniže) iznosile su 1,60 pikograma/mL.

U stanju ravnoteže vršna koncentracija tiotropijuma u plazmi od 5,15 pikograma /mL postizana je 5 minuta po davanju iste doze pacijentu sa astmom.

Sistemska izloženost po inhalaciji tiotropijuma preko Respimat inhalatora bila je slična kao kada se tiotropijum inhalirao preko HandiHaler uređaja.

Distribucija: Udeo tiotropijuma koji se vezuje za proteine plazme iznosi 72%, dok volumen distribucije tiotropijuma iznosi 32 L/kg. Nije poznata lokalna koncentracija u plućima, ali način primene navodi na znatno veće koncentracije u plućima. Studije sprovedene na pacovima su pokazale da tiotropijum ne prolazi krvno-moždanu barijeru u značajnijoj meri.

Biotransformacija: Stepen biotransformacije je nizak. To se vidi na osnovu izlučivanja putem mokraće koje iznosi 74% nepromenjene supstance posle intravenske doze kod mlađih zdravih dobrovoljaca. Tiotropijum bromid estar se bez prisustva enzima cepa na alkohol (N-metilskopin) i kiselu komponentu (ditienilglikolnu kiselinu), koji su neaktivni na muskarinskim receptorima. In vitro eksperimenti na humanim mikrozomima jetre i humanim hepatocitima ukazuju da će se deo leka (<20% doze po intravenskoj primeni) dalje metabolisati putem kiseonik zavisnog citohroma P450 (CYP) i pratećom glutationskom konjugacijom do različitih metabolita Faze II.

In vitro studije na mikrozomima jetre otkrivaju da ovaj enzimski put može da bude inhibiran CYP 2D6 (i 3A4) inhibitorima, hinidinom, ketokonazolom i gestodenom. Tako su CYP 2D6 i 3A4 uključeni u metaboličku putanju koja je odgovorna za eliminaciju manjeg dela doze. Tiotropijum bromid čak ni u supra- terapijskim koncentracijama ne inhibira citohrome CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u humanim mikrozomima jetre.

Eliminacija: Efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma iznosi između 27 i 45 sati posle inhalacije od strane zdravih dobrovoljaca i HOBP pacijenata. Efektivno poluvreme eliminacije kod pacijenata sa astmom iznosilo je 34 časa. Ukupan klirens je bio 880 mL/min posle intravenske primene kod mladih zdravih dobrovoljaca. Intravenski primenjeni tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen kroz urin (74%).

Posle inhalacije rastvora kod HOBP pacijenata do postizanja stanja ravnoteže (steady-state), izlučivanje putem urina je 18,6 % (0,93 µg) od doze, a ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice.

Posle inhalacije rastvora od strane zdravih dobrovoljaca izlučivanje putem urina je 20,1-29,4% od doze, a ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice.

Kod pacijenata sa astmom, 11,9% (0,595 mikrograma) doze izluči se urinom nepromenjeno tokom 24 časa posle davanja doze u stanju ravnoteže. Renalni klirens tiotropijuma veći je od klirensa kreatinina, što ukazuje i na izlučivanje urinom.

Posle hronične inhalacije primenjene jednom dnevno kod pacijenata koji boluju od HOBP, farmakokinetsko stanje ravnoteže se postiže do 7. dana bez kasnije akumulacije.

Linearnost/nelinearnost: Tiotropijum pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapeutskom opsegu nezavisno od formulacije.

• Osobine kod posebnih grupa bolesnika

Gerijatrijski pacijenti: Kao što se očekuje od svih lekova koji se prvenstveno izlučuju preko bubrega, kod gerijatrijskih pacijenata renalni klirens tiotropijuma je bio smanjen (347 mL/min kod HOBP pacijenata < 65 godina do 275 mL/min kod HOBP pacijenata >65). Ovo nije rezultiralo u odgovarajuće povećanje u PIK0- 6,ss ili Cmax,ss vrednosti. Pokazalo se da se izloženost tiotropijumu ne menja kod pacijenata sa astmom zavisno od godina starosti.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega: Nakon inhalacione primene tiotropijuma jednom dnevno do postizanja stanja ravnoteže kod HOBP pacijenata, blago oslabljena funkcija bubrega (CLCR 50-80 mL/ min) rezultirala je u neznatno višim PIK0-6,ss (između 1,8 i 30% više) i sličnim Cmax, ss vrednostima u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR >80 mL/min).

Kod pacijenta koji boluju od HOBP, a čija je funkcija bubrega umereno do ozbiljno oštećena (CLCR<50 mL/min) intravenska primena pojedinačne doze tiotropijuma rezultirala je u dupliranju ukupne izloženosti (82% viši PIK0-4h) i 52% višim Cmax u poređenju sa HOBP pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, što je bilo potvrđeno koncentracijama u plazmi nakon inhalacije sa suvim praškom. Kod pacijenata sa astmom i blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR 50-80 mL/min) inhalirani tiotropijum nije dovodio do relevantnog povećanja izloženosti u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre: Ne očekuje se da insuficijencija jetre utiče na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se uglavnom izlučuje preko bubrega (74% kod mladih zdravih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra u farmakološki neaktivne produkte.

Japanski pacijenti sa HOBP: U unakrsnom poređenju, srednje vršne koncentracije tiotropijuma u plazmi 10 minuta po uzimanju doze u stanju ravnoteže bile su 20% do 70% više kod japanskih pacijenata sa HOBP

nego kod pacijenata bele rase po inhalaciji tiotropijuma, ali nije bilo nikakvih znakova koji bi ukazivali na veći mortalitet ili kardiološki rizik kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima bele rase. Za druge etničke grupe ili rase nema dovoljno farmakokinetičkih podataka.

Pedijatrijski pacijenti:

Astma

Maksimalna i ukupna (PIK i urinarna ekskrecija) izloženost tiotropijumu je uporediva između pacijenata sa astmom u uzrastu 6 - 11 godina, 12 – 17 godina i ≥18 godina. Na osnovu urinarne ekskrecije, ukupna izloženost tiotropijumu kod pacijenata uzrasta od 1 do 5 godina bila je 52 do 60% niža nego u grupama starijeg uzrasta. Podaci o ukupnoj izloženosti, kada se prilagode telesnoj površini, pokazali su se uporedivim u svim uzrastnim grupama. Lek Spiriva Respimat se primenjivao preko komore sa ventilom sa maskom za lice kod pacijenata uzrasta od 1 do 5 godina.

HOBP

Nije bilo pedijatrijskih pacijenata u HOBP programu (videti odeljak 4.2).

Cistična fibroza

Koncentracija tiotropijuma u plazmi kod pacijenata sa CF ≥ 5 godina, nakon udisanja 5 mikrograma tiotropijuma iznosio je 10,1 pikograma /mL 5 minuta nakon doziranja u stanju ravnoteže i opadao je brzo nakon toga. Frakcija doze dostupne pacijenatima sa CF <5 godina koji su koristili komoru (''spacer'') i masku je bila približno 3 do 4 puta niža nego što je primećeno kod CF pacijenata uzrasta 5 i više godina. Izloženost tiotropijumu je korelirala sa telesnom masom kod pacijenata sa CF <5 godina.

• Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Ne postoji direktna veza između farmakokinetike i farmakodinamike.

Mnoga dejstva zabeležena u konvencionalnim studijama ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti mogu se objasniti antiholinergičkim svojstvima tiotropijum bromida. U ispitivanjima na životinjama tipično su primećeni smanjeno unošenje hrane, ograničeno povećanje telesne mase, suva usta i nos, smanjeno suzenje i salivacija, midrijaza i ubrzani puls. Ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza ukazala su i na sledeće relevantne efekte: blaga iritiranost respiratornog trakta kod pacova i miševa što je dokazano rinitisom i epitelijalnim promenama nosne šupljine i larinksa, kao i prostatitisom uz proteinske naslage i litijazom u bešici pacova.

Kod mladunaca pacova izlaganih od 7. postnatalnog dana do seksualne zrelosti, uočene su iste direktne i indirektne farmakološke promene kao u studijama toksičnosti sa ponavljanim dozama, kao i rinitis. Nije bila primećena sistemska toksičnost, a nisu bili uočeni toksikološki relevantni efekti na ključne parametre razvoja, trahealne ili parametre razvoja vitalnih organa.

Štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj mogu se dokazati sa dozama koje su toksične po majku. Tiotropijum bromid nije pokazao teratogena svojstva kod pacova ili kunića. Opšta studija reproduktivnosti i plodnosti kod pacova nije ukazala da postoji bilo kakvo neželjeno dejstvo na plodnost ili sposobnost parenja kod roditelja ili kod njihovih potomaka pri bilo kojoj dozi leka.

Respiratorne (iritacija) i urogenitalne (prostatitis) promene i reproduktivna toksičnost zabeleženi su pri lokalnom ili sistemskom izlaganju koje je bilo više nego petostruko veće od terapijskog. Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu pokazala posebne opasnosti po ljude.

Benzalkonijum-hlorid; dinatrijum-edetat;

voda, prečišćena;

hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH).

Nije primenljivo.

3 godine

Rok upotrebe nakon postavljanja uloška u inhalator: 3 meseca

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Spiriva Respimat, rastvor za inhalaciju je pakovan u 4,5 mL ulošku od polietilen/polipropilena sa polipropilenskim zatvaračem i integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje.

Uložak je smešten u aluminijumski cilinder. Uložak je zajedno sa Respimat inhalatorom pakovan u kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 Respimat inhalator i jedan uložak, što obezbeđuje 60 ispuštanja (potisaka) (30 doza) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Spiriva Respimat pomaže ljudima koji imaju hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) ili astmu da lakše dišu. HOBP je dugotrajna plućna bolest koja dovodi do kratkog daha i kašlja. Izraz HOBP je povezan sa stanjima hroničnog bronhitisa i emfizema. Astma je dugotrajna bolest koja se odlikuje zapaljenjem disajnih puteva i sužavanjem disajnih puteva. Budući da su HOBP i astma dugotrajne bolesti treba da uzimate lek Spiriva Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate problema sa disanjem ili druge simptome. Kada se upotrebljava za lečenje astme, lek Spiriva Respimat treba da koristite kao dodatak uz lekove zvane inhalacioni kortikosteroidi i dugodelujući beta-2 agonisti.

Lek Spiriva Respimat je bronhodilatator dugog dejstva koji širi disajne puteve i olakšava protok vazduha u plućima. Redovna upotreba leka Spiriva Respimat može da Vam pomogne kada zbog bolesti kratko i plitko dišete, može Vam pomoći da na najmanju meru svedete uticaj bolesti na Vaš svakodnevni život. Svakodnevna upotreba leka Spiriva Respimat Vam može pomoći i da sprečite iznenadno pogoršanje simptoma hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) koji mogu da potraju nekoliko dana.

Molimo da pročitate uputstva kako se dozira lek Spiriva Respimat (Vidite odeljak 3). Kako se upotrebljava lek Spiriva Respimat kao i uputstvo za upotrebu vidite u ovom uputsvu.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tiotropijum ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atropin ili njemu srodne supstance, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Spiriva Respimat.

Razgovarajte sa svojim lekarom ako imate glaukom zatvorenog ugla, ako imate problema sa prostatom ili imate teškoće sa mokrenjem.

Ako imate problema sa bubrezima, molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom.

Kada uzimate lek Spiriva Respimat vodite računa da Vam sprej ne dospe u oči. Ako do toga dođe, može se desiti da osetite bol u oku ili nelagodnost, da Vam vid bude zamućen, da vidite krugove oko svetla ili slike u boji uz crvenilo očiju, što mogu biti znaci akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi u očima mogu da budu praćeni glavoboljom, mučninom ili povraćanjem. Operite oči toplom vodom, prestanite da koristite tiotropijum bromid i odmah se posavetujte sa svojim lekarom.

Neposredne alergijske reakcije kao što su ospa, otoci, svrab, zviždanje u grudima ili teško disanje (gušenje) mogu da se pojave nakon primene leka Spiriva Respimat. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom lekaru.

Suva usta, koja su opisana pri upotrebi ove terapije dugoročno mogu da dovedu do pojave zubnog karijesa. Stoga Vas molimo da obratite pažnju na higijenu usta.

Lek Spiriva Respimat je indikovan za terapiju održavanja hronične opstruktivne plućne bolesti ili astme. Ne sme se koristiti za terapiju iznenadnih napada gubitka daha ili zviždanja u plućima. Trebalo je da Vam Vaš lekar da drugi inhalator ("lek za brzo ublažavanje simptoma") za ove namene. Molimo da postupate prema uputstvima koja ste dobili od Vašeg lekara.

Ako Vam je propisan lek Spiriva Respimat u terapiji astme, treba da bude dodat uz inhalacione kortikosteroide i dugodelujuće beta-2 agoniste. Nastavite da koristite inhalacione kortikosteroide kako Vam ih je propisao Vaš lekar, čak i ako se budete osećali bolje.

U slučaju da ste imali infarkt miokarda u prethodnih 6 meseci ili ma kakav nestabilni ili životno ugrožavajući poremećaj srčanog ritma ili tešku srčanu slabost (insuficijenciju) tokom prethodnih godinu dana, molimo da o tome obavestite Vašeg lekara. Ovo je važno za donošenje odluke da li je Spiriva Respimat pravi lek za Vas.

Lek Spiriva Respimat se ne sme koristiti češće od jednom dnevno.

Takođe, trebalo bi svog lekara da obavestite ako osećate da Vam se disanje pogoršava.

Ako imate cističnu fibrozu, recite svom lekaru jer Spiriva Respimat može da pogorša simptome cistične fibroze.

Deca i adolescenti

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje deci mađoj od 6 godina.

Drugi lekovi i lek Spiriva Respimat

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da svog lekara ili farmaceuta obavestite ako ste uzimali ili uzimate antiholinergičke lekove, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Nisu zabeležene nikakve interakcije kada se lek Spiriva Respimat uzima sa drugim lekovima koji se koriste u lečenju HOBP kao što su drugi inhalatori za olakšavanje simptoma bolesti (npr. salbutamol), metilksantini (npr., teofilin), antihistaminici, mukolitici (npr. ambroksol), modifikatori leukotrijena (npr. montelukast), kromoni, anti-IgE terapija (npr. omalizumab) i/ili inhalacioni ili oralni kortikosteroidi (npr. budesonid, prednizolon).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primenite ovaj lek. Ovaj lek ne smete da koristite, osim ako Vam to ne propiše Vaš lekar.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o dejstvima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. U slučaju vrtoglavice ili pojave zamagljenog vida, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek Spiriva Respimat sadrži benzalkonijum hlorid

Ovaj lek sadrži 0, 0011 mg benzalkonijum hlorida u svakom potisku.

Benzalkonijum hlorid može izazvati zviždanje u grudima i probleme sa disanjem (bronhospazam), posebno ako imate astmu.

Uvek primenjujte lek Spiriva Respimat tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Spiriva Respimat se isključivo koristi za inhalaciju.

Preporučena doza za pacijente uzrasta 6 i više godina je:

lek Spiriva Respimat je delotvoran 24 časa, tako da ovaj lek treba da uzimate samo JEDNOM DNEVNO, ako je moguće, uvek u isto doba dana. Svaki put treba da uzmete DVA ispuštanja (potiska).

Budući da su HOBP i astma dugotrajne bolesti, uzimajte lek Spiriva Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate problema sa disanjem. Ne smete uzimati dozu veću od preporučene.

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Svakako proverite da li koristite svoj Spiriva Respimat inhalator kako treba. Instrukcije kako da koristite Spiriva Respimat inhalator su data u ovom uputstvu.

Ako ste primenili više leka Spiriva Respimat nego što treba

Ako primenite više od dva udisaja leka Spiriva Respimat odmah se obratite svom lekaru. Možda ste izloženi većem riziku od pojave neželjenih dejstava kao što su suva usta, zatvor, problemi sa mokrenjem, ubrzano lupanje srca ili zamagljeni vid.

Ako ste zaboravili da primenite lek Spiriva Respimat

Ako zaboravite da primenite svoju dnevnu dozu (DVA potiska jednom dnevno), nemojte brinuti. Primenite dozu čim se setite, ali nikada ne primenjujte dve doze odjednom, niti istoga dana. Potom primenite svoju narednu dozu kako je uobičajeno.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Spiriva Respimat

Pre nego što prestanete da primenjujete lek Spiriva Respimat, treba da se posavetujete sa svojim lekarom ili farmaceutom. Ako prestanete da primenjujete lek Spiriva Respimat znaci i simptomi HOBP i astme mogu da se pogoršaju.

Ako imate dodatnih pitanja vezanih o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim učestalostima:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U nastavku teksta su opisana neželjena dejstva zabeležena kod ljudi koji primenjuju ovaj lek i navedena su po učestalosti kao česta, povremena, retka ili nepoznate učestalosti.

Neposredne alergijske reakcije kao što su osip, koprivnjača (urtikarija), oticanje usta i lica ili naglo otežano disanje (angioneurotski edem) ili druge reakcije preosetljivosti (kao što su iznenadan pad krvnog pritiska ili vrtoglavica) mogu se pojaviti pojedinačno ili kao deo teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) po primeni leka Spiriva Respimat.

Uz to, kao i prilikom primene drugih lekova koji se inhaliraju, kod nekih pacijenata može da dođe do neočekivanog stezanja u grudima, kašlja, zviždanja u grudima ili ostajanja bez daha neposredno po inhalaciji (bronhospazam).

Ako do ovoga dođe, molimo da se odmah javite svom lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.Ne smete koristiti lek Spiriva Respimat posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon:„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon postavljanja uloška u inhalator: 3 meseca (videti: Uputstvo za upotrebu).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Sadržaj aktivnih supstanci:

Aktivna supstanca je tiotropijum. Oslobođena doza je 2,5 mikrograma tiotropijuma po jednom potisku (2 potiska predstavljaju jednu dozu leka) što odgovara 3,124 mikrograma tiotropijum-bromid, monohidrata. Oslobođena doza je doza koja je dostupna pacijentu posle prolaska kroz nastavak za usta.

Sadržaj pomoćnih supstanci:

benzalkonijum-hlorid; dinatrijum-edetat; voda, prečišćena; hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Spiriva Respimat i sadržaj pakovanja

Spiriva Respimat je bistar, bezbojni rastvor za inhalaciju, pakovan u 4,5 mL ulošku od polietilen/polipropilena sa polipropilenskim zatvaračem i integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje.

Uložak je smešten u aluminijumski cilindar. Uložak je zajedno sa Respimat inhalatorom pakovan u kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 Respimat inhalator i jedan uložak, što obezbeđuje 60 ispuštanja (potisaka) (30 doza) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD, Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00071-19-002 od 05.11.2019.

Uputstvo za upotrebu Spiriva Respimat

Uvod

Pročitajte sledeće Uputstvo za upotrebu pre nego što počnete primenjivati lek Spiriva Respimat. Deca treba da koriste lek Spiriva Respimat uz pomoć odrasle osobe.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO.

Prilikom svakog korišćenja, primenjujte DVA POTISKA.

• Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.
• Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 nevedene u delu

„Priprema za prvu upotrebu“, dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.

• Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš Spiriva Respimat inhalator

Čistite usnik, uključujući i metalni deo unutar usnika, vlažnom krpom ili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje usnika ne utiče na učinak Vašeg Spiriva Respimat inhalatora.

Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Spiriva Respimat inhalatora vlažnom krpom.

Kada da uzmete novi Spiriva Respimat inhalator

• Vaš Spiriva Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.
• Kada indikator doze dođe do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept, ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiriva Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može okretati.
• Spiriva Respimat inhalator se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

Priprema za prvu upotrebu

Svakodnevna upotreba

Odgovori na česta pitanja

Teško je dovoljno duboko postaviti uložak.

Da li ste slučajno okrenuli providnu osnovu pre nego što ste postavili uložak? Otvorite pokopac, pritisnite dugme za oslobađanje doze, zatim postavite uložak.

Da li ste prvo postavili široki kraj uloška? Postavite prvo uski kraj uloška.

Ne mogu da pritisnem dugme za oslobađanje doze.

Da li ste okrenuli providnu osnovu? Ako niste, okrećite providnu osnovu u neprekidnom pokretu, dok ne klikne (pola kruga).

Pokazuje li indikator doze Spiriva Respimata nulu na skali? Spiriva Respimat inhalator se zaključava nakon 60 potisaka (30 terapijskih doza). Pripremite i koristite Vaš novi Spiriva Respimat inhalator.

Ne mogu da okrenem providnu osnovu.

Da li ste već okrenuli providnu osnovu?

Ako je providna osnova već okrenuta, sledite korake "OTVORITE" i "PRITISNITE" u delu "Svakodnevna upotreba" kako biste dobili lek.

Pokazuje li indikator doze Spiriva Respimat nulu na skali? Spiriva Respimat inhalator se zaključava nakon 60 potisaka (30 terapijskih doza). Pripremite i koristite svoj novi Spiriva Respimat inhalator.

Indikator doze na Spiriva Respimat inhalatoru prebrzo dolazi do nule.

Da li ste koristili Spiriva Respimat prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno)? Spiriva Respimat će trajati 30 dana ako se primenjuju dva potiska jednom dnevno.

Da li ste okrenuli providnu osnovu pre nego što ste postavili uložak? Indikator doze broji svaki okret providne osnove, bez obzira da li je uložak postavljen ili ne.

Da li ste često ispuštali lek u vazduh kako biste proverili da li Spiriva Respimat radi? Kada jednom pripremite Spiriva Respimat za primenu, više nije potrebno ispuštatilek, ako se svakodnevno upotrebljava. Jeste li stavili uložak u korišćeni Spiriva Respimat? Uvek stavite novi uložak u NOVI Spiriva Respimat.

Moj Spiriva Respimat automatski ispušta lek.

Da li je poklopac bio otvoren kada ste okretali providnu osnovu? Zatvorite poklopac, zatim okrenite providnu osnovu.

Da li ste pritisnuli dugme za oslobađanje doze kada ste okretali providnu osnovu? Zatvorite poklopac tako da dugme za oslobađanje doze bude pokriveno, zatim okrenite providnu osnovu.

Da li ste prestali da okrećete providnu osnovu pre nego što ste čuli klik? Okrećite providnu osnovu u neprekidnom pokretu, dok ne klikne (pola kruga).

Moj Spiriva Respimat ne ispuštalek.

Da li ste postavili uložak? Ako niste, postavite uložak.

Da li ste ponovili faze OKREĆITE, OTVORITE, PRITISNITE manje od tri puta nakon postavljanja uloška? Ponovite faze OKREĆITE, OTVORITE, PRITISNITE tri puta nakon postavljanja uloška, kako je pokazano u koracima 4 do 6 pod "Priprema za prvu upotrebu".

Da li indikator doze pokazuje 0 na skali leka Spiriva Respimat? Ako indikator doze pokazuje 0, iskoristili ste sav lek i inhalator je zaključan.

Nakon što ste pripremili Spiriva Respimat, ne skidajte providnu osnovu ili uložak. Uvek postavite novi uložak u NOVI Spiriva Respimat.

CE 0123