Stelara® 45mg/0.5mL rastvor za injekciju

Psorijaza tipa plaka

Lek Stelara je indikovan za lečenje odraslih osoba sa umerenom ili teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo odgovora na drugu sistemsku terapiju ili kod kojih je primena sistemske terapije bila kontraindikovana ili koji ne podnose drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporine, metotreksat (MTX) ili PUVA terapiju (videti odeljak 5.1.).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Lek Stelara je indikovan za lečenje adolescenata uzrasta 12 ili više godina sa umerenom ili teškom psorijazom tipa plaka koji nisu adekvatno kontrolisani ili ne podnose drugu sistemsku terapiju ili fototerapiju (videti odeljak 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

Lek Stelara kao monoterapija ili u kombinaciji sa metatreksatom (MTX) je indikovana za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom kada je odgovor na prethodnu nebiološku terapiju antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) bio neadekvatan (videti odeljak 5.1).

Kronova bolest

Lek Stelara je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor na terapiju ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili su imali medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

Lek Stelara je namenjen za primenu prema uputstvu i pod nadzorom lekara iskusnog u postavljanju dijagnoze i lečenju bolesti za koje je lek Stelara indikovan.

Doziranje

Psorijaza tipa plaka

Preporučeno doziranje leka Stelara je početna doza od 45 mg primenjena supkutano, nakon toga doza od 45 mg 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih nije bilo odgovora na terapiju nakon 28 nedelja od početka primene terapije.

Pacijenti sa telesnom masom > 100 kg

Za pacijente sa telesnom masom > 100 kg primenjuje se inicijalna doza od 90 mg supkutano, nakon čega sledi nova doza od 90 mg 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja. Kod ovih pacijenata, doza od 45 mg se takođe pokazala efikasnom. Ipak, veću efikasnost je imala doza od 90mg. (videti odeljak 5.1, Tabelu 4.).

Psorijatični artritis (PsA)

Preporučeno doziranje leka Stelara je sledeće: početna doza od 45 mg primenjena supkutano, 4 nedelje kasnije doza od 45 mg, a zatim na svakih dvanaest nedelja. Alterantivno, 90 mg leka se može primeniti kod pacijenata sa telesnom masom >100kg.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nisu pokazali odgovor nakon 28 nedelja terapije.

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijentata (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcija bubrega i jetre

Lek Stelara nije ispitivan kod ove grupe pacijenata. S obzirom na to, ne postoje preporuke za doziranje kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Stelara kod dece sa psorijazom mlađe od 12 godina starosti ili kod dece sa psorijatičnim artritisom mlađih od 18 godina starosti još uvek nije utvrđena.

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata (12 godina i stariji)

Preporučena doza leka Stelara zasnovana na telesnoj masi prikazana je ispod (Tabela 1 i 2).

Lek Stelara se mora primenjivati u 0. i 4. nedelji, i zatim na svakih 12 nedelja.

Tabela 1: Preporučena doza leka Stelara za pedijatrijske pacijente sa psorijazom

a Za proračun volumena injekcije (mL) za pacijente < 60 kg, upotrebiti sledeću formulu: telesna masa (kg) x 0,0083 (mL/kg) ili videti Tabelu 2. Izračunat volumen treba zaokružiti sa preciznošću od 0,01 mL i primeniti koristeći špric graduiran na 1 mL. Bočica, staklena od 45 mg je dostupna za pedijatrijske pacijente koji treba da prime manje od pune doze od 45 mg.

Tabela 2: Injekcioni volumeni leka Stelara za pedijatrijske pacijente sa psorijazom < 60 kg

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nisu pokazali odgovor nakon 28 nedelja terapije. Kronova bolest

Tokom režima lečenja, prva doza leka Stelara se primenjuje intravenski. Za doziranje putem intravenskog načina primene, videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka Stelara 130 mg koncentrat za rastvor za infuziju.

Prvu supkutanu primenu leka Stelara u dozi 90 mg treba dati u toku 8. nedelje nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučeno je doziranje na svakih 12 nedelja.

Pacijenti koji nisu pokazali odgovarajući odgovor u toku 8 nedelja nakon prve supkutane doze, mogu u to vreme primiti drugu supkutanu dozu (videti odeljak 5.1).

Pacijente koji izgube odgovor na terapiju kada se primenjuje režim doziranja svakih 12 nedelja mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na svakih 8 nedelja (videti odeljak 5.1).

Pacijentima se naknadno može dati doza na svakih 8 nedelja ili svakih 12 nedelja u skladu sa kliničkom procenom (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata kod kojih se do 16. nedelje ili 16 nedelja nakon prelaska na primenu svakih 8 nedelja ne pokaže terapijska korist, treba razmotriti prekid lečenja.

Može se nastaviti sa primenom imunomodulatora i/ili kortikosteroida tokom lečenja lekom Stelara. Kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje lekom Stelara, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom terapijom.

Ukoliko se lečenje privremeno prekine, nastavak lečenja supkutanim doziranjem na svakih 8 nedelja je bezbedan i efikasan.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre

Ispitivanja leka Stelara u ovoj populaciji pacijenata nisu sprovedena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Stelara u lečenju Kronove bolesti kod dece mlađe od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene leka

Lek Stelara 45mg/0,5mL bočica, namenjena je samo za supkutanu primenu. Ukoliko je moguće, površina kože koja je zahvaćena psorijazom, ne treba da se koristi kao mesto primene injekcije.

U slučaju kada lekar odredi da je adekvatno, pacijenti ili njihovi negovatelji mogu sami injektovati lek Stelara, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o tehnici primene supkutane injekcije. Međutim, lekar mora na odgovarajući način da prati pacijenta. Pacijenta ili njihove negovatelje treba obučiti da primene propisanu dozu leka Stelara prema uputstvima datim u Uputstvu za lek. Odgovarajuće instrukcije za primenu leka se nalaze u Uputstvu za lek.

Za dalja uputstva o pripremi i posebnim merama upozorenja pri odlaganju, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički važna aktivna infekcija. (npr. aktivna tuberkuloza; videti odeljak 4.4.).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime leka i broj serije primenjenog leka se mora jasno zabeležiti u karton pacijenta.

Infekcije

Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije latentnih infekcija. Tokom kliničkih ispitivanja, ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije su primećene kod pacijenta koji su primili lek Stelara (videti odeljak 4.8.).

Preporučuje se oprez prilikom upotrebe leka Stelara kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju rekurentnu infekciju. (videti odeljak 4.3.).

Pre početka terapije lekom Stelara, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od tuberkuloze. Lek Stelara ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3.). Lečenje latentne tuberkulozne infekcije treba započeti pre primene leka Stelara. Primenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti pre primene leka Stelara kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može utvrditi da li je primenjen odgovarajući terapijski tretman. Pacijente koji primaju lek Stelara treba pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon lečenja.

Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lek Stelara ne treba davati dok se infekcija ne izleči.

Maligna oboljenja

Imunosupresivi kao što je ustekinumab mogu povećati rizik od nastanka malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima, kod pojedinih pacijenata koji su primali lek Stelara razvila su se kutana i ne- kutana maligna oboljenja. (videti odeljak 4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja u koa su bili uključeni pacijenti koji u istoriji bolesti imaju maligno oboljenje ili pacijenti kod kojih je terapija lekom Stelara nastavljena a kod kojih se tokom terapije ovim lekom razvilo maligno oboljenje. Zato je potreban oprez pri upotrebi leka Stelara kod ovih pacijenata.

Svi pacijenti, naročito oni starosti preko 60 godina, pacijenti koji su na dugoj imunosupresivnoj terapiji ili sa istorijom PUVA terapije, treba da se prate na pojavu ne-melanomskog kancera kože (videti odeljak 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosetljivosti

Sistemske

Nekoliko slučajeva ozbiljne reakcije preosetljivosti su prijavljene tokom postmarketinškog perioda nekoliko dana nakon primene terapije. Javili su se anafilaska i angioedem. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge ozbiljne alergijske reakcije, treba primeniti odgovarajuću terapiju i primenu leka Stelara treba odmah prekinuti (videti odeljak 4.8)

Respiratorne

Slučajevi alergijskog alveolitisa i eozinofilne pneumonije su bili prijavljeni tokom upotrebe ustekinumaba nakon dobijanja dozvole za lek. Kliničke slike uključuju kašalj, dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze leka. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu hospitalizaciju.

Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primenom kortikosteroida. Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati sa upotrebom ustekinumaba i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Vakcinacija

Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je Bacillus Calmette i Guérin (BCG)) ne treba primenjivati u isto vreme kada i terapiju lekom Stelara. Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive bakterijske vakcine. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji lekom Stelara nisu dostupni. Pre imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom, potrebno je obustaviti terapiju lekom Stelara najmanje 15 nedelja nakon posledenje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedelje nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika leka za posebne vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri istovremenoj primeni imunosupresiva nakon vakcinacije.

Pacijenti koji su na terapiji lekom Stelara mogu da prime inaktivisane ili nežive vakcine.

Dug period uzimanja leka Stelara ne suprimira humoralni imunski odgovor na polisaharide pneumokoka ili na tetanusne vakcine (videti odeljak 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbednost i efikasnost leka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim lekovima, uključujući biološke lekove ili fototerapiju, nisu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa metotreksatom nije pokazala uticaj na bezbednost ili efikasnost leka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti, nije zabeleženo da istovremena primena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbednost ili efikasnost leka Stelara. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni drugih imunosupresiva i leka Stelara ili pri prelazu sa drugih imunosupresivnih bioloških lekova (videti odeljak 4.5.).

Imunoterapija

Uticaj leka Stelara kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije nije procenjivan. Nije poznato da li lek Stelara može uticati na imunoterapiju alergije.

Ozbiljna stanja kože

Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio prijavljen nakon terapije ustekinumabom (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa psorijazom tipa plaka mogu razviti eritrodermičku psorijazu, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od eksfolijativnog dermatitisa, kao dela prirodnog procesa nijhove bolesti. Kao deo praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike treba upozoriti na simptome eritrodermičke psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi

jave, treba uspostaviti odgovarajuću terapiju. Lek Stelara treba obustaviti ako se sumnja na reakciju na lek.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema razlika u efikasnosti i bezbenosti primene leka Stelara kod pacijenata od 65 godina i starijih u odnosu na mlađe pacijente Ipak broj pacijenata starosti od 65 godina i više od 65 godina nije bio dovoljan da bi se zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S obzirom da je pojava infekcija češća u populaciji starijih pacijenata, potreban je oprez pri lečenju starijih.

Žive vakcine ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Stelara (videti odeljak 4.4.).

Ispitivanja interakcija na ljudima nisu rađena. U populacionim farmakokinetičkim analizama faze III kliničkih ispitivanja, ispitivan je efekat najčešće primenjivanih lekova kod pacijenata sa psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo nagoveštaja o interakcijama sa ovim istovremeno primenjenim lekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100 pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno lečeno pomenutim lekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja. Farmakokinetika ustekinumaba se nije izmenila pri zajedničkoj upotrebi ustekinumaba i metotreksata (MTX), NSAILs, 6- merkaptopurina, azatioprin i oralnih korikosteroida, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα agensima, kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolesti.

Rezultati in vitro studija ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzima CYP450 (videti odeljak 5.2.).

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbednost i efikasnost primene leka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim lekovima, uključujući biološke lekove ili fototerapiju, nisu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa metotreksatom nije pokazala uticaj na bezbednost ili efikasnost leka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti, nije zabeleženo da istovremena primena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbednost ili efikasnost leka Stelara. (videti odeljak 4.4.).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i još najmanje 15 nedelja po prestanku terapije.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni ustekinumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu ukazale na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3.). Kao mera predostrožnosti, savetuje se izbegavanje primene leka Stelara tokom perioda trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se ustekinumab izlučuje u majčino mleko. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama utvrđeno je da se mala količina ustekinumaba izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javiti kod odojčeta, odluka o prestanku dojenja tokom lečenja i nakon 15 nedelja od prestanka terapije ovim lekom, odnosno prestanka primene leka Stelara tokom dojenja, se mora doneti procenom koristo dojenja za novorođenče i koristi od terapije lekom Stelara za dojilju.

Plodnost

Efekat ustekinumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivana (videti odeljak 5.3).

Lek Stelara ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolesti koji su primali ustekinumab su bile nazofaringitis, glavobolja. Većina njih je smatrana za blago neželjeno dejstvo i nisu nužno vodile ka prekidanju terapije u kliničkom ispitivanju. Najozbiljija neželjena reakcija, prijavljena sa lekom Stelara, je bila ozbiljna reakcija preosetljivosti uključujući anafilaksu (videti odeljak 4.4). Ukupni bezbednosni profil bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću. Kod pacijenta sa Krovom bolešću koji su primali lek najmanje 2 godine nisu zabeležene nove bezbednosne informacije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Dole navedene bezbednosne informacije prikazuju izloženost ustekinumabu u 12 kliničkih ispitivanja Faze 2. i Faze 3. u kojima je učestvovalo 5884 pacijenta (4 135 pacijenata sa psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom i 1749 pacijenata sa Kronovom bolesti). Ovo uključuje izloženost leku Stelara u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja od najmanje 6 meseci ili 1 godine (4105 i 2846 pacijenata redom sa psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću) i izloženost od najmanje 4 ili 5 godina (1482 odnosno 838 pacijenata sa psorijazom).

Tabela 3 prikazuje pregled neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja o psorijazi, psorijatičnom artritisu i Kronovoj bolesti kod odraslih pacijenata, kao i neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog perioda. Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa (System Organ Class) i učestalosti, po principu: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do

<1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nije poznato (ne može se procenii na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su poređane u opadajućem smeru u odnosu na ozbiljnost neželjene reakcije.

Tabela 3 Pregled neželjenih dejstava

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijentata sa psorijazom .psorijatičnim artritisom i Kronovom bolesti, stepen infekcija ili ozbiljnih infekcija je bio sličan kod pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali placebo. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom,pacijenata sa psorijatičnim artritisom i pacijenata sa Kronovom bolešću, stepen infekcija u grupi pacijenata lečenih ustekinumabom je bio 1,38 po pacijent-godina praćenja (follow-up), u odnosu na 1,35 pacijenata koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije su se javljale u stopi od 0,03 po pacijent-godina praćenja pacijenata lečenih uteskinumabom (follow-up) (27 ozbiljnih infekcija od 829 pacijent-godina praćenja (follow-up)) u odnosu na 0,03 pacijenata koji su primali placebo (11 ozbiljnih infekcija od 385 pacijenata po godini praćenja (follow-up)) (videti odeljak 4.4.).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom

,psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću, izloženost je bila 10 953 pacijent-godina kod 5884 pacijenta, medijana vremena praćenja je bila 0,99 godina; 3,2 godine u ispitivanjima sa psorijazom, 1,0 godina u ispitivanjima sa psorijatičnim artritisom i 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću. Učestalost infekcija u grupi pacijenata lečenih ustekinumabom je bila 0,91 po pacijent-godina praćenja (follow-up), dok je učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab bila 0,02 po pacijent-godina praćenja (178 ozbiljnih infekcija tokom 10 953 pacijent-godina praćenja (follow- up)), a ozbiljne infekcije koje su prijavljivane uključivale su analni absces, celulitis, pneumoniju, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a koji su bila na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja tuberkuloze.

Maligna oboljenja

U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću incidenca malignih oboljenja isključujući nemelanomski karcinom kože bila je 0,12 na 100 pacijent-godina praćenja (follow-up) kod pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 829 pacijent-godina praćenja (follow-up)) u odnosu na 0,26 pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent na 385 pacijenta po godini praćenja (follow-up)). Incidenca nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab je bila 0,48 na 100 po pacijentu po godini praćenja (follow-up)(4 pacijenta od 829 pacijenta po godini praćenja (follow-up)) u poređenju sa 0,52 pacijenta koji su primali placebo (2 pacijenta u 385 pacijent-godina praćenja (follow-up)).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću izloženost je bila 10 935 pacijent-godina praćenja kod 5884 pacijenta, medijana vremena praćenja je bila 1,0 godina; 3,2 godine ispitivanja sa psorijazom, 1,0 godina ispitivanja sa psorijatičnim artritisom i 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću. Maligna oboljenja (isključujući nemelanomske karcinome kože) su prijavljena kod 58 pacijenata tokom 10 935 pacijent-godina praćenja (follow up) (incidenca od 0,53 na 100 pacijent-godina praćenja za pacijente koji su lečeni ustekinumabom). Incidenca javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su lečeni ustekinumabom je bila komparabilna sa očekivanom incidencom javljanja u opštoj populaciji (standardizovan stepen incidence=0,87 (95% interval pouzdanosti: 0,66, 1,14) prilagođen u odnosu na starost, pol i rasu). Najčešće su se javljala (izuzev nemelanomskih karcinom kože) maligna oboljenja prostate, melanom, kolorektalna maligna oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma kože je bila 0,49 na 100 pacijent-godina praćenja (follow-up) kod pacijenata koji su lečeni ustekinumabom (53 pacijenta tokom 10 919 pacijent-godina praćenja (follow-up)). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma skvamoznih ćelija kože (4:1) je bio komparabilan sa očekivanom učestalošću javljanja u opštoj populaciji (videti odeljak 4.4).

Reakcije preosetljivosti

Tokom kontrolisanih perioda kliničkih ispitivanja ustekinumaba kod pacijenata sa psorijazom i psorijatičnim artritisom , osip i urtikarija su primećeni kod < 1% pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Neželjeni efekti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 ili više godina sa psorijazom tipa plaka

Bezbednost ustekinumaba je bila ispitivana 60 nedelja u kliničkom ispitivanju faze 3 kod 110 pacijenata uzrasta 12 do 17 godina . U ovom ispitivanju, prijavljeni neželjeni efekti su bili sličnim onima koji su viđeni u prethodnim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa psorijazom tipa plaka.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne doze do 6 mg/kg primenjene intravenski bile su bez dozno- zavisne toksičnosti. U slučajevima predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primenila odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmako terapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC kod: L04AC05

Mehanizam dejstva

Ustekinumab je kompletno humano IgG1k monoklonsko antitelo koje se sa specifičnošću vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40, humanih citokina interleukina IL-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1 receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija. Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za IL-12Rβ1 površinske receptore. Usled ovoga, ustekinumab ne učestvuje u komplement- ili antitelo- posredovanoj citotoksičnosti ćelija sa IL12 i/ili IL23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski citokini koji se izlučuju aktivacijom antigen prezentujućih ćelija, kao što su makrofagi i dendritske ćelije i oba citokina učestvuju u imunim funkcijama: IL-12 stimuliše prirodne ćelije ubice (engl. natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17. Ipak, abnormalna regulacija IL12 i IL 23 je bila udružena sa imuno posredovanim bolestima, kao što su psorijaza,psorijatični artritis i Kronova bolest.

Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može ispoljiti svoj klinički efekat na psorijazu i psorijatični artiris i Kronova bolest preko prekida Th1 i Th17 citokinskih puteva, koji predstavljaju centralnu patologiju ovih bolesti.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, lečenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo tokom faze održavanja terapije.

Imunizacija

Tokom dugotrajnog produženja studije Psorijaze 2(PHOENIX 2), odrasli pacijenti koji su lečeni lekom Stelara najmanje 3,5 godine imali su sličan imunski odgovor (antitela) i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije vršena sistemska terapija psorijaze. Sličan procenat pacijenata je razvio zaštitne koncentracije antipneumokoknih i antitetanusnih antitela , a titar antitela je bio sličan kod odraslih pacijenata lečenih lekom Stelara i kontrolne grupe pacijenata.

Klinička efikasnost

Psorijaza tipa plaka (odrasli)

Bezbednost i efikasnost primene ustekinumaba ispitivana je u dva randomizovana dvostruko slepa placebo

kontrolisana klinička ispitivanja kod 1996 pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Takodje, sprovedeno je i jedno randomizovano, slepo, aktivno-kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su poređeni ustekinumab i etanercept kod pacijenata sa umerenom do teškom prorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na ciklosporin, metotreksat ili PUVA terapiju, koji nisu podnosili ove terapije ili je primena ovih terapija bila kontraindikovana

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1(PHOENIX 1) procenjeno je 766 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 53% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu tolerisali, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata u kojoj je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je data doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u nultoj i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo u nultoj i 4. nedelji, su prebačeni (crossed over) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedelji, a nakon toga primali su ispitivani lek svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su prvenstveno randomizovani u grupu koja je primala ustekinumab, a koji su postigli odgovor od PASI 75 (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) a to je poboljšanje od 75% u odnosu na polaznu tačku i u 28. i 40. nedelji lečenja su ponovo randomizovani kako bi primali ustekinumab svakih 12 nedelja ili placebo (tj.prekinuli terapiju). Pacijenti koji su u 40. Nedelji randomizovani da primaju placebo, ponovo su započeli primenu ustekinumaba prema njihovom originalnom doznom režimu, u trenutku kada je došlo do najmanje 50% gubitka PASI poboljšanja dostignutog u 40. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 76. nedelje nakon prve studijske primene leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2) procenjeno je 1 230 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 61% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu tolerisali, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata u kojoj je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je primenjena doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u nultoj i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 16 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo terapiju u nultoj i 4. nedelji, su prebačeni (crossed over) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedelje nakon prve studijske primene leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 (ACCEPT) poređena je efikasnost ustekinumaba u odnosu na etanercept i procenjena je bezbednost ustekinumaba i etanercepta kod 903 pacijenta sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na drugu sistemsku terapiju, koji nisu podnosili drugu sistemsku terapiju ili je primena druge sistemske terapije bila kontraindikovana Tokom aktivno-kontrolisanog dela studije u trajanju od 12 nedelja, pacijenti su randomizovani tako da je jedna grupa primala etanercept (50mg dva puta nedeljno), druga ustekinumab 45mg u nultoj i 4 nedelji, a treća ustekinumab 90mg u nultoj i 4 nedelji.

U klinikim ispitivanjima psorijaze 1 i 2, na početku ispitivanja, karakteristike bolesti su bile konzistentne u svim grupama pacijenata sa srednjom vrednošću PASI skora od 17 do 18, a srednjom vrednošću zahvaćene površine tela (engl.Body Surface Area – BSA) ≥ 20 i srednjom vrednošću indeksa dermatološkog kvaliteta života (engl.Dermatology Life Quality Index – DLQI) u opsegu od 10 do 12. Približno 1/3 (PHOENIX 1- Studija psorijaze 1) i 1/4 pacijenata iz studije (PHOENIX 2) imala je psorijatični artritis (PsA). I u kliničkom ispitivanju psorijaze 3 su karakteristike bolesti bile slične.

Primarni cilj svih kliničkih ispitivanja je bio procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor od početka ispitivanja do 12. nedelje (videti tabele 4 i 5).

Tabela 4 Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) i kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2)

a p < 0,001 za 45 mg ili 90 mg u poređenju sa placebom (PBO).

b PGA = Physician Global Assessment (sveobuhvatna procena lekara)

Tabela 5 Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 u 12 nedelji ispitivanja (ACCEPT)

a p < 0,001 za ustekinumab 45mg ili 90mg u odnosu na etanercept

b p = 0,012 za ustekinumab 45mg u odnosu na etanercept

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 održavanje PASI 75 je bilo značajno superiornije pri kontinuiranoj terapiji u odnosu na prekid terapije (p < 0,001). Slični rezultati su primećeni primenom bilo koje doze ustekinumaba. U prvoj godini (52 nedelja), 89% pacijenata koji su ponovo randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 63% pacijenata ponovo randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije) (p<0,001). U 18 mesecu (76 nedelja), 84% pacijenata koji su ponovo randomizovani na terapiju održavanja su imali PASI odgovor 75, u poređenju sa 19% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije).

U trećoj godini (nedelja 148), 82% pacijenata koji su ponovo randomizovani na terapiju održavanja su imali PASI 75 odgovor. U petoj godini (nedelja 244), 80% pacijenata koji su ponovo randomizovani na terapiju održavanja su imali PASI odgovor 75.

Kod 85 % pacijenata ponovo randomizovanih u grupu koja je primala placebo, a koji su nakon gubitka ≥ 50% PASI odgovora ponovo započeli osnovno lečenje ustekinumabom, PASI odgovor je bio 75 u toku od 12 nedelja od ponovnog započinjanja terapije.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, u 2. i 12. nedelji, pokazano je značajno poboljšanje od početka primene ispitivanog leka prema DLQI u svakoj grupi pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanje se održavalo i tokom 28. nedelje . Slično tome, značajno poboljšanje uočeno je i u kliničkom ispitivanju Psorijaze 2 u 4. i 12. nedelji, a koje se održalo i tokom

24. nedelje. U kliničkom ispitivanju Psorijaze 1, poboljšanje psorijaze noktiju (engl.Nail Psoriasis Severity Index), poboljšanje fizičke i mentalne komponente ukupnog skora SF-36, kao i poboljšanje na Vizuelnoj analognoj skali (Itch engl. Visual Analogue Scale,VAS) bilo je značajno kod svake grupe

pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, prema Skali bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), kao i Upitniku o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) zabeleženo je značajno poboljšanje kod svih grupa pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Psorijatični artritis (PsA) (odrasli)

Pokazanao je da ustekinumab poboljšava znake i simptome, fizičku funkcionalnost i kvalitet života koji je u vezi sa zdravljem, a smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom

Bezbedost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana kod 927 pacijenata u dva randomizovana dvostuko slepa placebo kontolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa aktivnim PsA (≥5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih (ukočenih) zglobova) uprkos uzimanju nesteroidnih antinflamatornih lekova (NSAIL) ili antireumatskih lekova koji modifikuju bolest (DMARD).

Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje 6 meseci. Uključeni su pacijenti svih subtipova PsA, uključujući poliartikularni artritis bez dokaza o prisustva reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalni interfalangealni artritis (12%) i artritis mutilans (0,5%). Više od 70% pacijenata u oba ispitivanja na početku je imalo entezitis, a 40% pacijenata daktilitis.Pacijenti su randomizovani da primaju terapiju lekom ustekinumab 45mg, 90mg ili placebo supkutano u nedeljama 0 i 4 a nakon toga na svakih 12 nedelja (q12w) . Aproksimativno 50% pacijenata je nastavilo sa uzimanjem stabilnih doza metotreksata (≤25mg/nedeljno).

U PsA kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) i PsA kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II), 80%, odnosno 86% pacijenata, prethodno je lečeno sa DMARDs. U kliničkom ispitivanju 1 nije bilo dozvoljeno da prethodna terapija pacijenata bude sa anti-tumor nekrozis faktor agensima (TNF)α. U kliničkom ispitivanju 2, većina pacijenata (58%, n=180) je prethodno lečena jednim ili više anti- TNFα lekova, od kojih je preko 70% prekinulo sa terapijom anti-TNFα zbog nedostatka efikasnosti ili intolerancije u bilo kom trenutku.

Znaci i simptomi

Terapija ustekinumabom je dovela do značajnog poboljšanja u merilima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo u 24 nedelji. Primarni parametar efikasnosti je bio procenat pacijenata koji su dostigli ACR (engl.American College of Rheumatology ACR) odgovor 20 u 24 nedelji. Ključno rezultati efikasnosti su prikazani niže u Tabeli 6:.

Tabela 6 Broj pacijenata koji su dostigli klinički odgovor u kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II) kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom u 24. nedelji

a p < 0.001

b p < 0.05

c p = NS

d Broj pacijenata sa ≥ 3% BSA (Body Surface Area) zahvaćene kože psorijazom na početku

ACR odgovori 20, 50, 70 su nastavili sa poboljšanjem ili su bili održani tokom 52 nedelje (PsA kliničko ispitivanje 1 i 2) i 100 nedelja (PsA kliničko ispitivanje 1). U PsA kliničkom ispitivanju 1, ACR 20 odgovori u 100. nedelji su bili dostignuti kod 57% sa 45 mg i kod 64% sa 90 mg. U PsA kliničkom ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. nedelji su bili dostignuti kod 47% sa 45mg i kod 48% sa 90 mg.

Procenat pacijenata koji je dostigao kriterijum odgovora da modifikuje PsA (PsARC) je takođe bio značajno veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo u 24 nedelji. PsARC odgovori su bili održani tokom 52. i

100. nedelje. Veći procenat pacijenata koji su lečeni ustekinumabom a koji su imali spondilitis sa perifernim artritisom dostigli su 50 i 70 procenata poboljšanja u BASDAI skoru u odnosu na placebo u 24. nedelji.

Odgovori posmatrani u grupi pacijenata koja je primala ustekinumab su bili slični odgovorima kod pacijenata koji su primali MTX zajedno sa ustekinumabom ili nisu primali MTX zajedno sa ustekinumabom i bili su održani tokom 52. i 100. nedelje. Pacijenti koji su prethodno lečeni anti-TNFα i primali su ustekinumab su dostigli bolje odgovore u 24. nedelji nego pacijenti koji su primali placebo (ACR 20 odgovor u 24. nedelji za 45 mg je bio 37%, a za 90 mg 34%, u odnosu 15% postignuto sa placebom; p< 0,05) i odgovori su bili održani tokom 52. nedelje.

Za pacijente sa entezitisom i/ili daktilitisom na početku, u kliničkom ispitivanju PsA 1 pokazano je značajno poboljšanje u skoru za entezitis i daktilitis, u grupi koja je dobijala ustekinumab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo u 24 nedelji. U kliničkom ispitivanju PsA 2, značajno poboljšanje u skoru za entezitis kao i numeričko poboljšanje (nije statistički značajno) u daktilitis skoru je pokazano u grupi koja je primala 90 mg ustekinumaba u odnosu na placebo u 24 nedelji. Poboljšanje u entezitis skoru i daktilitis skoru je bilo održano tokom 52 i 100 nedelja.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje na obe šake i oba stopala je bilo izraženo kao promena u ukupnom van der Heijde-Sharp skoru (VdH-S skor), modifikovanom za PsA dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrednosti. Sprovedena je unapred integrisana analiza sa kombinovanim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA ispitivanja, 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajan pad brzine progresije strukturnih oštećenja u odnosu na placebo, mereno promenom u odnosu na početnu vrednost do 24. nedelje u ukupnom modifikovanom vdH-S skoru (srednja vrednost ± SD skor je bio 0,97±3,85 u placebo grupi u odnosu na 0,40±2,11 u grupi na 45 mg (p<0,05) ustekinumaba, odnosno 0,39 ± 2,40 u grupi na 90 mg (p< 0,01) ustekinumaba. Ovaj efekat je vođen PsA kliničkim ispitivanjem 1. Smatra se da se efekat pokazao nezavisno od zajedničke upotrebe sa MTX, i bilo je održan tokom 52. nedelje (integrisane analize) i 100. nedelje (PsA kliničko ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvalitet života

Pacijenti lečeni ustekinumabom su pokazali značajno poboljšanje fizičke funkcije na osnovu procene upitnika indeksa invalidnosti (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)) u 24 nedelji. Proporcija pacijenata koji su dostigli klinički značajno ≥ 0.3 poboljšanje u HAQ-DI skoru u odnosu na početnu vrednost je takođe bio značajno bolji u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI skora od početne vrednosti je bilo održano tokom 52. i 100. nedelje.

Postojalo je značajno poboljšanje u DLQI skoru u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24 nedelji, koje je održano tokom 52. i 100. nedelje. U PsA kliničkom ispitivanju 2, postoji značajno poboljšanje u skoru Funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F) scores) u grupi koja je primala ustekinimab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24 nedelji. Procenat pacijenata koji su dostigli klinički značajno poboljšanje za umor (4 poena u FACIT.F-u) je takođe bio značajano bolji u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo. Poboljšanje u FACIT skorovima je bilo održano tokom 52. nedelje.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je privremeno oslobodila nosioca dozvole od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja umerene do teške psorijaze tipa plaka i juvenilnog idiopatskog artritisa kod jednog ili više podgrupa u pedijatrijskoj populaciji uzrasta 6 do 11 godina (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Ustekinumab je pokazao poboljšanje znakova i simptoma, i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzrasta 12 ili više godina.

Efikasnost ustekinumaba je ispitivana kod 110 pedijatrijskih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka uzrasta 12 do 17 godina u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CADMUS). Pacijenti su bili randomizovani kako bi primili ili placebo (n = 37), ili preporučenu dozu ustekinumaba (videti odeljak 4.2; n = 36) ili polovinu preporučene doze ustekinumaba (n = 37) u obliku supkutane injekcije 0. i 4. nedelje, a zatim je sledilo

doziranje na svakih 12 nedelja (q12w). U 12. nedelji, pacijenti lečeni placebom su prebačeni na primanje ustekinumaba.

Pacijenti sa PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću od najmanje 10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju, su bili prikladni za ispitivanje. Približno 60% pacijenata je bilo prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 11% pacijenata je bilo prethodno izloženo biološkim lekovima.

Primarni parametar praćenja je bio procenat pacijenata koji su u 12. nedelji postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametar praćenja je uključivao PASI 75, PASI 90, promenu u odnosu na početnu vrednost dečijeg dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)), promenu u odnosu na početnu vrednost skale ukupnog rezultata PedsQL (engl. Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) u 12. nedelji. U 12. nedelji ispitanici lečeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvaliteta života povezane sa zdravstvenim stanjem, u odnosu na placebo (Tabela 7).

Nakon prve primene ispitivanog leka, svim pacijentima je praćena efikasnost terapije do 52. nedelje. Udeo pacijenata sa PGA skorom čist (0) ili minimalan (1) i procentom postignutog PASI 75 pokazao je odvajanje grupa lečenih ustekinumabom i placebom prilikom prve vizite nakon početka lečenja u

4. nedelji, postižući maksimum u 12. nedelji. Poboljšanja u PGA, PASI, CDLQI i PedsQL održana su kroz 52 nedelje (Tabela 7).

Tabela7: Sažetak primarnih i sekundarnih ciljeva u 12. i 52. nedelji

a p < 0,001

b CDLQI: CDLQI je dermatološki instrument za procenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 ukazije da nema uticaja na kvalitet života deteta.

c p = 0,002

d PedsQL: PedsQL Zbir ukupne skale je opšta mera kvaliteta života povezana sa zdravljem, razvijena za primenu kod dece i adolescenata. Za placebo grupu u 12. nedelji, N = 36

e p = 0,028

Tokom dvanaesto nedeljnog placebo kontrolisanog perioda, efikasnost u obe grupe, sa preporučenom dozom i polovinom preporučene doze, je bila generalno komparabilna u odnosu na primarni parametar praćenja (69,4% odnosno 67,6%) mada je postojao dokaz o odgovoru na dozu za viši stepen kriterijuma efikasnosti (npr. PGA čisti (0), PASI 90). Posle 12 nedelja, efikasnost je uopšteno bila više i bolje održana u grupi koja je primala preporučenu dozu u odnosu na grupu koja je primala polovinu preporučene doze u kojoj je češće zabeležen umeren gubitak efikasnosti pri kraju svakog dvanaesto nedeljnog intervala primene. Bezbednosni profil preporučene doze i polovine preporučene doze su bili komparabilni.

Kronova bolest

Bezbednost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti (Indeks aktivnosti Kronove bolesti od engl. Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primene početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedelja, nakon čega je usledilo randomizovano ispitivanje supkutane primene terapije održavanja u trajanju od 44 nedelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 nedelje terapije.

Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja efikasnosti za oba ispitivanja početne terapije bila je procenat pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6. nedelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8. nedelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih lekova. U oba ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo preporučene doze određene prema telesnoj masi (od engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (videti deo 4.2 Sažetka za lek Stelara 130 mg, koncentrat za rastvor za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. nedelji.

Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspešna ili je pacijenti nisu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo je 1 neuspešnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% je imalo neuspešne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% pacijenata imao je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgublili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspešnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspešna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći procenat pacijenata bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi lečenoj ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 8). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. nedelji kod pacijenata lečenih ustekinumabom i nastavili su se

poboljšavati do 8. nedelje. U ovim ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila viša i bolje se održala u grupi sa dozama određenim prema telesnoj masi u poređenju sa grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema telesnoj masi preporučuje za intravensku početnu dozu.

Tabela 8: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 bodova definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 poena

• Neuspešno lečenje anti-TNFα terapijom

** Neuspešno lečenje konvencionalnim terapijama

a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procenjivano je kod 388 pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedelji početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja, 90 mg ustekinumaba svakih 12 nedelja ili placebo tokom 44 nedelje (za preproučeno doziranje održavanja, videti deo 4.2).

Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor u grupama lečenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44. nedelji (videti tabelu 9).

Tabela 9: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. nedelje; 52 nedelje od započinjanja početne doze)

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

• Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

† Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 poena na početku terapije održavanja

‡ Pacijenti kod kojih je konvencinalna terapija bila neuspešna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab kod lečenja svakih 12 nedelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedelja. Gubitak odgovora bio je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedelja nakon prilagođavanja doze.

Pacijenti koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. nedelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacijenta) ušli su u nerandomizovanini deo ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam nedelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati dozu održavanja svakih 8 nedelja; među tim pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedelji, u procentima koji su slični pacijentima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 nedelja. Većina pacijenata koji su izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili s ustekinumabom, primili su to tokom 24 nedelje od uvođenja infuzije. Od tih 51 pacijenta, 70,6% je postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16 nedelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, pacijentima koji su su bili u studiji tokom 44 nedelje, ispunili su uslove da nastave sa terapijom u produžetku studije. Među pacijenatima koji su bili uključeni u produžetak studije, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz 92 nedelje u obe grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna TNF terapija bila bezuspešna i u grupi pacijenata koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluzokože bio je ocenjivan kod 252 pacijenta u podispitivanju sa početnom vrednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja ishoda bila je promena od početne vrednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski

utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SESCD]), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu ulkusa, procenat površine sluzokože prekriven ulkusima, procenat površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip suženja/striktura. U 8. nedelji, nakon jedne intravenske početne doze, promena u SESCD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n = 155, srednja vrednost promene = -2,8) nego u placebo grupi (n = 97, srednja vrednost promena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor kod pacijenata sa fistulom

U podgrupi pacijenata koji su na osnovnoj poseti u studiji imali fistule koje se dreniraju (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata lečenih ustekinumabom tokom 44 nedelje postiglo je klinički odgovor koji se ogleda u smanjenju broja fistula koje se dreniraju (definisano kao smanjenje broja fistula koje se dreniraju za ≥ 50% u odnosu na početno stanje na početku indukcione studije) u poređenju sa 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je ocenjivan pomoću upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa infalmatornim bolestima creva (od engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procenu zdravlja. U 8. nedelji, pacijenti koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponenete ukupnog skora u studijama UNITI-1 i UNITI-2, kao i SF-36 fizičke komponenete ukupnog skora u studiji UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje održana kod pacijenata lečenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. nedelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem se održavalo tokom produžetka studije tokom 92 nedelje.

Imunogenost

Antitela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitela je udruženo sa povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću ustekinumaba, sa izuzetkom kod pacijenata sa Kronovom bolešću gde nije primećena smanjena efikasnost. Ne postoji očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitela i pojave reakcije na mestu primene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka ustekinumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za Kronovu bolest (videti deo 4.2 Doziranje i način primene kod pedijatrijskih pacijenata).

Resorpcija

Medijana vremena dostizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je 8,5 dana nakon jednokratne supkutane primene 90 mg ustekinumaba kod zdravih ispitanika. Medijana vrednosti tmax nakon supkutano primenjenog ustekinumaba, 45 mg ili 90 mg, kod pacijenata sa psorijazom komparabilna je sa vrednošću izmerenoj pri primeni leka kod zdravih ispitanika.

Apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon supkutane primene jednokratne doze ustekinumaba procenjena je na 57,2% kod pacijenata sa psorijazom.

Distribucija

Medijana vrednost volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon jednokratne intravenske primene leka pacijentima sa psorijazom, u opsegu je od 57 do 83 mL/kg.

Biotransformacija

Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.

Eliminacija

Medijana vrednost sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intraveske primeneleka pacijentima sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34 mL/dan/kg. Srednja vrednost poluvremena eliminacije (t1/2) ustekinumaba iznosi približno 3 nedelje kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću, u opsegu od 15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja psorijaze i psorijatičnog artritisa. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi vrednost prividnog klirensa (CL/F) bila je 0,465 L/dan a vrednost prividnog volumena distribucije (V/F) bila je 15,7 L kod pacijenata sa psorijazom Vrednost CL/F ustekinumaba nije uslovljena polom. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je trend većeg klirensa ustekinumaba kod pacijenata koji su bili pozitivni na antitela prema ustekinumabu.

Linearnost doze

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i PIK) povećala su se približno proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primene u opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg, odnosno nakon jednokratne supkutane primene u opsegu od 24 mg do 240 mg kod pacijenata sa psorijazom.

Pojedinačna doza naspram višestrukih doza

Profil koncentracija – vreme ustekinumaba u serumu je bio očekivan nakon supkutano primenjene pojedinačne ili multiplih doza. Kod pacijenata sa psorijazom, stanje ravnoteže serumske koncentracije ustekinumaba postignuto je do 28. nedelje nakon inicijalne primene supkutane doze u nultoj i 4. nedelji, praćene ponovnim dozama svaki 12 nedelja. Medijana vrednosti stanja ravnoteže prema koncentraciji su u opsegu od 0,21 mikrograma/mL do 0,26 mikrograma/mL (45 mg) i od 0,47 mikrograma/mL do 0,49 mikrograma/mL (90 mg) kod pacijenata sa psorijazom. Nije zabeležena jasna akumulacija serumske koncentracije ustekinumaba tokom vremena kada je primenjivan supkutano svakih 12 nedelja.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. nedelji, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primenjena svakih 8 ili 12 nedelja. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. Medijana najmanjih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 mikrograma/mL do 2,24 mikrograma/mL i od 0,61 mikrograma/mL do 0,76 mikrograma/mL za 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja odnosno svakih 12 nedelja. Najmanje vrednosti ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koji su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja bile su povezane s većim stopama kliničke remisije u poređenju sa najmanjim vrednostima u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 nedelja.

Uticaj telesne mase na farmakokinetiku

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi koristeći podatke od pacijenata sa psorijazom, uočeno je da je telesna masa najznačajniji faktor koji utiče na klirens ustekinumaba. Medijana vrednosti CL/F kod pacijenata > 100 kg je približno veća za 55% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrednosti V/F kod pacijenata > 100 kg je približno veća za 37% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrednosti serumske koncentracije ustekinumaba kod pacijenata sa većom telesnom masom (> 100 kg) u grupi kojoj je primenjena doza od 90 mg se mogla porediti sa pacijentima manje telesne mase (≤ 100 kg) u grupi kojoj je primenjna jačina od 45 mg. Slični rezultati su dobijeni konfirmatornom

populacionom farmakokinetičkom analizom za koju su korišćeni podaci pacijenata sa psorijatičnim artritisom.

Posebne grupe pacijenata

Ne postoje farmakokinetički podaci o pacijetima sa poremećenom funkcijom bubrega i jetre. Uticaj ovog leka nije ispitivan kod starijih pacijenata.

Farmakokinetika ustekinumaba generalno je uporediva između azijatskih i ne-azijatskih pacijenata koji boluju od psorijaze.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, na varijabilnost klirensa ustekinumaba uticala je telesna masa, vrednosti albumina u serumu, CRP, status neuspeha lečenja TNF antagonista, pol, rasa (azijati nasparam ne-azijata), i status antitela na ustekinumab dok je telesna masa bila glavna kovarijanta koja je imala uticaja na volumen distribucije. Istovremena primena imunomodulatora nije imala značajan uticaj na dispoziciju ustekinumaba. Uticaj ovih statistički značajnih kovarijnti na određene PK parametere bio je unutar ± 20% kada je ocenjen u reprezentativnom rasponu vrednosti kovarijanti ili kategorija sa podacima koji su unutar celokupne varijabilnosti uočene u FK ustekinumaba.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nisu uočeni efekti duvana i alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 do 17 godina sa psorijazom, lečenih preporučenom dozom koja se zasniva na telesnoj masi, generalno su bile uporedive sa onima u odrasloj populaciji pacijenata sa psorijazom lečenih dozom za odrasle, dok su koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom lečenih sa pola preporučene doze koja se zasniva na telesnoj masi bile uopšteno manje nego kod odraslih pacijenata.

Regulacija enzima CYP450

Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procenjivani su u in vitro studiji na humanim hepatocitima, u kojoj je pokazano da IL-12 i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 ng/mL, nisu menjali aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; videti odeljak 4.5.).

Pretklinički podaci ne pokazuju posebnu opasnost za ljude (npr. toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i bezbednosnu farmakološku procenu. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima, nisu zabeležena neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka, kao ni defekte na rođenju ni razvojna toksičnost. Nisu zabeležena neželjena dejstva na fertilitet kod ženki, koristeći analogna antitela za IL-12/23 kod miševa.

Vrednosti doza u ispitivanjima na životinjama bile su prosečno 45 puta veće od najveće ekvivalentne doze koja je namenjena za lećenje pacijenata sa psorijazom, i dovele su do pojave maksimalnih koncentracija u serumu kod majmuna koje su bile do 100 puta veće nego one zabeležene kod ljudi.

Ispitivanja kancerogenosti ustekinumaba nisu sprovedena, usled nedostatka odgovarajućeg modela za antitela bez ukrštene reaktivnosti za IL-12/23 p40 glodara.

L-histidin

L-histidin-monohidrohlorid monohidrat polisorbat 80

saharoza

voda za injekcije

Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Lek Stelara 45 mg rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) 2 mL, za jednokratnu primenu, zatvorena obloženim čepom od butil gume, preko kojeg se nalazi aluminijumski prsten i plastični (flip-off) poklopac. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Rastvor u bočici leka Stelara ne treba mućkati. Potrebno je rastvor vizuelno pregledsti kako bi se uočile čestice ili promena boje, pre subkutane primene leka. Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan, do svetložute boje i može sadržati malo poluprovidnih ili belih čestica proteina. Ova pojava nije neuobičajena za proteinske rastvore. Lek ne treba primeniti ukoliko je rastvor promenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su prisutne vidljive čestice. Pre primene, potrebno je da lek Stelara dostigne sobnu temperaturu (oko pola sata). Lek Stelara ne sadrži konzervanse; zato, lek koji se zadržao u boćici ili špricu ne treba koristiti. Detaljna uputstva o upotrebi su data u Uputstvu za lek.

Lek Stelara ne sadrži konzervanse, stoga se svaka neupotrebljena količina leka koja je preostala u bočici ili špricu mora odbaciti. Lek Stelara se isporučuje u obliku sterilne bočice za jednokratnu upotrebu. Špric, igla i bočica se nikada ne smeju ponovo koristiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Stelara sadrži aktivnu supstancu ustekinumab, monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji prepoznaju i specifično se vezuju za druge proteine u organizmu.

Lek Stelara pripada grupi lekova koji se zovu imunosupresivi. Ovi lekovi deluju tako što slabe deo imunskog sistema.

Za šta se koristi lek Stelara

Lek Stelara se koristi za lečenje sledećih zapaljenskih bolesti:

• Psorijazu tipa plaka kod odraslih i dece uzrasta 12 ili više godina
• Psorijatični artritis kod odraslih
• Umerene do teške Kronove bolesti kod odraslih

Psorijaza tipa plaka

Psorijaza tipa plaka je oboljenje kože koje uzrokuje zapaljenje kože i noktiju. Lek Stelara će smanjiti zapaljenje i druge znake oboljenja.

Lek Stelara se koristi kod odraslih sa umerenom ili teškom psorijazom tipa plaka koji ne mogu da koriste druge lekove (uključujući ciklosporin i metotreksat) ili fototerapiju, ili gde navedena terapija nije pokazala rezultate.

Lek Stelara se koristi kod dece uzrasta 12 ili više godina sa umerenom ili teškom psorijazom tipa plaka koji ne podnose fototerapiju ili druge sistemske terapije ili kod kojih ove terapije nisu pokazale rezultate.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenska bolest zglobova i obično prati psorijazu. Ukoliko imate aktivni psorijatični artritis prvo ćete dobiti druge lekove. Ukoliko ova terapija ne deluje dovoljno dobro i odgovor izostane, možda ćete dobiti lek Stelara da bi se:

• smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti.
• poboljšale Vaše fizičke funkcije.
• usporilo oštećenje Vaših zglobova.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenjska bolest creva. Ako imate Kronovu bolest prvo će Vam biti primenjeni drugi lekovi. Ukoliko ova terapija ne deluje dovoljno dobro i odgovor izostane, može Vam biti primenjen lek Stelara za ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ustekinumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6. „Šta sadrži lek Stelara“).
• ukoliko imate aktivnu infekciju koju Vaš lekar smatra važnom

Ukoliko niste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što upotrebite lek Stelara.

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe leka Stelara.Vaš lekar će proveriti Vaše zdravstveno stanje pre svakog započinjanja terapije. Budite sigurni da ste rekli Vašem lekaru o bilo kojoj bolesti koju imate pre svake terapije Takođe ga obavestite ukoliko ste nedavno bili u kontaktu sa nekim ko je možda bolestan od tuberkuloze. Vaš lekar će Vas pregledati i uraditi test kako bi utvrdio da li ste oboleli od tuberkuloze, pre nego započne lečenje lekom Stelara. Ukoliko Vaš lekar smatra da ste pod rizikom da obolite od tuberkuloze, možda ćete dobiti lekove za lečenje tuberkuloze.

Obratite pažnju na ozbiljna neželjena dejstva

Lek Stelara može imati ozbiljna neželjena dejstva, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate obratiti pažnju na određene znakove bolesti dok uzimate lek Stelara. Pogledajte podnaslov „Ozbiljna neželjena dejstva“ u odeljku 4 za listu svih ovih neželjenih dejstava.

Pre upotrebe leka Stelara, recite Vašem lekaru:

• Ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lek Stelara. Pitajte Vašeg lekara ako niste sigurni.
• Ako ste ikada imali bilo koju vrstu raka (kancera)- zbog toga što imunosupresivi kao što je lek Stelara slabe deo imunskog sistema. Ovo može povećati rizik od raka (kancera).
• Ako imate ili ste nedavno imali infekciju
• Ako imate bilo kakva nova oštećenja kože ili promenu postojećih oštećenja na koži zahvaćenoj psorijazom ili na zdravoj koži.
• Ako ste primali bilo kakvu terapiju za psorijazu i/ili psorijatični artritis- kao što su , drugi imunosupresivi ili fototerapija (kada ste lečeni ultravioletnim (UV) zračenjem). Ove terapije takođe mogu oslabiti deo Vašeg imunskog sistema. Zajednička upotreba ovih lekova sa lekom Stelara nije ispitivana. Ipak, moguće je da se zajedničkom terapijom poveća šansa za nastanak bolesti koje oslabljuju imunski sistem.
• Ako primate ili ste ikada primali injekcije za lečenje alergija- nije poznato da li lek Stelara može uticati na njih.
• Ako imate 65 godina i više- možete biti podložniji javljanju infekcije.

Ukoliko niste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što upotrebite lek Stelara.

Deca i adolescenti

Lek Stelara se ne preporučuje deci za primenu kod dece sa psorijazom mlađe od 12 godina starosti ili kod dece mlađe od 18 godina starosti sa psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću jer nije ispitivana u ovoj populacionoj grupi.

Drugi lekovi, vakcine i lek Stelara

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek
• ako ste se skorije vakcinisali ili idete na vakcinaciju. Neki tipovi (žive vakcine) se ne smeju davati dok se primenjuje lek Stelara.

Trudnoće i dojenja

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete lek.Stelara:

• Preporučuje se da se izbegava primena leka Stelara u trudnoći. Efekti leka Stelara kod trudnica nisu poznati. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savetuje Vam se da izbegavate

trudnoću dok ste na terapiji lekom Stelara, i morate koristiti odgovarajuću kontracepciju barem 15 nedelja nakon poslednje primene leka Stelara.

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Ako dojite ili planirate dojenje, obratite se svom lekaru. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete da dojite ili da uzimate lek Stelara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Stelara nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Stelara je namenjen za primenu po uputstvima i pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju oboljenja za koje je lek Stelara namenjen.

Koliko se leka Stelara primenjuje

Vaš lekar će odrediti koliko leka Stelara Vam je potrebno da primate i koliko dugo će terapija trajati.

Odrasli starosti od 18 godina i stariji Psorijaza ili psorijatični artritis

• Uobičajena početna doza je 45 mg leka Stelara. Pacijenti čija je telesna masa veća od 100 kilograma mogu započeti lečenje sa dozom od 90 mg, umesto 45 mg
• Nakon prve doze, sledeću dozu ćete primiti 4 nedelje kasnije, a onda na svakih 12 nedelja. Sledeće doze su obično iste kao početna.

Kronova bolest

• Tokom lečenja, prvu dozu od otprilike 6 mg/kg leka Stelara primeniće Vam lekar putem infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (intravenska infuzija). Nakon početne doze, sledeću dozu od 90 mg leka Stelara primićete nakon 8 nedelja, a nakon toga svakih 12 nedelja potkožnom injekcijom (supkutano).
• Kod nekih pacijenata, nakon prve potkožne (supkutane) injekcije, može se davati 90 mg leka Stelara svakih 8 nedelja. Vaš lekar će odlučiti kada trebate primiti sledeću dozu.

Deca i adolescenti uzrasta od 12 godina i starijih Psorijaza

• Lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, uključujući količinu (zapreminu) leka Stelara koju je potrebno injektirati kako bi se primenila tačna doza. Tačna doza određuje se individualno i zavisi od vaše telesne mase u odnosu na vreme primene svake doze.
• Bočica, staklena od 45 mg je dostupna za decu koja treba da prime manje od pune doze od 45 mg.
• Ukoliko je Vaša telesna masa manja od 60kg, preporučena doza je 0,75mg leka Stelara po kilogramu telesne mase.
• Ukoliko je Vaša telesna masa 60kg do 100kg, preporučena doza je 45mg leka Stelara.
• Ukoliko je vaša telesa masa veća od 100kg, preporučena doza je 90mg leka Stelara.
• Nakon početne doze, sledeću dozu ćete dobiti 4 nedelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedelja.

Kako se primenjuje lek Stelara

Lek Stelara se primenjuje u obliku potkožne injekcije (''supkutano''). Na početku Vašeg lečenja injekciju leka Stelara mogu Vam primeniti lekar ili medicinska sestra.

• Međutim, Vi i Vaš lekar možete odlučiti da Vi sami možete primenjivati sebi lek Stelara. U ovom slučaju dobićete odgovarajuću obuku u svrhu obučavanja za samostalnu primenu leka Stelara.
• Za uputstva o primeni leka Stelara, pogledati odeljak’’Instukcije za primenu’’ na kraju ovog uputstva.

Porazgovarajte sa lekarom ukoliko imate bilo koje pitanje o primeni injekcije samima sebi.

Ako ste primenili više leka Stelara nego što je trebalo

Ukoliko ste primenili ili Vam je primenjeno više leka Stelara, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Uvek imajte spoljašnje pakovanje leka sa sobom, čak iako je ono prazno.

Ako ste zaboravili da primenite lek Stelara

Ukoliko ste zaboravili da primenite dozu leka, kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta. Ne primenjujte duplu dozu leka kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete sa primenom leka Stelara

Nije opasno naglo prestati sa primenom leka Stelara. Međutim, simptomi zbog kojih Vam je lek Stelara propisan se mogu ponovo pojaviti.

Ukoliko imate dodatna pitanja o načinu primene ovog leka, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kao i drugi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kod kojih se primenjuje lek Stelara.

Ozbiljna neželjena dejstva

Kod nekih pacijenata se mogu javiti ozbiljna neželjena dejstva koja zahtevaju hitno lečenje.

Alergijske reakcije-možda će biti potrebno hitno lečenje. Kontaktirajte Vašeg lekara ili odmah tražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od sledećih znakova.

• Ozbiljne alergijske reakcije (anafilaksa) su retke kod osoba koje uzimaju lek Stelara (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Znaci uključuju:
• teškoće pri disanju ili gutanju
• nizak krvni pritisak, koji može izazvati vrtoglavicu ili ošamućenost
• oticanje lica, usana, usta ili grla
• Uobičajeni znaci alergijske reakcije uključuju osip kože i koprivnjaču (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

U retkim slučajevima, simptomi kao što su kašalj, nedostatak vazduha i povišena telesna temperatura mogu takođe biti znaci plućnih alergijskih reakcija na lek Stelara.

Ako imate ozbiljne alergijske reakcije, Vaš lekar može odlučiti da ne smete ponovo da primite lek Stelara

Infekcije - mogu zahtevati hitno lečenje. Obratite se odmah Vašem lekaru ako primetite bilo koji od sledećih znakova:

• Infekcije nosa ili grla i prehlada su veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Infekcije u grudnom košu su povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Zapaljenje tkiva ispod kože (celulitis) je povremeno (može da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Herpes zoster (tip bolnog osipa sa plikovima) je povremen (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Stelara može oslabiti sposobnost organizma da se bori protiv infekcija i zato neke infekcije mogu da postanu ozbiljne.

Morate posebno obratiti pažnju na znake infekcije dok upotrebljavate lek Stelara. Ovi znakovi uključuju:

• Povišenu telesnu temperaturu, simptome slične gripu, noćno znojenje
• Osećaj umora lil nedostatak vazduha; kašalj koji ne prolazi
• Toplu, crvenu bolnu kožu ili bolni osip kože sa plikovima
• Peckanje pri mokrenju
• Proliv

Recite odmah Vašem lekaru ako primetite bilo koji od ovih znakova infekcije. Ovo mogu biti znaci infekcije kao što su infekcije u grudnom košu, ili infekcije kože ili herpes zoster koje mogu izazvati ozbiljne kompikacije. Recite Vašem lekaru ako imate bilo koju vrstu infekcije koja neće da prođe ili se stalno ponavlja. Možda će Vaš lekar odlučiti da ne primenjujete lek Stelara dok infekcije ne prođu. Takođe kažite Vašem lekaru ako imate otvorene posekotine ili rane jer se one mogu inficirati.

Ljuštenje kože - pojačano crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tela mogu biti simptomi eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, koja su ozbiljni poremećaji kože. Odmah recite Vašem lekaru ako primetite bilo koji od ovih znakova.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Proliv
• Mučnina
• Povraćanje
• Osećaj umora
• Vrtoglavica
• Glavobolja
• Svrab (pruritus)
• Bol u leđima, mišićima ili zglobovima
• Zapaljenje grla
• Crvenilo i bol na mestu primene injekcije

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija zuba
• Vaginalna gljivična infekcija
• Depresija
• Zapušen nos
• Krvarenje, modrice, otvrdnuće, oticanje, svrab na mestu primene injekcije.
• Osećaj slabosti
• Spušten kapak i opušteni mišići jedne strane lica (facijalna paraliza ili Bell-ova paraliza), koja je obično privremena
• Promena u psorijazi sa crvenilom i novim sitnim, žutim ili belim kožnim plikovima, nekada praćeni povišenom telesnom temperaturom (pustularna prorijaza)
• Ljuštenje kože (eksfolijacija kože)
• Akne

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tela, koji mogu biti udruženi sa svrabom ili bolom (eksfolijativni deramtitis). Slični simptomi se ponekad razviju kao prirodna izmena simptoma same

bolesti psorijaze (eritrodermijska psorijaza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Stelara posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.. Ne zamrzavati.

Ne mućkati bočicu leka Stelara. Produženo, snažno mućkanje može oštetiti lek.

Nemojte koristiti ovaj lek:

Ukoliko je tečnost promenila boju, zamućena ili ukoliko vidite strane čestice da plutaju u bočici (videti dalje u odeljku 6. „Kako izgleda lek Stelara i sadržaj pakovanja“)

Ukoliko znate ili mislite da je lek bio izložen ekstremnoj temperaturi (kao što su slučajno zamrzavanje ili pregrevanje)

Ukoliko je lek bio snažno mućkan

Ukoliko je oštećen ili polomljen zaštitni poklopac

Lek Stelara je za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljeni lek koji je ostao u bočici ili špricu treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je ustekinumab.

Stelara, 45mg/0,5mL, rastvor za injekciju

Jedna bočica sadrži 45 mg ustekinumaba u 0,5 mL rastvora

• Pomoćne supstancesu:

L-histidin; L-histidin-monohidrohlorid monohidrat; polisorbat 80; saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Stelara i sadržaj pakovanja

Lek Stelara je bistar do blago opalescentan (ima biserni sjaj), bezbojan, do svetložuti rastvor za injekciju. Rastvor može sadržati nekoliko malih poluprovidnih ili belih čestica proteina.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) 2 mL, za jednokratnu primenu, zatvorena obloženim čepom od butil gume, preko kojeg se nalazi aluminijumski prsten i plastični (flip-off) poklopac. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD, Omladinskih brigada 88B, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN BIOLOGICS B.V., Einsteinweg 101, Leiden, Holandija ili

CILAG AG, Hochstrasse 201, Schaffhausen, Švajcarska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastvaka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-01227-19-001 od 17.09.2019.

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - INSTRUKCIJE ZA PRIMENU LEKA

Na početku lečenja, zdravstveni radnik će Vam pomoći oko Vaše prve primene injekcije. Međutim, Vi i Vaš lekar možete odlučiti da Vi sami možete primeniti sebi lek Stelara. Ukoliko se ovo desi, dobićete adekvatnu obuku kako bi naučili da sami sebi primenite lek Stelara. Porazgovarajte sa lekarom ukoliko imate bilo koje pitanje u vezi sa primenom injekcije sami sebi.

• Ne mešajte lek Stelara sa drugim tečnostima za injekciju
• Ne mućkajte bočicu leka Stelara. To je zato što jako mućkanje može oštetiti lek. Ne koristite lek ukoliko je bio jako mućkan.