Tarceva® 150mg film tableta

Nemikrocelularni kancer pluća ( engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

Lek Tarceva je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama (engl. epidermal growth factor receptor).

Lek Tarceva je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lek Tarceva je takođe indikovan u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog hemioterapijskog režima. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija, lek Tarceva je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju pogodnim.

Kada se propisuje lek Tarceva, treba uzeti u obzir i faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)-IHC negativni tumori nije dokazano produženo preživljavanje, niti drugi klinički značajni efekti lečenja (videti odeljak 5.1).

Kancer pankreasa

Lek Tarceva je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za lečenje obolelih od metastatskog kancera pankreasa.

Kada se propisuje lek Tarceva, treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano poboljšanje u preživljavanju.

Terapiju lekom Tarceva treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije. Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (eng. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Potrebno je uraditi testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1). Preporučena dnevna doza leka Tarceva je 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa kancerom pankreasa

Preporučena dnevna doza leka Tarceva iznosi 100 mg, primenjena najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju kancer pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije tokom prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Tarceva treba ponovo proceniti (videti odeljak 5.1).

Kada je neophodno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (videti odeljak 4.4).

U Republici Srbiji lek Tarceva je dostupan samo u jačini od 150 mg. Za primenu jačina od 25 mg ili 100 mg, potrebno je koristiti druge lekove koji kao aktivnu supstancu sadrže erlotinib (u navedenim jačinama), a koji su dostupni u Republici Srbiji.

Istovremena primena supstrata i modulatora CYP3A4, može da zahteva prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre, savetuje se oprez prilikom primene leka Tarceva kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške neželjene reakcije treba razmotriti smanjenje doze ili privremeni prekid primene leka Tarceva. Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT >5 x GGN, gornje granica normalnih vrednosti). Upotreba leka Tarceva se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećena funkcija bubrega

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije

bubrega (videti odeljak 5.2). Upotreba leka Tarceva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ispitivane kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Tarceva kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna doza leka Tarceva koja se dobro podnosi kod NSCLC pacijenta koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala veću efikasnost u drugoj liniji terapije nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) .

Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra primena leka Tarceva kao prva linija terapije ili kao terapija održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, veoma je važno odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je uraditi validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test sa unapred određenim pragom za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) (engl. circulating free) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Ukoliko je ispitivanjem cfDNK iz uzorka plazme dobijen negativan rezultat na akivirajuće mutacije, kada god je moguće treba uraditi testiranje na uzorku tkiva, zbog mogućeg lažno negativnog rezultata dobijenog iz uzorka plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, budući da su koncentracije erlotiniba u plazmi zbog pušenja smanjene, u odnosu na nepušače Stepen navedenog smanjenja je verovatno klinički značajan (videti odeljke 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični inetersticijalnoj bolesti pluća (engl. Interstitial Lung Disease, ILD), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani kod pacijenata koji su primali lek Tarceva za lečenje nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), kancera pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidencija pojave ILD (0,8%) bila je ista u grupi koja je primala placebo i u grupi koja je primala lek Tarceva. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih ispitivanja nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usled nedostatka kontrolne grupe), incidencija slučajeva sličnih ILD iznosila je 0,9% kod pacijenata koji su primali lek Tarceva u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U kliničkom ispitivanju kancera pankreasa, incidencija slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa lekom Tarceva, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sledeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka lečenja lekom Tarceva. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factor) ili

doprinoseći faktori (engl. contributing factor), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidencija ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) je uočena među pacijentima u kliničkim studijama koje su sprovedene u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna pojava novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, treba privremeno obustaviti terapiju lekom Tarceva, dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente koji su istovremeno primali erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti, usled mogućnosti da se kod njih razviju toksični simptomi slični ILD. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, primenu leka Tarceva treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa smrtnim ishodom) zabeležena je kod približno 50% pacijenata na terapiji lekom Tarceva, a umerenu ili tešku dijareju treba lečiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju lekom Tarceva treba privremeno prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. Kod mnogo težih slučajeva dijareje ili dijareja koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (naročito istovremena hemioterapija ili primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lekom Tarceva treba privremeno prekinuti i sprovesti adekvatne mere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, kod pacijenata sa rizikom od dehidratacije treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju elektrolita u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su retki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) tokom primene leka Tarceva. Doprinoseći faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcija jetre. Terapiju lekom Tarceva treba privremeno prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena leka Tarceva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Gastrointestinalne perforacije

Pacijenti koji primaju lek Tarceva imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih lekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primenu leka Tarceva treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (videti odeljak 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikularne i eksfolijativne promene na koži, uključujući i veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Lečenje lekom Tarceva treba privremeno ili trajno prekinuti ako se kod pacijenata jave teške bulozne, blisterozne ili eksfolijativne promene na koži. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promenama na koži trebalo bi testirati na kožne infekcije i lečiti u skladu sa važećim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osetljivosti na svetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lekom Tarceva treba privremeno ili trajno prekinuti. U slučaju postavljanja dijagnoze keratitisa, treba pažljivo proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Tarceva. Potreban je oprez pri primeni leka Tarceva kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u anamnezi bolesti. Primena

kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primene leka Tarceva, prijavljeni su veoma retki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Istovremenu terapiju erlotinibom sa lekovima ovog tipa treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrednostima pH iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, kao ihibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze leka Tarceva pri istovremenoj primenjeni sa ovim lekovima, neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko je tokom terapije lekom Tarceva, neophodna i primena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze leka Tarceva.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [vrednost PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promena Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% za vrednosti PIK i 48% za vrednost Cmax. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni inibitori CYP1A2 (npr. fluvoksamin) primenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije povezane sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primena leka Tarceva nije menjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da smanjuje oralnu biorasploživost midazolama za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa lekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa smanjenom ekspresijom UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećanja koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri lečenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije

mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (u dozi od 200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećanja izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (u dozi od 600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba od 69%. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg leka Tarceva dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg leka Tarceva bez rifampicina. Stoga potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tarceva sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente koji zahtevaju istovremeno lečenje lekom Tarceva i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg i pritom pažljivo pratiti bezbednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i koncentraciju elektrolita u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dve nedelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali lek Tarceva prijavljene su interakcija sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio, INR) i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba pažljivo pratiti kako bi se uočile promene u protrombinskom vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija leka Tarceva i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija su pokazali značajno 2,8 puta smanjenu vrednost PIKinf, 1,5 puta smanjenu vrednost Cmax i 9 puta smanjenu koncentraciju u plazmi nakon 24 sata, nakon primene leka Tarceva kod pušača u poređenju sa primenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je pre moguće, pre početka terapije lekom Tarceva, jer u suprornom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz studije CURRENTS, nema dokaza da je kod aktivnih pušača veća korist od primene veće doze erlotiniba od 300 mg u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrednostima pH iznad 5. Stoga, lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe

(PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] za 46% i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] za 61%. Nije bilo promene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primena leka Tarceva sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] za 33% i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 54%. Povećanje doze leka Tarceva prilikom istovremene primene sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi smanjenje izloženosti leku. Međutim, kada se doze rasporede tako da se Tarceva primenjuje 2 sata pre ili 10 sati nakon ranitidina, koji se daje dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Uticaj antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do manjih koncentracija u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbegava. Ukoliko je primena antacida neophodna tokom terapije lekom Tarceva, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon dnevne doze leka Tarceva. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lek Tarceva treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnih vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatini kao što je oštećenje bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatine ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK erlotiniba i graničnog povećanja vrednosti Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usled mehanizma delovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i poremećaju porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije sprovedene na pacovima i kunićima pokazale povećani embriofetalni letalitet (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegnu trudnoću dok su na terapiji lekom Tarceva. Tokom terapije lekom Tarceva treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u mleko dojilja. Nisu sprovedena ispitivanja koja bi procenila uticaj leka Tarceva na stvaranje mleka kao ni na prisutnost leka u mleku dojilja. Budući da potencijalna opasnost po odojče nije poznata, majkama treba savetovati da ne doje dok primaju terapiju lekom Tarceva i još najmanje 2 nedelje nakon primene poslednje doze leka.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama su pokazale da nema dokaza o oštećenju plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na živitonjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidi odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nisu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama; međutim, primena erlotiniba se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procena bezbednosti leka Tarceva temelji se na podacima prikupljenim od više od 1500 pacijenata lečenih najmanje jednom dozom leka Tarceva od 150 mg kao monoterapijom i više od 300 pacijenata koji su primali lek Tarceva u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidence neželjenih reakcija na lek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima tokom primene leka Tarceva kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom sumirane su prema stepenu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 1. Navedene su neželjene reakcije koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata (u grupi koja je primala lek Tarceva) i koje su se javljale češće ( 3%) kod pacijenata koji su lečeni lekom Tarceva u odnosu na komparativnu grupu. Ostale neželjene reakcije, uključujući i one iz drugih ispitivanja sumirane su u Tabeli 2.

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedene su prema MeDRA klasifikaciji sistema organa. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisane su na sledeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), retko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retko (<1/10 000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Nemikrocelularni karcinom pluća (primena leka Tarceva kao monoterapija)

Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML20650, sprovedenoj kod 154 pacijenta, bezbednost leka Tarceva u prvoj liniji lečenja pacijenata sa NSCLC i aktivirajućim EGFR mutacijama procenjena je kod 75 pacijenata; nisu uočeni novi bezbednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije na lek primećene kod pacijenata lečenih lekom Tarceva u studiji ML20650 bile su osip i dijareja (bilo kog stepena u 80%, odnosno 57% pacijenata), koji su većinom bili stepena ozbiljnosti 1/2 i mogli su biti zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3 javili su se kod 9%, odnosno 4% pacijenata. Nije zabeležen osip niti dijareja stepena 4. Pojava osipa i dijareje rezultirala je prekidom terapije lekom Tarceva kod 1% pacijenata. Modifikacija doze (privremeni prekid primene leka ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bila je potrebna kod 11%, odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dve, dvostruko-slepe, randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) lek Tarceva je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon primene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine; nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije na lek primećene kod pacijenata lečenih lekom Tarceva u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 – svih stepena 49,2%; stepena 3 3: 6,0%; BO25460 svih stepena 39,4%; stepena 3: 5,0%) i dijareja (BO18192 - bilo kog stepena 20,3%; stepena 3: 1,8%; BO25460 – sih stepena 24,2%, stepena 3: 2,5%). Osip i dijareja stepena 4 nisu zabeleženi ni u jednoj od studija. Osip i dijareja bili su uzrok obustavljanja terapije lekom Tarceva kod 1% odnosno < 1% pacijenata u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Modifikacija doze (privremeni prekid terapije ili smanjenje doze) usled pojave osipa i dijareje bila je neophodna kod 8,3% odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i kod 5,6% odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i naredne linije terapije

U randomizovanoj dvostruko-slepoj studiji (BR 21; lek Tarceva primenjen kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće prijavljene neželjene reakcije na ovaj lek (adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila stepena težine 1/2, i ove neželjene reakcije su prolazila bez posebnog lečenja. Osip i dijareja stepena 3/4 javila su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali lek Tarceva, i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, kožni osip se manifestuje kao blag do umeren eritematozni ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zažtitna odeća, i/ili zaštitne kreme (npr. mineralnog sastava).

Kancer pankreasa (primena leka Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom)

Najčešće neželjene reakcije u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata obolelih od kancera pankreasa koji su primali lek Tarceva u dozi od 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bile su zamor, osip i dijareja. U grupi koja je primala lek Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom, osip i dijareja stepena 3/4 zabeleženi su kod 5% pacijenata. Medijana vremena do pojave osipa je iznosila 10 dana a dijareje 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali lek Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom pojava osipa i dijareje dovela je do smanjenja doze, dok je kod manje od 1% pacijenata ispitivanje prekinuto.

Tabela 1: Neželjene reakcije koje su se javile kod  10% pacijenata u studijama BR.21 (lečenje lekom Tarceva) i PA.3 (lečenje lekovima Tarceva i gemcitabin) i neželjene reakcije koje su se javile češće (≥ 3%) nego u grupama koje su primale placebo u studijama BR.21 (lečenje lekom Tarceva) i PA.3 (lečenje lekovima Tarceva i gemcitabin)

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidracije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije.

***Osip uključuje i akneformni dermatitis.

- Označava procenat ispod praga

Tabela 2 Pregled neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti:

¹ U kliničkoj studiji PA.3

² Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljavanje trepavica.

³ Uključujući i smrtne ishode, kod pacijenata koji su primali lek Tarceva za terapiju NSCLC ili druge uznapredovale solidne tumore (videti odeljak 4.4). Veća incidencija je uočena kod pacijenata u Japanu (videti odeljak 4.4).

4 U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina (videti odeljak 4.5) a neki sa istovremenom primenom NSAIL

5 Uključujući povećane vrednosti alanin aminotransferaze/ALT/, aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su bile uglavnom blage do umereno teške, prolazne prirode ili povezani sa metastazama u jetri.

6 Uključujući i smrtni ishod. Doprinoseći faktori bili su postojeća bolest jetre i istovremena primena hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4.)

7 Uključujići i smrtni ishod (videti odeljak 4.4.)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Pojedinačna oralna doza leka Tarceva do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata obolelih od raka dobro se podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg posle samo nekoliko dana primene. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primeni doza većih od preporučenih.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primenu leka Tarceva i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)

ATC šifra: L01EB02 Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i kancerskih ćelija. U nekliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, je posledica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usled blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

Prva linija terapije nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (lek Tarceva primenjen kao monoterapija)

Efikasnost leka Tarceva u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena na pacijentima bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lek Tarceva 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su objedinjeni u tabeli 5.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), procenjena od strane istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april, 2012. datum preseka (cut- off))

Tabela 3: Rezultati efikasnosti leka Tarceva u odnosu na hemioterapiju u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC)

CR=kompletan odgovor (engl. complete response); PR=parcijalni odgovor (engl. partial response)

* 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtog ishoda je zabeleženo

** Ukupna stopa podudarnosti između ocene istraživača (engl. investigator, INV) i nezavisne komisije (engl.

indipendent review committee, IRC) je bila 70%

*** Veliki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev dva pacijenta, nastavili dalje terapiju lekom Tarceva.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (lek Tarceva primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost leka Tarceva kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije u lečenju NSCLC ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lek Tarceva 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja uključivao je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti pacijenata pri uključivanju u studiju bile su dobro ujednačene između dve ispitivane grupe pacijenata. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili bubrežnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji pokazana je korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,81; p = 0,0088) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međutim, najveća je korist zabeležena u prethodno definisanoj eksploratornoj analizi sprovedenoj kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49), koja je pokazala značajnu korist u pogledu PFS-a (HR = 0,10; 95% CI, 0,04 – 0,25; p < 0,0001), i HR za ukupno preživljavanje (OS) od 0,83 (95% CI, 0,34 – 2,02). 67% pacijenata koji su primali placebo, iz podgrupe pozitivne na mutaciju EGFR-a, primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorom EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju u egzonu 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bilo je poređenje ukupnog preživljavanja (OS) terapije održavanja erlotinibom kao prve linije hemioterapije u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni cilj studije nije postignut. Ukupno preživljavanje (OS) pri primeni leka Tarceva kao terapije održavanja kao prve linije hemioterapije nije bilo superiorno u odnosu na OS ostvareno kada je lek Tarceva primenjen kao druga linija terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (HR = 1,02; 95% CI, 0,85 – 1,22; p

= 0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) je pokazao da nema razlike između leka Tarceva i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI, 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primena leka Tarceva za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajućih mutacija.

Terapija NSCLC-a nakon neuspeha primene najmanje jednog hemioterapijskog režima (lek Tarceva primenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbednost leka Tarceva kao druge/treće linije terapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC posle neuspeha primene najmanje jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju oralno lek Tarceva u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda ispitivanja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa kancerom pluća (kašalj, dispnea i bol), i bezbednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje.

Ove dve grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci i otprilike jedna trećina je imala pre početka terapije ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali lek Tarceva i 92% onih koji su primali placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno primalo terapiju taksanima.

Prilagođeni HR (hazard ratio) za smrtni ishod u grupi koja je primala lek Tarceva, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su preživeli posle 12 meseci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala lek Tarceva i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u grupi koja je primala lek Tarceva (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u poređenju sa 4,7 meseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 do 6,3 meseca).

Uticaj na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama pacijenata. Uticaj leka Tarceva na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status na početku lečenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili 0-1 (HR=0,73; 95% CI 0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76;

95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1), pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75;95% CI 0,6- 0,9), i starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primili jedan terapijski režim (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) i pacijenata koji su primili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata bele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i azijske rase (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), ili stadijumu bolesti < 4 pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu bili pušači imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0,42; 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa aktivnim ili bivšim pušačima (HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, HR iznosio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR-negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji si definisani kao EGFR-negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u grupi koja je primala lek Tarceva (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u poređenju sa 8,0 nedelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST u grupi koja je primala lek Tarceva iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%); a kod 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanje odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedelja. Udeo pacijenata kod kojih je postignut kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizacija bolesti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala lek Tarceva odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa lekomTarceva uočena je takođe i kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je dokazano određivanjem HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Lek Tarceva je doveo do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola, u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepoj, randomizovanoj studiji faze III (MO22162, CURRENTS), u kojoj su poređene dve doze leka Tarceva (300 mg u odnosu na 150 mg) kod aktivnih pušača (u proseku 38 pakla po godini) sa lokalno uznapredovalim ili metastatksim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspešne hemioterapije, doza leka Tarceva od 300 mg nije pokazala PFS benefit u odnosu na preporučenu dozu (7 naspram 6,86 nedelja).

Svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti leka bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja i nije utvrđena razlika za OS između pacijenata lečenih erlotinibom u dozi od 300 mg dnevno i onih koji su primali dozu od 150 mg dnevno (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o bezbednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu zabeleženo je numeričko povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Prema podacima dobijenim iz studije CURRENTS, nije bilo dokaza da je kod aktivnih pušača veća korist od primene veće doze erlotiniba u dozi od 300 mg u odnosu na preporučenu dozu od 150 mg.

Pacijenti u ovoj studiji nisu odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (lek Tarceva primenjen u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji PA.3)

Efikasnost i bezbednost leka Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom kao prva linija terapije ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim kancerom pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju lek Tarceva ili placebo jednom dnevno, po kontinuiranom rasporedu zajendno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, ciklus 1- 8, 15, 22, 29, 36. i 43. dana osmonedeljnog ciklusa 2 i svi sledeći ciklusi: 1, 8. i 15. dana četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režime doziranja za kancer pankreasa videti Sažetak karakteristika leka za gemcitabin]. Lek Tarceva ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje.

Obe terapijske grupe bile su usklađene po demografskim parametrima i opštim osobinama bolesti (grupa koja je primala lek Tarceva u dozi od 100 mg plus gemcitabin u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus gemcitabin), osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo neznatno više žena nego u grupi placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procenjivano u ITT populaciji (engl. intent to treat - predviđenoj za lečenje), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post-hoc analiza je pokazala da su pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobar PS) imali više koristi od leka Tarceva. Ova korist je uglavnom proizilazila iz prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali lek Tarceva i kod kojih se pojavio osip, imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 meseca u poređenju sa 5 meseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali lek Tarceva razvio je osip u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa iznosila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Tarceva u svim podgrupama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju nemikrocelularni kancer pluća i kancer pankreasa. (videti deo 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni)

Resorpcija

Nakon oralne primene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u plazmi otprilike 4 časa nakon oralnog uzimanja leka. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost procenjena je na 59%. Bioraspoloživost leka se može povećati ako se lek uzima sa hranom.

Distribucija

Erlotinib ima prosečan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim kancerom pluća /NSCLC/ i 1 sa kancerom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg leka Tarceva, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je u proseku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom proseku od 63% (raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi izmerenih u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u proseku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom proseku od 113% (raspon 88- 130%) maksimalnih izmerenih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca posle čega sledi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dela posle čega sledi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se najvećim delom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali deo (približno 9%) oralno primenjene doze. Manje od 2% oralno primenjene doze eliminiše se u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijenatu koji je primao samo lek Tarceva pokazuje prosečan prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vreme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7- 8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analizaje pokazala da nije utvrđen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i aktivno pušenje. Povećane koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nepušača i pušača cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/mL u grupi nepušača i 689 nanograma/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom pušači-nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·h/mL u grupi nepušača i 6718 nanograma·h/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina Cmax je bila 288 nanograma/mL u grupi nepušača i 34,8 nanograma/mL kod pušača sa prosečnim odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikad nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, aktivnih pušača, farmakokinetička analiza, u stanju ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza leka Tarceva povećana sa 150 mg do maksimalne doze koje se dobro podnose od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primenu naredene doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod aktivnih pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17). Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji lekom Tarceva, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se uključili podaci o erlotinibu dobijeni na 204 pacijenta sa kancera pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa kancerom pankreasa veoma slične onima koje su već zabeležene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije. Nisu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremena primena gemcitabina nije imalo nikakav uticaj na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na pedijatrijskim pacijentima.

Gerijatrijska populacija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na starijim pacijentima.

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba je bila 27000 nanograma·h/mL i 805 nanograma/mL, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·h/mL i 1090 nanograma/mL kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. U studiji su bili uključeni i pacijenti sa primarnim kancerom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno manja kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povećane koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionim farmakokinetičkim analizama nije uočen klinički značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min.

Efekti hronične primene zabeleženi kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povećani. Zabeleženo je povećanje vrednosti ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabeleženi pri izloženostima značajno manjim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne doze koja se dobro podnosi i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabeleženi pri klinički značajnim izloženostima leku.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, na osnovu vrednosti Cmax i/ili PIK).

Zabeležena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Natrijum-skrobglikolat tipa A

Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat (E470 b)

Film obloga tablete

boja Opadry White Y-5-7068, sastava:

Hidroksipropilceluloza (E463) Titan-dioksid (E171) Makrogol 400

Hipromeloza (E464)

Nije primenljivo.

4 godine.

Lek ne zahteva posebne mere uslova čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tarceva sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Lek Tarceva se koristi za lečenje raka, tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Poznato je da je ovaj protein uključen u rast i širenje ćelija raka.

Lek Tarceva je namenjen lečenju odraslih osoba. Ovaj lek Vam može biti propisan ako imate nemikroćelijski (nemikrocelularni) kancer pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromenjena, pod uslovom da kod Vas ćelije raka imaju specifične mutacije EGFR. Takođe lek Tarceva Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa još jednim lekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu.

Ukoliko ste preosetljivi (alergični) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza:

• Ako uzimate druge lekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u Vašoj krvi ili da utiču na njegovo dejstvo (na primer lekovi za lečenje gljivičnih bolesti poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma), obratite se Vašem lekaru. U nekim slučajevima, ovi lekovi mogu da smanje efikasnost leka Tarceva ili povećaju pojavu njegovih neželjenih dejstava i Vaš lekar će možda morati da prilagodi terapiju. Vaš lekar će možda izbegavati lečenje ovim lekovima dok uzimate lek Tarceva.
• Ako uzimate antikoagulanse (lekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka poput varfarina) jer lek Tarceva može da poveća sklonost ka pojavi krvarenja. Obratite se Vašem lekaru, koji će morati redovno da prati neke parametre u Vašoj krvi.
• Ako uzimate statine (lekovi koji smanjuju nivo holesterola), lek Tarceva može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa statinima, koji u retkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnih oštećenja mišića (rabdomioloze), što dovodi do oštećenja bubrega. Recite to Vašem lekaru.
• Ako koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su suve oči, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjače) ili ulceracije (čir) na prednjem delu oka, obavestite o tome Vašeg lekara.

Videti takođe odeljak ,,Drugi lekovi i lek Tarceva”. Potrebno je da se obratite svom lekaru:

• ukoliko osetite iznenadne poteškoće u disanju koje su praćene kašljem ili povišenom telesnom

temperaturom, jer će lekar u tom slučaju možda morati da Vas leči i drugim lekovima i privremeno prekine lečenje lekom Tarceva;

• ukoliko imate dijareju (proliv), jer će Vaš lekar možda morati da Vam propiše lekove za lečenje dijareje (na primer loperamid);
• odmah, ako imate tešku ili upornu dijareju (proliv), mučninu, gubitak apetita ili povraćate jer će lekar možda morati privremeno da prekine lečenje lekom Tarceva i možda ćete morati da nastavite lečenje u bolnici;
• ako imate jak bol u stomaku, pojavu izraženih plikova ili ljuštenje kože. Vaš lekar će možda morati da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje;
• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u oku, pojačanog suzenje, zamagljenog vida i/ili osetljivosti na svetlost, molimo Vas odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri, jer Vam može biti potrebno hitno lečenje (videti odeljak „Neželjena dejstva leka“).
• ako takođe uzimate statine i imate neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost, slabost u mišićima ili grčeve. Vaš lekar može da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje.

Videti i odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“. Bolesti jetre i bubrega

Nije poznato da li lek Tarceva pokazuje različita dejstva u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne rade normalno. Lečenje ovim lekom se ne preporučuje ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Vaš lekar Vas mora lečiti sa posebnim oprezom, ako imate poremećaj glukoronidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Pušenje

Savetuje se da prestanete da pušite ako uzimate lek Tarceva, s obzirom na to da pušenje može da smanji količinu leka u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Tarceva nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Lečenje ovim lekom se ne preporučije kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Tarceva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Tarceva sa hranom

Ne uzimajte lek Tarceva sa hranom. Videti odeljak 3.,,Kako se uzima lek Tarceva”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Izbegavajte trudnoću dok uzimate lek Tarceva. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete leka Tarceva. Ako zatrudnite tokom lečenja lekom Tarceva, odmah o tome obavestite svog lekara koji će odlučiti o nastavku terapije.

Ne smete dojiti bebu ako ste na terapiji lekom Tarceva i najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva leka Tarceva na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali je malo verovatno da će terapija uticati na ove sposobnosti.

Lek Tarceva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lek Tarceva sadrži laktozu, monohidrat

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, posavetujte se sa svojim lekarom pre uzimanja ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Tarceva od 150 mg svakoga dana ukoliko bolujete od nemikrocelularnog kancera pluća.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Tarceva od 100 mg svakog dana ukoliko imate metastatski kancer pankreasa. Lek Tarceva se primenjuje u kombinaciji sa lekom gemcitabin.

U Republici Srbiji lek Tarceva je dostupan samo u jačini od 150 mg. Za primenu jačina od 25 mg ili 100 mg, potrebno je koristiti druge lekove koji kao aktivnu supstancu sadrže erlotinib (u navedenim jačinama), a koji su dostupni u Republici Srbiji.

Ako ste uzeli više leka Tarceva nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati i Vaš lekar može privremeno obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tarceva

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza leka Tarceva, obratite se svom lekaru ili farmaceutu što je pre moguće.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tarceva

Važno je da nastavite da uzimate lek Tarceva svaki dan, onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko se kod Vas pojavi neko od dole navedenih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima Vaš lekar će morati da Vam smanji dozu leka Tarceva ili da privremeno prekine lečenje.

• Proliv i povraćanje, (veoma česta neželjena dejstva; mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Uporan i težak proliv može dovesti do smanjenja koncentracije kalijuma u krvi i poremećaja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugu hemioterapiju. Ukoliko se kod Vas pojavi uporan i težak proliv, odmah se obratite svom lekaru jer će možda biti potrebno da se Vaše lečenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa, (veoma često neželjeno dejstvo; može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), kao i iritacija oka zbog keratitisa, (često neželjeno dejstvo: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Oblik iritacije pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), a kod japanskih

pacijenata ispoljava se često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Bolest može biti povezana sa prirodnim pogoršanjem Vaše osnovne bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko se kod Vas jave simptomi poput iznenadnog teškog disanja sa kašljem i povišenom telesnom temperaturom, odmah se obratite svom lekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš lekar može odlučiti da Vam trajno obustavi terapiju lekom Tarceva.

• Gastointestinalne perforacije (povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Obavestite svog lekara ukoliko osećate jake bolove u stomaku. Takođe, obavestite lekara ako ste ranije imali čir na želucu ili divertikulozu, jer mogu povećati rizik.
• Oslabljena funkcija jetre (retko neželjeno dejstvo: može da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Ukoliko laboratorijska analiza krvi ukaže na ozbiljne promene u funkciji jetre, Vaš lekar će možda morati privremeno da prekine lečenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip, koji se može javiti ili pogoršati na delovima tela izloženim suncu. Ako se izlažete suncu savetuje se zaštitna odeća i/ili upotreba kreme sa zaštitnim faktorom (npr. koja sadrži minerale).
• Infekcija
• Gubitak apetita, smanjenje telesne mase
• Depresija
• Glavobolja, izmenjena osetljivost kože, utrnulost ekstremiteta (ruku i nogu)
• Poteškoće sa disanjem, kašalj
• Mučnina
• Iritacija usta
• Bol u stomaku, otežano varenje, gasovi
• Promene u nalazima testova funkcije jetre
• Svrab, suva koža i gubitak kose
• Umor, groznica (povišena telesna temperatura), ukočenost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje iz nosa
• Krvaranje iz stomaka ili creva
• Zapaljenje regiona oko noktiju
• Infekcija folikula dlake kose
• Akne
• Ispucala koža (fisure na koži)
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lek primenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom)

Povremena neželjena dejsta (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u rastu trepavica
• Pojačana maljavost tela i lica, muškog tipa
• Promene u rastu obrva
• Krti i lomljivi nokti

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Crvenilo i bolna osetljivost dlanova ili stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Slučajevi oštećenja rožnjače oka (perforacije ili ulceracije rožnjače oka)
• Veoma izraženo stvaranje plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Zapaljenje srednje opne oka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tarceva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datm isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je erlotinib.

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat tip A; natrijum- laurilsulfat; magnezijum-stearat (E470 b) (pogledajte takođe odeljak 2 vezano za laktoza monohidrat i natrijum).

Film obloga tablete: boja Opadry White Y-5-7068, sastava: hidroksipropilceluloza (E463); titan-dioksid (E171); makrogol 400; hipromeloza (E464).

Kako izgleda lek Tarceva i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele, do svetložute boje sa utisnutom oznakom „T 150“ na jednoj strani. Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

• F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Viaduktstrasse 33, Bazel, Švajcarska

• F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02106-21-001 od 22.03.2022.