Tegretol® CR 400mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem

• Epilepsija:
• Kompleksne ili jednostavne parcijalne konvulzije (sa ili bez gubitka svesti) sa ili bez sekundarne generalizacije.
• Generalizovane tonično-klonične konvulzije. Kombinovani oblici konvulzija. Lek Tegretol CR je pogodan i za monoterapiju i za kombinovanu terapiju.

Lek Tegretol CR obično nije efektivan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u terapiji miokloničnih konvulzija (videti odeljak 4.4). Štaviše, epileptični napadi se mogu pogoršati kod pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.

• Lek Tegretol CR se primenjuje u terapiji manije i u profilaksi kod manično-depresivne bolesti, posebno kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju litijumom
• Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma
• Idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska glosofaringealna neuralgija
• Bolne neuropatije kod dijabetičara.

Lek Tegretol CR (celu ili polovinu tablete, ako je tako propisano), treba progutati nesažvakan sa malo tečnosti. Lek Tegretol CR, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, primenjuju se oralnim putem, u istoj ukupnoj dnevnoj dozi kao i konvencionalne tablete, ali obično u dve podeljene doze. Kod nekih pacijenata pri prelasku sa primene običnih tableta na tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može biti potrebno povećanje ukupne dnevne doze, naročito kada se primenjuju u politerapiji.

Obzirom na moguće interakcije i različite farmakokinetike antiepileptičkih lekova, potreban je oprez pri određivanju doze leka Tegretol CR kod starijih pacijenata. Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod određenih populacionih grupa (Kina,Tajvan), preporučuje se testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, obzirom da je prisustvo ovog alela snažan prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnson-ovog sindroma koji je povezan sa primenom karbamazepina (videti odeljak 4.4).

Epilepsija:

Terapiju treba započeti sa malim dnevnim dozama koje se polako povećavaju dok se ne postigne optimalni efekat. Dozu karbamazepina treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta radi postizanja adekvatne kontrole epileptičnih napada. Određivanje koncentracije leka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze.

Tokom terapije epilepsije, doza karbamazepina obično treba da odgovara ukupnoj koncentraciji karbamazepina u plazmi od oko 4 do 12 mikrogram/mL (17 do 50 mikromol/L) (videti odeljak 4.4).

Kada je moguće, antiepileptike treba propisivati kao monoterapiju, ali kada se lek Tegretol CR dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji to treba raditi postepeno, održavajući pri tome, ili korigujući, ako je potrebno, već postojeće doze primenjenih antiepileptika (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Odrasli

Za sve farmaceutske oblike karbamazepina se savetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta. U početku, 100-200 mg jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično do 400 mg dva do tri puta dnevno. Nekim pacijentima je potrebna primena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, data u podeljenim dozama.

Deca i adolescenti

Kod ove grupe pacijenata se savetuje za sve farmaceutske oblike karbamazepina postepeno povećavanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Za decu uzrasta do 5 godina ne preporučuju se film tablete sa modifikovanim oslobađanjem leka Tegretol CR.

Uobičajena doza je 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljena u nekoliko doza.

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400-600 mg dnevno
• za uzrast od 10 do 15 godina: 600-1000 mg dnevno
• za starije od 15 godina: 800 do 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih)

Maksimalne preporučene doze

Za uzrast do 6 godina: 35 mg/kg/dan Za uzrast 6-15 godina: 1000 mg/dan

Za uzrast >15 godina: 1200 mg/dan

Stariji pacijenti

Obzirom na moguće interakcije i različite farmakokinetike antiepileptičkih lekova, potreban je oprez pri odabiru doze leka Tegretol CR kod starijih pacijenata.

Terapija manije i profilaksa kod manično-depresivne bolesti

Inicijalna početna doza je 100-200 mg dnevno u podeljenim dozama, koja se postepeno povećava dok simptomi ne budu pod kontrolom ili do dostizanja maksimalne dnevne doze od 1600 mg u podeljenim

dozama. Uobičajeni opseg doza iznosi od 400 do 600 mg dnevno, datih u podeljenim dozama. Kod akutne manije dozu treba povećavati prilično brzo, dok se postepena i manja povećanja preporučuju u profilaksi kod manično-depresivne bolesti.

Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma

Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta.

Inicijalna doza je 800 mg dnevno data u podeljenim dozama, nakon toga tokom 5 dana dozu postepeno smanjivati do 200 mg dnevno. Uobičajeno vreme trajanja terapije je 7-10 dana.

Neuralgija trigeminusa i ostali bolni sindromi

Početnu dozu od 200-400 mg dnevno postepeno povećavati dok se ne postigne prestanak bola (obično se ovo postiže kod doze od 200 mg 3-4 puta dnevno). Potom postepeno smanjivati dozu do najmanje moguće doze održavanja. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan. Kada se postigne prestanak bola, treba pokušati postepen prekid terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata preporučuje se početna doza od 100 mg dva puta dnevno. Početnu dozu od 100 mg dva puta dnevno postepeno povećavati svakog dana dok se ne postigne prestanak bola (obično se ovo postiže kod doze od 200 mg 3-4 puta dnevno). Potom postepeno smanjivati dozu do najmanje moguće doze održavanja. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan. Kada se postigne prestanak bola, treba pokušati postepen prekid terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Bolna neuropatija kod dijabetičara

Početna doza je 100 mg, 1-2 puta dnevno, koja se postepeno povećava u zavisnosti od odgovora pacijenta. Uobičajena doza je 200 mg, 3-4 puta dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Poznata preosetljivost na karbamazepin ili strukturno slične lekove (npr. triciklične antidepresive) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa atrioventikularnim blokom, sa depresijom koštane srži u anamnezi ili sa hepatičnom porfirijom u anamnezi (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda).

Primena leka Tegretol CR je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino oksidaze (MAO inhibitori) (videti odeljak 4.5).

Agranulocitoza i aplastična anemija bile su povezane sa primenom karbamazepina, međutim, kako je incidenca ovih stanja veoma mala, teško je dobiti validne procene rizika. Ukupni rizik u opštoj nelečenoj populaciji procenjen je na 4,7 osoba na milion osoba u toku godinu dana za agranulocitozu i 2,0 osoba na milion osoba tokom godinu dana za aplastičnu anemiju.

Povremeno do često smanjenje broja trombocita ili belih krvnih ćelija povezano je sa primenom karbamazepina. Ipak, analizu kompletne krvne slike, uključujući i trombocite, po mogućstvu i retikulocite i koncentraciju gvožđa u serumu, treba sprovesti na početku terapije, i periodično nakon toga.

Pacijente i njihove rođake treba upozoriti na rane znake i simptome toksičnosti kod potencijalnog hematološkog problema, kao i na simptome reakcija na koži ili reakcija jetre. Ukoliko se jave reakcije kao što su povišena telesna temperatura, bol u grlu, osip, ulceracije u ustima, lako nastajanje modrica, pojava petehija ili hemoragične purpure, pacijenta treba posavetovati da se odmah obrate svom lekaru.

Ako je broj belih krvnih ćelija ili trombocita tokom terapije definitivno nizak ili se smanji, pacijenta i kompletnu krvnu sliku treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8). Međutim, terapiju lekom Tegretol CR treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije leukopenija, koja je teška, progresivna ili praćena kliničkim manifestacijama, npr. povišenom telesnom temperaturom ili bolom u grlu. Takođe, ukoliko se pojave dokazi značajne depresije koštane srži terapiju lekom Tegretol CR treba prekinuti.

Testove funkcije jetre treba sprovoditi pre početka terapije i periodično nakon toga, naročito kod pacijenata koji imaju oboljenje jetre u anamnezi i kod starijih pacijenata. Lek treba ukinuti odmah u slučajevima pogoršanja disfunkcije jetre ili akutnog oboljenja jetre.

Neki rezultati testova funkcije jetre, kod pacijenata koji su dobijali karbamazepin, mogu odstupati od normalnih vrednosti, naročito vrednost gama glutamil transferaze. To je verovatno zbog indukcije hepatičkih enzima. Indukcija enzima takođe može dovesti do blagog povećanja vrednosti alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre, nisu indikacija za prekid terapije karbamazepinom.

Teške reakcije jetre na karbamazepin se javljaju veoma retko. Razvoj znakova i simptoma disfunkcije jetre ili aktivnog oboljenja jetre treba hitno proceniti i terapiju lekom Tegretol CR treba obustaviti do okončanja procene.

Kod pacijenata lečenih antiepileptičkim lekovima u nekoliko indikacija, prijavljene su suicidalne ideje i ponašanje. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih ispitivanja antiepileptičkih lekova takođe pokazuje malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za karbamazepin.

Stoga kod pacijenata treba pratiti znakove suicidalnih ideja i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i staratelje pacijenata) treba posavetovati da potraže medicinski savet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

Pri primeni karbamazepina veoma retko su prijavljene ozbiljne dermatološke reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN: takođe poznatu kao Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Kod pacijenata sa ozbiljnim dermatološkim reakcijama možda će biti potrebna hospitalizacija jer ova stanja mogu ugroziti život i biti fatalna. Većina slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS)/toksične epidermalne nekrolize (TEN) javlja se tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom Tegretol CR. Procenjeno je da se ove reakcije pojavljuju kod 1 do 6 pacijenata na 10000 novih pacijenata u zemljama pretežno bele populacije. Lek Tegretol CR treba odmah ukinuti ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na teške reakcije na koži (SJS, Lyell-ov sindrom) i treba razmotriti alternativnu terapiju.

Reakcije na koži

Tokom terapije karbamazepinom prijavljene su ozbiljne i ponekad fatalne reakcije na koži, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Procenjuje se da se ove reakcije javljaju kod 1-6 na 10000 novih pacijenata u zemljama sa pretežno belom populacijom, ali se procenjuje da je rizik u nekim Azijskim zemljama 10 puta veći.

Postoji rastući dokaz o ulozi različitih HLA alela u neželjenim reakcijama koje su imunološki posredovane, kod predisponiranih pacijenata (videti odeljak 4.2).

HLA-B*1502 alel kod Han Kineza, Tajlanđana i i druge azijske populacije

Pokazano je da su nosioci HLA-B*1502 alela kod izvornih Han Kineza i u populaciji poreklom sa Tajlanda snažno povezivani sa rizikom od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) kada su lečeni

karbamazepinom. Procenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 alela kod Han Kineza i Tajlanđana oko 10%. Kad god je moguće, kod ovih osoba je potrebno izvršiti skrining na taj alel, pre započinjanja terapije karbamazepinom (videti odeljak 4.2). Ukoliko je kod ovih osoba test pozitivan, ne treba započeti terapiju karbamazepinom, osim ukoliko ne postoji druga terapijska opcija. Testirani pacijenti, koji su negativni na prisustvo HLA-B*1502 alela, imaju mali rizik za razvoj SJS, mada se i dalje veoma retko mogu javiti reakcije.

Postoje neki podaci koji ukazuju na povećani rizik od pojave ozbiljne TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), može se razmotriti genetsko testiranje kod rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502 alela.

Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog porekla, Afrikanaca, osoba hispano porekla, kao i kod Japanaca i Korejaca (< 1%).

HLA-A*3101 alel kod populacije evropskog porekla i japanske populacije

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 alel povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanih neželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, sindrom egzantema izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with eosinophilia, DRESS), manje teška akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) i makulopapularni osip (videti odeljak 4.8) kod osoba evropskog porekla i Japanaca.

Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. Prevalenca HLA-A*3101 alela je 2% do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod Japanaca.

Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave reakcija na koži izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje teške) sa 5,0% kod opšte populacije do 26,0% kod ispitanika poreklom iz severne Evrope, dok njegovo odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka da bi se preporučio skrining na HLA-A*3101alel pre otpočinjanja terapije karbamazepinom.

Ako se za pacijente evropskog porekla ili Japance zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, treba razmotriti primenu karbamazepina ukoliko se proceni da korist prevazilazi rizik.

Ostale dermatološke reakcije

Blage reakcije na koži, kao što su izolovani makularni ili makulopapularni egzantem, takođe se mogu javiti i većinom su prolazne i nisu opasne. Obično se povuku za nekoliko dana ili nedelja, bilo tokom kontinuiranog toka terapije, ili nakon smanjenja u doziranju. Ipak, obzirom da razlikovanje ranih znakova ozbiljnih reakcija na koži od blagih prolaznih reakcija može biti otežano, pacijenta treba zadržati pod pažljivim nadzorom uzimajući u obzir trenutnu obustavu primene leka ukoliko dođe do pogoršanja reakcije sa nastavkom terapije.

Nije uočena veza između prisustva HLA-B*1502 alela i rizika od pojave manje teških neželjenih reakcija na koži uzrokovnih karbamazepinom kao što su antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom ili manje ozbiljan osip (makulopapularne erupcije).

Preosetljivost (hipersenzitivnost)

Lek Tegretol CR može da pokrene reakcije preosetljivosti, uključujući sindrom egzantema izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), reaktivaciju humanog herpes virusa-6 (HHV6) udruženu sa DRESS, odloženu preosetljivost više organa sa povišenom telesnom temperaturom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre i sindromom nestajanja žučnog kanala (oštećenje i nestanak

intrahepatičkih žučnih puteva), koji se mogu pojaviti u različitim kombinacijama. Takođe, mogu biti zahvaćeni i ostali organi (npr. pluća, bubrezi, pankreas, miokard, kolon), videti odeljak 4.8.

Uopšteno, ako znaci i simptomi ukazuju na pojavu reakcija preosetljivosti, primenu leka Tegretol CR treba odmah obustaviti.

Pacijente kod kojih su se javile reakcije preosetljivosti na karbamazepin treba obavestiti da se kod 25-30% tih pacijenata mogu javiti reakcije preosetljivosti na okskarbazepin.

Unakrsna preosetljivost se može javiti između karbamazepina i fenitoina.

Lek Tegretol CR treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kombinovanim oblicima konvulzija koje uključuju i apsans, bilo tipičan ili atipičan. U svim tim stanjima, lek Tegretol CR može pogoršati konvulzije. U slučaju pogoršanja konvulzija primenu leka Tegretol CR treba obustaviti.

Povećana učestalost epileptičnih napada se može javiti tokom prelaska sa oralnih farmaceutskih oblika na supozitorije.

Smanjenje doze i efekti prekida terapije (engl. withdrawal effects)

Nagli prekid terapije lekom Tegretol CR može precipitirati epileptične napade, stoga treba postepeno prekidati uzimanje karbamazepina. Ukoliko, kod pacijenata sa epilepsijom, terapiju lekom Tegretol CR treba naglo prekinuti, prelazak na drugi antiepileptik treba obaviti uz primenu odgovarajućeg leka.

Endokrinološka dejstva

Kod žena koje su uzimale lek Tegretol CR istovremeno sa hormonskim kontraceptivima, prijavljeno je probojno krvarenje (engl. breakthrough bleeding). Pouzdanost hormonskih kontraceptiva može biti narušena pod uticajem leka Tegretol CR, pa žene koje su u reproduktivnom periodu života treba savetovati da koriste alternativne metode kontracepcije dok uzimaju lek Tegretol CR.

Pacijenti koji uzimaju lek Tegretol CR i moraju da koriste hormonsku kontracepciju, treba da prime lek koji sadrži najmanje 50 mikrograma estrogena ili je potrebno da razmotre upotrebu drugih nehormonskih metoda kontracepcije.

Praćenje koncentracija karbamazepina u plazmi

Iako je korelacija između doziranja i koncentracija karbamazepina u plazmi, kao i između koncentracija u plazmi i kliničke efikasnosti ili podnošljivosti prilično slaba, praćenje koncentracija u plazmi može biti korisno u sledećim stanjima: dramatično povećanje frekvencije epileptičnih napada/verifikacije komplijanse pacijenta; tokom trudnoće; tokom terapije kod dece ili adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; kod sumnje na toksičnost pri primeni više od jednog leka (videti odeljak 4.5).

Mere opreza

Lek Tegretol CR treba propisivati jedino nakon kritične procene odnosa koristi i rizika i pažljivog monitoringa u toku same terapije kod pacijenata sa oboljenjem srca, jetre ili bubrega u anamnezi, pri pojavi neželjenih hematoloških reakcija na druge lekove ili kod pacijenata kod kojih je ranija terapija karbamazepinom prekinuta.

Preporučuju se kompletne analize urina na početku terapije, kao i periodične analize tokom nastavka terapije, takođe se savetuje određivanje koncentracije uree u krvi.

Hiponatremija

Poznato je da se hiponatremija javlja prilikom primene karbamazepina. Pre započinjanja terapije karbamazepinom, treba izmeriti koncentracije natrijuma u serumu kod pacijenata sa već postojećim oboljenjima bubrega povezanim sa malom koncentracijom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za smanjenje koncentracije natrijuma (npr. diuretici, lekovi povezani sa neadekvatnim lučenjem ADH). Nakon toga, koncentracije natrijuma u serumu treba meriti nakon približno dve nedelje i potom u mesečnim intervalima u toku prva tri meseca terapije, ili u skladu sa kliničkim potrebama. Ovi faktori rizika se mogu posebno odnositi na starije pacijente. Ukoliko se javi hiponatremija, smanjenje unosa vode je važna kontramera, ukoliko je klinički indikovana.

Hipotireoidizam

Karbamazepin može da smanji koncentraciju tireoidnih hormona u serumu preko indukcije enzima, što zahteva povećanje doze tireoidne supstitucione terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Kako bi se prilagodila doza tireoidne supstitucione terapije, predloženo je praćenje funkcije tireoidee.

Antiholinergička dejstva

Lek Tegretol CR pokazuje blago antiholinergičko dejstvo; pacijente koji imaju povećani intraokularni pritisak i urinarnu retencija treba pažljivo posmatrati tokom terapije (videti odeljak 4.8).

Psihijatrijska dejstva

Treba imati na umu mogućnost aktiviranja latentne psihoze, kao i konfuzije i uznemirenosti kod starijih pacijenata.

Interakcije

Istovremena primena karbamazepina i inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksid hidrolaze može dovesti do pojave neželjenih reakcija (povećanje koncentracija karbamazepina i karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Potrebno je prilagoditi dozu leka Tegretol CR i/ili pratiti koncentracije u plazmi.

Istovremena primena karbamazepina i induktora CYP3A4 može dovesti do smanjenja koncentracija karbamazepina u plazmi i smanjenja njegovog terapijskog dejstva, a prekid primene induktora CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepina u plazmi. Zbog toga je potrebno prilagoditi dozu leka Tegretol CR.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 izoenzima i ostalih enzimskih sistema faze I i faze II u jetri, i zbog toga može smanjiti koncentraciju u plazmi onih lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 izoenzima, indukcijom njihovog metabolizma (videti odeljak 4.5).

Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu života treba upozoriti da istovremena primena leka Tegretol CR i hormonskih kontraceptiva može uzrokovati neefektivnost ove vrste kontraceptiva (videti odeljke 4.5 i 4.6). Preporučuje se upotreba alternativnih nehormonskih oblika kontracepcije tokom primene leka Tegretol CR.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Lek Tegretol CR sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) glavni je enzim koji katalizuje stvaranje aktivnog metabolita karbamazepin– 10,11 epoksida. Istovremena primena sa inhibitorima CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepina u plazmi, što može indukovati pojavu neželjenih reakcija. Istovremena primena sa

induktorima CYP3A4 može povećati metabolizam karbamazepina, tako dovodeći do potencijalnog smanjenja koncentracije karbamazepina u serumu i potencijalnog smanjenja terapijskog dejstva.

Slično ovome, prekid primene induktora CYP3A4 može smanjiti metabolizam karbamazepina, dovodeći do povećanja njegove koncentracije u plazmi.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 izoenzima i drugih enzimskih sistema faze I i faze II u jetri, i zbog toga može smanjiti koncentraciju u plazmi onih lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 izoenzima, indukcijom njihovog metabolizma.

Humana mikrozomalna epoksid hidrolaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11 epoksida. Istovremena primena inhibitora humane mikrozomalne epoksid hidrolaze može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi.

Interakcije koje dovode do kontraindikacija

Primena leka Tegretol CR je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino oksidaze (MAO inhibitori); primenu MAO inhibitora potrebno je obustaviti najmanje 2 nedelje pre početka primene leka Tegretol CR ili duže ukoliko kliničko stanje to dozvoljava (videti odeljak 4.3).

Lekovi koji mogu povećati koncentracije karbamazepina u plazmi:

Obzirom da povećane koncentracija karbamazepina u plazmi može dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doziranje leka Tegretol CR treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi prilikom istovremene primene sa sledećim lekovima:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi: dekstropropoksifen. Androgeni: danazol.

Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr.eritromicin, klaritromicin), ciprofloksacin. Antidepresivi: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon.

Antiepileptici: vigabatrin.

Antigljivični lekovi: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Alternativni antikonvulzivi se mogu preporučiti kod pacijenata koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom. Antihistaminici: loratadin.

Antipsihotici: olanzapin.

Antituberkulotici: izoniazid.

Antivirotici: inhibitori proteaza za terapiju HIV-a (npr. ritonavir). Inhibitori karboanhidraze: acetazolamid.

Kardiovaskularni lekovi: diltiazem, verapamil.

Gastrointestinalni lekovi: cimetidin (moguća interakcija), omeprazol. Ostale interakcije: sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u velikim dozama).

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju aktivnog metabolita karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi: Obzirom da povećane koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doziranje leka Tegretol CR treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi pri istovremenoj primeni sledećih lekova:

kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid i valpromid.

Lekovi koji mogu smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi:

Dozu leka Tegretol CR treba prilagoditi prilikom istovremene primene sa sledećim lekovima: Antiepileptici: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (kako bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se da se koncentracija fenitoina u plazmi dovede na 13 mikrograma/mL pre terapije karbamazepinom) i fosfenitoin, primidon i, iako su podaci delimično kontradiktorni, moguće klonazepam.

Antineoplastici: cisplatin ili doksorubicin. Antituberkulotici: rifampicin.

Bronhodilatatori ili lekovi u terapiji astme: teofilin, aminofilin. Dermatološki lekovi: izotretinoin.

Ostale interakcije: biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Dejstvo leka Tegretol CR na koncentracije lekova u plazmi koji se istovremeno primenjuju: Karbamazepin može da smanji koncentracije u plazmi, umanji ili čak poništi dejstvo određenih lekova. Doziranje sledećih lekova može da zahteva prilagođavanje doza, prema kliničkim potrebama:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofena) može biti povezana sa hepatotoksičnošću), tramadol.

Antibiotici: doksiciklin, rifabutin.

Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (npr. varfarin, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban).

Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Kako bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se da se koncentracija fenitoina u plazmi dovede na 13 mikrograma/mL pre terapije karbamazepinom). Prijavljeni su retki slučajevi povećanja koncentracija mefenitoina u plazmi.

Antigljivični lekovi: itrakonazol, vorikonazol. Preporučuju se alternativni antikonvulzivi kod pacijenata koji su na terapiji vorikozanolom ili itrakozanolom.

Anthelmintici: albendazol.

Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon. Antivirotici: inhibitori proteaza za terapiju HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir).

Anksiolitici: alprazolam.

Bronhodilatatori ili lekovi u terapiji astme: teofilin.

Kontraceptivi: hormonski kontraceptivi (uzeti u obzir alternativne metode kontracepcije). Kardiovaskularni lekovi: blokatori kalcijumskih kanala (grupa dihidropiridina) npr. felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin.

Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon). Lekovi za terapiju erektilne disfunkcije: tadalafil.

Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus. Tireoidni lekovi: levotiroksin.

Ostale interakcije lekova: lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesterone.

Kombinacije koje zahtevaju posebnu pažnju:

Prijavljeno je da istovremena primena karbamazepina i levetiracetama povećava toksičnost indukovanu karbamazepinom.

Prijavljeno je da istovremena primena karbamazepina i izoniazida povećava hepatotoksičnost indukovanu izoniazidom.

Kombinovana primena litijuma i karbamazepina može dovesti do povećanja neurotoksičnosti iako je koncentracija litijuma u plazmi u terapijskom rasponu. Kombinovana primena karbamazepina i metoklopramida ili glavnih neuroleptika, npr. haloperidol, tioridazin, može takođe dovesti do neuroloških neželjenih dejstava.

Istovremena terapija lekom Tegretol CR i nekim diureticima (hidrohlortiazid, furosemid) može dovesti do simptomatske hiponatremije.

Karbamazepin može antagonizovati dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa (npr. pankuronijum). Njihovo doziranje treba povećati, a pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neočekivano brzog oporavka od neuromuskularne blokade.

Karbamazepin, kao i drugi psihoaktivni lekovi, može da smanji toleranciju na alkohol; pacijentu se, stoga, savetuje potpuna apstinencija od alkohola.

Istovremena primena karbamazepina sa direktno delujućim oralnim antikoagulansima (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) može dovesti do smanjenja koncentracije direktno delujućih

antikoagulantnih lekova u plazmi, što dovodi do rizika od tromboza. Zbog toga, ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje znakova i simptoma tromboze.

Interferencija sa serološkim ispitivanjem

Usled interferencija, karbamazepin može uzrokovati lažno pozitivne rezultate koncentracije perfenazina u HPLC analizama.

Karbamazepin i metabolit 10,11-epoksid mogu uzrokovati lažno pozitivne rezultate koncentracije tricikličnih antidepresiva u fluorescentno polarizovanoj imunološkoj metodi.

Poznato je da je potomstvo majki sa nelečenom epilepsijom podložnije razvojnim poremećajima, uključujući i malformacije. Prijavljeni su slučajevi razvojnih poremećaja i malformacija povezanih sa primenom leka Tegretol CR, uključujući i spinu bifidu, kao i druge kongenitalne anomalije npr. kraniofacijalni defekti kao što su rascep usne/nepca, kardiovaskularne malformacije, hipospadije i anomalije vezane za različite sisteme organa. Pacijente treba savetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati mogućnost prenatalnog skrininga. Na osnovu podataka iz registra o trudnoći u Severnoj Americi, stopa većine kongenitalnih malformacija, definisanih kao strukturne abnormalnosti sa hirurškim, medicinskim ili kozmetičkim značajem, dijagnostikovanih u okviru prvih 12 nedelja nakon rođenja, bila je 3,0% (95% CI 2,1-4,2%) kod majki koje su uzimale karbamazepin kao monoterapiju u prvom trimestru trudnoće i 1,1% (95% CI 0,35-2,5%) kod trudnica koje nisu uzimale nijedan antiepileptički lek (relativni rizik 2,7, 95% CI 1,1-7,0).

Uzeti u obzir ove podatke:

• Trudnice sa epilepsijom treba lečiti uz poseban oprez.
• Ukoliko žena koja dobija lek Tegretol CR ostane trudna ili planira trudnoću, ili je potrebno da započne terapiju lekom Tegretol CR zbog problema koji se pojavio u toku trudnoće, očekivane koristi od leka moraju biti pažljivo procenjene u odnosu na moguća oštećenja, naročito tokom prva tri meseca trudnoće.
• Kod žena u reproduktivnom periodu lek Tegretol CR treba, kad god je moguće, propisati kao monoterapiju, zato što je incidenca kongenitalnih abnormalnosti kod potomstva žena lečenih kombinacijom antiepileptičkih lekova veća nego potomstva čije su majke uzimale jedan lek kao monoterapiju. Rizik od malformacija nakon izlaganja karbamazepinu u politerapiji može varirati u zavisnosti od određenih lekova koji se primenjuju i može biti veći ukoliko politerapija uključuje valproat.

-Treba dati minimalnu efektivnu dozu i preporučuje se praćenje koncentracija leka u plazmi. Koncentracija u plazmi se može održavati pri manjim dozama terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/mL, ukoliko je postignuta kontrola epileptičnih napada. Dostupni su podaci koji ukazuju na to da je rizik od malformacija sa karbamazepinom dozno zavisan npr. pri dozama manjim od 400 mg dnevno, stopa malformacija je bila manja nego pri većim dozama karbamazepina.

• Pacijente treba posavetovati o mogućnostima povećanog rizika od malformacija i dati mogućnost prenatalnog skrininga.
• U toku trudnoće ne treba prekidati efektivnu antiepileptičku terapiju, pošto pogoršanje oboljenja može biti štetno i po majku i po fetus.

Praćenje i prevencija

Poznato je da u trudnoći može da se pojavi deficit folne kiseline. Prijavljeno je da antiepileptici pogoršavaju ovu deficijenciju. Ovaj deficit može doprineti povećanju incidence pojave urođenih oštećenja potomstva kod majki koje se leče od epilepsije. Stoga se preporučuje dodatno unošenje folne kiseline pre i tokom trudnoće.

Novorođenčad

Preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu, da bi se sprečila pojava poremećaja krvarenja kod novorođenčeta.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva neonatalnih epileptičnih napada i/ili depresije disanja povezanih sa istovremenom primenom leka Tegretol CR i drugih antikonvulzivnih lekova kod majki. Opisano je i nekoliko slučajeva neonatalnog povraćanja, proliva i/ili smanjenog apetita povezanog sa primenom leka Tegretol CR od strane majke. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni apstinencijalni sindrom (engl. neonatal withdrawal syndrome).

Žene u reproduktivnom periodu i mere kontracepcije

Zbog indukcije enzima, lek Tegretol CR može dovesti do izostanka terapijskog efekta oralnih kontraceptivnih lekova koji sadrže estrogen i/ili progesteron. Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste alternativne metode kontracepcije za vreme terapije lekom Tegretol CR.

Dojenje

Karbamazepin se izlučuje u majčino mleko (oko 25-60% koncentracije u plazmi). Treba proceniti korist od dojenja nasuprot mogućnosti pojave neželjenih dejstava kod odojčeta. Majke koje uzimaju Tegretol CR mogu dojiti, ukoliko je obezbeđena kontrola odojčeta u odnosu na moguća neželjena dejstva (npr. izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži). Prijavljeni su slučajevi holestatskog hepatitisa kod neonatusa koji su bili izloženi karbamazepinu tokom prenatalnog perioda ili tokom dojenja. Potrebno je pažljivo posmatrati decu koju doje majke koje su na terapiji karbamazepinom, zbog neželjenih hepatobilijarnih dejstava.

Plodnost

Postoje veoma retki slučajevi poremećaja fertiliteta muškaraca i/ili izmenjene spermatogeneze.

Lek Tegretol CR ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama. Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena samim oboljenjem što rezultira pojavom epileptičnih napada i neželjenim reakcijama koje uključuju vrtoglavicu, pospanost, ataksiju, diplopiju, oštećenje akomodacije i zamućen vid, koje su izazvane lekom Tegretol CR, naročito na početku terapije ili u vezi sa prilagođavanjem doza.

Određene vrste neželjenih reakcija, npr. neželjene reakcije na nivou CNS-a (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopija), gastrointenstinalne smetnje (mučnina, povraćanje), kao i alergijske reakcije na koži, javljaju se veoma često ili često, posebno na početku terapije lekom Tegretol CR, ili ukoliko su početne doze prevelike, ili kod lečenja starijih pacijenata. Dozno-zavisne neželjene reakcije se obično povlače za nekoliko dana, bilo spontano bilo usled prolaznog smanjenja doze. Pojava neželjenih reakcija na nivou CNS- a može biti manifestacija relativnog predoziranja ili značajnije fluktuacije koncentracije leka u plazmi. U ovim slučajevima,savetuje se praćenje koncentracija leka u plazmi kao i deljenje ukupne dnevne doze u nekoliko manjih podeljenih doza (npr. 3-4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija prikupljenih iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja su prikazane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su date prema učestalosti, počevši od najčešćih. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Dodatno, kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana prema sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do

< 1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*U nekim azijskim zemljama je zabeleženo i kao retko neželjeno dejstvo (videti odeljak 4.4).

**Dodatne neželjene reakcije na lek zabeležene u spontanim prijavama (nepoznata učestalost) Sledeće neželjene reakcije su izvedene iz postmarketinškog iskustva tokom primene leka Tegretol CR, spontanih prijava i na osnovu slučajeva opisanih u literaturi. Obzirom da su ove reakcije zabeležene

dobrovoljnim prijavljivanjem od strane populacije nepoznate veličine, nije moguće precizno odrediti njihovu učestalost, pa su kategorisane kao nepoznato. Neželjene reakcije na lek su navedene prema MedDRA klasama sistema organa. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Postoje izveštaji o pojavi smanjenja gustine kostiju, osteopenije, osteoporoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji sa karbamazepinom. Nije utvđen mehanizam kojim karbamazepin deluje na metabolizam kostiju.

Sve je više dokaza o povezanosti genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija na koži, kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod Japanaca i pacijenata evropskog porekla, za ove reakcije se navodi da su povezane sa uzimanjem karbamazepina u prisutvu HLA-A*3101 alela. Drugi marker, HLA- B*1502 je pokazao snažnu povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi

Znaci i simptomi predoziranja koji se javljaju obično zahvataju centralni nervni sistem, kardiovaskularni, respiratorni sistem i neželjene reakcije su pomenute u odeljku 4.8.

Centralni nervni sistem: depresija CNS-a; dezorijentacija, smanjen nivo svesti, somnolencija, agitacija, halucinacije, koma; zamućen vid, nerazgovetan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku hiperrefleksija, kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorne smetnje, mioklonus, hipotermija, midrijaza.

Respiratorni sistem: depresija disanja, plućni edem.

Kardiovaskularni sistem: tahikardija, hipotenzija i povremeno hipertenzija, poremećaji sprovođenja sa proširenjem QRS kompleksa, sinkopa udružena sa zastojem srca.

Gastrointenstinalni sistem: povraćanje, odloženo pražnjenje želuca, smanjen motilitet creva.

Mišićno-koštani sistem: prijavljeni su slučajevi rabdomiolize povezane sa toksičnošću karbamazepina.

Bubrežna funkcija: retencija urina, oligurija ili anurija; retencija tečnosti, intoksikacija vodom zbog dejstva karbamazepina sličnog dejstvu ADH.

Laboratorijski nalazi: hiponatremija, moguća pojava metaboličke acidoze, moguća hiperglikemija, povećanje vrednosti mišićne kreatin fosfokinaze.

Terapija

Nema specifičnog antidota.

Odgovarajuće mere treba na početku da budu prilagođene kliničkom stanju pacijenta; prijem u bolnicu. Određivanje koncentracija u plazmi da bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i utvrdio stepen predoziranja.

Pražnjenje želudačnog sadržaja, lavaža želuca, i primena medicinskog uglja. Kašnjenje u pražnjenju želudačnog sadržaja može dovesti do odložene resorpcije, što dovodi do relapsa tokom oporavka od intoksikacije. Potrebno je primeniti pomoćne terapijske mere u jedinici za intenzivnu negu, sa kardiološkim monitoringom i pažljivom korekcijom disbalansa elektrolita.

Posebne preporuke

Preporučuje se hemoperfuzija aktivnim ugljem. Hemodijaliza je efektivan modalitet terapije kod predoziranja karbamazepinom.

Treba imati u vidu mogućnost relapsa i pogoršanja simptoma drugog i trećeg dana nakon predoziranja, zbog odložene resorpcije.

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, derivati karboksamida

ATC šifra: N03AF01

Kao antiepileptički lek spektar delovanja obuhvata: parcijalne konvulzije (jednostavne i kompleksne) sa ili bez sekundarne generalizacije; generalizovane tonično-klonične konvulzije, kao i kombinaciju ovih vrsta konvulzija.

Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance leka Tegretol CR, samo je delimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje prenadražene nervne membrane, inhibira ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičku propagaciju ekscitatornih impulsa. Razumljivo je da sprečavanje ponavljanih okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim neuronima, preko funkcijom i voltažom zavisne blokade natrijumovih kanala, jeste glavni mehanizam dejstva ovog leka.

Dok se redukcija oslobađanja glutamata i stabilizacija neuronske membrane može pripisati uglavnom antiepileptičnom dejstvu, za antimanična svojstva karbamazepina može biti odgovoran depresorni efekat na metabolizam dopamina i noradrenalina.

Resorpcija

Karbamazepin se resorbuje skoro u potpunosti, ali brzina resorpcije iz tablete je usporena i može da varira među različitim formulacijama i između pacijenata. Maksimalna koncentracija aktivne supstance u plazmi se postiže unutar 24 sata od primene pojedinačne doze leka Tegretol CR.

Bioraspoloživost leka Tegretol CR je manja za oko 15% nego kod standardnih tableta uglavnom zbog značajnog smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi zbog modifikovanog oslobađanja iste doze karbamazepina. Koncentracije u plazmi pokazuju manju fluktuaciju ali se javlja autoindukcija kao i sa standardnim farmaceutskim oblicima karbamazepina.

Bioraspoloživost leka Tegretol CR u različitim oralnim oblicima se kreće između 85-100%.

Uzimanje hrane ne utiče značajno na brzinu i obim resorpcije, nezavisno od farmaceutskog oblika karbamazepina.

Koncentracije karbamazepina u stanju ravnoteže u plazmi postižu se za oko 1-2 nedelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije karbamazepinom i heteroindukcije ostalim lekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno od stanja pacijenta pre započinjanja terapije, doziranja i trajanja terapije.

Različiti farmaceutski oblici karbamazepina mogu imati različitu bioraspoloživost; da bi se izbeglo smanjenje dejstva ili rizik od pojave probojnih epileptičnih napada ili prekomernih neželjenih dejstava, treba izbegavati promenu formulacije.

Distribucija

Karbamazepin se 70-80% vezuje za proteine u serumu. Koncentracija nepromenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i pljuvački predstavlja onaj deo koji nije vezan za proteine u plazmi (20-30%). Utvrđeno je da koncentracija u majčinom mleku iznosi 25-60% od odgovarajuće koncentracije u plazmi.

Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir kompletna resorpcija karbamazepina, prividni volumen distribucije kreće se od 0,8-1,9 L/kg.

Biotransformacija

Karbamazepin se metaboliše u jetri, pri čemu je epoksidni put biotransformacije najvažniji, stvarajući 10,11- transdiol derivat i njegov glukuronid kao glavne metabolite.

Citohrom P450 3A4 identifikovan je kao glavna izoforma odgovorna za formiranje karbamazepin-10,11- epoksida iz karbamazepina. Humana mikrozomalna epoksid hidroksilaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11 epoksida. 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridan predstavlja manje važan metabolit vezan za ovaj metabolički put. Nakon pojedinačne oralne doze karbamazepina, oko 30% pojavljuje se u urinu kao krajnji produkt epoksidnog puta.

Ostali važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastajanja različitih monohidroksilovanih jedinjenja, kao i do nastajanja N-glukuronida iz karbamazepina proizvedenog preko UGT2B7.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije nepromenjenog karbamazepina iznosi približno 36 sati nakon pojedinačne oralne doze, dok nakon ponovljene primene iznosi samo 16-24 sati (autoindukcija hepatičkog sistema monooksidaze), što zavisi od dužine primene leka. Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji indukuju jetrine enzime (na primer fenitoin, fenobarbital), vrednosti poluvremena eliminacije iznose prosečno 9-10 sati.

Prosečno poluvreme eliminacije 10,11-epoksid metabolita u plazmi iznosi oko 6 sati nakon primene pojedinačne oralne doze samog epoksida.

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% izlučuje se putem urina i 28% putem fecesa. U urinu se oko 2% doze nalazi kao nepromenjeni lek i oko 1% kao farmakološki aktivni 10,11-epoksid metabolit.

Karakteristike kod pacijenata

Koncentracije karbamazepina u stanju ravnoteže u plazmi koje se smatraju "terapijskim rasponom" značajno variraju između pacijenata; kod većine pacijenata zabeleženi raspon se kreće između 4 i 12 mikrograma/mL što odgovara 17-50 mikromol/L. Koncentracija karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivnog metabolita) je oko 30% koncentracije karbamazepina.

Usled pojačane eliminacije karbamazepina, kod dece mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) nego kod odraslih da bi se održale terapijske koncentracije.

Nema indikacija da je farmakokinetika karbamazepina kod starijih pacijenata izmenjena u poređenju sa mlađim odraslim osobama.

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju ma posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama su bile nedovoljne da se isključi teratogeni efekat karbamazepina kod ljudi.

Karcinogenost

Kod pacova, koji su dobijali karbamazepin tokom 2 godine, zabeležena je povećana incidenca hepatocelularnih tumora kod ženki i benignih tumora testisa kod mužjaka. Međutim, nema dokaza da su ovi podaci od bilo kog značaja za terapijsku primenu karbamazepina kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

U studijama na miševima, pacovima i kunićima, oralna primena karbamazepina tokom organogeneze pri dnevnim dozama koje su bile povezane sa toksičnošću po majku (iznad 200 mg/kg/dnevno) dovela je do povećanja embrio-fetalnog mortaliteta i povećanja retardacije rasta fetusa. Karbamazepin je bio teratogen u mnogim studijama, posebno kod miševa, međutim pokazalo se da nema ili ima manji teratogeni potencijal u dozama relevantnim za ljude. U reproduktivnoj studiji na pacovima, dojenje potomstva pokazalo je smanjen porast telesne mase pri dozama za majku od 192 mg/kg/dnevno.

Plodnost

U studijama hronične toksičnosti na pacovima zabeležena je atrofija testisa i aspermatogeneza povezana sa primenom karbamazepina. Bezbednosna granica za pojavu ovih efekata nije poznata.

Jezgro tablete:

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Etilceluloza, vodena disperzija (Aquacoat ECD 30); Celuloza, mikrokristalna;

Poliakrilat, 30% disperzija (Eudragit E 30 D); Magnezijum-stearat;

Kroskarmeloza-natrijum; Talk.

Film obloga:

Hipromeloza;

Makrogolglicerol-hidroksistearat;

Pigmentna suspenzija, bela (sastav: titan-dioksid, hipromeloza);

Pigmentna suspenzija, žuta (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)); Pigmentna suspenzija, crvena (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)); Talk.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PE/PVDC), koji sadrži 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tegretol CR je specijalno formulisan da postepeno oslobađa aktivnu supstancu. Karbamazepin, aktivna supstanca leka, može da deluje na organizam na više različitih načina. To je lek iz grupe antiepileptika (sprečava epileptične napade), može takođe da ublaži neke vrste bola i da kontroliše poremećaje ponašanja.

Lek Tegretol CR se primenjuje:

• U terapiji određenih oblika epilepsije (padavice)
• U terapiji manije i u profilaksi kod manično-depresivne bolesti, posebno kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju litijumom
• U terapiji apstinencijalnog sindroma kod alkoholizma
• U terapiji bolnih stanja po imenu idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska glosofaringealna neuralgija
• U terapiji bolnih neuropatija kod dijabetičara

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na karbamazepin ili na slične lekove kao što je okskarbazepin, ili na bilo koji lek iz grupe tricikličnih antidepresiva (kao što je amitriptilin ili imipramin). Ukoliko ste alergični na karbamazepin, postoji mogućnost da se kod Vas javi alergijska reakcija na fenitoin. Takođe, ukoliko ste alergični na karbamazepin, verovatnoća da se kod Vas javi alergijska reakcija na okskarbazepin je 25%-30%,
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.). Znaci alergijske reakcije uključuju oticanje lica ili usana (angioedem), otežano disanje, curenje nosa, osip po koži, pojavu plikova ili ljuštenje kože,
• ukoliko imate bilo kakvih srčanih problema,
• ukoliko ste ikada imali problema sa koštanom srži,
• ukoliko imate poremećaj krvi koji se zove porfirija (retko oboljenje krvi),
• ukoliko ste u poslednjih 14 dana uzimali lekove koji se zovu inhibitori monoamino oksidaze (MAO- inhibitori), koji se primenjuju u terapiji depresije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tegretol CR, ukoliko je odgovor na neka od ovih pitanja potvrdan:

• Da li koristite hormonske kontraceptive?
• Da li ste trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju?
• Da li dojite?
• Da li imate neki oblik epilepsije sa mešovitim napadima, uključujući i apsans (nagli i kratkotrajni poremećaj svesti)?
• Da li imate neko mentalno oboljenje?
• Da li ste alergični na druge lekove za epilepsiju, npr. okskarbazepin ili fenitoin?
• Da li imate problema sa jetrom?
• Da li imate problema sa štitastom žlezdom?
• Da li imate problema sa bubrezima koji su udruženi sa malom koncentracijom natrijuma u krvi, ili imate probleme sa bubrezima i uzimate lekove koji smanjuju koncentraciju natrijuma u krvi (diuretici, kao što su hidrohlortiazid, furosemid)?
• Da li ste starija osoba?
• Da li imate bilo kakvih problema sa očima kao što je glaukom (povišen pritisak u oku) ili imate poteškoće sa zadržavanjem urina?
• Da li imate problema sa krvnom slikom ili je do poremećaja krvne slike došlo usled primene bilo kog drugog leka, uključujući smanjenje broja krvih ćelija i vrednosti gvožđa?

Kod nekih pacijenata koji su uzimali antiepileptike kao što je karbamazepin, javljale su se pomisli da naude sebi ili da izvrše samoubistvo. Ako u bilo kom trenutku imate ovakve pomisli, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ozbiljni osipi na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) su prijavljeni prilikom primene karbamazepina. Često, osip može uključiti ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Ovim ozbiljnim osipima na koži često prethodi povišena telesna temperatura, glavobolja, bolovi u telu (simptomi slični gripu). Osip može napredovati do pojave široko rasprostranjenih plikova i ljuštenja kože. Najveći rizik za pojavu ozbiljnih reakcija na koži je u prvim mesecima terapije.

Ove ozbiljne reakcije na koži mogu se češće javljati kod ljudi iz nekih azijskih zemalja. Rizik od ovih reakcija kod Han Kineza ili Tajlanđana može se predvideti testiranjem uzoraka krvi kod ovih pacijenata. Vaš lekar treba da Vam da savet ukoliko je test krvi neophodno uraditi pre uzimanja karbamazepina.

Ukoliko se pojavi osip ili ovakvi simptomi na koži, prekinite sa uzimanjem karbamazepina i odmah se obratite Vašem lekaru.

Drugi lekovi i lek Tegretol CR

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Zbog načina na koji lek Tegretol CR deluje, može da utiče, kao i da bude pod uticajem mnogih drugih namirnica koje jedete ili lekova koje uzimate. Veoma je važno da je Vaš lekar upoznat sa svim onim što uzimate, uključujući i ono što ste kupili u apoteci ili u prodavnici zdrave hrane. Može biti neophodno promeniti dozu nekog leka ili prekinuti sa uzimanjem nečega u toku primene ovog leka.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate:

• Hormonske kontraceptive, npr.tablete, flastere, injekcije ili implante. Lek Tegretol CR utiče na način na koji kontraceptivi deluju u Vašem organizmu, i može se javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Takođe može da umanji dejstvo kontraceptiva i poveća rizik da zatrudnite. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa tim i razmotriti upotrebu drugih metoda kontracepcije.
• Hormonsku supstitucionu terapiju (nadoknada hormona u menopauzi). Lek Tegretol CR može da umanji dejstvo hormonske supstitucione terapije.
• Bilo koji lek za terapiju depresije ili anksioznosti (uznemirenosti), npr. litijum, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon, kvetiapin, bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin), alprazolam.
• Kortikosteroide ("steroidi"). Možda ih uzimate u terapiji zapaljenjskih stanja kao što su astma, zapaljenjsko oboljenje creva, bolovi u mišićima i zglobovima (npr. prednizolon, deksametazon).
• Antikoagulanse (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi, npr. varfarin, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban).
• Antibiotike (lekovi za terapiju infekcija, uključujući kožne infekcije i tuberkulozu, npr. eritromicin, klaritromicin, doksiciklin, ciprofloksacin, izoniazid, rifampicin, rifabutin).
• Antimikotike (lekovi za terapiju gljivičnih oboljenja, npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).
• Lekove protiv bolova koji sadrže paracetamol, dekstropropoksifen, tramadol, metadon ili buprenorfin.
• Druge lekove za terapiju epilepsije (npr. fenitoin, okskarbazepin, fenobarbital, vigabatrin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromid, klonazepam, fosfenitoin, klobazam, etosuksimid, lamotrigin, tiagabin, topiramat, zonisamid, levetiracetam).
• Lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema (npr. diltiazem, verapamil, felodipin, digoksin, ivabradin), uključujući i lekove za terapiju povećane vrednosti holesterola (npr. simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin).
• Antihistaminike (lekovi za terapiju alergija kao što su polenska groznica, svrab, itd., npr. loratadin).
• Diuretike (lekove za izbacivanje viška tečnosti iz organizma).
• Cimetidin ili omeprazol (lekovi za terapiju čira na želucu).
• Izotretinoin (lek za terapiju akni).
• Metoklopramid ili aprepitant (lekovi za terapiju mučnine i povraćanja).
• Acetazolamid (lek za terapiju glaukoma – povišenog pritiska u oku).
• Danazol ili gestrinon (lekovi za terapiju endometrioze).
• Teofilin ili aminofilin (lekovi za terapiju astme).
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus ili sirolimus (imunosupresivi, primenjuju se posle transplantacije organa, a ponekad i u terapiji artritisa ili psorijaze).
• Lekove za terapiju shizofrenije (npr. paliperidon, aripiprazol, olanzapin, klozapin, risperidon, haloperidol, bromperidol, tioridazin).
• Lekove za terapiju malignog oboljenja (npr. temsirolimus, ciklofosfamid, lapatinib, cisplatin, doksorubicin, imatinib).
• Lek za terapiju malarije, meflokvin.
• Lekove za terapiju HIV-a (npr. ritonavir, indinavir, sakvinavir).
• Levotiroksin (lek za terapiju hipotireoidizma-smanjene funkcije štitaste žlezde).
• Tadalafil (lek za terapiju impotencije-polne nemoći kod muškaraca).
• Albendazol (lek za terapiju parazita).
• Bupropion (lek za odvikavanje od pušenja).
• Biljne preparate na bazi kantariona (St John’s Wort ili Hypericum Perforatum).
• Lekove ili suplemente (dodatke ishrani) koji sadrže Vitamin B (nikotinamid).

Uzimanje leka Tegretol CR sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Tegretol CR može da smanji toleranciju na alkohol, stoga, savetuje se potpuno uzdržavanje od konzumiranja alkohola.
• Uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta može da poveća koncentraciju ovog leka i da dovede do pojave neželjenih dejstava.

Ostala posebna upozorenja

Vaš lekar će možda zatražiti da uradite analizu krvi pre početka uzimanja leka Tegretol CR i povremeno tokom terapije. Ovo je sasvim uobičajeno i ne treba da Vas zabrinjava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važno je da epilepsija, tokom trudnoće, bude dobro kontrolisana, ali kao i sa drugim antiepilepticima, postoji rizik od oštećenja ploda.

Moraju Vam biti potpuno jasni rizici i korist od primene leka Tegretol CR u trudnoći.

Lek Tegretol CR se tokom trudnoće, a posebno tokom prvog tromesečja, može primenjivati ukoliko lekar proceni da je korist od terapije za majku veća u odnosu na moguća oštećenja ploda. Preporučuje se primena najmanje efektivne doze ovog leka, i praćenje koncentracije leka u krvi.

Obzirom da se tokom trudnoće može pojaviti nedostatak folne kiseline, a kako antiepileptici pogoršavaju taj nedostatak, preporučuje se dodatno unošenje folne kiseline pre i tokom trudnoće.

Preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu, kako bi se sprečila pojava krvarenja kod novorođenčeta.

Dojenje

Karbamazepin se izlučuje u majčino mleko. Dojilje koje su na terapiji ovim lekom mogu da doje, ukoliko se odojče kontroliše u odnosu na moguća neželjena dejstva (izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži, žuta prebojenost kože i beonjača, taman urin ili bleda stolica).

Plodnost

Zabeleženi su veoma retki slučajevi poremećaja plodnosti kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tegretol CR ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Lek Tegretol CR sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat

Može izazvati stomačne tegobe i proliv.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lekar će Vam reći koliko i u koje vreme ćete uzimati lek Tegretol CR. Pažljivo se pridržavajte uputstava lekara. Farmaceut će propisanu dozu upisati na spoljašnjem pakovanju leka. Pažljivo proverite pakovanje. Važno je da uzimate tablete u tačno određeno vreme.Uzimajte Vaše tablete onoliko dugo koliko Vam je rečeno, osim ukoliko se ne pojavi neki problem. U tom slučaju, obratite se Vašem lekaru.

Vaš lekar će obično započeti terapiju sa manjom dozom koju će onda povećavati prema Vašim individualnim potrebama. Doze se razlikuju između pacijenata. Možete uzeti lek Tegretol CR tokom, posle ili između obroka. Progutajte tablete sa dovoljno tečnosti. Nemojte ih žvakati. Obično ćete uzeti dozu dva ili tri puta dnevno. Ako je potrebno, film tabletu možete podeliti na jednake doze, po podeonoj liniji.

Epilepsija:

Odrasli

Preporučena početna doza je 100-200 mg, jednom ili dva puta dnevno.

Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično do 400 mg, dva do tri puta dnevno (800-1200 mg dnevno). Nekim pacijentima je potrebna primena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, data u podeljenim dozama.

Deca i adolescenti

Uobičajena doza je 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljeno u nekoliko doza.

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400-600 mg dnevno
• za uzrast od 10 do 15 godina: 600-1000 mg dnevno
• za starije od 15 godina: 800 do 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih) Ovaj lek se ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta ispod 5 godina.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata mogu biti propisane doze manje od preporučenih doza za odrasle.

Terapija promena ponašanja (manije) i sprečavanje naglih promena ponašanja (manično-depresivna bolest)

Uobičajena dnevna doza iznosi od 400 do 600 mg, datih u podeljenim dozama.

Terapija zavisnosti kod alkoholizma (apstinencijalni sindrom)

Početna doza je 800 mg dnevno datih u podeljenim dozama, nakon toga tokom 5 dana doza se postepeno smanjuje do 200 mg dnevno. Uobičajeno vreme trajanja terapije je 7-10 dana.

Neuralgija trigeminusa i ostali bolni sindromi

Početna doza iznosi od 200-400 mg dnevno. Doza se postepeno povećava dok se ne postigne prestanak bola, uobičajena doza iznosi 200 mg 3-4 puta dnevno. Potom se doza postepeno smanjuje do najmanje efektivne doze. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan.

Stariji pacijenti

Preporučena početna doza iznosi 100 mg dva puta dnevno. Uobičajena doza iznosi 200 mg, 3-4 puta dnevno. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan.

Bolna neuropatija kod dijabetičara

Početna doza je 100 mg, 1-2 puta dnevno, koja se postepeno povećava. Uobičajena doza je 200 mg, 3-4 puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka Tegretol CR nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više leka Tegretol CR nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili hitnoj službi u najbližoj bolnici. Ponesite pakovanje leka sa sobom da biste ga pokazali medicinskom osoblju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tegretol CR

Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ali ako je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzeti propuštenu dozu, i sledeću dozu uzmite u redovnom režimu uzimanja leka.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tegretol CR

Uzimanje leka Tegretol CR ne prekidajte naglo, bez prethodne konsultacije sa lekarom. Vaš lekar će Vam reći da li i kad možete da prekinete sa uzimanjem ovog leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Tegretol CR i obratite se Vašem lekaru ako primetite sledeće:

• ozbiljne reakcije na koži kao što su osip po koži, crvenilo, plikovi na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, praćeno povišenom telesnom temperaturom. Ove reakcije mogu biti češće kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porekla
• ranice u ustima ili Vam se jave neobjašnjive modrice ili krvarenje
• bol u grlu ili povišena telesna temperatura, ili i jedno i drugo
• žuta prebojenost kože ili beonjače oka
• otečeni članci, stopala ili donji delovi nogu
• bilo koji znak oboljenja nervnog sistema ili zbunjenosti
• bol u zglobovima i mišićima, osip duž nosa i obraza i otežano disanje (ovo mogu biti znaci retke reakcije koja je poznata kao sistemski eritemski lupus)
• povišena telesna temperatura, osip na koži, bol u zglobu, i poremećaji u rezultatima testova krvi i funkcije jetre (ovo mogu biti znaci poremećaja preosetljivosti više organa)
• bronhospazam sa zviždanjem i kašljem, otežanim disanjem, osećajem gubitka svesti, osipom, svrabom ili oticanjem lica (ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije)
• bol u predelu želuca

Zabeležena su i sledeća neželjena dejstva :

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Leukopenija (smanjen broj belih krvnih ćelija); vrtoglavica, pospanost, umor, osećaj nestabilnosti i teškoće u kontrolisanju pokreta; mučnina, povraćanje; promene u vrednostima jetrinih enzima (obično bez simptoma); koprivnjača koja može biti teška.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica uključujući povećanu sklonost ka stvaranju modrica ili krvarenje); eozinofilija (povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija), zadržavanje tečnosti i oticanje; povećanje telesne mase; male vrednosti natrijuma u krvi (što u retkim slučajevima može dovesti do povraćanja, zbunjenosti, bezvoljnosti i manjka energije); glavobolja; duple slike ili zamućen vid; suvoća usta, povećanje vrednosti jetrinog enzima alkalne fosfataze.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Abnormalni nevoljni pokreti uključujući tremor ili tikove; nekontrolisani pokreti očiju; proliv; otežano pražnjenje creva; povećanje vrednosti jetrinih enzima transaminaza, eksfolijativni dermatitis (crvenilo i zapaljenje kože sa perutanjem).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Limfadenopatija (oboljenje limfnih žlezda); leukocitoza (povećan broj belih krvnih ćelija); nedostatak folne kiseline; generalizovana alergijska reakcija uključujući osip na koži, bol u zglobu, povišenu telesnu temperaturu i simptomima preosetljivosti koji se mogu javiti na jetri, plućima, bubrezima, gušterači, srcu i debelom crevu; halucinacije; depresija; gubitak apetita; uznemirenost; agresija; agitacija (nemir praćen nekoordinisanim pokretima); zbunjenost; poremećaji govora; poremećaji pokreta; nekontrolisani trzaji ruku i nogu; poremećaj pokreta očiju; utrnulost i mravinjanje u šakama i stopalima; mišićna slabost; visok krvni pritisak (zbog čega možete osećati vrtoglavicu sa crvenilom u licu, glavobolju, umor i nervozu); nizak krvni pritisak (zbog čega možete imati osećaj gubitka svesti; omaglicu; vrtoglavicu, konfuziju, zamućen vid); promene u srčanom ritmu; bol u želucu; problemi sa jetrom uključujući žuticu; simptomi sistemskog eritemskog lupusa; svrab.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija); pancitopenija (smanjen broj belih i crvenih krvnih ćelija, kao i krvnih pločica); hipogamaglobulinemija (poremećaj imuniteta); porfirija (oboljenje krvi koje može uzrokovati bol u stomaku, tamnu prebojenost urina ili povećanu osetljivost kože na sunčevu svetlost); meningitis (zapaljenje moždanih ovojnica); uvećanje dojki kod muškaraca i sekrecija mleka koja se može javiti i kod žena (van perioda dojenja) i kod muškaraca; aktiviranje psihoze; izmenjene vrednosti testova funkcije štitaste žlezde; osteomalacija (koja se manifestuje kao bol u dugim kostima prilikom savijanja nogu i hodanja); osteporoza; povećanje vrednosti masnoća i holesterola u krvi; povećanje vrednosti prolaktina; poremećaj ukusa; konjunktivitis; povećan očni pritisak; katarakta; poremećaji sluha; problemi sa srcem i krvotokom uključujući trombozu dubokih vena (DVT), simptomi koji uključuju povećanu osetljivost, bol, otok, osećaj topline, izmenjenu boju kože i izražene površinske vene; poremećaj srčanog ritma; probleme sa disanjem ili plućima; ozbiljne reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ove reakcije se mogu ćešće javiti kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porekla); ranice u ustima ili na jeziku; slabost gušterače; slabost jetre; zapaljenje jetre; povećana osetljivost kože na

sunce; izmene u boji kože; akne; prekomerno znojenje; gubitak kose; povećana maljavost na telu i licu; mišićni bol ili grč; bol u zglobovima; poremećaj seksualne funkcije koja uključuju neplodnost kod muškaraca, gubitak libida ili impotenciju; slabost bubrega; pojava krvi u urinu; povećano, smanjeno ili otežano mokrenje.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Poremećaj funkcije koštane srži; teške reakcije na koži, udružene sa osećajem slabosti i promenama u testovima krvi; proliv, bol u stomaku i povišena telesna temperatura (znaci zapaljenja debelog creva), ponovna pojava infekcije herpes virusom (može biti opasna ukoliko je oslabljen imuni sistem), potpuni gubitak noktiju, prelomi kostiju, smanjena gustina kostiju, umirenje, gubitak pamćenja, ljubičasta ili ljubičasto-crvena ispupčenja koja mogu da izazovu svrab.

Ne brinite zbog ove liste neželjenih dejstava. Većina pacijenata nema problema prilikom uzimanja leka Tegretol CR.

Ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ukoliko primetite i neka druga neželjena dejstva, koja nisu pomenuta u ovom Uputstvu, molimo Vas da obavestite svog lekara. Vaš lekar Vam može propisati drugi lek.

Zabeleženi su i koštani poremećaji, uključujući osteopeniju i osteoporozu (istanjenje kostiju) i prelome kostiju. Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom ako ste na dugotrajnoj terapiji antiepileptičkim lekovima, ako ste imali osteoporozu, ili ste uzimali kortikosteroide.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tegretol CR posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (,,Važi do:ˮ). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: karbamazepin.

Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži sadrži 400 mg karbamazepina.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: silicijum-dioksid,koloidni, bezvodni; etilceluloza, vodena disperzija (Aquacoat ECD 30); celuloza, mikrokristalna; poliakrilat, 30% disperzija (Eudragit E 30 D); magnezijum- stearat; kroskarmeloza-natrijum; talk.

Pomoćne supstance u film oblozi su: hipromeloza; makrogolglicerol-hidroksistearat; pigmentna suspenzija, bela (sastav: titan-dioksid, hipromeloza); pigmentna suspenzija, žuta (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)- oksid, žuti (E172)); pigmentna suspenzija, crvena (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)); talk.

Kako izgleda lek Tegretol CR i sadržaj pakovanja

Film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Duguljaste, narandžasto smeđe, slabo bikonveksne tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane; na jednoj strani tablete utisnuta je oznaka "ENE/ENE" a na drugoj "CG/CG".

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PE/PVDC), koji sadrži 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS FARMA S.P.A

Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, Italija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01181-18-001 od 31.12.2018.