Trioma® 2.5mg/mL rastvor za injekciju

Bortezomib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila odgovarajuća.

Bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, je indikovan za lečenje odraslih pacijenata, sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplanataciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u velikim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, a bortezomib može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapijskih lekova. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom i nakon razblaživanja, takođe intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno, tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti, nakon potvrđenog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnost ne povuku ili ukoliko se ponovo pojave pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve

nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i

11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom bortezomib.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod Monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib, 2,5 mg/ml, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1, 8, 22. i

29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1, 2, 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon.

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L.
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve

nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15.do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid.

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti smernice za doziranje opisane u delu Monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju

da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka bortezomib. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL;
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa manjom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim

oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Trioma, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju je dostupan za supkutanu i nakon razblaživanja, za intravensku primenu.

Lek Trioma ne bi trebalo primenjivati na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se prvo razblažuje do 1 mg/mL (videti odeljak 6.6) i nakon razblaživanja se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9 %) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka bortezomib.

Supkutana injekcija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju primenjuje se supkutano u butinu (desno ili levo) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba injicirati supkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije bortezomiba pojave reakcije na mestu primene, supkutano se može primeniti rastvor bortezomiba manje koncentracije (1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, moraju se konsultovati Sažeci karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranje na trudnoću i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Prijavljeni su smrtni ishodi prilikom nesmotrene intratekalne primene bortezomiba. Bortezomib rastvor za injekciju primenjuje se intravenski ili supkutano. Lek Trioma se ne sme primeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BoR- CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25 000/mikrolitru tokom studije, uključujući njih 14% sa

<10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena bortezomibom (BoR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe grupe su imale sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BoR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; RCHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BoR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Trioma. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi < 25 000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita

≤30 000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću prijavljeni su kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da li imaju simptome neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III kliničke studije koja je poredila bortezomib primljen intravenski i supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi pacijenata koja je primala lek supkutano i 41% za grupu pacijenata koja je primala lek intravenski (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je primila supkutane injekcije, u poređenju sa 16% u grupi koja je primila intravenozne injekcije (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa bortezomibom primljenim intravenski je bila manja u ranijim ispitivanjima kada je bortezomib primljen intravenski nego u kliničkoj studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu, a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim primene bortezomiba u supkutanu primenu (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom treba razmotriti kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (npr. talidomid), takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Konvulzije

Konvulzije su bile povremeno prijavljene kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak konvulzije.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene reakcije su blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može

uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a simptomi bolesti se mogu manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, stanjem konfuzije, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Poželjno je po mogućnosti dodatnim radiografisanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI) potvrditi dijagnozu. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG ispitivanja

U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih promena na plućima nakon lečenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju pacijenata, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavka terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dvoje) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku u ranim fazama terapije,i studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib se metaboliše pod dejstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre. Kod ovih pacijenata treba smanjiti dozu leka Trioma i pažljivo pratiti eventualno ispoljavanje toksičnih efekata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene hepatične reakcije uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4, treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis su retko zabeležene. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Lek Trioma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog “slobodnog natrijuma”.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da spori metabolički fenotip CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski). Rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima sa 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, snažnog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski). Rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima sa 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski) i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka bortezomib sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i kantarionom, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima sa 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile povremeno i često zabeležene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima i koji primaju bortezomib, trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvećim podnošljivim dozama po ženku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa primene efikasnih metoda kontracepcije za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. S obzirom na to da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, ženama se savetuje da ne doje dok su na terapiji bortezomibom.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može veoma često izazvati zamor, često vrtoglavicu, povremeno sinkopu i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Zbog toga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama (videti odeljak 4.8) i treba im savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome.

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Mutipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da postoji barem moguća ili verovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2.

Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljena upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e. U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama, i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije

NDN=nije drugačije naznačeno

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i.

#Postmarketinška neželjena reakcija, nevezano od indikacije.

Mantle ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma -MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe

terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlake.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljena upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8. Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR-CAP

* Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA. Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)-reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

Infekcija izazvana virusom HBV koja se završila fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R- CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja, predstavljena je u tabeli u nastavku:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rutiksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bila zastupljenost starosti pacijenata između 65-74 godine i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R- CHOP grupi.

Znatne razlike u profilu sigurnosti bortezomiba primljenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primenu

U fazi III ispitivanja pacijenti koji su bortezomib primili supkutano u odnosu na intravensku primenu imali su 13% manju incidencu u lečenju hitnih neželjenih reakcija koje su bile 3. stepena ili veće toksičnosti, i 5% manju incidencu u ukidanju bortezomiba. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnih i

abdominalnih bolova, asteničnih stanja, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije su bile 12%-15% manje u grupi koja je primala bortezomib supkutano, u odnosu na grupu koja je bortezomib primala intravenski. Takođe, incidenca, periferne neuropatije 3. stepena ili većeg je bila 10% manja, a stopa prekida periferne neuropatije 8% manja u grupi koja je bortezomib primala supkutano u odnosu na intravensku grupu.

Oko 6% pacijenata je imalo lokalnu reakciju na supkutanu primenu, najčešće crvenilo. Slučajevi su rešeni u periodu od 6 dana, modifikacija doze je bila potrebna kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške neželjene reakcije; 1 slucaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda tokom tretmana je bila 5% u grupi koja je primala bortezomib supkutano i 7% u grupi koja je bortezomib primala intravenski. Incidenca smrti od „progresivne bolesti“ bila je 18% u supkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena i periferna neuropatija stepena ≥ 3 bile su primećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je dvostruko veća od preporučene doze bila povezana sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. (videti odeljak 5.3).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i praćenje telesne temperature (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici

ATC šifra: LO1XX32

Mehanizam dejstva

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorskih ćelija.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentraciji od 10 mikromola bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz poluvreme od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta ćelija kancera i da su ćelije kancera osetljivije na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekidana je u početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a medijana Karnofsky performance status skora pacijenata je bila 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana hemoglobina bila je 105 g/L a medijana broja trombocita 221,5 x 109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 mL/min (3% u svakoj grupi).

U trenutku unapred definisane privremene (intertim) analize podataka, primarni cilj i vreme do progresije je postignut,a pacijentima iz grupe M+P je ponuđena terapija B+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosila 16,3 meseci. Finalno ažiriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bila je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meier-ova procena.

b Procena odnosa rizika (Hazard ratio-HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2– mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2- mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval poverenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, kao indukciona terapija pre transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1, 4, 8 i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i 9. do 12. dana, u 1. i

2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužine trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bila 4 ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval poverenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=namera za lečenje; RR=stopa odgovora;

B=bortezomib;

BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon;

VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio).

* Primarni parametar efikasnosti

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12.

dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen per os 1. do 4. i 8. do 11. dana) i talidomid (primenjen per os 50 mg dnevno 1. do 14. dana, doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toga 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike bolesnika i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužine trajanja terapije bila je 24 nedelje, medijana broj primljenih terapijskih cikusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepenu odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval poverenja; CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora;

B=bortezomib;

BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni cilj

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze

III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane privremene analize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da

primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, medijana trajanja praćenja kod preživelih pacijenata bila je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno veća u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego medijana preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stepen odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa dve do tri linije terapije imali su stepen odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su prethodno primili više od sedam linija terapije imali su stepen odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namerom lečenja, engl. Intent to treat)

b p- vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog leka.

d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno TTP-vreme do progresije

CI=interval poverenja

B = bortezomib; Dex = deksametazon

CR – kompletni odgovor; nCR – nekompletni odgovor; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor;

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim lečenjem.

Klinička efikasnost sa supkutanom administracijom bortezomiba kod pacijenata sa povratnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana, neinferiorna studija, faze III, upoređivala je efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u odnosu na intravensku primenu. Ova studija je obuhvatila 222 pacijenta sa povratnim/ refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizova u odnosu 2:1 da bi primili 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenskim putem u 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu davali optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na terapiju samo bortezomibom nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno da prime deksametazon 20 mg dnevno, na dan ili nakon primene bortezomiba. Pacijenti sa perifernom neuropatijom stadijuma ≥2 ili trombocitima < 50 000/mikrolitar su bili isključeni. Ukupno 218 pacijenata je procenjivano za odgovor.

Ova studija je ispunila svoj primarni parametar praćenja neinferiornosti za stopu odgovora (kompletna remisija i delimičan odgovor, engl. CR+ PR) nakon 4 ciklusa monoterapije bortezomibom za obe, supkutanu i intravenoznu primenu, 42 % u obe grupe. Pored toga, krajnje tačke efikasnosti povezane sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazale su konzistentne rezultate za supkutanu i intravenoznu primenu (Tabela 15).

Tabela 15: Rezime analiza efikasnosti upoređivanja supkutane i intravenske primene bortezomiba

a p vrednost je neinferiorna hipoteza da supkutana primena zadržava najmanje 60% stope odgovora u odnosu na intravensku primenu.

b 222 pacijenta su uključena u studiju; 221 pacijent je lečen bortezomibom

c Procena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj prethodnih linija

d Log rank test se prilagođava faktorima stratifikacije: internacionalni staging system (ISS) i broj prethodnih linija

e Prosečno trajanje praćenja je 11,8 meseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL MMY- 3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29- 57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Medijana vrednosti TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza za ukupno preživljavanje (OS) praćenih pacijenata tokom 8,6 godina nije pokazala značajne razlike u ukupnom preživljavanju pacijenta u ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja bila je 30,8 meseci (95%Cl; 25,2-36,5 meseci) za pacijente koji su lečeni monoterapijom bortezomiba i 33,9 meseci (95%CL; 28,9-37,1 meseci) za pacijente koji su lečeni kombinacijom bortezomiba a pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ukupnog odgovora (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (Hazard ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845;

p=0,008), TTP (Hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uključivao bortezomib, ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1, 4, 8 i

11. dana svake 3. nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i kod dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja bortezomibom.

Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1, 4, 8 i 11. dana, period odmora od 12 do 21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na proceni Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje

(OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bele rase i 32% Azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo uporedivo u obe terapijske grupe. Pacijenti su (medijana) primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR grupi i 17% pacijenata u R- CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi I 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu procene Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH. CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bila 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bila 42,1 mesec u BR-CAP grupi u odnosu 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 meseca duže u BR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi). Finalne analize ukupnog preživljavanja (OS) su izvršene nakon medijane vremena praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja je bila 90,7 meseci u BR-CAP grupi, u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena konačna medijana razlike u ukupnom preživljavanju između dve terapijske grupe iznosila je 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U jednoj istraživačkoj analizi efikasnosti, od 49 pacijenata koji su se mogli proceniti i koji su jednom nedeljno primali maksimalnu dozvoljenu dozu od 1,6 mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, izmeren je stepen odgovora 67,3% (uključujući i stepen CR 28,6%) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M-protein) Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i

2.bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B- ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67%

(95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

U ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL, sa medijanom uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbedonosnih podataka kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2. bloku), kao i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1. bloku i 4% u odnosu na 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 nanograma/mL. Medijane vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene intavenskog bolusa ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n =17 u supkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon primene ponovljenih doza (PIKlast) bila je ekvivalentna za supkutanu i intravensku administraciju. Maksimalna koncentracija ( Cmax ) nakon supkutane primene (20,4 ng/mL) bila je niža nego kod intravenske primene (223 nanograma/mL) i (PIKlast) je bio 0,99 i 99%, a interval poverenja je bio 80,18%- 122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1,659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrograma/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretalo se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve, u odnosu na naredne doze. Ukupni srednji klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene srednjih vrednosti dozno- normalizovanih PIK bortezomiba u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL > 60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) i u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u okviru opštih studija toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika verovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U multicentričnim ispitivanjima opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću koštane srži, periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpuno oporavili posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapaženo je blago produženje korigovanog QT intervala.

Manitol Natrijum hlorid Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja, za nerazblaženi proizvod (koncentracija 2,5 mg/mL) i za razblaženi proizvod nakon razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida (koncentracija 1 mg/mL), ako se čuva u originalnoj bočici ili u polipropilenskom injekcionom špricu, potvrđena je za:

28 dana na 2-8°C zaštićeno od svetlosti. 7 dana na 25°C zaštićeno od svetlosti.

24 h na 25°C u normalnim uslovima osvetljenja u zatvorenom prostoru.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba odmah upotrebiti nakon otvaranja/razblaživanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C - 8°C).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 mL rastvora za injekciju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica od bezbojnog stakla (ukupno 1 staklena bočica) i Uputstvo za lek.

Trudnice ne smeju da dođu u kontakt sa lekom Trioma, rastvor za injekciju.

Opšte mere predostrožnosti

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Trioma. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lekom bortezomibom, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovodi do smrtnih ishoda. Lek Trioma, rastvor za injekciju, namenjen je za supkutanu, a nakon razblaživanja i za intravensku upotrebu. Bortezomib se ne sme primenjivati intratekalno.

Uputstva za pripremu

Lek Trioma mora razblažiti zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj jedne bočice bortezomiba se mora pažljivo razblažiti sa 2,1 mL, 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Nakon razblaživanja, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Razblažen rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa krajnjom vrednošću pH od 4,0 do 7,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Supkutana injekcija

Jedna bočica leka Trioma je spremna za supkutanu upotrebu. Jedan mililitar rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa pH od 4,0 do 6,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lek Trioma je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Lek Trioma sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju „inhibitori proteozoma”. Proteozomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta ćelija. Bortezomib može da ubije maligne ćelije (raka) tako što ometa njihove funkcije.

Lek Trioma se koristi za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

• samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon poslednje terapije i kod kojih presađivanje matičnih ćelija krvi nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje matičnih ćelija krvi ne može izvršiti;
• zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno bili lečeni i kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa presađivanjem matičnih ćelija krvi;
• zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni i pre primanja visokodozne hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija krvi (indukciona terapija tj.uvodno lečenje).

Lek Trioma se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

• ako bolujete od teških plućnih ili srčanih bolesti

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Trioma. Recite Vašem lekaru ukoliko imate bilo šta od dole navedenog:

• imate male vrednosti crvenih ili belih krvnih zrnaca
• imate probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi
• imate proliv, otežano pražnjenje creva, mučninu ili povraćanje
• ste ranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• imate probleme sa bubrezima
• imate umerene do teške probleme sa jetrom
• ste ranije osećali utrnulost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija)
• imate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom
• imate otežano disanje (nedostatak vazduha) ili kašalj
• imate epileptične napade
• imate infekciju izazvanu herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu)
• imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost mišića, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida i nedostatak vazduha
• imate gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga pri čemu Vam lekar može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imaćete redovne kontrole krvne slike pre i tokom terapije lekom Trioma kako bi se redovno proveravao

broj krvnih ćelija.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Trioma, treba da kažete svom lekaru:

• ako mislite da trenutno imate hepatitis (zapaljenje jetre) ili ste imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za sve lekove koje ćete uzimati zajedno sa lekom Trioma, za informacije

koje se odnose na te lekove i to pre započinjanja lečenja lekom Trioma. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti u odeljku Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Lek Trioma se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih.

Drugi lekovi i lek Trioma

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Posebno naglasite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih navedenih lekova:

• ketokonazol, koristi se za lečenje gljivičnih infekcija
• ritonavir, koristi se za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a
• rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital koji se koriste za lečenje epilepsije
• kantarion (Hypericum perforatum) za lečenje depresije ili drugih stanja
• oralne antidijabetike (lekovi koji se koriste u terapiji šećerne bolesti koji se uzimaju oralno).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Trioma ne smete primenjivati ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

I muškarci i žene moraju koristiti efikasna sredstva za kontracepciju tokom terapije lekom Trioma, kao i do 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Trioma. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem posle terapije lekom Trioma, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid uzrokuje defekte novorođenčeta i dovodi do smrti fetusa. Kada se lek Trioma daje u kombinaciji sa talidomidom, morate pratiti program namenjen prevenciji trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Trioma može izazvati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatima ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako ih ne osetite, morate i dalje biti oprezni.

Lek Trioma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Trioma na osnovu Vaše visine i telesne mase (površine tela). Uobičajena početna doza leka Trioma iznosi 1,3 mg/m2 površine tela, dva puta nedeljno. Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i drugih prisutnih stanja (npr. problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Trioma koristi kao jedini lek ( monoterapija), primićete 4 doze leka Trioma intravenski ili supkutano 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi 10-dnevni „period odmora” bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Takođe možete primiti lek Trioma zajedno sa lekovima koji se zovu pegilovani lipozomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se lek Trioma daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Trioma ćete primiti intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje se kao infuzija u venu nakon injekcije leka Trioma, četvrtog dana terapijskog ciklusa lekom Trioma koji traje 21 dan. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Trioma daje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Trioma intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon u dozi od 20 mg uzećete oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i

12. dana terapijskog ciklusa lekom Trioma koji traje 21 dan. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i niste podobni za transplantaciju matičnih ćelija krvi, primićete lek Trioma intravenski, u kombinaciji sa druga dva leka - melfalanom i prednizonom. U ovom slučaju, trajanje jednog ciklusa lečenja je 42 dana (6 nedelja). Primićete 9 ciklusa ( 54 nedelje).

• Tokom 1. do 4. ciklusa, lek Trioma se primenjuje dva puta nedeljno (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana).
• Tokom 5. do 9. ciklusa, lek Trioma se primenjuje jednom nedeljno (1, 8, 22. i 29. dana).

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se oba primenjuju oralno 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje primene tokom svakog ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju matičnih ćelija krvi, primićete lek Trioma intravenski, u kombinaciji sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju.

Kada se lek Trioma primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Trioma ćete primiti intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon 40 mg oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Trioma koji traje 21 dan. Primićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Trioma primenjuje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, trajanje terapijskog ciklusa je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon od 40 mg se uzima oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Trioma koji traje 28 dana, a talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg na dan do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi doza talidomida se povećava do 100 mg od 15-28. dana i može se nakon toga povećati do 200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje. Možete primiti do 6 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako Vam prethodno nije lečen mantle ćelijski limfom, primićete lek Trioma intravenski ili supkutano zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Trioma se daje intravenski ili supkutano 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora” bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja jedan terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi daju se 1. dana svakog terapijskog ciklusa lekom Trioma koji traje 21 dan kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2. Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana terapijskog ciklusa lekom Trioma.

Kako se lek Trioma primenjuje

Lek je namenjen za supkutanu (potkožnu) i nakon razblaživanja za intravensku upotrebu. Lek Trioma ćete primiti pod nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Rastvor će onda biti ubrizgan u venu ili ispod kože. Injekcija u venu je brza, traje 3- 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primili više leka Trioma nego što treba

S obzirom na to da ćete ovaj lek primiti od lekara ili medicinske sestre, nije verovatno da ćete dobiti više leka od doze koja Vam je propisana. U malo verovatnom slučaju predoziranja, lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lek Trioma za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćelijskog limfoma, odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
• zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje
• nedostatak vazduha, oticanje stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, zamor, nesvesticu
• kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Trioma veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete pre i tokom terapije lekom Trioma redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri);
• crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo;
• belih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lek Trioma primate za lečenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti prethodno navedeno)
• povišena telesna temperatura (groznica)
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• otežano pražnjenje creva sa ili bez nadimanja (može biti teško)
• proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Lekar će Vam možda propisati neki lek za regulisanje dijareje
• zamor (malaksalost), osećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice
• visok krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opšti osećaj slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti
• povišena telesna temperatura
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu
• infekcija uzrokovana herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu)
• bolovi u grudima ili kratak dah povezan sa naporom
• različiti tipovi osipa
• svrab kože, izrasline na koži ili suva koža
• crvenilo lica ili pucanje malih kapilara
• crvenilo kože
• dehidratacija praćena hipokalemijom i hiponatremijom
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz creva ili iz želuca
• promene laboratorijskih testova funkcije jetre
• ranice i čirevi u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
• gubitak telesne mase, gubitak osećaja čula ukusa
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u ekstremitetima
• zamućen vid
• infekcija spoljašnjih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene mentalnog stanja, dezorijentisanost
• oticanje tela, uključujući područje oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• oštećenje bubrega
• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima
• problemi sa zgrušavanjem krvi (krvni ugrušci)
• poremećaj cirkulacije
• zapaljenje srčane ovojnice (perikarditis) ili stvaranje tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije izazvane herpes virusom, infekcija uha i zapaljenje potkožnog tkiva
• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. iz usta, vagine
• oboljenja moždanih krvnih sudova
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promenjeni doživljaji (osećaja čula sluha, ukusa, mirisa), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu i vilice
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, zviždanje u grudima, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje
• štucanje, poremećaj govora
• povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti
• izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja
• hipersenzitivnost
• gubitak sluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode
• prekomerna aktivnost štitaste žlezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• iritirane ili oči sa znacima zapaljenja, preterano vlaženje očiju, bol u očima, suve oči, infekcije oka, izraslina u očnom kapku (čmičak-halacion),crveni i otečeni kapci, sekrecija iz oka, poremećaj vida, krvarenje iz oka
• oticanje limfnih žlezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mestu primene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili zapaljenje sluzokože u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udruženi sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući blokadu creva), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi
• infekcije kože
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije zuba
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), opstrukcija žučnih puteva
• bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom
• povećanje telesne mase
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• promene na mestu primene injekcije
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• nastanak modrica, padovi i povrede
• zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih fleka,sličnih modricama, ispod kože ili tkiva
• benigne ciste
• teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, zamor, zbunjenost, slepilo ili druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu
• crvenilo uz osećaj vrućine
• promena boje vena
• zapaljenje kičmenog nerva
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem hepatičkih vena, tj. venskih krvnih sudova u jetri)
• promene funkcije ili poremećaj funkcije creva
• krvarenje u mozgu
• žuta prebojenost beonjača očiju i kože (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji na nivou dojki
• pojačan sekret iz vagine
• oticanje genitalija
• nepodnošenje upotrebe alkohola
• gubitak telesne mase
• povećan apetit
• fistula
• otok zglobova
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
• prelomi (frakture)
• kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• rak bubrega
• stanje kože slično psorijazi
• rak kože
• bledilo kože
• povećanje trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• promenjena reakcija na transfuziju krvi
• delimičan ili potpuni gubitak vida
• smanjena želja za seksom
• balavljenje
• otečene oči
• preosetljivost na svetlost
• ubrzano disanje
• bol u rektumu (delu debelog creva)
• kamen u žuči
• kila
• povrede
• lomljivi ili slabi nokti
• povećano nakupljanje proteina u vitalnim organima
• stanje kome
• čirevi u crevima
• otkazivanje više organa
• smrt.

Ako lek Trioma primate zajedno sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava
• mučnina i povraćanje
• proliv
• čirevi u ustima
• otežano pražnjenje creva
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• zamor, osećaj slabosti
• povišena telesna temperatura.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija virusom herpes zoster (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili proširena po celom telu)
• infekcije herpes virusom
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu
• gljivične infekcije
• preosetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• zadržavanje tečnosti
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svesti
• poremećen nivo svesti, zbunjenost
• osećaj vrtoglavice
• pojačano lupanje srca, znojenje
• poremećaj vida, zamagljen vid
• slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• visok ili nizak krvni pritisak
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice
• gubitak daha pri fizičkom naporu
• kašalj
• štucanje
• zujanje u ušima, nelagodnost u ušima
• krvarenje iz creva ili iz želuca
• gorušica
• bol u želucu, nadimanje
• otežano gutanje
• infekcija ili zapaljenje želuca i creva
• rane na ustima ili usnama, bol u grlu
• promene laboratorijskih testova funkcije jetre
• svrab kože
• crvenilo kože
• osip
• grčevi mišića
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• oticanje svih delova tela, uključujući i oči
• podrhtavanje
• crvenilo i bol na mestu primene injekcije
• opšti osećaj bolesti
• gubitak telesne mase
• povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje jetre (hepatitis)
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otoke na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, grčevi mišića
• vrtoglavica
• gubitak sluha, gluvoća
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući da Vaše telo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, zviždanje u grudima, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje
• krvni ugrušci u plućima
• žuta prebojenost beonjača očiju i kože (žutica)
• izraslina na očnom kapku (čmičak), crveni i otečeni kapci.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trioma posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju „Važi do‟. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2oC – 8oC).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja, i za nerazblaženi proizvod (koncentracija 2,5 mg/mL) i za razblaženi proizvod nakon razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (koncentracija 1 mg/mL), ako se čuva u originalnoj bočici ili u polipropilenskom injekcionom špricu, potvrđena je za:

28 dana na 2-8°C zaštićeno od svetlosti. 7 dana na 25°C zaštićeno od svetlosti.

24 h na 25°C u normalnim uslovima osvetljenja u zatvorenom prostoru.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/ razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba odmah primeniti nakon otvaranja/ razblaživanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Lek Trioma je lek za jednokratnu primenu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj će biti istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Trioma

• Aktivna supstanca je bortezomib.
• Jedna bočica sadrži 1,4 mL rastvora za injekciju, koji sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline).
• Pomoćne supstance su manitol, natrijum hlorid, voda za injekcije.

Intravenska primena:

Nakon razblaživanja, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Supkutana primena:

1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Trioma i sadržaj pakovanja

Lek Trioma, rastvor za injekciju je bistar i bezbojan do svetlo žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 mL rastvora za injekciju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica od bezbojnog stakla (ukupno 1 staklena bočica) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac

Proizvođači:

• STADAPHARM GMBH,

Hannover, Feodor-Lynen-Str. 35, Nemačka

• STADA ARZNEIMITTEL AG,

Bad Vilbel, Stadastrasse 2-18, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03370-19-001 od 02.12.2020.

< >

Terapijske indikacije

Bortezomib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila odgovarajuća.

Bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, je indikovan za lečenje odraslih pacijenata, sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplanataciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u velikim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje bortezomibom se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, a bortezomib može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapijskih lekova. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom i nakon razblaživanja, takođe intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno, tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti, nakon potvrđenog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo pojave pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Aktivnosti svakodnevnog života ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4.dana terapije ciklusa bortezomiba kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i

11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom bortezomib.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod Monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 2,5 mg/ml rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1, 8, 22. i

29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1, 2, 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = Bortezomib; M = Melfalan, P= Prednizon.

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L.
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja, i intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15.do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa barem parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid.

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti smernice za doziranje opisane u delu Monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se primenjuje supkutanom ili nakon razblaživanja intravenskom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1, 4, 8. i 11. dana, nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka bortezomib. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL;
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u velikim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa manjom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range)

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke Farmakodinamički podaci i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu Farmakodinamički podaci, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Trioma, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju je dostupan za supkutanu i nakon razblaživanja, za intravensku primenu.

Lek Trioma ne bi trebalo primenjivati na drugi način. Intratekalna administracija je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju se prvo razblažuje do 1 mg/mL (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka) i nakon razblaživanja se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9 %) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka bortezomib.

Supkutane injekcije

Bortezomib, 2,5 mg/mL, rastvor za injekciju primenjuje se supkutano u butinu (desno ili levo) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba injicirati supkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati tokom svake uzastopne injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije bortezomiba pojave reakcije na mestu primene, supkutano se može primeniti rastvor bortezomiba manje koncentracije (1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Manitol Natrijum hlorid Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost nakon prvog otvaranja, za nerazblaženi proizvod (koncentracija 2,5 mg/mL) i za razblaženi proizvod nakon razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (koncentracija 1 mg/mL), ako se čuva u originalnoj bočici ili u polipropilenskom injekcionom špricu, potvrđena je za:

28 dana na 2-8°C zaštićeno od svetlosti. 7 dana na 25°C zaštićeno od svetlosti.

24 h na 25°C u normalnim uslovima osvetljenja u zatvorenom prostoru.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/ razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba odmah upotrebiti nakon otvaranja/ razblaživanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C - 8°C).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I zatvorena brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 1,4 mL rastvora za injekciju. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica od bezbojnog stakla (ukupno 1 staklena bočica) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Trudnice ne smeju da dođu u kontakt sa lekom Trioma, rastvor za injekciju. Opšte mere predostrožnosti

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Trioma. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lekom bortezomibom, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovodi do smrtnih ishoda. Lek Trioma, rastvor za injekciju, namenjen je za supkutanu, a nakon razblaživanja i za intravensku upotrebu. Bortezomib se ne sme primenjivati intratekalno.

Uputstva za pripremu

Lek Trioma mora razblažiti zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj jedne bočice bortezomiba se mora pažljivo razblažiti sa 2,1 mL, 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, pomoću šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Nakon razblaživanja, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Razblažen rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa krajnjom vrednošću pH od 4,0 do 7,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Supkutana injekcija

Jedna bočica leka Trioma je spremna za supkutanu upotrebu. Jedan mililitar rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan do svetlo žut, sa pH od 4,0 do 6,0. Rastvor treba pregledati vizuelno pre upotrebe, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Lek Trioma je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

UPUTSTVO ZA PRIPREMU, PRIMENU I ODLAGANJE INTRAVENSKE I SUPKUTANE INJEKCIJE