Bortezomib PharmaS 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Bortezomib PharmaS, je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib PharmaS u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib PharmaS u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib PharmaS (videti odeljak 6.6).

Doziranje tokom terapije progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena

ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može

se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0)

** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa bortezomibom kao jednočasovna intravenska infuzija nakon primenjene bortezomib injekcije.

Moguće je primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje u obliku intravenske ili supkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22.,

25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa. Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L, i apsolutni broj neutrofila (ABN, engl. absolute neutrophil count) mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8.

i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib ; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg dobro podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4. ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu monoterapija. Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama

iz Sažetka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve

nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega “period odmora”, bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude

≥1500 ćelija/mikrolitru

• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine
• Hemoglobin ≥ 8g/dL
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa standardnom lokalnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba

razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo starosti između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina.

Pacijenti stariji od 75 godina, su oba režima BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a

nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of the normal range).

* Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl< 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba

može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek Bortezomib PharmaS 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Bortezomib PharmaS.

Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto primene injekcije treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ako se nakon supkutane injekcije rastvora leka Bortezomib PharmaS pojave reakcije na mestu primene, preporučuje se da se smanji koncentracija leka u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Bortezomib PharmaS 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib PharmaS daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu..

Za instrukcije o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku 6.1). Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.

Kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom bortezomib. Kada se primenjuje talidomid, posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu. Ovaj lek se ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javlja tokom terapije lekom bortezomib. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) lečenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži

11. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000 / mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000 / mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R- CHOP]). Obe lečene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR- CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga, treba pratiti broj trombocita pre svake doze leka bortezomib. Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25 000/ mikrolitru ili u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i

predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru (videti odeljak 4.2). Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vreme terapije lekom bortezomib potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita, kada je to klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i obično se vraćala na početne vrednosti do započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78% pacijenata u grupi sa BR-CAP protokolom i kod 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.

Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata koji se leče lekom bortezomib.

U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan + prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi pacijenata lečenih BR-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije ili istovremeno. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente

treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba trajno prekinuti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija lekom bortezomib veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa. Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepena težine, uz intravensku primenu leka bortezomib, je u ranijim studijama sa lekom bortezomib primenjenim intravenski bila niža u odnosu na studiju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način primene leka bortezomib (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama. Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijenata koji primaju lek bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili trajni prekid terapije. Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.

Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenta ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali

bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja uključuju epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca ( MRI, engl. Magnetic Resonance Imaging ) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju bortezomibom treba trajno prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična veza nije potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom bortezomib treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka bortezomib i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosečno povećanje PIK-a bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka bortezomib sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabeležena kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca nakon prestanka terapije lekom bortezomib.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i

kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila uticaj leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek bortezomib ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom. Ukoliko se lek bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi talidomid programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek bortezomib.

Fertilitet

Studije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene (videti odeljak 5.3).

Lek bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje

mašinama. Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno), ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom bortezomib, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima prikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2.

Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000), i nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je kreirana

primenom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet nezavisno od indikacije#

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji # iz postmarketinške upotrebe leka nezavisno od indikacije

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP) i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a ključne razlike su

prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (BR-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Značajne razlike u populaciji pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sa najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR- CAP grupe, navedene su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba , na bazi prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su navedene na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma, lečenih BR- CAP režimom u kliničkom ispitivanju

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija herpes zoster virusa

Multipli mijelom

Kod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija.

Incidenca herpes zoster virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BR-CAP. Incidenca herpes zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B

Mantle ćelijski limfom HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, cikofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP).

Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su dobijali BR-CAP režim i R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu

Multipli mijelom

U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije prema toksičnosti i prekid terapije usled periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli 10:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija

Stariji pacijenti sa mantle ćelijskim limfomom

42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo starosti od 65-74 godina i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu

U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 i više i 5% nižu incidencu trajnog prekida leka bortezomib. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15% manja u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i više je bila 10% manja, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% manji u grupi sa supkutanom u odnosu na intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je promena doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjena dejstva (svih stepena), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima (videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja lekom bortezomib,

treba pratiti vitalne reakcije pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi; ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG01 Mehanizam delovanja:

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira aktivnost sličnu himotripsinu kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u regulaciji razgradnje specifičnih proteina, čime se održava homeostaza u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i utiče na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza, i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sledeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da bortezomib razdvaja iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, između ostalog, izmenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje tumorskih ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za različite vrste tumorskih ćelija, i da su tumorske ćelije osetljivije na proapoptotske efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost, kao i inhibiciju funkcije osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2

primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja progresije (tj. do produženja TTP vremena od engl. Time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana u maksimalno 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bila neprihvatljiva. Medijana starosti pacijenata u studiji je

iznosila 71 godinu, 50% su činili muškarci i 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bele rase; medijana Karnofsky skora je bila 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrednosti hemoglobina je iznosila 105 g/L, a medijana vrednosti broja trombocita 221,5 x 109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina ≤ 30 mL/min (po 3% u svakoj od grupa).

U vreme prethodno definisane međuanalize, primarni parametar efikasnosti, vreme do progresije, bio je postignut, i pacijentima u grupi M+P (melfalan + prednizon) je predložena terapija B+M+P (bortezomib + melfalan + prednizon). Medijana perioda praćenja je iznosila 16,3 meseca. Finalno ažuriranje rezultata perioda preživljavanja je izvedeno sa medijanom perioda praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) primećena je uprkos kasnijoj primeni terapijskih režima koji uključuju bortezomib. Medijana preživljavanja u grupi B+M+P je iznosila 56,4 meseca u poređenju sa 43,1 meseca u grupi koja je dobijala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u studiji VISTA

a Kaplan-Meier-ova procena.

b procena odnosa rizika (Hazard ratio) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: β2 mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost odnosa rizika (Hazard ratio) manja od 1 ukazuje na prednost primene režima B+M+P.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije β2 mikroglobulinu, albuminu i regionu.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat (chi-square) testa prilagođenog za faktore stratifikacije

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja

f CR – potpuni odgovor (complete response); PR – delimični odgovor (partial response). EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom oboljenja

*Ažuriranje podataka u pogledu preživljavanja na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI – interval pouzdanosti

Pacijenti koji ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Dve randomizovane, otvorene, multicentrične studije Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedene da bi pokazale bezbednost i efikasnost primene bortezomiba u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeuticima, kao indukcione terapije pre planirane transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U studiji IFM-2005-01, bortezomib je u kombinaciji sa deksametazonom [BDx, n=240] bio upoređen sa kombinacijom vinkristin-doksorubicin-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacijentima u grupi BDx lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, svaki ciklus se sastojao od bortezomiba (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno, na dan 1, 4, 8 i 11) i deksametazona primenjenog oralnim putem (40 mg dnevno, od 1. do 4.

dana i od 9. do 12. dana u Ciklusu 1 i 2; od 1. do 4. dana u Ciklusu 3 i 4).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je izvršena kod 198 pacijenata (82%) u grupi VDDx, i kod 208 (87%) pacijenata u grupi BDx; najveći broj pacijenata je imao samo jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti u trenutku uključenja u studiju su bile slične između grupa. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, bilo je 55% muškaraca, dok je 48% pacijenata imalo visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je iznosila 13 nedelja u grupi VDDx i 11 nedelja u grupi BDx. Medijana broja ciklusa u obe grupe je iznosila 4. Primarni parametar efikasnosti je bio post-indukcioni nivo odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika između CR i nCR je zapažena u korist režima sa bortezomibom i deksametazonom.

Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR + nCR; CR + nCR + VGRP

+ PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati u pogledu efikasnosti su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati u pogledu efikasnosti iz studije IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti; CR=potpuni odgovor (complete response); nCR=skoro potpuni odgovor (near complete response); ITT=populacija pacijenata predviđena za lečenje (intent to treat); RR=stepen odgovora; B=bortezomib; BDx=bortezomib i deksametazon; VDDx= vinkristin, doksorubicin i deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos verovatnoće (odds ratio)

* primarni parametar efikasnosti

a OR za nivo odgovora na bazi Mantel-Haenszel procene uobičajenog nivoa učestalosti za stratifikovane uzorke; p-vrednosti iz Cochran Mantel-Haenszel testa.

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije kod pacijenata kod kojih je izvršena i druga transplantacija (42/240 [18%] u grupi BDx i 52/242 [21%] u grupi VDDx)

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži bortezomib

U studiji MMY-3010 indukciona terapija sa bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] je poređena sa terapijom talidomid + deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u grupi

BTDx su dobijali šest četvoronedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od bortezomiba (doza od 1,3 mg/m2 primenjivana dva puta nedeljno danima 1, 4, 8 i 11, pri čemu je sledio 17-dnevni period bez leka od 12.

do 28. dana), deksametazona (doza od 40 mg primenjivana oralno u danima od 1. do 4. i danima od 8. do 11.) i talidomida (doza od 50 mg dnevno primenjivana od 1. do 14. dana, povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toga na 200 mg dnevno).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti je bila 57 godina u grupi pacijenta koji su dobijali BTDx u odnosu na grupu TDx u kojoj je medijana starosti bila 56 godina, 99% prema 98% su bili bele rase, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana primljenih terapijskih ciklusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama.

Primarni parametar efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplantacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali vreme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval pouzdanosti; CR=potpuni odgovor (complete response); nCR=skoro potpuni odgovor (near complete response); ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje (intent to treat); RR=stepen odgovora; B=bortezomib; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos verovatnoće (odds ratio)

* primarni ishod

a OR za nivo odgovora na osnovu Mantel-Haenszel procene uobičajenog nivoa učestalosti za stratifikovane uzorke; p-vrednosti iz Cochran Mantel-Haenszel testa.

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži bortezomib. Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost bortezomiba (primenjenog intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III (studija APEX) u odnosu na deksametazon, kod 669 pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma

i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom je dovela do značajnog produženja vremena do progresije, značajno produženog preživljavanja i značajno većeg stepena odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jedan terapijski ciklus. Kao rezultat ranije planirane međuanalize, u grupi koja je dobijala deksametazon je došlo do obustavljanja terapije, po preporuci odbora za praćenje studije, i svima je ponuđeno lečenje bortezomibom, bez obzira na stanje bolesti.

Zbog izmene terapije u ranoj fazi studije, medijana trajanja praćenja je iznosila 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su odgovorili na prethodnu terapiju, kao i kod onih koji nisu, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stepen odgovora je bio značajno veći u grupi koja je dobijala bortezomib.

Od 669 pacijenata uključenih u studiju, 245 (37%) je imalo 65 godina ili više. Parametri odgovora na terapiju, kao i TTP, i dalje su bili znatno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib, nezavisno od godina starosti. Nezavisno od nivoa β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stepen odgovora na terapiju) su bili značajno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, stepen odgovora je određen od strane nezavisnog odbora, dok su kriterijumi za određivanje odgovora odabrani po preporukama Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja uključenih pacijenata je bila 17 meseci (u opsegu <1 do preko 36 meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od šestomesečne do devetomesečne medijane preživljavanja, predviđene od strane konsultantskih kliničkih istraživača za sličnu populaciju pacijenata. Kako je određeno multivarijantnom analizom, stopa odgovora je bla nezavisna od tipa mijeloma, opšteg stanja pacijenta, statusa delecije hromozoma 13 ili broja prethodno kompletiranih terapijskih ciklusa. Pacijenti koji su primili 2 do 3 prethodna terapijska režima, imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su primili više od 7 prethodnih terapijskih režima imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz studije faze III (APEX) i studije faze II

a Populacija pacijenata predviđena za terapiju (Intention to Treat, ITT)

b p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza u skladu sa terapijom isključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji; p< 0,0001

c Populacija koja je odgovorila na terapiju uključuje pacijente koji su imali merljiv stepen oboljenja i primili su bar jednu dozu ispitivanog leka

d p-vrednost iz Cochran-Mantel Haenszel chi-square testa prilagođena prema faktorima stratifikacije; analiza u skladu sa terapijom isključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji

* CR+PR+MR; ** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=ne primenjuje se (not applicable), NE= nije procenjeno (not estimated)

TTP-Time to Progression, vreme do progresije bolesti CI=interval pouzdanosti

B=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=potpuni odgovor (Complete Response); nCR=skoro potpuni odgovor (near Complete Response) PR=parcijalni odgovor (Partial Response); MR=minimalni odgovor (Minimal Response)

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni odgovor na terapiju bortezomibom u monoterapiji su bili u stanju da dobiju deksametazon u visokim dozama u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol ispitivanja je dopuštao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali suboptimalni odgovor na bortezomib u monoterapiji.

Ukupno je kod 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primenjen deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut potpuni odgovor, ili je poboljšan odgovor primenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Klinička efikasnost supkutane primene bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorena, randomizovana studija neinferiornosti faze III je poredila efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u poređenju sa intravenskom primenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizovani u odnosu 2:1 u grupe koje su dobijale bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 supkutanim ili intravenskim putem primene, u 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom nakon 4 ciklusa, su dobili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na sam dan primene bortezomiba, i dan kasnije. Pacijenti sa početnim gradusom periferne neuropatije od ≥ 2 ili brojem trombocita < 50 000/mikrolitru bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno je kod 218 pacijenata procenjivan odgovor.

U ovoj studiji je postignut primarni ishod u smislu neinferiornosti za stopu odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obe grupe. Dodatno, sekundarni parametri efikasnosti vezani za odgovor na terapiju i vreme do progresije, pokazali su uporedivost između supkutane i intravenske primene (Tabela 15).

Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti supkutane i intravenske primene bortezomiba

a p-vrednost se bazira na pretpostavci neinferiornosti, u kojoj se pri s.c. primeni zadržava bar 60% stope odgovora u odnosu na i.v. primenu

b 222 ispitanika je uključeno u studiju; 221 je dobijao bortezomib kao terapiju

c procena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prioriteta

d log rank test prilagođen prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija

e medijana praćenja iznosi 11,8 meseci

Kombinovana primena bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina (studija DOXIL-MMY-3001)

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji paralelnih grupa faze III, uključeno je 646 pacijenata kod kojih je upoređivana efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su

prethodno primili bar jedan ciklus terapije i čije stanje nije progrediralo za vreme dobijanja terapije na bazi antraciklina. Primarni parametar efikasnosti bilo je TTP (vreme do progresije), dok su sekundarni ishodi bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora (ORR) (CR+PR), prema kriterijumima Evropske Grupe za hematologiju i translplantaciju koštane srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Međuanaliza unapred definisana protokolom (na bazi 249 TTP događaja) je dovela do ranijeg prekida studije zbog nedostatka efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala smanjenje TTP rizika za 45% (95% CI; 29-57%, p<0,0001) kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomiba i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana vremena do progresije tumora (TTP) je iznosila 6,5 meseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, prema 9,3 meseca u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina.

Ovi podaci, iako nisu definitivni, služe za formiranje konačne analize definisane protokolom.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu razliku u OS između dve grupe pacjenata. Medijana OS bila je 30,8 meseci (95%CI; 25,2-36,5 meseci) u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji i 33,0 meseci (95%CI; 28,9-37,1 meseci) u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina.

Terapija bortezomibom u kombinaciji sa deksametazonom

U odsustvu direktnog poređenja između primene bortezomiba i primene kombinacije bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza parova, kako bi se uporedili rezultati iz nerandomizovane grupe u kojoj je primenjen bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom (faza II otvorene studije MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, iz drugih randomizovanih studija faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY- 3001), za istu indikaciju.

Analiza parova je statistička metoda u kojoj su pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) mogli da budu upoređivani uzimajući u obzir i ometajuće faktore, tako što su ispitanici iz studije direktno uparivani. Na taj način se minimizirao uticaj ometajućih faktora prilikom procene efekata terapije, koristeći nerandomizovane podatke.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odnos verovatnoće 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p< 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008),

TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na primenu bortezomiba u monoterapiji.

Dostupni su samo ograničeni podaci o ponovnoj primeni bortezomiba u relapsnom multiplom mijelomu.

Studija faze II MMY-2036 (RETRIEVE), otvorena, sa jednom grupom ispitanika, je sprovedena kako bi se utvrdila efikasnost i bezbednost ponovne primene bortezomiba. 130 pacijenata (starijih od 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli bar parcijalni odgovor na terapijski režim koji sadrži bortezomib, ponovo je dobilo istu terapiju nakon progresije tumora. Bar 6 meseci nakon prethodne terapije, inicirana je primena bortezomiba u poslednjoj podnošljivoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1 mg/m2 (n=37) primenjenim 1., 4., 8. i 11. dana na svake tri nedelje u maksimalno 8 terapijskih ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom terapijom. Deksametazon je primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u ciklusu 1 sa dodatnih 11 pacijenata koji su dobijali deksametazon za vreme ponovnih ciklusa primene bortezomiba.

Primarni parametar efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđeni odgovor na ponovljenu terapiju, procenjen prema EBMT kriterijumima.

Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR+PR), za ponovnu terapiju kod 130 pacijenata iznosio je 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Studija LYM-3002 je bila randomizovana, otvorena studija faze III, koja je poredila efikasnost i bezbednost kombinovane primene bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, i prednizona (BR-CAP; n=243) u odnosu na rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim MCL (stadijum II, III ili IV). Pacijenti u BR-CAP grupi su dobijali bortezomib (1,3 mg/m2, 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do

5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Kod pacijenata čiji je terapijski odgovor prvi put zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su još dva dodatna ciklusa.

Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije na osnovu procene Nezavisnog Nadzornog Odbora (engl. Independent Review Committee - IRC). Sekundarni parametri efikasnosti uključuju vreme do progresije (TTP), vreme do iduće terapije limfoma (TNT), trajanje perioda bez lečenja (TFI), ukupnu stopa odgovora (ORR) i potpun odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su uopšteno dobro raspoređene između dve terapijske grupe: medijana starosti pacijenata je iznosila 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bele rase i 32% azijati,

69% pacijenata je imalo pozitivni aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Indeksa (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i kod 76% pacijenata bolest je bila u stadijumu IV. Trajanje terapije (medijana je iznosila 17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana je iznosila 40 meseci) i bila je uporediva u obe terapijske grupe. Medijana je bila 6 terapijskih ciklusa u obe terapijske grupe, s tim da je 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi dobilo dodatna 2 terapijska ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju: 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 16.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu procene Nezavisnog Nadzornog Odbora (IRC) (prikazani samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox-ovom modelu stratifikovanog IPI rizikom i stadijumom bolesti Hazard ratio < 1 ukazuje na prednost BR-CAP terapije

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank test stratifikovanog prema IPI riziku i stadijumu bolesti

e Korišćena je Mantel-Haenszel procena opšteg odnosa verovatnoće za stratifikovane tablice, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao faktorima stratifikacije. Odnos verovatnoće (odds ratio, OR) > 1 ukazuje na prednost režima BR-CAP

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH

g p-vrednost iz Cochran Mantel-Haenszel chi-square testa, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacionom faktoru

h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR od strane IRC bez obzira na verifikaciju iz koštane srži i LDH CR=Kompletan odgovor; CRu=nepotvrđeni kompletan odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti,

HR=Odnos rizika; OR=Odnos verovatnoće; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje (Intent to treat)

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) procenjena od strane istraživača je iznosila 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 mesec u R-CHOP grupi (Odnos rizika [HR]=0,51; p<0,001). Zapaženo je statistički značajno poboljšanje ( p<0,001) u BR-CAP grupi u odnosu na R-CHOP grupu u vrednosti parametara TTP

(medijana 30,5 prema 16,1 meseci), TNT (medijana 44,5 prema 24,8 meseci) i TFI (medijana 40,6 prema 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mesec u BR-CAP grupi, u poređenju sa 18 meseci u R-CHOP grupi. Ukupno vreme trajanja odgovora je bilo 21,4 mesec duže u grupi BR-CAP

(medijana je iznosila 36,5 meseci u odnosu na 15,1 meseci u R-CHOP grupi). Konačna analiza za OS izvršena je nakon medijane trajanja praćenja od 82 meseca. Medijana OS je bila 90,7 meseci u BR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Konačna razlika medijana uočena u OS između dve grupe lečenja bila je 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Otvorena nerandomizovana studije faze I/II sprovedena je sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). Od 49 pacijenata koji su jednom nedeljno primali 1,6 mg/m2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (ukljčujući i 28,6% sa CR) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M protein). Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka bortezomib u svim podgrupama pedijatrijske poulacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T- ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B- ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86)

i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).

Ukupno je bilo uključeno, ispitivano i procenjeno 140 pacijenata sa ALL ili LL, na bezbednost; medijana starosti je iznosila 10 godina (u rasponu od 1 do 26). Nisu zabeležena nova bezbedonosna pitanja kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. bloku), povećan ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i

21% u odnosu na 12% u 2. bloku) kao i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1. bloku i 4% u odnosu na 0 % u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i vrednostima klirensa kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu intravenske bolus injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 nanogram /mL odnosno 112 nanogram/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale se u opsegu od

67 nanogram/mL do 106 nanogram/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno 89 nanogram/mL do 120 nanogram/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene doze od 1,3 mg/m2 bortezomiba u obliku intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u grupi sa intravenskom terapijom i n=17 u grupi sa supkutanom terapijom), ukupna sistemska izloženost pri ponovljenom doziranju (PIKlast) je bila slična za supkutanu i intravensku primenu. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanogram/mL) je bila niža od Cmax za intravensku primenu (223 nanogram/mL). Geometrijska srednja vrednost za parametar PIKlast je iznosila 0,99, a interval pouzdanosti od 90% je bio u granicama 80,18%-122,8%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bortezomiba primenjenog intravenski, prosečan volumen distribucije (Vd) kretao se u rasponu od

1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450 3A4, 2C19 i 1A2.

Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija), koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteazoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon narednih doza kretao se u rasponu od 15 L/h do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 L/h do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 mg/m2do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-prilagođenih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-prilagođenih PIK bile su povećane za približno 60%.

Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se niže početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenta sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega

(CrCL ≥60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL= 40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno

(CrCL= 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL <20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon

dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-prilagođeni PIK i Cmax) je bila komparabilna među grupama (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize vrednosti klirensa bortezomiba povećava se sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA).

Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su godine starosti, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na vrednosti klirensa bortezomiba. BSA-normalizovane vrednosti klirensa bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata su bile slične onom koji su zabeležene kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO), već u koncentraciji od 3,125 mikrogram/mL, što je bila najniža ispitivana koncentracija. Bortezomib nije pokazao genotoksičnost u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Studije razvojne toksičnosti kod pacova i kunića dovele su do embriofetalne smrti u dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i do direktne embrio-fetalne toksičnosti pri dozama nižim od toksičnih po skotnu ženku. Studije fertiliteta nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i na jajnicima.

Stoga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati i na fertilitet kod muškaraca i žena. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U multicikličnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što se manifestovalo povraćanjem i/ili dijarejom; hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi, atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost koštane srži); periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida primene leka.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih lekova. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E421)

Lek Bortezomib PharmaS se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za supkutanu primenu) je 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Lek Bortezomib PharmaS je citotoksičan lek. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM BORTEZOMIB PHARMAS JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi način.

Uputstvo za rekonstituciju

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska primena

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana primena

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rastvoriti sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Bortezomib PharmaS sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib može da ubija tumorske ćelije.

Lek Bortezomib PharmaS se koristi za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

• samostalno (u monoterapiji) ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom kod pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja (progrediranja) bolesti nakon što su primili bar jednu terapiju i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna
• u kombinaciji sa lekovima melfalan i prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nije lečena i koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza lekova za hemioterapiju uz transplantaciju koštane srži
• u kombinaciji sa deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom, kod pacijenata čija bolest nije lečena i pre primanja hemioterapije u velikim dozama uz transplantaciju koštane srži (indukciona terapija).

Lek Bortezomib PharmaS se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip malignog tumora koji zahvata limfne čvorove), u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju koštane srži.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu bortezomib, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate:

• mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca
• probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj trombocita u Vašoj krvi
• dijareju (proliv), konstipaciju (otežano pražnjenje creva), mučninu ili povraćanje
• ako ste ranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• probleme sa bubrezima
• umerena do teška oboljenja jetre
• ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti
• probleme sa srcem i krvnim pritiskom
• otežano disanje (nedostatak daha) ili kašalj
• epileptične napade (konvulzije)
• infekcija herpes zoster virusom (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po celom telu)
• simptome lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija, gubitak vida ili poremećaje vida, otežano disanje (nedostatak daha)
• gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.

Pre i tokom terapije lekom Bortezomib PharmaS, moraćete redovno da radite laboratorijske analize krvi, kako bi se redovno kontrolisao broj krvnih ćelija.

Ukoliko imate mantle ćelijski limfom, i uz lek Bortezomib PharmaS dobijate rituksimab, trebalo bi da se obratite Vašem lekaru u slučaju da:

• mislite da imate ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogu imati remisiju (ponovno vraćanje bolesti), što nekada može biti fatalno. Ukoliko ste nekada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje znaci aktivne infekcije.

Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Bortezomib PharmaS, kako biste se informisali o merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja primene terapije lekom Bortezomib PharmaS. Ako dobijate talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Deca i adolescenti

• Lek Bortezomib PharmaS ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto je nepoznato kako će lek delovati na njih.

Drugi lekovi i Bortezomib PharmaS

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

• ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija
• ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije
• rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija
• karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije
• kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja
• oralne antidijabetike (lekovi za šećernu bolest koji se uzimaju oralno).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati ako ste trudni, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Žene, kao i muškarci koji primaju lek Bortezomib PharmaS moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ne smete da dojite tokom primene leka Bortezomib PharmaS. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.

Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom, morate slediti program namenjen prevenciji trudnoće za vreme uzimanja talidomida (videti Uputstvo za lek talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bortezomib PharmaS može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite oprezni.

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib PharmaS prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina). Uobičajena početna doza leka Bortezomib PharmaS je 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena ispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i od drugih prisutnih stanja (npr. ako imate neko od oboljenja jetre).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovog leka, 1., 4., 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj period od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).

Lek Bortezomib PharmaS Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

ili deksametazonom.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, dobićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu lečenja koji traje 21 dan, dok će pegilovani lipozomalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 kao intravenska infuzija biti primenjen 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.

Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.

Možete primiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste predviđeni za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.

U tom slučaju, trajanje terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja). Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje):

• U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana.
• U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se uzimaju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje tokom svakog terapijskog ciklusa.

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i predviđeni ste za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom ili deksametazonom i talidomidom, kao početnu (indukcionu) terapiju.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib PharmaS ćete primati intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon ćete uzimati oralno 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.

Možete dobiti maksimalno 4 terapijska ciklusa (12 nedelja terapije).

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog terapijskog ciklusa iznosi 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 28 dana; talidomid se uzima oralno 50 mg do 14. dana prvog ciklusa i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i dalje se može povećavati do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa pa nadalje.

Možete primiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od mantle ćelijskog limfoma, primićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Bortezomib PharmaS se primenjuje intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi “period odmora” bez primene leka do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Možete primiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se uzima oralno 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS.

Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Bortezomib PharmaS će Vam primeniti zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Bortezomib PharmaS je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Ovako pripremljen rastvor će Vam biti injektovan (primenjen) u venu ili pod kože. Injektovanje u venu je veoma brzo, tokom 3 do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.

Ako ste primili više leka Bortezomib PharmaS nego što treba

S obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti zdravstveni radnik, lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da može doći do predoziranja.

Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili mantle ćelijskog limfoma, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

• grčevi mišića, mišićna slabost
• konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gubitka vida, slepilo, epileptični napadi (konvulzije), glavobolja
• kratak dah, otok stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica
• kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.

Terapija lekom Bortezomib PharmaS, veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih laboratorijskih analiza krvi pre i tokom terapije lekom Bortezomib PharmaS, kako bi se redovno proveravao broj krvnih zrnaca. Možda će doći do smanjenja broja:

• trombocita (krvnih pločica), zbog čega možete biti podložniji pojavi modrica ili krvarenja bez vidljivih povređivanja (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozga ili jetri)
• crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilo obraza
• belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ukoliko primate lek Bortezomib PharmaS radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava
• smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore navedeno)
• povišena telesna temperatura
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• otežano pražnjenje creva (konstipacija) sa ili bez nadimanja (može biti ozbiljno)
• proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati još neki lek

za kontrolu proliva

• zamor, osećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvestice
• visok krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• opšti osećaj malaksalosti, bol, vertigo, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti
• drhtavica
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa iskašljavanjem, simptomi slični gripu
• infekcija herpes zoster virusom (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
• bol u grudima ili kratak dah prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)
• različite forme osipa
• svrab, izrasline na koži ili suva koža
• crvenilo lica ili popucali kapilari
• crvenilo kože
• dehidratacija
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi (flatulencija), bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili

želuca

• promenjena funkcija jetre
• ranice u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
• gubitak telesne mase, gubitak čula ukusa
• mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u ekstremitetima
• zamućen vid
• infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• krvarenje iz nosa
• teški poremećaji sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija
• pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• slabost bubrega
• zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama ili plućima
• problemi sa zgrušavanjem krvi
• oslabljena cirkulacija
• zapaljenje srčane maramice ili stvaranje tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva (cellulitis)
• pojava krvi u stolici ili krvarenja iz sluznica, npr. usta, vagine
• oboljenja moždanih krvnih sudova
• paraliza, epileptični napadi (konvulzije), padovi, poremećaji pokreta, poremećeni, izmenjeni ili smanjeni čulni osećaji (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu kao i vilice
• poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.

Neki od ovih poremećaja uključuju otežano disanje, kratak daha prilikom izvođenja fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima

• štucanje, poremećaji govora
• povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u mokraći, zadržavanje tečnosti
• promenjeno stanje svesti, konfuzija, poremećaj ili gubitak pamćenja
• hipersenzitivnost (preosetljivost)
• gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode
• preterano aktivna štitasta žlezda
• nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, infekcije oka, čmičak na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka
• otok limfnih žlezda
• ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mestu primene injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili zapaljenja u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, nekada povezani sa bolom ili krvarenjem, usporeni pokreti creva (uključujući blokadu creva), osećaj neprijatnosti u jednjaku ili stomaku, otežano gutanje, povraćanje krvi
• kožne infekcije
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije zuba
• zapaljenje gušterače (pankreasa), opstrukcija žučnih puteva
• bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom
• povećanje telesne mase
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• poremećaji na mestu primene injekcije ili povezani sa medicinskim sredstvom kojim se primenjuje injekcija
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), pojava čireva na koži
• modrice, padovi i povrede
• zapaljenja ili krvarenje krvnih sudova, nalik na male crvene ili ružičaste tačkice (obično na nogama) do velikih pečata nalik na modrice ispod kože ili u tkivu
• benigne ciste
• teško reverzibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade (konvulzije), visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju, slepilo ili druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

• srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar (infarkt)
• ozbiljna upala nerava, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barré-ov sindrom)
• naleti crvenila
• promena boje (diskoloracija) vena
• zapaljenje nerava duž kičmene moždine
• problemi sa ušima, krvarenje iz uha
• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena)
• izmenjena funkcija creva
• krvarenje u mozgu
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok), koji mogu da uključuju: otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivni svrab ili pojava neravnina na koži, otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem, kolaps
• poremećaj dojki
• vaginalna sekrecija
• otok u predelu genitalija
• nepodnošenje alkohola
• mršavljenje, gubitak telesne mase
• povećan apetit
• stvaranje fistula (neprirodno uzanih kanala između nekog patološkog žarišta ili organa s površinom kože ili sluzokože)
• nakupljanje tečnosti u zglobovima
• formiranje cisti na ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
• prelomi
• kidanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama
• otok jetre, krvarenje iz jetre
• kancer bubrega
• kožne promene nalik na psorijazu
• kancer kože
• bledilo kože
• povećanje broja krvnih pločica (trombocita) ili plazma ćelija (vrsta leukocita) u krvi
• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• reakcije na transfuziju krvi
• delimični ili potpuni gubitak vida
• smanjen seksualni nagon
• pojačana salivacija
• izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica (egzoftalmus)
• povećana osetljivost na svetlost
• ubrzano disanje
• bol debelog creva
• pojava kamenčića u žučnoj kesi
• kila
• povrede
• krhki ili slabi nokti
• povećano nagomilavanje proteina u vitalnim organima
• koma
• ulceracije/čirevi (zapaljenjska oštećenja sluzokože) creva
• otkazivanje više organa
• smrt

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma

mantle ćelija, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava
• mučnina i povraćanje
• dijareja (proliv)
• čirevi (zapaljenjske promene sluzokože praćene razaranjem) u ustima
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• bol u mišićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• zamor, osećaj slabosti
• povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• infekcija virusom herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
• infekcija virusom herpes
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
• gljivične infekcije
• preosetljivost (alergijske reakcije)
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost organizma) na normalne vrednosti insulina
• zadržavanje tečnosti u organizmu
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svesti
• izmenjeno stanje svesti, konfuzija
• osećaj vrtoglavice
• ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, preznojavanje
• poremećaji vida, zamućen vid
• srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• visok ili nizak krvni pritisak
• nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu
• nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
• kašalj
• štucanje
• zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• krvarenje u crevima ili želucu
• gorušica
• bol u predelu želuca, nadimanje
• otežano gutanje
• infekcija ili zapaljenje želuca i creva
• bol u želucu
• ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu,
• poremećaj funkcije jetre
• svrab kože
• crvenilo kože
• osip
• mišićni spazam (grč)
• infekcije mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• pojava otoka čitavog tela, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva
• drhtanje
• crvenilo i bol na mestu primene injekcije
• opšti osećaj malaksalosti
• gubitak telesne mase
• porast telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• zapaljenje jetre (hepatitis)
• znakovi ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava neravnina (izraslina) na koži, otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps
• poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• vertigo
• gubitak sluha, gluvoća
• poremećaji koji zahvataju pluća i tako onemogućavaju preuzimanje dovoljne količine kiseonika i njegovu dostupnost do svih delova tela. Simptomi su teškoće prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima
• formiranje krvnih ugrušaka u plućima
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• čmičak na kapku (halacion), crveni i otečeni kapci

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• ozbiljna upala nerava, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barré-ov sindrom)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne smete koristiti lek Bortezomib PharmaS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „EXP:‟. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za supkutanu primenu) je 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Bortezomib PharmaS

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola). Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Pomoćne supstance: manitol (E421).

Kako izgleda lek Bortezomib PharmaS i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju

Izgled leka: beo do skoro beo kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD,

Viline vode bb, Beograd-Palilula. Proizvođači:

• SYNTHON HISPANIA SL, c/Castello, 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, Španija
• SYNTHON S.R.O., Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 515-01-03234-22-001 od 18.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Bortezomib PharmaS, je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib PharmaS u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib PharmaS u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib PharmaS (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje tokom terapije progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena

ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25%

(1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0)

** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa bortezomibom kao jednočasovna intravenska infuzija nakon primenjene bortezomib injekcije.

Moguće je primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije, mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje u obliku intravenske ili supkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22.,

25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)

Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)

B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L, i apsolutni broj neutrofila (ABN, engl. absolute neutrophil count) mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8.

i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

B=bortezomib ; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg dobro podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4. ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu monoterapija. Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama

iz Sažetka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega “period odmora”, bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude

≥1500 ćelija/mikrolitru

• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine
• Hemoglobin ≥ 8g/dL
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa standardnom lokalnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba

razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% pacijenata koji

su dobijali bortezomib je bilo starosti između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Pacijenti stariji od 75 godina, su oba režima BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak Neželjena dejstva Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za bortezomib kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of the normal range).

* Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl< 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek Bortezomib PharmaS 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Bortezomib PharmaS.

Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto primene injekcije treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ako se nakon supkutane injekcije rastvora leka Bortezomib PharmaS pojave reakcije na mestu primene, preporučuje se da se smanji koncentracija leka u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Bortezomib PharmaS 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib PharmaS daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu..

Za instrukcije o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci Manitol (E421) Inkompatibilnost

Lek Bortezomib PharmaS se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Dokazana fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (za supkutanu primenu) je 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Bortezomib PharmaS je citotoksičan lek. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM BORTEZOMIB PHARMAS JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi način.

Uputstvo za rekonstituciju

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska primena

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana primena

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rastvoriti sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.