Trombocen® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ili kolena.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnihpacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškojintervencijiugradnje veštačkog kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti 6 do 10 sati nakonhirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.

Ukoliko propusti dozu leka Trombocen pacijent treba smesta da uzme lek, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem leka jednom dnevno, kao i pre.

1 od 26

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega, za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE, treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno.

Treba razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), kod pacijenata sa TDV ili PE koje su posledica većeg prolaznog faktora rizika (tj. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, kojenisu posledica većegprolaznogfaktora rizika,

• neprovocirane TDV ili PE ili

• pacijenata sa rekurentnomTDV ili PE u anamnezi.

•

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena jedoza od10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, potrebno je primenitidozu od20 mg jednom.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek Trombocen da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Trombocen i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapijeantagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Trombocen

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Trombocentreba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na Trombocen, vrednosti INR (engl. International normalized ratio) će nakon unosa leka Trombocen biti lažno povećane. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Tromboceni stoga jene treba koristiti (videti odeljak 4.5).

2 od 26

Prevođenje sa terapijelekom Trombocen na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja pacijenta sa leka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Trombocen može doprineti povećanju vrednostiINR.

Kod pacijenata koji se prevode sa leka Trombocen na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lek Trombocen i VKA, INR ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba pre sledeće doze leka Trombocen. Nakon što se primena leka Trombocen prekine, vrednost INR se može pouzdanoizmeritinajmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Trombocen

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka Trombocen 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Trombocen naterapijuparenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Trombocen.

Posebne grupe pacijenata

Oštećena funkcija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata rivaroksaban treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu leka (videti odeljak 5.2).

- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno menjati preporučenu dozu (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (30-49 mL/min) ili ozbiljnim (15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećena funkcija jetre

Primena leka Trombocen je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

3 od 26

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena leka Trombocen ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Način primene

Lek Trombocenje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Trombocen10 mg se mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Trombocen može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka, takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, posle potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, posle čega sondu treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavljaju značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pughtip B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali

4 od 26

tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija krvarenja i anemija nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE posle elektivne hirurške intervencije ugradnje veštačkog kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.

Pri svakom neobjašnjivom smanjenju koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko kontrolisanje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalnih ulceracija može serazmotritiprimena odgovarajućeprofilaktičketerapije(videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;

• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

• vaskularna retinopatija;

• bronhiektazije ili pulmonalno krvarenjeu anamnezi.

5 od 26

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Trombocen se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonista vitamina K.

Hirurška intervencija kod preloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji nakon preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Primena rivaroksabana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđeneu ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebe razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati posle poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koja nije elektivna operacija ugradnje veštačkog kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovestiinvazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapija rivaroksabanomu dozi od 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

6 od 26

Primena rivaroksabana mora se što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza koja je potvrđena od strane nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosti može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom /toksičnu epidermalna nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana. (videti odeljak 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi),ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega:videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega blagog intenziteta, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje vrednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta vrednosti Cmax rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju vrednost PIK 1,4 puta i srednju vrednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od relevantnog

7 od 26

kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koji nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnihili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguže pojave znakova i simptoma tromboze.

8 od 26

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom(videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka rivaroksaban nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga je primena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju rivaroksabana na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenta koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

9 od 26

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednojdozirivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih reakcija“ niže) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

10 od 26

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom. ** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalostisu definisane na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do< 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*

11 od 26

12 od 26

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci iz ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

13 od 26

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (ceiling effect) bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana. (Pogledati Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

14 od 26

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin), 2-4 časa posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 do 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola

15 od 26

parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijizamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 sati posle hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije). U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar bezbednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

16 od 26

Kao dodatak programu RECORD studija faze III , sprovedena je neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja leka u promet, na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji na kuku ili kolenu, da bi se rivaroksaban uporedio sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: hazard ratio (HR) 0,63; 95% CI 0,430,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Obilno krvarenje se javilo kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od20 mg jednom dnevno je upoređena sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, PEbez smrtnog ishoda i mortaliteta usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i

17 od 26

rivaroksabana 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unapred određena ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR

18 od 26

vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili kliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kaoobilna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p <0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

19 od 26

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 –0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) je pokazao veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanomu dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksabanu dozi od20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti tabelu 9) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu

20 od 26

kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p<0,001 (superiornost)rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg

jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban u dozi od 20mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100mg jednom dnevno;

HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ rivaroksaban u dozi od 20mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

21 od 26

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijentisa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/posle obroka. Uzimanje leka sa hranom ne utiče na vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte nego kada se uzima posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje PIK vrednosti, odnosno vrednosti Cmax je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se

22 od 26

rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenoj izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivnerenalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosečnim vrednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećena funkcija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata

23 od 26

sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK-a slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcijejetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj merivezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno za prevenciju VTE, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 – 4 sata, odnosno oko 24 sata nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbednosne farmakologije, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

24 od 26

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete: Natrijum-laurilsulfat Laktoza

Poloksamer 188

Celuloza, mikrokristalna (E460) Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551)

Film obloga tablete:

Opadry 04F540024 pink, sastava: Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

24 meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Trombocen, film tablete, 10x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje leka jePVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži10 film tableta Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta (1 x 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Trombocen, film tablete, 30 x (10 mg)

Unutrašnje pakovanje leka jePVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži10 film tableta Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (3 x 10 film tableta) i Uputstvoza lek.

25 od 26

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Trombocen sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije zamene zgloba kuka ili zgloba kolena /ugradnje veštačkog kuka ili kolena. Lekar Vam je propisao ovaj lek jer postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka posle operacije.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Trombocen pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva (antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka.

Lek Trombocen ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukoliko obilno krvarite.

- ukoliko imate bolest ili poremećaj nekog organa u telu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždiniili očima).

- ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparin da bi kateter ostao prohodan.

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja. - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Trombocen i obavestite Vašeg lekaraukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelekTrombocen.

Kada uzimate lek Trombocen, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

● umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka kojideluje u Vašem organizmu.

● ako koristite druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate lekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Trombocen”).

● poremećaja krvarenja.

● veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima.

● oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom).

● problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija).

● oboljenja pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća.

- ukolikoimate veštački srčani zalistak.

2 od 8

- ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskog sistema koje uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se svom lekaru koji će odlučiti da li treba da promenite lečenje.

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Trombocen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

- veoma je važno da, lek Trombocen, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključujeuvođenje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bolova):

▪ veoma je važno da lek Trombocen uzmete pre injekcije i posle injekcije ili nakon uklanjanja katetera tačno u vreme koje Vam je odredio Vaš lekar;

▪ odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko Vam se pojavi osećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Trombocen se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o upotrebi rivaroksabana kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Trombocen

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu.

• ketokonazol tablete (primenjuju se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo stvara previše kortizola).

• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin).

• neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir).

• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola).

• lekove za lečenje zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) i lekove za ublažavanje bola (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina).

• dronedaron, lek za lečenje poremećaja srčanog ritma.

• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekara pre nego što uzmete lek Trombocen, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj čireva (ulkusa) na želucu i crevima, može Vam takođe propisati da uzimate lekove za sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)

• kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za lečenje depresije

• rifampicin, antibiotik.

3 od 8

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Trombocen, jer to može umanjiti efekat leka Trombocen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Trombocen ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek Trombocen. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Trombocen, odmah se obratite svom lekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem lečenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Trombocen može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Trombocen sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko tableta uzeti

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena:

Preporučena doza je jedna tableta leka Trombocen 10 mg jednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i za sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka:

Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao lek Trombocen 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek Trombocen se može uzimati uz obrokili nezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoća da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka Trombocen kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Trombocen

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da traje lečenje.

4 od 8

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ukoliko ste imali operaciju ugradnje veštačkogkuka, najverovatnijećete uzimati tablete 5 nedelja. Ukoliko ste imali operaciju ugradnje veštačkogkolena, najverovatnijećete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Trombocen nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Trombocen. Uzimanje prevelike količine leka Trombocen povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Trombocen

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da uzimate tabletu jednom dnevnou uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Trombocen

Nemojte prestati da uzimate lek Trombocen, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa lekarom, jer lek Trombocen sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnihpitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Trombocen može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

- dugotrajno ili obilno krvarenje

- neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni način Vašeg lečenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah obavestite svog lekaraako se kod Vas pojave kožne reakcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, groznice (povišena telesna temperatura), zapaljenja (upala) unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemsko (opšte) oboljenje (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah obavestite svog lekaraako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000

5 od 8

pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućihneželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (hematomi (krvni podlivi), modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane; - oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);

- bol u ekstremitetima (rukama i nogama);

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- groznica (povišena telesna temperatura);

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv (dijareja); - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu laboratorijskihispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišićima;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi-podliv (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Nepoznata učestalost (ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka)

6 od 8

- slabost bubrega nakon obilnog krvarenja;

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjene osetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne smete koristiti lek Trombocen posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Trombocen

- Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.

- Pomoćne supstance su: Jezgro tablete:

Natrijum-laurilsulfat Laktoza

Poloksamer 188

Celuloza, mikrokristalna (E460) Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Film obloga tablete:

Opadry 04F540024 pink, sastava: Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171)

7 od 8

Makrogol 3350 (E1521) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek Trombocen i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetlocrvene boje, sa utisnutom oznakom “10” na jednoj strani i ravne na drugoj strani.

Trombocen, film tablete, 10 x (10 mg):

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta (1 x 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Trombocen, filmtablete, 30 x (10 mg):

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze3 blistera sa po 10 film tableta (3 x 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac Republika Srb

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Trombocen, film tablete, 10 x (10 mg):515-01-05124-19-001 od 24.12.2020.

Trombocen, film tablete, 30 x (10 mg):515-01-05125-19-001 od 24.12.2020.

8 od 8